“IK ZAL BEHAGEN” PLEIDOOI voor het PLACEBO- EFFECT B. Van Houdenhove KU Leuven
1998… naar aanleiding van de discussie over …een mogelijke terugbetaling door de Belgische ziekenfondsen van alternatieve / complementaire geneeskunde …
Let wel… Deze lezing gaat in de eerste plaats over het
placebo- effect (niet te verwarren met ‘placebo-pillen of spuiten’ – hoewel deze uiteraard wel gebruikt worden in onderzoeken naar het ‘placebo-effect’) !
1) DEFINITIE
van het placebo-effect
‘elk non-specifiek effect (bedoeld of niet) van een behandelingsinterventie’ Shapiro AK. The powerful placebo. John Hopkins Univ Press, Baltimore, 1997.
“Non-specifiek” = niet gebonden aan de veronderstelde werkingsmechanismen van de behandeling
‘L’art de la médecine consiste à amuser le patient tandis que la nature le guérit…’ Voltaire
2) RESEARCHEVIDENTIE voor het placebo-effect
Het bestaan van het placebo-effect wordt bevestigd door honderden klinische en experimentele studies Enkele historische voorbeelden… uit: Brown WA. The placebo effect. Sci Am, 1998; 278: 90-95
• Injectie met zoutoplossing had bij acute-pijn een analgetisch effect vergelijkbaar met morfine in de hiervolgende experimenele condities: • 3 dagen morfine-injectie • 4de dag zoutoplossing met zelfde kleur • patiënten en onderzoekers onwetend
• Hartinfarct patiënten die hun placebo-pil trouw namen … ...hadden minder risico op overlijden dan patiënten die hun placebo-pil niet regelmatig namen
• nep-operatie van arteria mammilaria had uitstekende resultaten op angineuze pijn
...beter zelfs dan echte operatie !
• Pijn én zwellling na tandextractie
verminderden door massage met nep-ultrason
• Placebo-effecten werden overtuigend aangetoond bij
diverse chronische pijnsyndromen, hypertensie, bronchiaal astma, angststoornissen, depressie, ziekte van Parkinson...
KRITISCHE META-ANALYSE van placebo-effecten… • alles samengenomen heeft placebo geen significant effect op objectieve of binaire outcome-maten • placebo heeft matig positieve effecten op subjectieve klachten, en speciaal bij de behandeling van pijn Hrobjartsson A, Gotzsche PC. N Engl J Med, 2001
3) KLINISCHE VOORWAARDEN voor het placebo-effect
BASALE KLINISCHE VOORWAARDE
‘the healing environment’: • verwachting daadwerkelijk geholpen te zullen worden • vertrouwen in de expertise van de arts en zijn/haar bereidheid tot hulp …worden versterkt door de empathie en goede communicatievaardigheden van de arts / behandelaar
“Hij in wie de mensen het meest vertrouwen hebben, geneest het beste.” Galenus, 2de eeuw na Chr.
De bewijzen voor het belang van optimale ‘healing environment’ stapelen zich op… “A new study (Jan 2014) of migraine sufferers suggests that what you're told when your doctor prescribes medication can influence your body's response to it. The study demonstrates that expectation about response plays an important role in the ultimate response to a treatment.”
Kam-Hansen S et al. Altered placebo and drug labeling changes the outcome of episodic migraine attacks. Sci Transl Med 2014; 6; 218ra5.
BIJKOMENDE FACILITERENDE FACTOREN voor het placebo-effect externe aspecten geassocieerd met positieve verwachtingen en vertrouwen in effectieve hulp, zoals: • • • • • •
medische ‘rituelen’ kostprijs nieuwe medicatie > oude injecties > orale medicatie vorm en kleur van pillen witte jas (maar… cave nocebo-effect!)
Nocebo ? negatief verwachtingseffect - door gebrek aan vertrouwen in daadwerkelijke hulp, … - ook bevorderd door externe, angst-inducerende factoren: illustratie: ‘witte-jas hypertensie’
Cortisol-respons na placeboinjectie, met ambigue of positieve commentaar…
•
Cortisol respons bij begeleidende ‘ambigue’ commentaar van arts
•
Cortisol respons bij begeleidende positieve commentaar van arts
• Samenvattend… “ The nocebo-effect clearly demonstrates the potentially harmful impact of an adverse patient-clinician interaction, whereby negative words and attitudes of the clinician, by altering the context, may induce negative expectations in the patient and subsequent increase of pain. ”
Finniss & Benedetti, Pain Clinical Updates, 2007
4) VATBAARHEID voor het placebo-effect
• Situationele factoren bepalen deels individuele verschillen, verbonden met: • graad van angst, somatische preoccupatie, optimistische /pessimistische instelling
• type van hulpverlenings-situatie (illustratie: patienten met hoofdpijn verbeterden meer met placebo-pil wanneer opgenomen op spoedgevallendienst - vergeleken met andere afdelingen)
Persoonlijkheidsfactoren? • “While early attempts to define the typical ‘placebo reactor’ have failed…
… certain personality traits associated with placebo effects have recently been identified. For example, traits related to reward (and, from a neurobiological point of view, the dopaminergic activation), such as novelty seeking and reward responsiveness, accounted for about 25 to 30% of t he variance in placebo analgesic responses.” Schweinhardt P et al. The anatomy of the mesolimbic reward system: a link between personality and the placebo analgesic response. J Neurosci 2009; 29, 4882–4887.
Ook genetische verschillen lijken mee te spelen… • Hall KT et al. Catechol-O-Methyltransferase val158met Polymorphism Predicts Placebo Effect in Irritable Bowel Syndrome. PLOS One 2012 DOI: 10.1371/journal.pone.0048135
•
Interaction effect of COMT genotype and treatment arm on Adequate Relief
5) WERKINGSMECHANISMEN van het placebo-effect
Complexe redenen voor verbetering van klachten…
COGNITIEVE en GEDRAGSMECHANISMEN Positieve verwachtingen... • leiden tot minder onzekerheid/onvoorspelbaarheid, waardoor meer controlegevoel en ‘self-efficacy’ • hebben gunstige invloed op vage somatische percepties (bv. via minder piekeren, minder catastroferen) • versterken gezondheidsbevorderend gedrag (bv. meer bewegen)
LEER-MECHANISMEN • klassieke (‘pavloviaanse’) conditionering (bv. morfine/placebo studies)
• operante conditionering (bv. valse-biofeedback studies)
• Sociaal observatieleren (bv. werkzaamheid van pijnstiller zien bij anderen)
Is auto-suggestie de ‘rode draad’ in het placebo-fenomeen? stelling van JL Mommaerts die binnenkort hierover promoveert aan de Vrije Universiteit Brussel
Mommaerts JL, Devroey D. The placebo effect: how the subconscious fits in. Perspect Biol Med. 2012;55(1):43-58.
Mommaerts JL, Goubert L, Devroey D. Empathy beyond the conceptual level – Core nonspecific factors of psychotherapy. Perspect Biol Med. 2012;55(2):175-182. website: www.aurelis.org
FYSIOLOGISCHE MECHANISMEN (1) Positieve verwachtingen oefenen gunstige invloed uit op... • angst-fysiologie • slaap-fysiologie • stress-fysiologie (spierspanning, ademhalingsritme, sympathische tonus, hormonale en immunologische parameters)
FYSIOLOGISCHE MECHANISMEN (2) Placebo analgesie wordt minstens gedeeltelijk gemedieerd door het endogene opiaat systeem Naloxone (opiaatantagonist) doet placebo-analgesie teniet Levine JD et al. Lancet, 1978 Levine JD, Gordon NC. Nature, 1984
6) Verdere evidentie voor de neurobiologische basis
van het PLACEBO -
EFFECT
• PET scan-onderzoek toonde substantiële afscheiding van dopamine aan in striatum van Parkinsonpatienten die goed reageerden op placebo de la Fuente R. et al. Science, 2002
• effectieve placebo behandeling bij depressie induceert veranderingen in hersenfunctie (gemeten met Q-EEG) verschillend van deze geassocieerd met effecten van antidepressieve medicatie Leuchter AF et al. Am J Psychiatry, 2002
Neurobiologie van placeboanalgesie is meest bestudeerd…
• opiaat-analgesie én placeboanalgesie activeren vooral de rostrale anterior cingulate cortex (rACC), die rijk is aan opiaat-receptoren Petrovic P, Ingvar M. Pain, 2002
Placebo-geïnduceerde veranderingen in fMRI “ …we found anticipation of pain was associated with increased brain actvity in the prefrontal cortex… while placebo analgesia was related to decreased brain activity in pain-sensitive brain regions, including the thalamus, insula, and anterior cingulate cortex…” Colloca & Benedetti. Nature Rev Neurosci 2005
Placebo-effect wijst op verbanden tussen angst en pijn “Event-related fMRI demonstrated that the same modulatory network, including the rostral anterior cingulate cortex (rACC) and the lateral orbitofrontal cortex (lObfc)… …is involved in both emotional placebo (anxiety relief ) and placebo analgesia.” Petrovic & Ingvar Neuron 2006
Maar…er zijn niet alleen corticale mechanismen, want het placebo-effect manifesteert zich reeds op ruggenmerg niveau… “ We used fMRI of the human spinal cord (…)
The results provide direct evidence for spinal inhibition as one mechanism of placebo analgesia and highlight that psychological factors can act on the earliest stages of pain processing in the central nervous system.” Eippert F et al. Science 2009; 326, 5951, 404.
In ieder geval: placebo-effect is een complex, multidimensioneel fenomeen… • Illustratie: de effectiviteit van een analgeticum kan worden verminderd door zowel psychologische blokkering (wegnemen van positieve verwachting) als farmacologische blokkering (naloxone) van de placebo-respons Amanzio M. et al. Pain, 2001
Recent overzichtsartikel over neurobiologie van het placebo-effect…
• Benedetti F et al. How Placebos Change the Patient's Brain. Neuropsychopharmacology 2010; 36: 339-354.
7) PLACEBO en COMPLEMENTAIRE /
ALTERNATIEVE GENEESKUNDE
• Complementaire / alternatieve (CAM) geneeswijzen zijn ongetwijfeld ‘werkzaam’ bij sommige patiënten en bij sommige klachten, maar… de meeste van deze therapieën hebben tot nog toe de toets van strikt opgezet, hoog-kwalitatief placebo-gecontroleerd onderzoek niet kunnen doorstaan (maar, zie volgende…)
Toenemende evidentie voor het nut van voedingssupplementen? “…clinicians rated those receiving micronutrients as more improved than those on placebo both globally and on ADHD symptoms. “Post hoc analyses showed that for those with moderate/severe depression at baseline, there was a greater change in mood favouring active treatment over placebo”. Rucklidge JJ et al. Vitamin-mineral treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in adults: double-blind randomised placebo-controlled trial. Br J Psychiatry, 30 Jan 2014
• Uiteraard kan men niet alle CAM over dezelfde kam scheren… acupunctuur: (beperkte) evidentie voor effectiviteit bij pijn en nausea via mogelijk specifiek werkingsmechanisme (‘tegenstimulatie’)
ook voor osteopathie / manuele therapie, chiropraxie…is er beperkte evidentie bij behandeling van pijn via specifieke werkingsmechanismen (beïnvloeding van mechanische factoren)
Illuster voorbeeld van wetenschappelijke ‘ontmaskering’ van beweerd specifiek werkingsmechanisme… • Door J. Benveniste werd theorie van ‘oneindige verdunningen’ bij homeopathie eerst ‘bewezen’… maar later, bij strikt placebo-gecontroleerd onderzoek, bleek dit ‘bewijs’ onhoudbaar
• Benveniste J. Defence of diluted water. Nature 1991; 353: 787 • Benveniste J. Memory of water revisited. Nature 1994; 370: 322
Een kritische kijk op het succes van CAM … • CAM therapeuten maximaliseren het placebo-effect, want … – besteden meer tijd aan hun patiënt, hebben meestal goede contactvaardigheden en charismatische uitstraling – hanteren een ‘holistische’ ziekte- en genezingstheorie met een hoge mate van plausibiliteit (‘face validiteit’) – geloven zelf entoesiast in hun theoretische concepten en de helende kracht van hun technieken, en weten dit goed over te brengen
• Complementaire / alternatieve geneeskunde is dan ook - conform met het placebo-effect meest succesvol bij subjectieve, stressgerelateerde klachten
Zelfs homeopaten beginnen dit in te zien… •
“Placebo appears to be a real neurobiological phenomenon that has evolved through the selection pressure to be able to heal ourselves. The complex language and social structures of humans means that we can attribute meaning to therapeutic encounters with culturally sanctioned authority figures and we can use our attachment to such figures to generate hope for recovery. Different mechanisms may be involved in the neurobiological aspect of placebo including anxiety, learning, conditioning as well as individual genetic variation.”
Haresnape C. An exploration of the relationship between placebo and homeopathy and the implications for clinical trial design. JRSM 2013; 30,4:2042533313490927
Een minderheid van patiënten begeeft zich aan onveilige CAM… • “…The authors found that about 39% of kids with ASDs were receiving some sort of complementary and alternative treatments. The most common of those was dietary supplements, followed by special diets, such as gluten-free.
About 9% of children with ASDs were using some sort of invasive, disproven or potentially unsafe version of complementary and alternative medicine. Those include antifungal medication, vitamin injections and chelation therapy (the latter carrying some safety concerns over kidney damage and stomach problems) .”
Akins RS et al. J Develop Behav Pediatr 2014; 35; 1-10
Een bedenking… • spijts evidence-based medicine… dwalen veel patiënten rond langs de riskante paden van CAM geneeskunde... • is de klassieke geneeskunde dan zo gebiologeerd door haar technische verwezenlijkingen… dat ze het subjectieve in de patiëntenzorg verwaarloost ?
• Zou CAM niet minder aantrekkingskracht hebben… … als klassieke artsen beter opgeleid zouden zijn in de biopsychosociale (of holistische) ziektebenadering, waarin de relatie met de patiënt centraal staat … en waarin aandacht wordt geschonken aan de inzichten van de ‘moderne’ psychosomatiek (affectieve en cognitieve neuroscience, psycho-neuro-endocrinologie, psycho-neuroimmunologie…)
• Klassieke artsen en andere behandelaars zouden moeten beseffen dat het adequaat hanteren van de relatie met de patiënt en goede communicatievaardigheden een onschatbare meerwaarde toevoegen aan hun technisch-wetenschappelijke kennis en kunde... waardoor hun behandeling effectiever wordt
9) CONCLUSIES
Het staat onomstotelijk vast dat … placebo-effect een reëel, psychosociaal bepaald én neurobiologisch gefundeerd fenomeen is…
…en dat effectieve behandelingen in principe een mix omvatten van specifieke én nonspecifieke (placebo)- effecten
Bijgevolg… • Klachtenreductie door placebo impliceert geenszins ‘ingebeelde’ klachten of simulatie • Goed reageren op placebo zegt niets over de oorzaak van de klachten / symptomen • Het placebo-effect onderstreept het verschil tussen ‘illness’ (subjectief ziektebeleven) en ‘disease’ (objectieve stoornissen)
Klassieke geneeskunde = specifiek werkzaam vs. CAM = placebo is dus een valse dichotome stelling! Juister is:
• Klassieke geneeskunde specifiek? + placebo
• CAM placebo + specifiek ?
• “In plaats van zich denigrerend uit te laten over het feit dat alternatieve methoden ‘niet beter zijn dan placebo’, zouden klassieke medici en hun opleiders zich dus beter bezinnen over de vraag hoe ook zij het placebo-effect optimaal in hun klinische praktijk kunnen integreren en benutten.” • “En in plaats van heilloze verwachtingen te koesteren in toekomstig placebo-gecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid van alternatieve methoden, zouden de beleidsmakers de beschikbare middelen beter besteden aan een adequater medisch-psychologische opleiding en bijscholing van artsen.” B. Van Houdenhove, De Standaard, 1998
TAKE HOME… We moeten het placebo-effect positief waarderen, en het gebruiken als een krachtig bijkomend (en kostenbesparend!) therapeutisch middel Het placebo-effect wijst ons op het belang van de therapeutische relatie en goede communicatievaardigheden, kortom:
…op het belang van
aandacht voor ‘de hele mens’.
