Immunológia alapjai 25-26. előadás
Tumor immunológia
Incidence and mortality of malignant tumors A GLOBOCAN 2008 [WHO Europe Region], International Agency for Research on Cancer, WHO (last upgrade 2010).
Incidence and mortality of cancer types in Europe. Data from GLOBOCAN 2008 [WHO Europe Region], International Agency for Research on Cancer, WHO.
• A daganatos transzformáció gén szintű változások következtében alakul ki. • A sejtfelszíni antigének – úgy a normál, mint a módosult saját, vagy a virális eredetűek - az immunrendszer által felismerésre kerülnek. • P.Ehrlich – pozitív mechanizmusok felelősek a daganatok eliminálásáért. • L.Thomas, McFarlane – „immune surveillance” – az immunrendszer a felelős a daganatsejtek felismeréséért és elpusztításáért. • Klinikailag manifesztálódott tumorok esetében az immunológiai felügyelet hibásan működik.
Tumor Specifikus Antigén TSA – A daganatos transzformáció (spontán, kémiai, v. sugárhatásra létrejött mutáció, ill. vírus integrálódás) következtében létrejött, az adott egyén daganatára, az adott időpontban jellegzetes fehérje/peptid antigén. Minden daganat a rá individuálisan jellemző TSA-t expresszálja, amit az immunrendszer – az egyén MHC haplotípusa által meghatározott mértékben – képes felismerni.
NINCS általános, minden daganatra jellemző TSA!
Tumor Asszociált Antigén Mind a normál, mind a daganatos sejtek által termelt, biológiailag aktív molekulák (pl. hormonok, növekedési és differenciálódási faktorok).
A TAA-ek termelődése önmagában nem kizárólagosan jelent daganatos folyamatot, de expressziós mintázatuk bizonyos daganat típusokban jellegzetes lehet. Ilyenkor „tumor marker”-ként szolgálhatnak a gyakorlatban.
AFP Alpha (a)-fetoprotein AIM-2 Interferon-inducible protein absent in melanoma 2 ALL Acute lymphoblastic leukemia AML Acute myeloid leukemia 707-AP 707 alanine proline APL Acute promyelocytic leukemia ART-4 Adenocarcinoma antigen recognized byT cells 4 BAGE B antigen bcr-abl Breakpoint cluster region- Abelson CAMEL CTL-recognized antigen on melanoma CAP-1 Carcinoembryonic antigen peptide-1 CASP-8 Caspase 8 CDC27 Cell division cycle 27 CDK4 Cyclin-dependent kinase 4 CEA Carcinoembryonic antigen CLCA2 Calcium-activated chloride channel 2 CML Chronic myelogenous leukemia CT Cancer-testis (antigen) CTL Cytotoxic T lymphocytes Cyp-B Cyclophilin B DAM Differentiation antigen melanoma (the epitopes of DAM-6 and DAM-10 are equivalent, but the gene sequences are different. DAM-6 is also called MAGE-B2 and DAM-10 is also called MAGE-B1) ELF2 Elongation factor 2 Ep-CAM Epithelial cell adhesion molecule EphA2, 3 Ephrin type-A receptor 2,3 Ets E-26 transforming specific (family of transcription factors) ETV6-AML1 Ets variant gene 6 / acute myeloid leukemia 1 gene ETS FGF-5 Fibroblast growth factor 5 FN Fibronectin G250 Glycoprotein 250
GAGE G antigen GnT-V N-Acetyl glucosaminyl transferase Gp100 Glycoprotein 100 kDa HAGE Helicase antigen HER-2/neu Human epidermal receptor 2/neurological HLA-A*0201-R170I Arginine (R) to isoleucine (I) exchange at residue 170 of the a-helix of the a2domain in the HLA-A2 gene H/N Head and neck HSP70-2 M Heat shock protein 70-2 mutated HST-2 Human signet-ring tumor 2 hTERT Human telomerase reverse transcriptase iCE Intestinal carboxyl esterase IL-13Ra2 Interleukin 13 receptor a2 chain KIAA0205 Name of the gene as it appears in databases LAGE L antigen LDLR/FUT Low density lipid receptor / GDP-L-fucose:b-D-galactosidase 2-a-L-fucosyltransferase MAGE Melanoma antigen MART-1/Melan-A Melanoma antigen recognized by T cells-1 / melanoma antigen A MART-2 Melanoma Ag recognized by T cells-2 MC1R Melanocortin 1 receptor M-CSF Macrophage colony-stimulating factor gene MHC Major histocompatibility complex MSI Microsatellite instability MUC1, 2 Mucin 1, 2 MUM-1, -2, -3 Melanoma ubiquitous mutated 1, 2, 3 NA88-A NA cDNA clone of patient M88 Neo-PAP Neo-poly(A) polymerase NPM/ALK Nucleophosmin/anaplastic lymphoma kinase fusion protein NSCLC Non–small cell lung carcinoma NY-ESO-1 New York esophageous1
OA1 Ocular albinism type 1 protein OGT O-Linked N-acetylglucosamine transferase gene ORF Open reading frame OS-9 Name of the gene as it appears in databases P15 Protein 15 p190 minor bcr-abl Protein of 190-kDa bcr-abl Pml/RARa Promyelocytic leukemia / retinoic acid receptor a PRAME Preferentially expressed antigen of melanoma PSA Prostate-specific antigen PSMA Prostate-specific membrane antigen PTPRK Receptor-type protein-tyrosine phosphatase kappa RAGE Renal antigen RCC Renal cell carcinoma RU1, 2 Renal ubiquitous 1, 2 SAGE Sarcoma antigen SART-1, -2, -3 Squamous antigen rejecting tumor 1, 2, 3 SCC Squamous cell carcinoma SSX-2 Synovial sarcoma, X breakpoint 2 Survivin-2B Intron 2-retaining survivin SYT/SSX Synaptotagmin I /synovial sarcoma, X fusion protein TAA Tumor-associated antigen TEL/AML1 Translocation Etsfamily leukemia/acute myeloid leukemia 1 TGFbRII Transforming growth factor b receptor 2 TPI Triosephosphate isomerase TRAG-3 Taxol resistant associated protein 3 TRG Testin-related gene TRP-1 Tyrosinase-related protein 1, or gp75 TRP-2 Tyrosinase-related protein 2 TRP-2/INT2 TRP-2/intron 2 TRP-2/6b TRP-2/novel exon 6b TSTA Tumor-specific transplantation antigens WT1
Gyakoribb tumor markerek Tumormarker
Rövidítés
Onkológiai alkalmazás
Alfa-foetoprotein
AFP
máj- és csírasejtes tumorok
Cancer antigén 125
CA 125
petefészek tumorok
Cancer antigén 15,3
CA 15,3
emlőrák
Cancer antigén 72,4
CA 72,4
gyomorrák
Cancer antigén 19,9
CA 19,9
hasnyálmirigy
Carcinoembrionális antigén
CEA
emésztőszervi rákok
Neuronspecifikus enoláz
NSE
kissejtes tüdőrák
Prosztataspecifikus antigén
PSA
prosztatarák
Squamous cell carcinoma antigén SCC
laphámsejtes rákok
Szöveti polipeptid antigén
TPA
hólyag- és tüdőrák
Szöveti polipeptid-specifikus antigén
TPS
áttétes emlőrák
Daganatsejtek elleni immunválasz •
A veleszületett és a természetes immunválasz komponensei (iNKT, MAIT, iγδT sejtek)
•
T sejt közvetített (CD8+, CD4+Th1, γδT sejtek, NK, NK T sejtek)
•
Makrofág közvetített
•
immunglobulin közvetített (ADCC)
•
citotoxikus cytokinek hálózata
„Tumor escape” •
MHC-I alacsony, v. túlzott expressziója.
•
FcR –ok túlzott expressziója
•
cytokin receptorok hiánya
•
álcázó és blokkoló glikoproteinek termelése
•
tumor asszociált cytokinek termelése
•
makrofágok/dendritikus sejtek által termelt blokkoló cytokinek
Tumor asszociált makrofágok
„Kétélű fegyver”
TIMs present MHC class II:tumor peptide ligands to specific Th1 cells and induce them to produce IFN-γ. In addition, by upregulating CD40 ligand, these activated Th1 cells ligate CD40 receptors on TIMs and induce them to secrete IL-12; IL-12 then triggers IFN-γ production by NKs. Low MHC class I–expressing tumor cells also activate high-avidity tumor-specific CTLs and NKs (unengaged iNKRs + activated aNKRs) to produce IFN-γ. By upregulating classical and nonclassical MHC class I expression by tumor cells, IFN-γ, promotes activation of iNKRs on NKs and anti-tumor CTLs and turns off their cytotoxic effector function.
Lehetséges immunterápiák •
immunotargeting a TAA-ek ellen
•
Immun moduláció
•
tumor vakcinák
•
oncolytikus vírusok
Immunotoxin therapy
Immunotoxin Therapy of Hairy Cell Leukemia with BL22
HER-2/neu
Mistletoe lectin Two chains of the Viscum Album Agglutinin-I (VAA-I) : • „A chain” (29 kD) strong ribosoma inactivator by the N-glikosidase activity. • Sugar binding „B cahian” (34 kD) is responsible for the imunomodulant activity.
Immunológia alapjai 27-28. előadás
Transzplantációs immunológia
Transplantation of organs in different continents/regions year/ 2000 Kidney (pmp*)
Liver (pmp)
Heart (pmp)
USA
52
19
8
Europe
27
10
4
Turkey
11
3.5
1
Asia
3
0.3
0.03
Latin America
13
1.6
0.5
* All numbers per million population
Alapfogalmak •
autológ, allogén, xenogén graft
•
auto-, allo-, xeno-transzplantáció
Allograft kilökődés
Graft megtapadás és kilökődés
„Host versus graft” reakció •
hiperakut kilökődést okoznak az előzetesen már jelenlevő ellenanyagok
•
az akut kilökődés T sejt függő folyamat (direkt citotoxicitás, ADCC, DTH)
•
krónikus kilökődés a folyamatos érfali endotél károsodás következményeként
Hiperakut kilökődés
Akut kilökődés
„Host versus graft” reakció
„Graft versus host” reakció •
akut GVHD (akut szövetelhalás a célszervekben)
•
krónikus GVHD (autoimmun jellegű folyamat)
Csontvelő transzplantáció Előny
Hátrány
Autológ
Allogén
nincs GVHD nincs kilökődés nem kell szövettipizálás
GVHD kilökődés szövettipizálás szükséges tumor a donor sejtek közt
Allogén
Autológ
nincs tumor transzfer graft vs. tumor nincs mieloszuppresszió
tumor sejt visszajuttatás mieloszuppresszió lehetséges
Immunszuppresszió
Cyclosporin A
Tacrolimus
Sirolimus
Kostimulációs szignál blokkolása
Kostimuláció blokkolás: „Abatacept”
A szervtranszplantáció alternatívái •
Mesterséges szervek
•
Embrionális őssejt transzplantáció
•
Autológ őssejt transzplantáció
•
3D szövet/szerv kultúrák
3D szövet/szerv kultúra
