Stárnutí organismu
Stárnutí organismu Fyziologické hodnoty odchylky během stárnutí poklesy funkcí se liší mezi orgánovými systémy Některé projevy stárnutí ovlivňuje výživa Diagnostické metody odlišují proces stárnutí od onemocnění, vyšší věk je rizikový faktor pro nástup různých zdravotních potíží Rychlost stárnutí je řízena a) genetickou složkou b) složkami vnějšího prostředí životní styl (tělesná aktivita, omezený příjem potravy); omezení množství při zachování biologické kvality, strava bohatá na ovoce a zeleninu je spojena s nižším rizikem kardiovaskulárních chorob, DM a některých typů rakoviny
Teorie vysvětlující stárnutí multifaktoriálně podmíněné děje dlouhověkost je schopnost jedince udržet homeostázu obrannými a reparačními mechanismy
Genetická složka Lidský chromozom 13q12
Gen Klóthó dostal jméno podle sudičky Klóthó, která v řeckých bájích s vřetenem v ruce rozpřádala nit lidského života. Gen Klóthó kóduje důležitý protein buněčné membrány- uplatňuje se např. při regulaci syntézy žlučových kyselin, koncentrace vápníku a vitaminu D a pravděpodobně i v metabolismu tuků (lipidů). Existuje ve dvou kopiích; a) asi 3 % lidí nesou homozygotní mutaci; dvě třetiny z nich umírají před 65 rokem věku; b)19 % lidí má změněnou jen jednu kopii tohoto genu (heterozygotní mutace) a ti se dožijí vyššího než průměrného věku; mezi novorozenci jsou zastoupeni jen v 19%, ale v populaci lidí starších než 65 roků už tvoří plnou čtvrtinu Tento objev byl testovaný na myším modelu - po odstranění genu Klóthó myši onemocněly nemocemi stáří, které jsou typické pro lidi ale ne pro myši (např. osteoporózou nebo arterosklerózou)
Replikativní stárnutí, telomery Replikativní
senescence
zástava buněčného cyklu v G1 fázi interfáze Lidské buňky mohou průměrně v in vitro podmínkách prodělat 50 buněčných cyklů. Nemusí pak odumírat, mohou při pravidelné výměně kultivačního media v G1 fázi setrvat i po několik roků Délka telomer jaderných chromosomů somatických buněk úzce souvisí s buněčným cyklem a replikativním stárnutím
V určitých typech buněk je aktivní enzym telomerasa Telomerasa před replikací prodlužuje telomery jednovláknové DNA. Telomerasa - ribonukleoprotein s RNAdependentní DNA-polymerasovou aktivitou Přidává sekvence telomerických repetic ke 3' konci jednovláknové DNA před replikací → kompenzace zkracování telomer
Telomery
Templát
Vytvoření vlásenky Připojení RNA primeru
RNA primer
Prodloužení vlásenky Odstranění RNA primeru
Vyplnění mezery
Odstranění vlásenky
Replikované telomery
Telomery
Aktivita telomerasy souvisí s funkcí a proliferační aktivitou buněk Upravuje například délku telomer v embryonálních buňkách, v buňkách obnovujících se tkání (v lymfocytech, hematopoietických kmenových buňkách, bázálních buňkách epidermis, v zárodečných buňkách dospělých mužů atp.) Aktivita telomerasy mizí v diferencovaných somatických buňkách.
Telomery - telomerasa Vlákno templátu Replikační vidlice
Vlákno templátu Okazakiho fragmenty
Vlákno templátu
Opožďující se vlákno Vedoucí vlákno
Odstranění primeru na 5'-konci nově syntetizovaného vlákna DNA Důsledek – zkracování telomer
Apoptóza Apoptóza – geneticky programovaná buněčná smrt Fyziologický proces udržuje rovnováhu mezi buněčným růstem a smrtí buněk Kaskáda reakcí: signál, cysteinové proteasy (kaspasy), geny rodiny Bcl2, tumor-supresorový gen TP53, endonukleasy, štěpení DNA (180 bp) Morfologické změny: svrašťování buněk, apoptotická tělíska fagocytóza Postupující věk pokles transkripční aktivity genů vyvolávajících apoptózu např. snížená schopnost likvidovat buňky imunitního systému reagující proti vlastním tkáním autoimunitní onemocnění
Glykace Reakce mezi proteiny a glukózou patologické spojení proteinu a cukru jedna z příčin stárnutí závisí na hladině glukózy vznik nežádoucích konečných produktů AGE ( AGE – advanced glycation end product) AGE interagují s proteiny důsledek např. tuhnutí pojivových tkání vazba AGE s kolagenními vlákny redukce jejich solubility a redukce reakce s jinými proteiny spojení s vazebnými místy buněk (např. makrofágy, endoteliální buňky …) zánětlivé reakce stimulace tvorby volných radikálů
Mutace Frekvence mutací s věkem stoupá, zejména v DNA mitochondrií Nejvíce mutací v nejvíce okysličovaných tkáních kosterní a srdeční sval, mozek neurodegenerativní změny související s věkem Mutace Reparace Transkripce DNA Nereparovaná mutace
Translace mRNA
Normální protein
Změněný protein
Stárnutí – mutace a nádorová onemocnění Normální buňka
První mutace
Druhá mutace
Třetí mutace
Čtvrtá nebo další mutace Maligní buňka
Volné radikály Volné radikály – vysoce reaktivní molekuly Obsahují nepárový elektron (O2.-) Nadprodukce mění činnost enzymů, organel, membrán … Antioxidační enzymatické systémy – např. superoxiddismutasy Snadno se oxidují Přednostně reagují s kyslíkovými radikály O2.- mění na O2 a H2O2 H2O2 rozkládá katalasa na vodu a kyslík
Volné radikály
Buněčná membrána
mt-DNA a volné radikály
Defektní proteiny kódované mt-DNA
O2 Mutace mt-DNA
O2.-
Mutagenní volné radikály
Změny funkce cytosolu, jádra …
Defektní transport elektronů
Lipofuscin – „stařecké barvivo“ Reakce volných radikálů s nenasycenými mastnými kyselinami peroxidace lipidů reakce s bílkovinami, nukleovými kyselinami apod. chaotické celky – biologicky neúčinná forma nepotřebný buněčný odpad lipofuscin Spinální ganglion
Granule lipofuscinu
Granule lipofuscinu
Satelitní buňky
Lipofuscin Během stárnutí se množství lipofuscinu plynule zvyšuje, zejména v srdci Lipofuscin v jádrech buněk srdečního svalu
Stárnutí a imunitní systém
Systemická cirkulace
Bariéra krev/mozek
Centrální nervový systém
Zvýšená zánětlivá reakce
T lymfocyt (autoreaktivní) Aktivace superantigeny, molekulárními mimikry a aalšími mechanismy
Poškození myelinu
Aktivace endothelia
Cytokiny Makrofág
Autoreaktivní T lymfocyty
Autoimunitní onemocnění Autoimunitní onemocnění Více postiženy ženy Věk 20 - 40 let Autoimuní (zánětlivé) onemocnění Zánět myelinu (bílá hmota ovlivnění funkce axonů) mozek, mícha T-lymfocyty, makrofágy Asociace HLA DR Roztroušená skleróza
Revmatoidní artritida Autoimunitní onemocnění Zejména ženy; od 25 - 30 let Výskyt - 1% Chronická – zánětlivá choroba; destruktivní Infiltrace kloubního prostředí zánětlivými buňkami Asociace HLA DR4, HLA DR1
Morbus Bechtěrev Morbus Bechtěrev – ankylující spondylitida (degenerativní onemocnění páteře, kloubů) Asociace s alelou HLA-B27 Frekvence alely B27 pacienti – 90% zdraví jedinci – 9,4% Postiženi zejména muži (0.2%) - od 25ti let Vysvětlení asociace: podobnost antigenu klebsiel s antigenem B27 nedostatečná odezva imunitního systému na infekci patogenem
