Imunodefisiensi & Autoimun. Dorta Simamora

Imunodefisiensi & Autoimun •

Dorta Simamora

Imunodefisiensi Dorta Simamora

Defenisi Immunodefisiensi : komponen sistem imun tidak dapat berfungsi secara normal. Akibatnya, penderita imundefisiensi menjadi lebih rentan terhadap infeksi virus, jamur, bakteri, keganasan, dan infeksi berulang (reaktivasi infeksi laten) Imunodefisiensi dapat disebabkan oleh penyakit genetik, infeksi atau diperoleh seperti pada AIDS karena HIV.

Sepuluh tanda imunodefisiensi

Dua atau lebih gejala dalam satu tahun

Jeffrey Modell Foundation

Empat atau lebih infeksi telinga dalam setahun

Dua atau lebih infeksi sinus berat dalam setahun Pada bayi terjadi kegagalan peningkatan berat badan dan gagal tumbuh

Dua bulan atau lebih pemakaian antibiotik dengan sedikit efek

Dua episode atau lebih pneumonia dalam setahun

Kandidiasis persisten di mulut atau di mana saja usia >1 tahun

Abses berulang pada kulit dan organ dalam

Kebutuhan penggunaan antibiotik intravena untuk mengatasi infeksi

Riwayat keluarga dengan imunodefisiensi primer Dua atau lebih infeksi dalam termasuk septikemia

GANGGUAN FUNGSI SISTEM IMUN dan PENYAKIT YANG MENYERTAI DEFISIENSI 1. Sel B 2. Sel T 3. Fagosit 4. komplemen • Infeksi bakteri rekuren  otitis media, pnemumonia rekuren • Kerentanan meningkat  virus, jamur, dan protozoa • Infeksi sistemik oleh bakteri yang dalam keadaan biasa mempunyai virulensi rendah, infeksi bakteri piogenik Infeksi bakteri, autoimunitas

PEMBAGIAN DEFISIENSI SISTEM IMUN • DEFISIENSI IMUN NONSPESIFIK • DEFISIENSI IMUN SPESIFIK

DEFISIENSI IMUN NONSPESIFIK 1. DEFISIENSI KOMPLEMEN  peningkatan insiden infeksi atau penyakit autoimun Lupus SLE.  Defisiensi komplemen  infeksi bakteri yang rekuren, sensitivitas terhadap penyakit autoimun.  Kebanyakan defisiensi komplemen adalah herediter.

a. DEFISIENSI KOMPLEMEN KONGENITAL Biasanya mengakibatkan infeksi yang berulang atau penyakit kompleks imun seperti LES. b. DEFISIENSI KOMPLEMEN FISIOLOGIK  Defisiensi C7, dan C8  peningkatan kerentanan terhadap septikemi meningokok dan gonokok.  Defisiensi komplemen fisiogenik hanya ditemukan pada neonatus yang disebabkan karena kadar C3, C5, & faktor B yang masih rendah. C3  infeksi mikroba & gangguan opsonisasi C5  infeksi bakteri & gangguan kemotaksis c. DEFISIENSI KOMPLEMEN DIDAPAT  depresi sintesis, misalnya pada sirosis hati dan malnutrisi protein/kalori

2. DEFISIENSI INTERFERON (IFN) DAN LISOZIM a. DEFISIENSI IFN KONGENITAL Dapat menimbulkan infeksi mononukleosis yang fatal b. DEFISIENSI IFN DAN LISOZIM DIDAPAT Dapat ditemukan pada malnutrisi protein / kalori. 3. DEFISIENSI NK a. DEFISIENSI KONGENITAL Terjadi pada penderita dengan osteoporosis (defek osteoklas & monosit). b. DEFISIENSI DIDAPAT Terjadi akibat imunosupresi atau radiasi 4. DEFISIENSI SISTEM FAGOSIT Fagosit dapat menghancurkan mikroorganisme dengan atau tanpa bantuan komplemen. Defisiensi fagosit sering disertai dengan infeksi berulang

Contoh penyakit defisiensi fagosit : 1. CGD = Chronic Granulomatous Disease Penyakit X-linked resesif pd usia 2 thn pertama  Defek neutrofil tidak mampu membentuk peroksid hidrogen atau metabolit oksigen toksik lainnya. 2. Defisiensi G6PD (Glucose 6 phosphate dehydrogenase Anemia hemolitik karena defisiensi pembentukan NADPH. Normal fagositosis  mengaktifkan NADPH membentuk peroksidase 3. Sindrom lazy Leucocyte  jumlah Neutrofil menurun  respon kemotaksis tergangggu sehingga rentan terhadap infeksi mikroba  Respon inflamasi terganggu.

12

Defisiensi fagosit Disfungsi Fagositosis • Dapat berkisar dari infeksi kulit ringan sampai infeksi sistemik yang berat – Infeksi kulit, furunkulosis, abses visceral atau perirectal dengan pembentukan granuloma, limfadenitis, ginggivitis – Penyembuhan luka yang buruk, kurangnya nanah

• Terutama rentan terhadap infeksi bakteri virulen – Staphylococcus spesies – Organisme Gram-negatif 13

II. DEFISIENSI IMUN SPESIFIK 2. DEFISIENSI IMUN KONGENITAL ATAU PRIMER A. DEFISIENSI IMUN PRIMER B  gangguan perkembangan pada sel B. B. DEFISIENSI IMUN PRIMER SEL T Penderita dengan defisiensi sel T kongenital sangat rentan terhadap infeksi virus, jamur, dan protozoa. Sel T juga berpengaruh pada sel B, maka defisiensi sel T juga disertai  gangguan produksi Ig  tidak adanya respons terhadap vaksinasi dan infeksi berulang

Imunodefisiensi spesifik fisiologik Kehamilan Fetus allograf dengan antigen paternal Ig meningkat karena pengaruh estrogen Usia tahun pertama Antibodi janin disintesis pada awal minggu ke 20, tp IgG dewasa sekitar usia 5thn Bayi prematur lebih mudah terinfeksi karena sedikit menerima Ig dari ibu Usia Lanjut Lebih mudah terinfeksi karena atrofi timus dengan fungsi menurun. 15

Imunodefisiensi spesifik I. Imunodefisiensi primer sel B a. Gangguan perkembangan sel B ex : - hypogamaglobulinemia (tidak ada Ig/sangat sedikit). - Dalam jumlah normal sel B tidak dapat berkembang menjadi Sel B yang matur b. Insiden atopy dan penyakit autoimun menjadi meningkat II. Imunodefisiensi primer sel T (infeksi oportunistik) a. Sangat rentan terhadap infeksi virus, jamur dan protozoa. b. Berpengaruh thd aktivasi dan proliferasi sel T disertai dengan gangguan produksi Ig  tidak ada respon thd vaksinasi. ex : sindrom DiGeorge. c. Insiden terhadap malignanci pada (CVID) Common variable immunodeficiency menjadi tinggi. Ex : Infeksi yang melibatkan THT and lungs (respiratory tract) ditandai respon Ab  depressed, level Ab darah sangat rendah

16

Imunodefisiensi spesifik III. Defisiensi kombinasi Sel B dan sel T berat Severe combined immunodeficiency disease (SCID) Penderita rentan terhadap infeksi virus, bakteri jamur dan protozoa Tidak adanya sel B dan T terlihat dari limfositopenia diterapi dengan transplantasi sumsum tulang

17

Combined immunodeficiency • Syndrome: Wiskott-Aldrich syndrome • Trias: eksim, trombositopenia, imunodefisiensi

Ataksia-teleangiektasia • Ataksia serebelar, teleangiektasia okulokutaneus

Sindrom DiGeorge • Delesi kromosom 22q11 • Malformasi jantung, hipotiroid, hipokalsemi, wajah dismorfik, gangguan perkembangan timus

Infections associated with cellular immune defects

(Sanford KW & Roseff SD, 2011)

Contoh Penyakit

Kelainan / Kerusakan yang disebabkan

Dampak klinis

Rentan terhadap infeksi virus, Defisiensi imunitas fungi, dan bakteri karena Penurunan jumlah sel T, sel B, kombinasi (Severe Combined kecacatan padasistem sel NK, dan/atau antibodi Immunodeficiency/SCID) kekebalan selular dan humoral. Penurunan atau sama sekali Kegagalan maturasi sel B di X-linked agammaglobulinemia tidak ada produksi sel B dan sumsum tulang belakang antibodi Ketidaksempurnaan Rentan terhadap infeksi virus perkembangan organ Sindrom DiGeorge dan fungi karena kegagalan timusdan kegagalan maturasi sistem imunitas humoral sel T Cacat fungsi trombosit, sel T, Rentan terhadap ekzema Sindrom Wiskott-Aldrich dan kekurangan antibodi atopik dan infeksi yang mudah (terutama IgA) kambuh

Hyper-IgM syndrome

Cacat pada sel B sehingga tidak dapat melakukan pergantian kelas antibodi (imunoglobulin)

Kadar IgM di dalam tubuh menjadi berlebihan dan kekurangan IgA, IgG, dan IgE. Hal ini menyebabkan sering terjadinya infeksi berulang.

Terapi Defisiensi Sel-B Terapi pengganti dengan suntikan gamma globulin IV  Penderita CVID Terapi antimikroba (mencegah infeksi respiratorius, komplikasi seperti pneumonia, sinusitis/otitis media) Metronidazol (flagyl)/kuinakrin hidroklorida (Atabrine) selama 7 hari jika adaya infestasi intertisnal oleh Giardia Lamblia Jika ada anemia pernisiosa. Suntikan vitamin B12 sebulan sekali

• Defisiensi Sel-T - Terapi topical dengan mikronazol - Suntikan amfoterisin B IV - Terapi oral dengan klotrimazol & ketokonazol

Terapi Defisiensi sel B dan sel T * * * *

Transplantasi sumsum tulang Suntikan immunoglobulin IV Faktor yang berasal dari thymus Transplantasi kelenjar thimus

Faktor faktor yang mempengaruhi Imunodefisiensi didapat (sekunder)  Malnutrisi  Infeksi  Obat, trauma, tindakan kateterisasi  Penyinaran  Penyakit berat  Kehilangan imunoglobulin/leukosit  Stres  Agamaglobulinemia dengan timoma (disertai menghilangnya sel B total dari sirkulasi) AIDS

Progression of HIV infection

Autoimun Dorta Simamora

Defenisi Autoimun Autoimunitas adalah respon imun terhadap antigen jaringan sendiri yang disebabkan oleh mekanisme normalnya gagal untuk mempertahankan self tolerance sel B, sel T atau keduanya.

Kegagalan pada toleransi imunitas sendiri Penyakit autoimun adalah kerusakan jaringan atau gangguan fungsi fisiologis yang ditimbulkan oleh respon autoimun

Pada penyakit tertentu antibodi yang diproduksi oleh tubuh ditujukan untuk melawan sel atau jaringan tubuh itu sendiri. Tipe antibodi ini disebut autoantibodi dan Penyakitnya disebut penyakit autoimun (autoimmune diseases).

Etiologi autoimun

Teori tentang terjadinya penyakit autoimun : - Reaksi silang dengan antigen bakteri - Rangsangan molekul poliklonal - Kegagalan autoregulasi

AUTOIMMUNITY

VS.

AUTOIMMUNE DISEASE

Autoimmunity • Self reaktive limfosit dan antibodinya kurang • Berpotensi reversibel • Insidennya lebih tinggi pada usia menua

Autoimmune disease • Bergantung pada faktor genetik virus dan hormon • Terjadinya kerusakan yang parah pada jaringan • Gejala klinis • Kejadiannya perlahan tapi fatal • Familiar clustering

Symptoms Diagnosa beberapa simptom pada penyakit autoimmune parah • • • • • • • •

Kelelahan Depresi Kehilangan otot kram Irritability Keringat berlebihan Insomnia Kehilangan koordinasi

Many times there are no symptoms!

• • • • • •

Pembengkakan Ruam Tubuh sakit Tremor Kelelahan Kehilangan nafsu makan

Penyakit autoimun : bila reaksi autoimun  kerusakan jaringan patologik Mekanisme kerusakan akibat : 1.Destruksi sel (Ab >< permukaan sel) 2.Pembentukan kompleks imun (Ag>
Factors influencing autoimmune diseases development HLA, FcgR, FAS/FASL, Complement proteins

Etiology of autoimmune diseases. Kono, Dwight H.,Theofilopoulos, Argyrios N. Kelley's Textbook of Rheumatology, 281-298.e5 © 2013

Faktor-faktor yang berkontribusi pada perkembangan penyakit autoimun 1. Genetik, yaitu haplotipe HLA tertentu meningkatkan risiko penyakit autoimun. 2. Kelamin (gender), yaitu wanita lebih sering daripada pria. 3. Infeksi, yaitu virus Epstein-Barr, mikoplasma, streptokok, Klebsiella, malaria, dll, berhubungan dengan beberapa penyakit autoimun; 4. Sifat autoantigen, yaitu enzim dan protein (heat shock protein) sering sebagai antigen sasaran dan mungkin bereaksi silang dengan antigen mikroba; 5. Obat-obatan, yaitu obat tertentu dapat menginduksi penyakit autoimun; 6. Umur, yaitu sebagian besar penyakit autoimun terjadi pada usia dewasa.

Pathogenesis of autoimmune diseases Environment

Autoimmunity (loss of tolerance)

Genetic factors

Hormones

Critical threshold

Stochastic factors

Initiation of pathogenesis Dendritic cell

Autoreactive T and B cells activation

• IFN? Secretion • T independent Ab production Increased activity

Defective Antigen presentation

Defective priming

T cell

B cell

Increased activity

• Increased costimulation • Cytokine help Auto Ab production

Inflammation Disease

• Abnormal complement fixation • Defective phagocyte activation • Circulating immune complex

Tissue damage

• Increased apoptosis • Defective AICD • Defective cytokine production

Klasifikasi Penyakit autoimun 1. Khas organ (organ specific) dengan pembentukan antibodi yang khas organ. Ex: • Thiroiditis, dengan auto-antibodi terhadap tiroid; • Diabetes Mellitus, dengan auto-antibodi terhadap pankreas • Sclerosis multiple, dengan auto-antibodi terhadap susunan saraf • Penyakit radang usus, dengan auto-antibodi terhadap usus. 2. Bukan khas organ (non-organ specific), dengan pembentukan auto antibodi melibatkan lebih dari satu organ. Ex Systemic lupus erythemathosus (SLE), arthritis rheumatika, vaskulitis sistemik dan scleroderma, dengan auto-antibodi terhadap berbagai organ.

Organ-specific autoimmune diseases Endocrine system  Autoimmune (Hasimoto’s) thyroiditis  Hyperthyroidism (Graves’ disease; thyrotoxicosis)  Type I diabetes mellitus (insulin-dependent or juvenile diabetes)  Insulin-resistant diabetes  Autoimmune adrenal insufficiency (Addison’s disease)  Autoimmune oophritis Neuromuscular system    

Skin

Myasthenia gravis  Pemphigus and other bullous diseases Autoimmune polyneuritis  lemah otot Multiple sclerosis Experimental allergic encephalomyelitis

Hematopoietic system

Cardiopulmonary System

     

 Rheumatic carditis  Goodpasture’s syndrome  Postcardiotomy syndrome (Dressler’s syndrome)

Autoimmune haemolytic anemia Paroxysmal cold hemoglobinuria Autoimmune thrombocytopenia Autoimmune neutropenia Pernicious anemia Pure red cell anemia

PENYAKIT Autoimun dimediasi oleh ANTIBODI DAN KOMPLEKS IMUN

• Organ-spesifik penyakit autoimun • • • • •

Autoimun hemolitik anemia Autoimun trombositopenia Myasthenia gravis Penyakit Graves Goodpasture Sindrom  paru paru dan ginjal

– Sistemik penyakit autoimun • Lupus eritematosus sistemik (SLE)

– Penyakit yang disebabkan oleh autoimunitas atau reaksi terhadap antigen mikroba • Polyarteritis nodosa

PENYAKITautoimun dimediasi oleh T SEL • Organ-spesifik penyakit autoimun – Tipe 1 diabetes mellitus – Multiple sclerosis  penyakit sistem saraf yang mempengaruhi otak dan sumsum tulang

• Sistemik penyakit autoimun *

– Rheumatoid arthritis * – Sistemik sclerosis  penyakit jaringan ikat yang tidak diketahui penyebabnya ditandai oleh fibrosis kulit & organ visceral serta kelainan mikrovaskuler * – Sjogren syndrome

• Penyakit yang disebabkan oleh autoimunitas atau reaksi terhadap antigen mikroba – Penyakit radang usus (penyakit Crohn, ulcerative colitis) – Inflamasi myopathies gangguan endokrin, gangguan metabolik, infeksi otot atau inflamasi : obat-obatan karena Mutasi dalam gen

Susceptibility Factors Gender

• Increased risk associated with gender. –e.g. Female to male ratio for • SLE 10:1 • Multiple sklerosis 5:1 • Hashimoto's thyroiditis 4:1 • But IDDM is 1:1 and AS is 0.3:1.

Susceptibility Factors Immune regulation genes • Increased risk associated with changes in expression of immune regulation genes. • Decreased expression of Fas, FasL, assoc with SLE. • Decreased amount of Complement proteins (C1, C2, C4) has been assoc with SLE.

Sex-based Differences Estrogen - causes autoimmunity (generally) - stimulates prolactin secretion (helps regulate immune response) - stimulates the gene for CRH (corticotropin-releasing hormone) that promotes cortisol secretion - causes more TH1-dominated immune responses (promotes inflammation) Testosterone - can cause autoimmunity or protect against it 42

Faktor yang berperan pada autoimunitas A. Sequestered antigen adalah antigen sendiri letak anatomi jauh sehingga tidak terpajan dengan sel B dan sel T dari sistem imun. Keadaan normal dilindungi dan tidak ditemukan untuk dikenal sistem imun.

Faktor yang berperan pada autoimunitas B. Gangguan presentasi. Terjadi pada presentasi antigen, infeksi meningkatkan respon MHC dan kadar sitokin yang rendah mis : TGF-β dan gangguan respon terhadap IL-2

Faktor yang berperan pada autoimunitas C. Ekspresi MHC yang tidak benar. Sel β pankreas pada penderita dengan IDDM mengekpresikan kadar tinggi MHC-1 dan MHC-2, subjek sehat mengekpresikan MHC-1 yang lebih sedikit dan tidak mengekpresikan MHC-2 sama sekali.

Faktor yang berperan pada autoimunitas D. Aktivasi sel B policlonal. Autoimunitas dapat terjadi oleh karena aktivasi sel B policlonal oleh oleh virus EBV. LPS dan parasit malaria merangsang sel B secara langsung menimbulkan autoimunitas

Faktor yang berperan pada autoimunitas

E. Peran CD 4 dan reseptor MHC Gangguan yang mendasari penyakit autoimun sulit diidentifikasi. Penelitian pada model hewan menunjukkan bahwa CD-4 merupakan efektor utama pada penyakit autoimun

Faktor yang berperan pada autoimunitas F. Keseimbangan Th1 dan Th2 Penyakit autoimun organ spesifik terbanyak terjadi melalui sel T CD4. Keseimbangan T1 dan th2 dapat mempengaruhi terjadinya autoimunitas. Th1  peran pada autoimunitas Th2  melindungi terhadap induksi dan progres penyakit

Faktor yang berperan pada autoimunitas

G. Sitokin pada autoimunitas. Sitokin dapat menimbulkan translasi berbagai faktor etiologis kedalam kekuatan patogenik dan mempertahankan inflamasi fase kronis serta destruksi jaringan.

Pembagian penyakit autoimun menurut mekanisme 1. Melalui autoantibodi  autoantigen (AIHA, ITP, Grave, Hashimoto, miksedema primer, miastenia gravis, seliak) 2. Melalui antibodi dan sel T  terbentuk kompleks imun  RA dan LES (sistemik), sindrome sjogren, guillain bare, miastenias gravis, grave, DM, hashimoto, ITP, pemfigus, dermatomiositis (organ) 3. Melalui kompleks antigen-antibodi  LES, miastenia gravis, DM tipe I, sklerosis multipel 4. Melalui komplemen  LES

Penyakit Anemia hemolitik autoimun Purpura trombositopenia autoimun (idiopatik) Pemfigus vulgaris

Antigen target Protein membran eritrosit (antigen golongan darah Rh) Protein membran platelet (gpIIb:integrin IIIa)

Mekanisme

Manifestasi klinopatologi

Opsonisasi dan fagositosis Hemolisis, anemia eritrosit Perdarahan Opsonisasi dan fagositosis platelet

Protein pada hubungan Aktivasi protease interseluler pada sel diperantarai antibodi, epidermal (epidemal cadherin) gangguan adhesi interseluler Sindrom Goodpasture Protein non-kolagen pada Inflamasi yang membran dasar glomerulus diperantarai komplemen ginjal dan alveolus paru dan reseptor Fc Demam reumatik akut Antigen dinding sel Inflamasi, aktivasi streptokokus, antibodi bereaksi makrofag silang dengan antigen miokardium Miastenia gravis Reseptor asetilkolin Antibodi menghambat ikatan asetilkolin, modulasi reseptor Penyakit Graves Reseptor hormon TSH Stimulasi reseptor TSH diperantarai antibodi Anemia pernisiosa Faktor intrinsik dari sel parietal Netralisasi faktor intrinsik, gaster penurunan absorpsi vitamin B12

Vesikel kulit (bula)

Nefritis, perdarahan paru Artritis, miokarditis

Kelemahan otot, paralisis Hipertiroidisme Eritropoesis abnormal, anemia

Examples of Organ Specific Lungs of a patient with Goodpasture’s

Vitiligo

Hashimoto’s disease (thyroiditis) hypofunction of thyreoid

Graves-Basedow´s disease

Graves-Basedow´s disease - hyperfunction of thyreoid, thyreotoxicosis - autoantibodies against TSH receptor

HASHIMOTO’S THYROIDITIS Kelenjar tiroid diserang oleh limfosit dan fagosit menyebabkan keradangan dan tiroid menjadi bengkak (goiter)

a. Gbr kelenjar tiroid normal sel epitel folikularnya berbentuk seperti kubus b. Hashimoto’s thyroiditis limfositnya mengalami infiltrasi

Clinical features of SLE

Goopasture Sindrom Polyartritis nodosa

Sistemik sklerosis

Bullous

Multiple sclerosis

Pempigus

Terapi pada Autoimmune Diseases • Pharmacotherapy – Anti-inflammatories--steroids or NSAIDS. – Other specific drugs for symptoms e.g. insulin • Possible Immunotherapies – Block co-stimulation – Peptide vaccines. Inject peptides to block MHC and prevent self peptides from binding. – Oral Tolerance. MBP ingested to induce tolerance.

PENGOBATAN

• Prinsip : supresi respons imun atau mengganti fungsi organ yang rusak • Kontrol metabolik • Obat antiinflamasi • Imunosupresan • Kontrol imunologis  riset

&

God bless You all...