poPRENATÁLNÍ VÝVOJ LIDSKÉHO ORGANISMU Vývoj jedince je komplexní proces, na kterém se podílejí genetické faktory a vliv vnějšího prostředí. Zahrnuje oplodnění, prenatální a postnatální období. Celé postnatální údobí provází stárnutí organismu s různým dopadem na jednotlivé orgány. Život jedince je limitovaný. Infertilita, sterilita Schopnost reprodukce patří mezi základní projevy života, ale mít děti není samozřejmé. Až 15% manželství je bezdětných. Infertilita zahrnuje v širším slova smyslu všechny situace, kdy se nedaří reprodukci realizovat až do porodu. Samostatnou podskupinou je vlastní sterilita – neplodnost. Asi v 35% je příčina na straně ženy, v 35% na straně muže, v 25% se jedná o kombinaci negativních faktorů u obou partnerů a v 5% se nepodaří příčinu zjistit. Na rozdíl od spontánních potratů a vrozených vad jsou příčinou sterility především zevní vlivy (např. infekce) a jen zřídka příčiny genetické (např. Klinefelterův syndrom s azoospermií). Úspěšné početí však ještě nezaručuje zdárný vývoj plodu. Relativně velký počet neúspěšných gravidit lze vysvětlit složitostí regulačních mechanismů, které rozhodují o vývoji jedince. Z experimentů můžeme odvodit, že i u člověka více než 30% vajíček, která byla v kontaktu se
o k jalea které monosomie autosomů, které v průběhu meiózy vznikají stejně často jako trisomie, é a k r c v pozdějších stádiích vývoje zárodku nenacházíme (jsou pro embryo letální).tZorozpoznaných i og au porucha vývoje těhotenství končí asi 15% časným spontánním potratem. Příčinou je nejčastěji l o n zárodku. U 60% časně potracených plodů můžeme prokázatem chromosomální aberace. l ch á s i a l 21tear95-100% Spontánním potratem končí až 80% těhotenství s plodem s trisomií tetěhotenství ní h o potraty jsouře a spontánní uOpakované s plodem s jinou autosomální trisomií nebo polyploidií. k o m manželů. c í s vyšetření i š í důvodem ke genetickému a zejména cytogenetickému Až u 10% e í s ijn em š l í o vyšetřených dvojic prokazujeme chromosomální ainfertility d Mezichnegenetické příčiny ž aberace. n d u u á a krevního st olyimunitní. reakce, poruchy můžeme zařadit některé děložní abnormality, lo ýpatologické z s t ov šk ze ům aká oběhu v placentě apod. n a el e k z r é e č P k m ň j Asistovaná reprodukceu l so v ú a p k o r nabízí reprodukční yvyužívajících možností, m o o které Postupem času neustále přibývá párů d t ý V d ů je dvojicímjposkytnuta in aukomplexní péče a podrobné o r medicína. Vetspecializovaných centrech o n u odstranit operativně (např. ksterilityslze e b í vyšetření s následnou léčbou. Některé příčiny o T it hla ž u obnovení průchodnostii pohlavního ústrojíumikrooperací) u nebo farmakologicky (např. úprava d o o p zs tu s o e h b e ke J spermiemi, neniduje a těhotenství tak nevzniká. Genetickou příčinou mohou být například
hormonálních hladin). Pokud nelze zajistit podmínky pro spontánní graviditu, přichází v úvahu asistovaná reprodukce. Jednotlivé postupy se liší podle konkrétní příčiny. U mužské sterility rozlišujeme situaci, kdy muž žádné spermie nevytváří (například Klinefelterův syndrom). Pak je možné umělé oplodnění ženy spermiemi anonymního dárce. Tento postup je možný i v případě, že muž je nositelem vlohy nebo chromosomální přestavby, kterou nechce přenést na potomstvo. IVF, in vitro fertilizace (oplodnění ve zkumavce) se provádí nejčastěji při ženské sterilitě způsobené neprůchodností vejcovodů. Po hormonální stimulaci dozrává ve vaječníku ženy více vajíček současně. Pod ultrazvukovou kontrolou jsou odsáta, přenesena do roztoku a kontaktována se spermiemi. Dělící se embrya (1-2, vzácně více) jsou přenesena do dělohy. Ostatní embrya jsou zamražena pro použití v dalším cyklu v případě neúspěchu. Pravděpodobnost těhotenství po přenosu embryí do dělohy je přibližně 30%. Pokud vajíčka ženy nedozrávají nebo v případě genetického rizika ze strany ženy, lze použít vajíčka dárkyně. Postup není upraven zákonem ani normou a je spojen se závažnými etickými problémy. V současné době je stále častěji používána metoda ICSI – intracytoplasmatická injekce
o k ja é a pohyblivé. k r c o i t g u Metody asistované reprodukce přinášejí nové možnosti řešení problémů a s reprodukcí,oalelo také odkrývají řadu etických otázek. Diskuse o etických otázkách vedeny mjsou například n l e h á s c i jsou kolem provádění preimplantační diagnostiky – PGD, kdy ve 1-2 buňky astádiu e8 rbuněk e l t í h FISH) t nebo některá odebrány a vyšetřeny na chromosomální odchylky (metodou geneticky en o a u k o Km ř c í s i podmíněná onemocnění (Metody molekulární genetiky). přenosu do dělohy jsou pak š í e jn m í s š e l í použita vybraná embrya bez prokázané genetické vady. i a no ž ud ch d u a ázá Prenatální období lo ý st oly . s e ům ak tna třiohlavní k Preembryonální v z n š Prenatální vývoj je možné rozdělit stádia. (zygota až a l stádium e k z r é e e stádium je P účEmbryonální m ňšestéhookdne pov oplození. j blastocysta), to znamená období do l u azačíná od 8. týdne s 8. týdne. Fetální k opdo konce r y m období od 1. týdneopo oplození stádium o d V ý ut d n těhotenství a trvá ji u a to do porodu. orů n k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je
spermie. Jedná se o vpravení spermie přímo do vajíčka. Používá se zejména při výrazně
patologickém nálezu ve spermiogramu, kdy je počet spermií velmi nízký nebo spermie nejsou
V období mezi třetím až desátým týdnem po oplodnění se diferencují základy jednotlivých orgánů (organogeneze). V dalších týdnech se dotváří vnitřní struktura a diferenciace orgánů plodu (histogeneze) a aktivuje jejich metabolismus (funkční zrání). a) Preembryonální stádium Vývoj jedince začíná oplodněním vajíčka spermií (zygota). Oplodněné vajíčko se rýhuje a putuje vejcovody do dělohy. V té době může z každé buňky vzniknout samostatný zárodek. V tomto období vede náhodné rozdělení zárodku ke vzniku jednovaječných dvojčat. Z oplodněného
vajíčka
vznikne
mitotickým
dělením
do
tří
dnů
shluk
12 - 16
nediferencovaných buněk (morula). Přibližně 6. den po oplodnění se plodové vejce usazuje v děloze (nidace) a prochází stádiem blastuly. Dalším buněčným dělením a diferenciací (blastogeneze) se vytvoří vnitřní embryoblast, ze kterého vzniká embryo a vnější trofoblast, ze kterého vzniká placenta. Rýhování a blastogeneze závisí na polární organizaci cytoplasmatických struktur zygoty. Polarita ale nepodmiňuje vznik a odlišnost buněčných linií, morfologických struktur atp. Embryonální vývoj je řízen skupinami genů HOX a PAX (viz dále). Na genotypu potomka se oba rodiče podílejí vybavením svých pohlavních buněk. Pohlavní
o k ja é (alely) je podstatný jejich původ (maternální nebo paternální, viz Genomickýra imprinting). k c to které je gi Spermie vnáší do zygoty pouze sadu otcovských jaderných chromosomů. Vajíčko, u a lo největší lidskou buňkou (průměr 0.1 mm), přináší nejen sadu mateřských jaderných o m mitochondrie. nDNA l e h chromosomů, ale i cytoplasmu s množstvím zásobních látek a všechny á s c i te a ale r l e mitochondrií tvoří jen asi 2% z celkového množství DNA buňky, h at dneso-známe několik ní u e o mDNA iackdědí se pouze přes ř desítek chorob, které jsou vyvolány mutacemi mitochondriální í s š e j ní m í matku (maternální, matroklinní dědičnost). s š l o í di h e a ž c původu jsouddůsledkem n u a otcovského umateřského Rozdíly v genové expresi mezi alelami t á o y a s z l Imprinting . sl (vizý Epigenetika). á o genomického (parentálního) imprintingu vyvolávákinaktivaci e t m v šk az lů za n o e příslušné části DNA (inaktivaci určitých Celý proces rvšak její é nemění k genů), e sekvenci. e č P k m ň j lPrvé geny újiž v průběhu o jsou aktivovány u genů. ontogeneze je řízen řetězcem v a zrání vajíčka a p s k r o y m o(před fertilizací) spermie. V této době kterýto určuje aktivitu některých d Vnastává již imprinting, ý d u n ů ji u a tood otce nebo odormatky. genů zděděných n k tí chromosomů as pro normální vývoj zygoty je ob a otcovské žsady Tekombinace mateřské i Význam l hzárodku s třemi sadami chromosomů iuvývoj jedince.ouU lidského u nezbytný pro normální d o s u p t s o ez h e b k Je
buňka každého z rodičů přináší haploidní sadou jaderných chromosomů, kdy pro některé geny
(triploidie) končí těhotenství neúspěšně. Po oplodnění vajíčka dvěma spermiemi dochází k nadměrnému růstu trofoblastu a cystickým změnám placenty (parciální mola). Při nondisjunkci sad chromosomů během oogeneze (viz Meióza), a oplodnění vajíčka s nadpočetnou mateřskou sadou chromosomů, je porušen vývoj zárodku a placenta bývá malá. b) Embryonální stádium Embryoblast se diferencuje na tři zárodečné listy - ektoderm, entoderm a mesoderm. Tím jsou vytvořeny základy pro tvorbu tkání a orgánů. Během embryonálního stádia se diferencují buňky, nastává shlukování buněk, vytvářejí se tělní osy kranio-kaudální a dorso-ventrální, formují se tkáně a orgány. c) Fetální stádium Toto období je charakterizováno rychlým růstem a zráním plodu. Genetická kontrola vývoje Ontogeneze představuje řadu morfologických a funkčních procesů, které jsou přesně naprogramovány, probíhají v určeném pořadí (v přesně určeném čase a prostoru). Narušení posloupnosti procesů ontogeneze má za následek vznik vývojových vad nebo může vést až
o k ja Genom zygoty a později každé buňky obsahuje úplnou genetickou informaci (totipotence). é a k r c Genetická výbava je však v různých etapách vývoje různě využívána. Některé geny se i to g u transkribují kontinuálně (např. pro metabolické a reprodukční funkce), a jiné jsou aktivovány lo o m inhibována. n jen ve vztahu k specializované funkci buňky, jinak je jejich transkripce S represí l e h á s c ibuňkamitea tkáněmi. a různými a derepresí genů souvisí embryonální indukce - interakce mezi r l e h t o-u obratlovců ní Jedna tkáň má určující vliv na diferenciaci jinéu tkáně. aNapříklad e o m ick ř í s š í m nervového systému chondromezodermová tkáň podněcuje tvorbue částí centrálního í n s j š l o í di h e z ektodermu, který leží nad ním. a ž d án u stu y c o a z l ena. řízení kaskády ápochodů Dosud je známo jen několik skupin sl genů,ýkteré sekopodílejí t m k genů z funkcelůhomeotických embryonálního vývoje. Mezi nejvýznamnější a a en kovobjevé špatří Pdefinice z r če j e k m ň u člověka nazývaných rodina HOX lgenů (homeoboxy). ú ra u p so v k m to o do Vy HOX geny ý d n au ů i o j r t Hox geny n jsou komplexy regulačních o genů, kteréí křídí embryonální u vývoj. Jsou odpovědné za s e b základní T životní funkce. oPořadí genů v komplexu it hnení la náhodné. Geny jsou v komplexu ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J k zániku plodu.
uspořádány v pořadí orientovaném jako předozadní tělní osa a v tomto pořadí jsou i postupně transkribovány. V lidském genomu se nacházejí na různých autosomech čtyři komplexy HOX genů. Každá skupina HOX genů se skládá ze série těsně vázaných genů (v současnosti je známo více než deset genů v jednotlivých komplexech). V každém komplexu HOX genů je přímý lineární vztah mezi pozicí genu a jeho dočasnou prostorovou expresí, což dokazuje velmi důležitou úlohu v časné embryogenezi. Komplex HOX-A je lokalizován na chromosomu 7, HOX-B na chromosomu 17, HOX-C na chromosomu 12, HOX-D na chromosomu 2. Jejich exprese je odlišná jak v čase, tak v prostoru. Mezi HOX geny existuje regulační hierarchie. Určité geny jsou aktivní pouze v určitých obdobích vývoje organismu. Zajišťují molekulární mechanismy podmiňující embryonální vývoj ve směru předozadní tělové osy (anteroposterior axis). HOX geny regulují transkripci mnoha různých cílových genů. Produkty HOX genů jsou proteiny zvané transkripční faktory. Transkripční faktory se váží na specifické regulační sekvence DNA cílových genů, tvoří s nimi komplexy a zahajují jejich transkripci. Transkripční faktory mohou tedy aktivací "zapínat" geny nebo represí "vypínat". To vede k
o k ja é a podmiňují organogenezi neurální trubice, ledvin, plic, střeva, zárodečných buněk apod. Jimi k r c to několik gi kódované transkripční faktory mohou v sousedních buňkách spouštět u transkripci a lo o různých genů (parakrinní signalizace, viz Buněčná signalizace). m l n e h s V některých genech HOX komplexů byly nalezeny mutace vedoucí keiá vzniku vývojových c a e r te l í h at o vad. n u kje součástí komplexuíře ov genu HOX Komplex mutací zahrnující strukturní aberaci del(4p), mutaci A/7, který m c s i š í mWolf-Hirschhornův syndrom e jnsyndromu. í HOX-A, a mutace v dalších genech je příčinou Wolf-Hirschhornova s š e retardací. al o í di srdce ahmentální se projevuje retardací růstu, mikrocefalií, rozštěpy rtuž a patra, defekty c d án u ysynpolydaktylie. ugenů) sjetpříčinou Mutace genu HOX-D/13 (z komplexu HOX-D Je to semidominantně o a z l prstůe.rukou i nohou. Homozygoti sl ýprstů a knavýšení á o podmíněný znak. Heterozygoti mají srostlé články dvou t m k jsou v z a n š ů o a e vad). těžce postižení (komplex různých vývojových k 7.2.1.ké Pr čel je z m ň l so v ú ra u GENY) p PAX geny (PAIRED-BOX k m to o do Vy ý d u jako HOX geny kódují PAX geny jsou inObdobně o další skupinourůregulačních genů. a j t obylo identifikováno nfaktory. U člověka k 8 PAXsugenů se zásadním významem pro transkripční e b í o T it hlaza poruchy vývoje menšího spektra morfogenezi. Mutace vuPAX genech jsoužodpovědné i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J regulaci základních procesů embryogeneze jako je segmentace, indukce, migrace buněk,
diferenciace a geneticky programovaná buněčná smrt buněk (apoptóza). Produkty HOX genů
orgánů než mutace HOX genů. Rozdílné mutace nebo přestavby v různých oblastech téhož PAX genu mohou vyvolat odlišné vývojové vady. Gen PAX 6 reguluje tvorbu neurální tkáně, která se podílí na formaci oka. Mutace genu PAX 6 způsobuje absenci duhovky (aniridia). Mutace genu PAX 3 (AD) je příčinou vzniku Waardenburgova syndromu, což je hluchota, bílý pramen vlasů a heterochromie iris.
Pohlavní diferenciace Pohlaví jedince je určeno heterochromosomy X a Y. Přítomnost Y chromosomu vede k vývoji mužského pohlaví nezávisle na počtu X chromosomů. Absence Y chromosomu vede ke vzniku ženského pohlaví. Ačkoliv pohlavní chromosomy jsou přítomny od oplození, k pohlavní diferenciaci dochází až okolo šestého týdne embryonálního vývoje. Do tohoto období jsou v embryonálních gonádách přítomné základy obou typů gonád - jak Müllerovy, tak Wolffovy vývody. Na Y chromosomu je lokalizován gen SRY (sex - determining region of the Y chromosome pohlaví určující oblast). Jakmile je SRY gen transkribován, začne se vyvíjet dřeň (medula) nediferencovaných gonád. Vzniknou varlata (testes), ve kterých produkují Leydigovy buňky testosteron. To vede ke stimulaci Wolffových vývodů, které vytvoří mužské vnitřní genitálie,
o k ja é a nediferencovaných gonád v ovaria. Z Müllerových vývodů se vyvinou ženské vnitřní k r c i to genitálie. Wolffovy vývody zaniknou. Sexuální diferenciace je kompletníu do 12. – 14. týdne g o a l o těhotenství. m l n e h á s c a eri te Inaktivace chromosomu X l í h at o n u U ženských zárodků dochází v časném období o embryonálního vývoje k (asi 12. deníře m c s i š e jní Většina embryogeneze) k inaktivaci jednoho ze dvou Xschromosomů. genů inaktivovaného í m š i pohlavíheshodné množstvíaproduktů l o í u obou d ž X chromosomu není transkribována. To zajišťuje d án u stu y c o a z než genů lokalizovaných na X chromosomu. Y má genetickou výbavu l odlišnou . sl Chromosom á o ý e t m kJe to tzv. heterochromosom X. Pouze malý shodný. a n úsekkchromosomu ů ov é škX a rYajez geneticky l e z eoblasijechromosomů X a č pseudoautosomální oblast. m Geny lokalizované v pseudoautosomální P k ň l so v ú ra u geny lokalizované p k Y se chovají obdobně jako na homologním páru autosomů. U mužů i u žen o Vy m o o d t ý d u mají tyto geny o aktivní obě kopie (alely). ů in a j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J a maskulinizaci vnějších genitálií. Müllerovy vývody zaniknou vlivem hormonů, které
produkují testes. Jestliže v genomu není SRY gen přítomen, vyvíjí se kortex
Chromosom Y je zejména odpovědný za determinaci samčích pohlavních znaků. Naopak chromosom X obsahuje bohatou genetickou výbavu, je zde lokalizována celá řada genů důležitých pro existenci organismu. Inaktivace chromosomu X je v počátku náhodný jev. Při dalších děleních buněk je původně náhodná inaktivace buď paternálního nebo maternálního chromosomu zachovávána. V buňkách je tedy vždy aktivní pouze jeden X chromosom, buď paternálního nebo maternálního původu. Odlišnost buněčných linií je zřejmá u žen, které mají v genu lokalizovaném na chromosomu X heterozygotní genotyp (X+X-). Důsledkem inaktivace chromosomu s dominantní alelou (X+) nebo recesivní alelou (X-) sledovaného genu je v tkáních a orgánech buněčný mozaicismus. Pravděpodobnost aktivity jednoho nebo druhého X je za normálních podmínek 50%. Tento jev poprvé popsala Mary Lyonová, proto je též pro inaktivaci užíván termín lyonizace. Inaktivovaný chromosom X je patrný v jádře v interfázi jako tzv. X chromatin (synonymum – sex chromatin, heterochromatin, Barrovo tělísko), který leží u jaderné membrány. U člověka můžeme inaktivaci jednoho nebo druhého X chromosomu pozorovat například u onemocnění anhidrotická ektodermální dysplasie. Je to porucha vývoje potních žláz
o k ja é a okrscích potní žlázy v pokožce chybí. Chybění potních žláz je v okrscích pokožky, kdy je k r c toje chromosom gi v buňkách inaktivovaný chromosom X nesoucí dominantní alelu (X ) a aktivní u a lo o nesoucí recesivní alelu (X ). Okrsky pokožky s vyvinutými potními póry mají naopak aktivní m l n e h á s s recesivní alelou chromosom nesoucí dominantní alelu (X ), inaktivován je chromosom c a eri te (X ). í l - žlázami n h střídání U heterozygotních žen je na otiscích prstů (potících se) patrné t míst sopotními a u e o m ick ř a bez nich. í s š e j ní m í s š i he l o í tělísko) X chromatin (Barrovo tělísko, heterochromatinové a d ž c n d jádře u y mikroskopu u vessvětelném t Inaktivovaný chromosom X je prokazatelný v interfázním á o a z sl ý koltělísko.e. Inaktivace á ženy u jaderné membrány jakot heterochromatinové je řízena m k Xv z a n š ů o a e kspecific étranscript). zmají v oblasti r Inaktivované inaktivačním centrem XIST (X-inactive el geny e č P k m ň j genů inaktivaci l docházísok modifikaci ú u v promotoru 5-methylcytosin a navíc histonů. 10-15% a p k o r y m o o d t ý V uniká, část z nich d jsou geny lokalizované v pseudoautosomální oblasti. n au ů i o j r t V jádře je nvždy aktivní pouze o jeden X chromosom. u s karyotypem 46,XX má tedy k Žena s e b í t muž v interfázním o T jádře jedno heterochromatinové itělísko, la žádné. ž h u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J v pokožce podmíněná recesivní mutací genu (X-), který je lokalizován na chromosomu X.
U heterozygotních žen jsou v některých okrscích pokožky potní žlázy vyvinuté a v jiných +
-
+
-
Například u Klinefelterova syndromu (47,XXY) se barví jeden X heterochromatin, u Turnerova syndromu (45,X) není přítomen. Pro zjištění počtu Barrových tělísek se vyšetřují nedělící se buňky získané ze stěru ústní
o k ja Vrozené vady é a k r c Vrozené vady (VV; přítomnost vady v okamžiku narození) postihují 3 - 8%to dětí. Vznik VV gi u lo může být vyvolán buď změnami genetické informace (mutace), nebo a ovlivněním realizace o n em iálvznik cvrozených genetického programu vlivy prostředí. Exogenní faktory, kterésvyvolávají h ado 4 základních l te vad, nazýváme teratogeny. VV podle příčiny můžeme rozdělit er o-skupin: í h t n a u e o m ick ř a) chromosomální aberace - postihují asi 0.5% novorozenců. í s š e j ní m í s š i (např. e Turnerův syndrom) l ao í monosomie Jsou to trisomie (např. Downův syndrom), a h d ž c deleční formadTurnerova n u ykřiku“, u s„kočičího t á strukturní aberace (např. delece – syndrom o a z l e. sl vznikají á o ý syndromu). Chromosomální aberace většinou jako nové mutace t m k (viz k az lů v a n š o e k é Pr če j e z Cytogenetika). k m ň l so v ú ra uvady - postihují p k b) monogenně dědičné asi 0,5% novorozenců. m to o do Vy ý d u vady s dominantní ů jako nové mutace. in Příkladem Mohou se t dědit o nebo vzniknout a j r o n kVada ss urecesivní dědičností je například dědičnostíe je polydaktylie -bzvýšený počet prstů. í o T it hla kongenitální adrenálníiu hyperplázie (dříve ž termín adrenogenitální syndrom). Je to porucha u u d o so u p t s o ez h e b k Je sliznice.
syntézy kortikoidů v nadledvinkách s následnou hyperprodukcí androgenů a maskulinizací ženských plodů. Příkladem X vázané dědičnosti je androgenní insensivita (dříve termín testikulární feminizace). Androgenní insensivita je porucha ontogeneze pohlaví. Při karyotypu 46,XY se vyvíjí ženský fenotyp, nevyvíjejí se však ovaria, děloha a vejcovody. Postižení jedinci mají nesestouplá varlata, která produkují testosteron, ale na jejich buňkách nejsou přítomné funkční receptory pro tento hormon. Riziko opakování monogenně dědičné vady v rodině závisí na typu dědičnosti (viz Mendelovská dědičnost). c) multifaktoriálně dědičné vady - jsou nejčastější a postihují 3 - 5% novorozenců. Na jejich vzniku se podílí dědičná dispozice a vlivy prostředí. Nejčastější jsou vrozené srdeční vady (až 0.5% novorozenců), rozštěpy rtu a patra a rozštěpy neurální trubice. Riziko opakování závisí zejména na jejich výskytu v populaci a počtu postižených v rodině (viz multifaktoriální dědičnost). d) exogenně podmíněné - postihují asi 0.2% novorozenců. Etiologie se obtížně prokazuje, pokud není pro určitý exogenní faktor postižení typické. Např. u alkoholového syndromu jsou typické úzké oční štěrbiny a psychomotorická retardace.
o k ja u é a syndromů je určení syndromu spojené se znalostí anamnézy rodiče jako je příjem alkoholu k r c i to alkoholového syndromu a léčba epilepsie v graviditě u hydantoinového syndromu. g u o a l o Teratogeny a jejich působení m l n e h á s c i intenzitě Konečný následek působení teratogenu na vývoj plodu závisíla na teratogenu, r te a době ní e h t o působil. ře u akdy teratogen jeho působení, na genotypu plodu i matky a období embryogeneze, k o í s í m ic š e í a) Fyzikální vlivy s ijn em š l í o h záření, které dse apoužívají d dávek ž u velkých c n Radioaktivní záření je významné teprve u u á o st ly . a l z s á (nad například při léčení nádorů. Nepříznivě může i vysoká teplota ovývojzplodu e t ový ovlivnit m k k a n š nadměrném a slunění. lů z 39°C) při horečnatém onemocnění saunování, e matky, r é k e m lň ok v P úč je u a p ys b) Chemické látky k r o m o o d V látky s mutagenním t Pozorně musí být ý účinkem. d u n Potenciálními oteratogeny jsou všechny ů ji u a r t o n k hodnoceny Před uvedením nového léku na trh, je s e možné teratogenní b účinky léků. í t a o T i nežádoucích l účinků včetně účinků na vývoj prováděno podrobné testování ž h u jeho možných i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J Hydantoinový syndrom je asociovaný s rozštěpy rtu a patra. U obou výše uvedených
plodu. Vlastní teratogenní účinek byl z širokého spektra léků prokázán jen u malého počtu z nich, ale přesto se doporučuje užívat léky v těhotenství co nejméně a po předchozí konzultaci s lékařem. Mezi prokázané teratogeny patří thalidomid, isotretinoin, warfarin, carbamazepin, některá antiepileptika (phenytoin, kys. valproová), cytostatika a jiné. Contergan (Thalidomid) byl v letech 1958 - 1962 v SRN distribuován jako spolehlivý lék pro uklidnění. Tehdejší testy teratogenní účinky thalidomidu neodhalily a distribuce léku byla zastavena teprve po narození více než 10 000 dětí s malformacemi končetin, uší a dalšími vadami. Po této tragédii ve farmaceutickém průmyslu došlo celosvětově ke zpřísnění testů na potenciální teratogenní účinky. Léčba epilepsie kombinacemi antiepileptik je spojena až s 10% rizikem postižení plodu VV. Nejčastěji způsobují rozštěpy rtu a patra. Léčba přísně kontrolovanými dávkami jednoho léku má riziko nepoměrně menší. Změnu léčby je třeba provést ještě před graviditou. U některých dalších látek jsou popisovány jejich toxické účinky na vývoj plodu. Z běžně konzumovaných látek je to např. alkohol. Nejnižší množství alkoholu, které může poškodit vývoj plodu je sporné, proto se doporučuje těhotným ženám alkoholické nápoje nepít vůbec. c) Infekce
o k ja plod é a protilátek v krvi matky po prodělaném onemocnění nebo očkování před graviditou k r c o zpravidla před infekcí chrání. K nejvýznamnějším teratogenům patří viry -t virus zarděnek gi u a lo (postižení CNS, srdeční vady), herpes virus, cytomegalovirus, HIV, z dalších infekcí o m očkovány. n l e h toxoplazmóza (oční vady, CNS). Proti zarděnkám jsou dospívající dívky á s c a eri te l í h at o d) Nemoci matky n u e o m ick ř í s š í nepříznivě Nerozpoznané nebo nedostatečně léčené nemoci matky ovlivnit podmínky, e mohou í n m s j š i gravidity e jsou léčeny stavy, l kteréo ve kterých se plod vyvíjí, a způsobit vznikžíVV. Během a h d c Jsou to např.dhypertenze, n u sprotuvývojyplodu. á o ohrožují život matky, a které jsou nebezpečné a l ý z l e. s á o t m k být diabetes mellitus (cukrovka) nebo infekce z lů kterézamohou n kov sévysokými šk rahorečkami, e e je léků. nebezpečnější než vlastní podání č P k m ň ú ra u pl so v k Diabetičky mají zvýšené o spontánních y potratů a porodů m novorozenců o riziko o např. se srdeční d t ý V d u stabilizovat jejich stav a vadou. Pro snížení ůplodu je vhodné jižjinpřed početím o rizika poškození a r t n terapii matky,boaby nedocházeloíkekkolísánísuglykémie. zajistit vhodnou e o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J Nejvyšší riziko pro plod přináší infekce matky a plodu na počátku gravidity. Přítomnost
Dalším příkladem je fenylketonurie matky, kdy zvýšená hladina fenylalaninu v krvi matky působí negativně na vyvíjející se CNS plodu (viz Mendelovská dědičnost, AR onemocnění). Prevence vrozených vad Narození dítěte s VV je zátěž pro rodinu i závažný zdravotnický problém. Proto je péče o těhotné zaměřena i na prevenci a časnou diagnostiku postižení plodů. Prevenci VV můžeme rozdělit na prekoncepční, prenatální a v některých případech i perinatální a postnatální. a) Prekoncepční (primární) prevence Prekoncepční prevence je zaměřena na zhodnocení možných rizik před graviditou a prevenci početí postiženého plodu. Doporučujeme ochranu před mutageny (např. nepracovat na rizikových pracovištích) a genetickou konzultaci, pokud je v rodině již VV někdo postižen. Genetická konzultace umožňuje budoucím rodičům rozhodování o rodičovství na základě informací o možných rizicích a o možnostech prekoncepční péče a prenatální diagnostiky jako je analýza konkrétních genetických odchylek na chromosomální nebo molekulárně genetické úrovni vyskytujících se v daných rodinách. Prekoncepční a perikoncepční péče je zaměřena na vytvoření optimálních podmínek pro
o k nemocí budoucí matky, ochrana před teratogeny (domácnost, pracoviště),jaúprava a době je cké r životosprávy a vitaminoterapie (zejména vitamin C a kyselina listová). V současné o i tmultifaktoriálně g kladen důraz na plánované rodičovství. Prekoncepční péče snižuje riziko u o a l o dědičných VV, chromosomálních aberací a exogenně podmíněnýchm VV. Příkladem může být n l e h Tak c podávání kyseliny listové alespoň měsíc před početím a v prvních iá gravidity. as měsících r e l e o-tvad neurální ní h t došlo v naší populaci ke statisticky významnému snížený výskytu rozštěpových u a k e o ř m c í s trubice (anencephalus, spina bifida). i š e j ní m í s š l o í di h e b) Prenatální (sekundární) prevence a ž d án u stu y c o a z l e.závažných VV, ázejména Prenatální prevence je zaměřenaslna časnou diagnostiku o ý t m kpostižení v škvad. Poazjištění z rizika chromosomálních aberací a neléčitelných těžkého a ů l en kovrozených z r Pokudčenení plod é gravidity. e životaschopný P k m ň plodu může matka do 24. týdne požádat o ukončení j l ú o u v a p je ymožné s ukončení těhotenství k diagnóza, a je jednoznačně prokázána ir po 24. týdnu gravidity. o m o o d těhotenství t Patří sem rodinná a ýgynekologové. V d u n zajišťují Základní péči o a vyšetření v průběhu ji u a rů t o n k osobní anamnéza, vyšetřeníb krevních skupin,í opakovaná ultrazvuková vyšetření a tzv. s e t a o T i látek, l markerů, v séru matky). Při zjištění biochemický skrínink (stanovení hladin některých ž h u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
koncepci a těhotenství - vyléčení nebo kompenzaci zjištěných gynekologických odchylek i
zvýšeného rizika poškození vývoje plodu, jako je výskyt vrozených vývojových vad v rodině, vyšší věk matky v době porodu, odchylky vývoje plodu patrné při ultrazvukovém vyšetření nebo nález nízkých či naopak vysokých hladin biochemických markerů v séru matky, je třeba vyšetření na specializovaném pracovišti (oddělení lékařské genetiky, centrum fetální medicíny apod.). Skríninkové vyšetření biochemických markerů v těhotenství pomáhá stanovit zvýšené riziko postižení plodu chromosomálními aberacemi nebo rozštěpovými vadami neurální trubice a břišní stěny. Provádí se u všech těhotných v 16. týdnu gravidity (tzv. skrínink druhého trimestru) a obvykle se stanovují hladiny AFP (alfafetoproteinu), HCG (lidského choriového gonadotropinu) a uE3 (nekonjugovaného estriolu) v séru matky. Zvýšení hladiny HCG spolu se snížením AFP upozorňuje na riziko chromosomálních aberací. Pozitivní výsledek biochemického testu ještě neznamená postižení plodu, je však indikací k cílenému chromosomálnímu vyšetření. V poslední době nabývá na významu skríninkové vyšetření v prvním trimestru s možností prenatální diagnostiky chromosomálních vad, především Downova syndromu, v časnějších stádiích gravidity. Toto vyšetření není dosud skríninkem v pravém slova smyslu, neboť se
o k ja é a těhotenství a stanovení volné β-podjednotky HCG) zároveň s ultrazvukovým vyšetřením tzv. k r c i to g šíjového projasnění (nuchální translucence) v 12. týdnu gravidity. u a lo o Pozitivní výsledky skríninkových vyšetření, věk matky nad 35 m let v době porodu,nnález l e hindikací c iá jsou as efaktory abnormalit při ultrazvukovém vyšetření plodu a další rizikové r e l t í h t o k cílenému vyšetření plodu – prenatální diagnostice. Sujednotlivými možnostmi prenatální en a o m ick íř s š diagnostiky a jejich případnými riziky by měli býte budoucí rodiče seznámeni během genetické í í m rozhodnout olšdalším s ijnzpůsobem e í konzultace, aby se mohli svobodným a informovaným a no ž ud ch d u á na postupu. Metody prenatální diagnostiky y .ultrazvukovéa vyšetření st podrobné lojsou ýzejména z l s á oplodu.zeBuňky plodu t ovkaryotypu m specializovaných pracovištích a vyšetření jsouknejčastěji k a n ů pak zodběrem krve a eldále e v 16. k– 18. týdnué š– amniocentéza, r získány odběrem plodové vody m lň ok v P úč je u p – ykordocentéza plodu z pupečníku (po nebo biopsiíra trofoblastu – odběr s k 20. týdnu) o m o o d týdnu.VZískané buňkynplodu t kultivovány a následně ý jsou choriových klků d v 10. - 12. u o ji u a rů tzpracovány cytogeneticky (viz o Cytogenetika). n k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je neprovádí u všech těhotných. Test zahrnuje stanovení určitých biochemických markerů
(PAPP-A, což je plasmatický protein vyskytující se u těhotných žen v prvním trimestru
Stále významnější je možnost analýzy DNA plodu z buněk trofoblastu a časná molekulární diagnostika závažných dědičných chorob (např. hemofilie). Prenatální zjištění méně závažných VV umožňuje plánovat neodkladnou péči o novorozence již před porodem a dosáhnout tak lepších léčebných výsledků. c) Perinatální a postnatální (terciární) prevence Perinatální prevence spočívá v zajištění fyziologického průběhu porodu a předcházení možných komplikací ohrožujících plod (např. hypoxie – nedostatečné zásobování tkání kyslíkem). Postnatální prevence zahrnuje všechny postupy, které mohou odstranit nebo alespoň zmírnit projevy VV a dalších patologických stavů dítěte. Příkladem je skrínink fenylketonurie u novorozenců. Provádí se jednoduchým testem z krve (odběr z patičky novorozence) 4. – 5. den po porodu. Při potvrzení nálezu fenylketonurie je nutné nasadit dietu s omezením fenylalaninu aby se zabránilo poškození vývoje CNS.
o k ja é a k r c i to g u a lo o m l n e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž d án u stu y c o a sl ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
