IMUNOHIPER-REAKTIF (AUTOIMUN) Anastasia S.P., M.Si., Apt

IMUNOHIPER-REAKTIF (AUTOIMUN)

Anastasia S.P., M.Si., Apt.

OUTLINE PRESENTASI 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Defenisi Toleransi Sistem Imun Faktor Penyebab Mekanisme Terjadinya Autoimun Mekanisme Kerusakan Jaringan Kategori Penyakit Autoimun

Sistem Imun (Imunitas)  Imunitas

: suatu sistem perlindungan terhadap organisme/zat asing (antigen).

2

fungsi dasar : recognition dan response

 Critical

point → mampu dan tepat membedakan entitas “self" dari "non-self" - dari penyerang

4

09/12/2016

Template copyright www.brainybetty.com 2005

PENDAHULUAN Autoimunitas adalah respon imun terhadap selfantigen yang disebabkan karena gagalnya selftolerance dari sistem imun (sel T dan sel B)

6

09/12/2016

AUTOIMUNITAS - Definisi Respon imun terhadap antigen jaringan sendiri, → gagal mekanisme normal yang berperan untuk mempertahankan self-tolerance sel B, sel T atau keduanya.

mekanisme self-toleransi melindungi individu dari limfosit berpotensi diri reaktif Template copyright www.brainybetty.com 2005

7

Autoimunitas

09/12/2016

self antigen

aktivasi, proliferasi diferensiasi sel T

sel efektor

Antigen dalam autoimunitas adalah autoantigen, antibodi yg dibentuk disebut autoantibodi.


TOLERANSI SISTEM IMUN Mekanisme untuk melindungi individu dari respon imun yang menyerang sel, jaringan atau organ tubuh sendiri (anti-self immune attack)

TOLERANSI SEL T & SEL B Toleransi Sentral Toleransi Perifer

• Terjadi di organ limfoid primer (Timus dan sumsum tulang) • Melibatkan seleksi negatif dan positif

• Terjadi setelah pematangan sel T dan sel B. • Tidak semua self-antigen dipresentasikan di organ limfoid primer.

Toleransi Sentral Seleksi positif : terjadi di korteks timus, timosit yang tidak berikatan atau berikatan lemah dengan molekul MHC akan mengalami apoptosis. Yang lolos seleksi akan matang menjadi CD4+ dan CD8+

Seleksi negatif : terjadi medula timus, penghilangan timosit yang dapat mengenali kompleks MHCself antigen (TCR dan Reseptor Ig yang autoreaktif)

Toleransi Perifer Tidak semua self-antigen diekspresikan pada saat seleksi negatif toleransi sentral Ada persyaratan afinitas dari self-antigen untuk memicu clonal deletion

Toleransi Perifer Melibatkan 3 mekanisme : 1. Apoptosis, aktivasi jalur caspase melalui reseptor Fas. 2. Anergi, sel T tidak teraktivasi karena tidak adanya sinyal dari molekul kostimulasi. CTL4 dapat terikat pada molekul B7 sehingga tidak terjadi interaksi dengan reseptor CD28 3. Pembentukan Treg, diferensiasinya dipengaruhi faktor transkripsi FoxP3. Treg dibentuk selama proses seleksi negatif untuk digunakan di perifer

FAKTOR PENYEBAB

Faktor Intrinsik • Genetika • Hormonal • Hormon stress

Faktor ekstrinsik • Mikroorganisme • Toksin

Faktor Terkait Sistem Imun • Ketidakseimbangan sitokin

FAKTOR INTRINSIK Peran Gen Dalam Autoimun

AIRE (Autoimmun Regulator), berperan menyajikan protein jaringan pada proses seleksi negatif.

Gen FoxP3, berperan dalam diferensiasi sel Treg

Peran Gen Dalam Autoimun

Presentasi antigen : Gen pengkode MHC I dan MHC II pada kromosom 6

Apoptosis : Klirens autoantigen :

Gen pengkode C1q

Pengkode Fas, yang berperan dalam aktivasi jalur caspase

Peran Hormon  Sel

Limfosit T dan B, makrofag mengekspresikan reseptor untuk estrogen.  Estrogen dapat berpengaruh pada ekspresi molekul adhesi, sensitivitas apoptosis, dan produksi sitokin, yang semuanya dapat meningkatkan respon imun.

Peran Hormon Stress  Glukokortikoid

dan katekolamin  Efek peningkatan atau penurunan imunitas  Peningkatan hormon stress menghambat pelepasan IFNγ dan TNF-α , tetapi menstimulasi IL-4, IL-10 dan TGF-β  Stres kronis dapat menyebabkan penurunan pelepasan glukokortikoid, memicu pelepasan IL-1 dan TNF-α yang secara bertahap menstimulasi respon imun

Faktor Eksternal (Lingkungan)

Paparan Mikroorganisme (bakteri atau virus) : • Pelepasan sequestered self antigen • Protein mikroorganisme yang mimikri dengan protein tubuh

Toksin  Toksin

dapat mengubah ekspresi gen yang terlibat dalam respon imun, meliputi DNA secara langsung, reseptor atau elemen signalisasi sel.

FAKTOR TERKAIT SISTEM IMUN  Ketidakseimbangan

sitokin pada sistem imun spesifik dapat mempengaruhi timbulnya autoimunitas. Jaringan yang normal dapat mensekresikan sitokin yang berperan pada downregulasi sistem imun, misalnya sitokin antiinflamasi atau inhibitor sitokin. Ketidakseimbangan sitokin proinflamasi dan antiinflamasi pada organ dapat meningkatkan stimulasi respon imun terkait inflamasi.

MEKANISME AUTOIMUN

Molekular mimikri

Ekspresi MHC-II

Cryptic Epitopes

Sequestered Antigen

Poliklonal Limfosit B

Molekular Mimikri 



Beberapa virus atau bakteri dapat menghasilkan antigenik determinan yang identik dengan komponen sel host. Menginduksi respon imun yang akan menyerang patogen dan sel tubuh

Gangguan Ekspresi MHC-II Inflamasi pelepasan IFNγ upregulasi ekspresi MHC-II pada sel yang tidak umum mengekspresikan MHC-II APC akan mengaktivasi limfosit T yang awalnya memiliki afinitas yang rendah terhadap self-antigen • Infeksi virus atau terapi IFNγ dapat menyebabkan sel epitel kelenjar tiroid mengekspresikan MHC-II

Pelepasan Sequestered Antigen 



Sequestered Antigen adalah antigen yang karena letak anatominya tidak terpajan dengan sel limfosit pada proses toleransi (retina mata, testis dan uterus). Perubahan anatomi, misalnya pada saat terjadi inflamasi (infeksi sekunder atau trauma) menyebabkan antigen ini terpajan ke sistem imun

Cryptic Epitope  Cryptic

epitope adalah sekuens asam amino dari patogen yang tidak dominan sehingga tidak mampu mengaktivasi sel T.  Ada sel limfosit T yang dapat mengenali Cryptic epitope, bersifat autoreaktif.  Apabila lolos dari seleksi klon dapat bersirkulasi dan berpeluang memicu reaksi autoimun

Aktivasi Poliklonal Limfosit B Diferensiasi dan proliferasi sel B tanpa bantuan Thelper

Lipopolisakarisa dari bakteri gram (-), cytomegalovirus, atau EBV (Epstein-Barr virus)

Sekresi antibodi yang dapat mengenali berbagai self antigen : aktin, miosin, tiroglobulin dan DNA

MEKANISME KERUSAKAN JARINGAN Antibodi Mediated

Cell Mediated

Antibodi Mediated  



Diperantarai oleh IgM atau IgG IgG yang spesifik terhadap antigen yang terdapat di permukaan sel darah merah yang menyebabkan lisis sel melalui aktivasi komplemen Berikatan dengan reseptor pada permukaan sel dan menyebabkan gangguan fungsi dari dari target

Antibodi Mediated 





Kompleks Imun (Ag-Ab) di jaringan (mis : pembuluh darah) dapat mengaktifkan sistem komplemen Sistem komplemen akan menarik sel imun yang berperan dalam inflamasi Pelepasan mediator (protease atau spesies oksigen radikal) yang menyebabkan kerusakan jaringan

Cell Mediated CD4+ : melalui pelepasan sitokin dan autoantibodi CD8+ (Tc) membunuh sel melalui kontak langsung

KATEGORI PENYAKIT AUTOIMUN

Penyakit •Organ Autoimun spesifik •Sistemik

33

09/12/2016

Penyakit Autoimun Spesifik Organ • Target antigen unik organ tunggal atau kelenjar → manifestasi sebatas organ itu. • Kerusakan struktur dan fungsi organ → respon langsung (mekanisme respon humoral maupun respon dimediasi sel) • Antibodi mungkin mengalami overstimulasi atau memblok fungsi normal dari organ target. • Terapi difokuskan pada penggantian fungsi organ


34

09/12/2016

Penyakit Autoimun Non-Spesifik  Penyebaran

self-antigens adalah target untuk serangan autoimun  Kerusakan mempengaruhi struktur seperti pembuluh darah, inti sel dll.  Pengobatan ditujukan untuk menghambat aktivasi berlebihan dari sistem kekebalan tubuh Template copyright www.brainybetty.com 2005

Organ Spesifik Hashimoto’s Thyroiditis : - Autoantibodi terhadap thyroglobulin dan thyroid peroxidase (protein untuk uptake iodin) - Hipotiroidisme (Menurunnya produksi hormon tiroid) DM tipe 1 : - Reaksi hipersensitivitas tipe - Autoimun terhadap sel beta lambat inflamasi pankreas - Diperantarai oleh sel Tsitotoksik (CTL), aktivasi makrofag menghasilkan sitokin untuk aktivasi pembentukan autoantibodi - Menginduksi ADCC atau lisis yang diperantariai oleh komplemen.

Organ Spesifik Myastenia Gravis Autoantibodi yang terikat pada reseptor asetilkolin pada otot, sehingga memblok aktivitas normal dari reseptor

Sistemik Lupus Eritomatosus Sistemik (SLE) : - Autoantibodi terhadap berbagai jaringan DNA, histon, sel darah merah, platelet, leukosit dan faktor pembekuan darah. - Autoantibodi terhadap RBC dan platelet menyebabkan anemia, trombositopenia.. - Imun kompleks dapat mengaktivasi sistem komplemen agregasi neutrofil

Sistemik Multiple Sceloris : - Sel T yang autoreaktif yang menyerang selubung mielin pada serabut saraf. - Kerusakan selubung mielin menyebabkan disfungsi neuron, (mati rasa, paralisis anggota gerak, kehilangan penglihatan) - Kemungkinan penyebab, infeksi virus tertentu misalnya virus Epstein-Barr (EBV

Sistemik Artritis Rheumatoid : - Produksi autoantibodi (faktor rheumatoid) yaitu IgM yang terikat pada IgG normal terdapat di bersirkulasi. - Kompleks IgM-IgG terdeposit di sendi mengaktifkan sistem komplemen rekruitment sel fagositik inflamasi sendi

40

Terapi Penyakit Autoimun

09/12/2016

 Idealnya:

harus ditujukan hanya mengurangi respon autoimun tanpa mengabaikan keutuhan sistem kekebalan tubuh.  Tidak menyembuhkan hanya palliatif, bertujuan untuk mengurangi gejala – kualitas pasien ↑  Prinsip kerja : penekanan spesifik dari sistem kekebalan tubuh


41

09/12/2016

The key to treating autoimmunity is immunomodulation


42

09/12/2016

Pilihan Obat  Anti-inflammatory

drugs (NSAIDS, Corticosteroids)  Immunosuppressant drugs (Methotrexate)  Radiation  Plamapheresis  Cell Blocking Reagents • aCD20 (Rituxan) • aCD3 (Teplizumab)  Cytokine Blocking Reagents • TNF (Humira, Enbrel) Template copyright www.brainybetty.com 2005

43

09/12/2016

 Obat

imunosupresif → umumnya memperlambat proliferasi limfosit (kortikosteroid, azathioprine, dan cyclophosphamide)  Resiko infeksi atau perkembangan kanker >>  cyclosporin A atau FK506 yang agak lebih selektif untuk mengobati autoimun. Prinsip kerja: Memblok transduksi sinyal dimediasi oleh reseptor Tsel hanya menghambat sel T yang diaktifkan antigen Template copyright www.brainybetty.com 2005

44

09/12/2016

Pendekatan Terapi (Future) 4 pendekatan umum untuk terapi yang sedang dieksplorasi : 1. mengubah ambang aktivasi kekebalan, 2. modulasi respons antigen-spesifik, 3. membangun kembali sistem kekebalan tubuh dengan autologous atau sel batang alogenik, 4. menyelamatkan organ target.


45

09/12/2016

Karakteristik Hewan Model untuk Autoimun  terjadi

spontan (lupus sistemik pada tikus)  oleh tindakan eksogen seperti imunisasi (encephalomyelitis alergi eksperimental - EAE)  Penyakit karena manipulasi genetik (IL-2, Fas) atau hewan transgenik (Bcl-2, HLA-B27) → (SLE, RA, IBD)


46

09/12/2016

***Remember*** Autoimmunity is a failure of tolerance! Knowing the tolerance mechanisms the immune system uses, will help you better understand autoimmune diseases!


TERIMA KASIH

DAFTAR PUSTAKA Bellone, M. (2005). Autoimmune Disease : Pathogenesis. Encyclopedia of Life Sciences, 1-8. Bollon, B. (2012). Cellular and Molecular Mechanism of Autoimmune Disease. Toxicologis Pathology, 40 : 216-229. Janeway, C.A., Travers, P., Walprot, M. (2008). Janeway’s Immunobiology 8th Edition. Garland Sciences Taylor & Francis Group, London, United Kingdom. Owen, J., Punt, J., Stranford, S.A., Jones, P.P. (2013). Kuby Immunology 7thEdition. W.H. Freeman and Company, New York.

IMUNOHIPER-REAKTIF (AUTOIMUN) Anastasia S.P., M.Si., Apt

Recommend Documents