HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

2008; 12 (S4):169–180.

Alapító elnök:

FARSANG CSABA, NAGY JUDIT Szerkesztõbizottság társelnökei:

DE CHÂTEL RUDOLF, TÚRI SÁNDOR

Nemzetközi szerkesztõbizottság:

Detlev Ganten (Berlin), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság:

Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Barna István, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Farsang Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kárpáti István, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nagy Judit, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Walter Judit Fõszerkesztõ:

RADÓ JÁNOS Felelõs szerkesztõ:

ALFÖLDI SÁNDOR Társszerkesztõk:

PÉCSVÁRADY ZSOLT, REUSZ GYÖRGY

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A M a g ya r H yp e r t o n i a T á r s a s á g é s a M a g y a r N e p h r o l o g i a i T á r s a s á g l a p j a

ISSN 1418 477X A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Fõvárosi Szent Imre Kórház, Kardiometabolikus Centrum 1115, Budapest, Tétényi út 12-16. Tel.: (06 1) 464-8600/1107 Fax: (06 1) 210-6549 Mobil: (+36) 30 992-8538 E-mail: [email protected] Szerkesztõ: Vincze Judit, rajz: Ángyán Gergõ Borítóterv: Gál Tibor Nyomdai elõkészítés: VincArtGroup, Creo Kft.

Megjelenik kéthavonta. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: 9500.- Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: 2250.- Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 80.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 5%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.)

A lapot kiadja:

MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft. 1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239-5319 Fax: 340-1788 Felelõs kiadó: Gál Tibor

Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.

Tartalom / Content

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2008; 12 (S4):169–180.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES Az imidazolin-I1-receptor-agonista rilmenidin új szerepkörben. Helye és értéke a kombinált antihypertensiv kezelésben Kékes Ede . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES

Az imidazolin-I1-receptor-agonista rilmenidin új szerepkörben. Helye és értéke a kombinált antihypertensiv kezelésben

Kékes Ede IMS Kardiológia Budapest

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2008; 12 (S4):171–178. A magasvérnyomás-betegség kezelése egyre bonyolultabb feladat. Aki a betegség patogenezisének összetevõit ismeri, az tudja, hogy nagyfokú heterogenitással állunk szemben (1). Ezzel magyarázható, hogy a monoterápiában adott antihypertensiv kezeléssel rendszerint csak az esetek felében tudjuk a kívánt célvérnyomást elérni. Nem volt meglepõ 1999-ben Kaplan „Editorial”-ja a European Heart Journal-ben (2), ahol kifejti szükségét annak, hogy az eddigiektõl eltérõen fogalmazzuk meg a hypertoniabetegség kezelési stratégiáját. Ez pedig nem lehet más, mint a kombinált kezelési formák elõtérbe helyezése. Kaplan állásfoglalása óta eltelt néhány év, és a mai hypertonia kezelési irányelvekben a kombinált kezelés teljes mértékben helyet kapott, miután nagy nemzetközi vizsgálatok igazolták, hogy a vérnyomás-célérték beállításhoz rendszerint 3 vagy akár 4 gyógyszer együttes adására is szükség lehet. Az ESH és az MHT legújabb kezelési irányelveiben azt is kinyilvánították (3, 4), hogy a centrális szimpatolitikumok monoterápiában nem adhatók, csak kombinált kezelés formájában. Ugyanakkor ezen szerek alkalmazási köre nem csökkent, sõt növekedett, mert az utóbbi évtizedben kiderült, hogy számos olyan specifikus tulajdonságuk van, melyek lehetõvé teszik, hogy a hagyományosan elsõ vonalbeli szerek, mint ACE-inhibitorok, angiotenzinreceptor-blokkolók vagy kalciumantagonisták hatását tovább tudjuk

fokozni a kombinált antihypertensiv kezelés során (4). A sympathicus aktivitás befolyásolása még akkor is fontos és nélkülözhetetlen hypertoniabetegségben, ha az utóbbi néhány évben a béta-adrenerg blokkolók helyének jogosultságát az elsõ vonalban többen kétségbe vonták, sõt erre utalás is történt a 2007-es irányelvekben. Experimentális vizsgálatok igazolják, hogy a fokozott sympathicus aktivitás elindíthatja és fenntarthatja a magasvérnyomás-betegséget (5). Nagyszámú tanulmányt magába foglaló, metanaalízis igazolta, hogy a hypertoniás egyéneknél szignifikánsan magasabb a plazma noradrenalinszintje, mint a normotoniás egyéneknél (6). A hypertoniabetegség korai fázisában már akkor kimutatták a fokozott sympathicus aktivitást, mielõtt a jelentõs vérnyomás-emelkedés kialakult volna (7). Fiatal egyéneknél, határérték hypertoniában, hiperkinetikus állapotokban ugyancsak észlelik a fokozott sympathicus aktivitást. Így azt mondhatjuk, hogy ez inkább oka, mint következménye a hypertonia kialakulásának (8). A kombinált antihypertensiv kezelésnek messzire nyúló hagyománya van. Gondoljunk csak a béta-blokkolóhoz csatolt thiazidkombinációkra vagy újabban a nagyon divatos és hasznos ACE-gátló + thiazid, illetve ARB + thiazid kombinált készítmények sokaságára (fix kombinációs készítmények). A kérdés új megközelítését jelentette, mikor a centrális szim-

patolitikumok közül az imidazolin-I1receptor-agonisták gyakorlati haszna tisztázódott ebben a kombinációs terápiás stratégiában. A hagyományos készítményekhez csatolt imidazolin-I1-receptor-agonista szerek (centrális szimpatolitikumok) elõnyeit az alábbi csoportosításban tárgyaljuk: 1. Az imidazolin-I1-receptor-agonistával kombinált antihypertensiv kezelés (a hypertonia kezelésének elsõ lépcsõjébe sorolt készítményekhez történõ csatolás) révén nagyobb mértékû vérnyomáscsökkenést lehet elérni. 2. Hasznosítani tudjuk a rilmenidin sympathicus tónust csökkentõ effektusát. 3. Az imidazolin-I1-receptor-agonisták anyagcserehatásainak hasznosítása 4. A hypertoniához társult specifikus klinikai kórképekben érvényesülõ hatások bemutatása. 1. Az antihypertensiv kezelés hatékonyságának növelése az alapterápiához csatolt imidazolin-I1-receptor-agonistával (rilmenidin) A rilmenidint (Tenaxum®) számos elsõvonalbeli gyógyszerrel kombinálták (9). A leghasznosabbnak az ACEinhibitorokkal, illetve kalciumantagonistákkal alkalmazott kombinációk bizonyultak. Luccioni (10) 18 235 enyhe

172

KÉKES EDE

és középsúlyos hypertoniás betegben vizsgálta az ACE-inhibitorokhoz adott rilmenidin hatékonyságát. A célérték 140/90 Hgmm volt. A vizsgálat indításakor napi 1 mg rilmenidint alkalmaztak, majd kombinációs terápiára tértek át. A monoterápia segítségével elért 82%-os sikert (90 Hgmm-es diasztolés érték elérése) 96,2%-ra tudták emelni a bevezetett kombinációval. A perindopril és a ramipril a két leggyakrabban használt szer az ACEgátló + imidazolin agonista kombinációban. A MARRIAGE vizsgálatban (11) ezt a kombinációt elsõsorban 2-es típusú diabetes mellitushoz, illetve metabolikus szindrómához társult hypertoniában javasolták, mert így, az egyéb szimpatolitikumoktól eltérõen, a sympathicus aktivitás gátlása mellékhatásoktól mentes. Hazai vizsgálatokban Farsang és mtsai (12) 77 esetben igazolták a perindoprillal kombinált rilmenidin erõteljes vérnyomáscsökkentõ hatását anélkül, hogy bármilyen mellékhatásnövekedést észleltek volna (VERITAS vizsgálat). Jermendy (13) ugyancsak az ACEinhibitorral történõ kombinációt tartja hasznosnak diabeteses hypertoniában, illetve metabolikus szindrómában, mivel az imidazolin-I1-receptoragonisták képesek kedvezõen befolyásolni az inzulin rezisztenciát. Kékes (14) vizsgálatában a klinikai gyakorlatnak megfelelõ módon közelítette meg a kérdést. 58 olyan beteg (32 nõ és 28 férfi, átlagéletkor 55,8 év) részesült kombinált terápiában, akik elõzetes 2 hónapos ACE-inhibitor, illetve kalciumantagonista kezelés során nem érték el a célvérnyomásértéket (140/90 Hgmm). Közülük 28-an ACE inhibitort (20 perindoprilt, 8 enalaprilt), míg 30-an kalciumcsatorna-blokkolókat (dihydropyridin kalciumantagonista = CA) kaptak. A vizsgálatba sorolt betegek alapadatait az 1. táblázat mutatja A napi 1 mg rilmenidin hozzáadása az elõzetes ACEI vagy CA kezeléshez az átlag rendelõi vérnyomást, valamint a vérnyomás monitorozási adatok szerint a nappali és éjjeli vérnyomást is normalizálta. A rendelõi vérnyomásnál minden esetben a diastolés érték 90 Hgmm alá került (2. táblázat).

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

1. táblázat. A két vizsgálati csoport alapadatai (átlag ±SD) (LVH = balkamra-hypertrophia, LVMI = bal kamrai tömegindex) 1. csoport ACEI+ rilmenidin

2. csoport CA+ rilmenidin

28

30

Systolés vérnyomás (Hgmm)

167 ± 10,3

168 ± 12,1

Diastolés vérnyomás (Hgmm)

103 ± 9,2

105 ± 10,2

Betegek száma

-1

Szívfrekvencia (min )

78 ± 4,9

80 ± 6,5

LVH (EKG) (%)

40

38

LVMI (g/m )

148 ± 48,3

144 ± 37,2

Decelerációs idõ (ms)

238 ± 57

232 ± 59

2

2. táblázat. A rendelõben mért vérnyomásváltozások a 2 hónapos kezelés során (start = az ACE-gátló, illetve CA kezeléssel elért maximális hatás, komb. kezelés = ACE-gátló + rilmenidin 1 mg, illetve CA + rilmenidin 1 mg; * = p<0,05) run-in átlag ± SD

start átlag ± SD

komb. kezelés átlag ± SD

Systolés (Hgmm)

165 ± 16,4

146 ± 11,3*

137 ± 6,6*

Diastolés (Hgmm)

102 ± 8,9

94 ± 5,2*

88 ± 3,8*

ACEI+ rilmenidin

CA+rilmenidin Systolés (Hgmm)

168 ± 15,2

148 ± 11,2*

136 ± 9,8*

Diastolés (Hgmm)

105 ± 7,9

96 ± 5,4*

86 ± 4,2*

A start helyzetben a vérnyomás a monoterápia hatására nem érte el a célértéket. A 2 hónapos kombinált kezelés további szignifikáns (*p<0,05) vérnyomásesést eredményezett, és az átlagértékek a normális tartományba kerültek. Fontosnak tartjuk azt is, hogy a kombinált kezelés révén a vérnyomás szórásának (SD) értékei is szignifikánsan csökkentek, azaz nem alakultak ki vérnyomás kiugrások (3. táblázat). Összegzés. A hagyományos antihypertensiv szerek hatékonyságát, a célérték sikeresebb elérését lehet megvalósítani, ha a kombinált kezelés során második szerként

az imidazolin-I1-receptor-agonista rilmenidint adjuk. 2. A rilmenidin, mint imidazolin-I1-receptoragonista, alapvetõ hatásai szervezetünkben Az imidazolin-I1-receptorok dominánsan a nyúltagyban és a vese proximalis tubulusaiban találhatóak. Ezen receptorok stimulálása a sympathicus efferens aktivációt gátolja, miáltal csökken a vazokonstrikció (csökken a perifériás vascularis rezisztencia), másrészt az agonista mérsékli a vesében a Na+ és víz reabszorpcióját, így az

3. táblázat. A vérnyomás csökkenések szórásai (SD) a 2 hónapos kezelés során run-in SD átlag

start SD átlag

kezelés SD átlag

Systolés (Hgmm)

16,4

11,3* (<0,001)

6,6* (<0,001)

Diastolés (Hgmm)

8,9

5,2* (<0,01)

3,8* (<0,05)

Systolés (Hgmm)

15,2

11,2* (<0,01)

9,8* <0,05

Diastolés (Hgmm)

7,9

5,4* (<0,01)

4,2* (<0,05)

ACEI+ rilmenidin

CA+rilmenidin

2008; 12 (S4):171-178.

AZ IMIDAZOLIN-I1-RECEPTOR-AGONISTA RILMENIDIN ÚJ SZEREPKÖRBEN

173

1. ábra. A vérnyomás centrális szabályozásának elemei. A vérnyomás (RR) emelkedése a baroreceptorok révén jelzést küld a nyúltvelõ sympathicus központjaiba. Ott elõször a nucleus tracti solitarii-ba (NTS) jut, ahonnan egy pozitív stimulus a caudalis ventromedialis medullába (CVM) kerül és innen a rostralis ventrolateralis medullába (LRN) érve indul egy negatv stimulus, mely, mint agonista effektus az ott lévõ imidazolin-I1- receptoron keresztül érvényesül. Az innen a spinalis medullába (SPN) vonuló csökkentõ hatású stimulus idézi elõ a perifériás vascularis rezisztencia csökkentését és a vérnyomás esését.

emelkedett vérnyomás a volumen és vazotónus oldaláról egyaránt blokkolt (1. és 2. ábra). A felsorolt alaphatáson túl érvényesül, a reninkiáramlás csökkentése és következményesen a reninangiotenzin rendszer (RAS) gátlása is (15). Bár a szív felé haladó sympathicus stimulus alig változik, mégis a nucleus reticularis lateralishoz igen közeli vagusközpont izgalma elõsegítheti a szívfrekvencia csökkenését. A fekvõ helyzetben kialakuló vagusmodulációt e szerek nem befolyásolják (16). Az imidazolin-I1-receptor-agonisták stimulálják a centrális alfa-2-receptorokat is, azonban ez igen kis mértékû, ezáltal a kellemetlen mellékhatások (aluszékonyság, szájszárazság stb.) elkerülhetõek. A vérnyomáscsökkentõ hatás jelentõs, hiszen a plazma noradrenalinszintje jelentõsen esik, mely szorosan korrelál a vérnyomásszint esésével (17). Mindezekbõl arra lehet következtetni, hogy az imidazolin-I1-receptor-agonisták elsõsorban azoknál a hypertoniásoknál hatásosak, akiknél fokozott a sympathicus aktivitás. Ezt a

tényt legjobban a szívfrekvencia variabilitással lehet igazolni. Rónaszéki hazai vizsgálatában (18) azt tapasztalta, hogy a kifejezett vérnyomáscsökkentõ hatás ott érvényesült a leginkább, ahol a beteg kiinduláskor mért szimpatikotónusa (szívfrekvencia variabilitás méréssel meghatározva) kifejezetten fokozott volt.

A korszerû Holter-EKG-monitorozásnál automatikusan meghatározzák a szívfrekvencia-variabilitást. Ennek egyik jellemzõje az SDNN (a normális RR távolságok szórása). Ha ez az érték 50 ms alá esik a 24 órás vagy rövidebb intervallumokban, akkor ez hypertoniásokban egyszerûen jelzi a fokozott sympathicus aktivitást. Ezzel

2. ábra. A rilmenidin centrális hatása a nyúltvelõi vegetatív centrumban, míg a renalis hatás a vese proximalis tubulusaiban történik. (RAS = renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer)

174

KÉKES EDE

magyarázták a magasvérnyomás-betegséghez gyakran társuló hirtelen halál kialakulását is (19, 20). Kékes (21) észlelte, hogy a kedvezõtlen kimenetelû (nem dipper típusú) magasvérnyomás-betegségben gyakori az alacsony SDNN-érték, valamint a fokozott sympathicus aktivitás egyéb jeleit is megfigyelhetjük. Az igazán kedvezõ vérnyomáscsökkentõ hatást oly módon tudjuk rögzíteni, hogy a vérnyomáseséshez társul a csökkent vérnyomás-variabilitás (kisebbek lesznek a kiugrások) valamint a sympathicus aktivitás csökkenése is. Összességében elmondhatjuk, hogy különösen akkor hatásos a rilmenidin, ha az egyéb antihypertensiv szerekkel nem tudjuk a reggeli-nappali vérnyomást csökkenteni (ekkor legnagyobb a sympathicus aktivitás). Ilyen esetekben az elsõként válaszható antihipertensiv szerhez adott imidazolin-agonista additív hatása érvényesül: kisebb lesz a nappali sympathicus aktivitás, és erõteljesebben esik a vérnyomás (22).


3. A sympathicus aktivitás szerepe metabolikus szindrómában. Milyen hatást fejtenek ki az imidazolin-I1- receptor-agonisták? 3.1. A metabolikus szindróma értelmezése Amikor Reaven (24) leírta a metabolikus szindrómát, akkor ezen jól ismert, bár sokat vitatott klinikai entitás hypertoniából, obesitasból, lipidanyagcsere-zavarból és glükózintoleranciából állt, de már az elsõ leírásokban világosan megfogalmazták, hogy a komplex klinikai háttér mögött az inzulinrezisztencia és a fokozott sympathicus aktivitás áll. A késõbbi években ez a megfogalmazás kiegészült és kiszélesedett. Az IDF 2005 (25) kritériuma szerint a visceralis obesitas központi helyet foglal el a metabolikus szindrómában nemcsak epidemiológiai, hanem patogenetikai szempontból is. Ma már tudjuk, hogy a számos vazoaktív anyagot kibocsátó kóros zsírsejt kulcsszere-

pet tölt be, hiszen ebbõl vezethetõ le az inzulinrezisztencia, a lipidanyagcsere zavara és a sympathicus aktivitás fokozódása is. A szindróma kiszélesedését jelenti, hogy endothel-diszfunkció jön létre (3. ábra). A lipidanyagcsere zavarát az alacsony HDLkoleszterin-szint és a magas triglicerid-szint jellemzi. A cardiovascularis veszélyt az jelenti, hogy az érstruktúrában bekövetkezõ elváltozások elõsegítik a coronaria betegség, valamint a perifériás érszûkület kialakulását. A szindróma (tünetegyüttes) elõfordulása elképesztõ méreteket ölt világszerte. Egy epidemiológiai tanulmány szerint, ahol nincs szénhidrátanyagcsere-zavar, ott a populáció 10–12%ában, ahol glükózintolerancia van, ott 42–64%-ában, míg manifeszt 2-es típusú diabetes mellitus mellett 78– 84%-ában fordul elõ metabolikus szindróma (26). Császár, Balogh és Kékes (27) országos felmérése alapján Magyarországon nõknél 31,1%, férfiaknál 20,5% az elõfordulási arány.

3. ábra. A metabolikus szindróma komponenseinek összefüggése. A genetikus és életviteli tényezõk közösen eredményezik a specifikus obesitast, mely elõsegíti a lipidanyagcsere-zavar kialakulását, illetve az inzulinrezisztencia megjelenését. Az inzulinrezisztencia már praediabetest is jelent a hyperinzulinaemiával, de elvezet a fokozott sympathicus aktivitás létrejöttéhez, mely az endotheldiszfunkcióval együtt a további szövõdmények kialakulásának két fõ motorját jelenti.

2008; 12 (S4):171-178.

3.2. A sympathicus aktivitás befolyásolása metabolikus szindrómában és diabetes mellitusban Mai tudásunk szerint két alapvetõ mechanizmus szabályozza a metabolikus szindróma klinikai képének kialakulását: az inzulinrezisztencia és az autonóm diszfunkció (relatíve fokozott sympathicus aktivitással), valamint az utóbbival is összefüggésben, az endotheldiszfunkció. Ebben az esetben logikus a társuló hypertonia kezelésekor nemcsak a vérnyomás, hanem az autonóm funkciózavar befolyásolása is (28). Szóba jöttek a béta-blokkolók is, azonban a szénhidrát- és lipidanyagcserére gyakorolt kedvezõtlen hatásuk miatt egyre inkább elõtérbe kerültek a centrális szimpatolitikumok. Heanni és Lithell (29) már 1999-ben beszámoltak egy kettõs-vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálat keretében az imidazolin-I1-receptor-agonisták sikeres alkalmazásáról. 77 túlsúlyos hypertoniás beteg esetében 1-3 hetes bevezetõ szakasz után 8-9 hétig adtak imidazolin-agonistát. A vérnyomás csökkenésén túl megfigyelték hogy azokban az esetekben, ahol inzulinrezisztenciát igazoltak a kezelés indításakor, az imidazolin-agonista terápia szignifikánsan (21%-kal) javította a sejtek inzulinérzékenységét, sõt csökkent az éhomi vércukorszint is. A nem inzulinrezisztens esetekben értékelhetõ változás nem következett be. Almazov és mtsai (30) hypertonia I-II. stádiumában lévõ betegeknél normális glükóztolerancia mellett is az inzulinszint csökkenését észlelték orális glükózterhelés során. Számos experimentális és klinikai tanulmány utal arra, hogy a rilmenidin csökkenti az inzulinszintet, valamint javítja a szénhidrát-anyagcserét metabolikus szindrómában, és csökkenti az éhomi vércukorszintet 2-es típusú diabetes mellitusban. Kísérletes körülmények között a rilmenidin képes a fruktóz táplálkozás során kialakuló inzulinrezisztencia és hyperinsulinaemia kialakulását megakadályozni (31-33). Egy hazai vizsgálatban Jermendy munkacsoportja (34) számolt be 169 hypertoniás cukorbetegnél alkalma-


zott rilmenidin, illetve rilmenidin + diuretikum kombinált kezelés sikerérõl. A szignifikáns vérnyomáscsökkentés mellett a betegek testsúlya, éhomi vércukorértéke nem változott. De Luca és mtsai (33) 52 metabolikus szindrómában szenvedõ beteg esetében vizsgálták az amlodipin (5–10 mg) és a rilmenidin (1–2 mg) hemodinamikai és anyagcserehatásait. A két gyógyszer egyforma mértékben csökkentette a systolés és diastolés vérnyomást. A betegeknél végzett oralis glükózterhelés során kiderült, hogy négy hónapos kezelés után a rilmenidin szignifikánsan csökkentette a terhelésre kialakuló vércukor- és inzulinszintet, az amlodipin esetében a szintek nem változtak. A lipidjellemzõkben változást nem észleltek. Anichkov (35) metabolikus szindrómás nõknél a lisinopril és a rilmenidin vérnyomáscsökkentõ hatását vizsgálta. Mindkét kezelés szignifikáns vérnyomáscsökkenést eredményezett, de a rilmenidin szignifikánsan emelte a HDL-koleszterin-szintet (p=0,009), és csökkentette az éhomi vércukorértéket. Nem szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin, az LDL-koleszterin és a trigliceridértéket. A két csoport között nem volt szignifikáns különbség A rilmenidin (Tenaxum®) olyan centrális szimpatolitikum, mely a szénhidrát-anyagcserét kedvezõen befolyásolja. Okként fel kell tételezni, hogy a rilmenidin képes a sejtek inzulinérzékenységét fokozni. Itt szerepet játszik az, hogy a sympathicus aktivitás blokkolásával gátolt a glükózmobilizálás, csökken a szabadzsírsav-kiáramlás, illetve sejtszinten emelkedik az IRS-1-koncentráció (36, 37). 3.3. Rilmenidin hatása postmenopausában fellépõ metabolikus szindrómában A postmenopausa idõszakában a hypertonia társulása obesitassal, lipidanyagcsere-zavarral, inzulinrezisztenciával az ún. menopausás metabolikus szindróma elnevezéssel bír, melyet önálló klinikai entitásnak tartanak (38).

175

Az ilyenkor kialakuló hypertonia hátterében a fokozott artériás stiffness, a megnõtt plazmarenin-aktivitás, a csökkent NO-termelés és a fokozott sympathicus aktivitás áll (39, 40). Ebben az idõszakban – a megnõtt testsúlytól és a vércukorháztartás zavarától függetlenül – a vegetatív idegrendszer kontrollja a fokozott sympathicus aktivitás irányába mozdul el (41). Ebben a klinikai entitásban nem mindegy, hogy milyen típusú antihypertensiv szereket alkalmazunk. Kawecka-Jaszcz és munkatársai (42) vizsgálatának célja a rilmenidin hatásának a vizsgálata perimenopausában levõ nõk esetében a vérnyomásra és az életminõségre. A vizsgálatban 55, a változás korában levõ nõ vett részt, akiknek átlagéletkora 51,4 év volt. A kiindulási systolés vérnyomás 140 és 180 Hgmm, a diastolés vérnyomás 90–110 Hgmm között volt. A betegek a 12 hetes vizsgálatban napi 1 vagy napi 2x1 mg rilmenidint kaptak monoterápiában. A 12. heti vizit során az átlagos vérnyomásérték 134,8/82,1 Hgmm volt. A systolés és a diastolés vérnyomás is szignifikánsan csökkent az alaphoz képest. (A 12 hetes kezelés során a vérnyomás 18,8/12,0 Hgmm-t csökkent, p<0,001). A szívfrekvencia is szignifikánsan mérséklõdött (a 12. héten átlagosan 67/min volt). A 12. héten a betegek 84%-ának a vérnyomása elérte a normális szintet a rilmenidin kezeléssel, miközben a betegek életminõsége is kedvezõen változott. A rilmenidin nem befolyásolta a vesefunkciós paramétereket és a vércukorértékeket. Az összkoleszterin-érték 5,69 mmol/l-rõl 5,35 mmol/l-re (p=0,011) csökkent. Összegzés. Az eddigi irodalmi adatok és saját tapasztalataink arra utalnak, hogy a korszerû centrális szimpatolitikumokkal, így a rilmenidinnel is sikeresen lehet az elsõ vonalbeli antihypertensiv szerek – különösen az ACE-inhibitorok, kalciumantagonisták és angiotenzinreceptor-blokkolók – vérnyomáscsökkentõ hatását fokozni, melyhez elõnyként társul a szénhidrát-anyagcsere kedvezõ befolyásolása, a sejtek inzulinérzékenységének növelése.

176

KÉKES EDE


4. Az imidazolin-I1-receptoragonista rilmenidin sajátos, egyéb kedvezõ hatásai 4.1. Obesitassal járó hypertoniás betegek Az obesitas – különösen a visceralis típusú – társulása hypertoniával jól ismert jelenség és, bár számos kutató más megközelítésbõl nézi a problémát, nem kérdéses, hogy az inzulin rezisztencia, illetve hyperinsulinaemia és a sympathicus aktivitás között szoros kétirányú kapcsolat van. Hypertoniában még akkor is fokozott volt a vázizomzat sympathicus idegi aktivitása, ha a plazma noradrenalinszintje csak mérsékelten emelkedett (36, 43). Az imidazolin-I1-receptor-agonisták kedvezõ hatása hamar kiderült obes hypertoniás betegeknél. Sanjuliani és mtsai (44) 206 elhízott hypertoniás betegnél vizsgálták az imidazolin-I1-receptor-agonista hatását a vérnyomásra, a plazma katekolaminszintre és a metabolikus paraméterekre. A kontroll szer az amlodipin volt. Mindkét gyógyszer megfelelõ mértékben csökkentette a systolés és diastolés vérnyomást. A plazmaadrenalin-szint 22,5%-kal, a noradrenalinszint 20,4%-kal csökkent a 24 hetes kezelés után. Szignifikánsan csökkent az orális glükózterhelés során az inzulin- és a leptinszint is. Konrady (45) elhízott hypertoniás betegekben összehasonlította a bétablokkoló és a rilmenidin hatását a lipidparaméterekre, a glükóz- és inzulinszintre. A rilmenidin javította a sejtek inzulinérzékenységét, valamint megemelte a HDL-koleszterint-szintet. Kedvezõ hatást tapasztaltak a LVMI (bal kamrai tömegindex) és a falvastagság tekintetében is. Az endothelfüggõ vazodilatáció mérsékelten emelkedett a rilmenidincsoportban. Így az imidazolin-I1-receptor-agonisták sikeresen alkalmazhatók kombinációkban elhízott hypertoniás egyéneknél, különösen azoknál, ahol egyéb metabolikus kóros jellemzõk is elõfordulnak. 4.2. Balkamra-hypertrophia Kevesen tudják, hogy a fokozott sympathicus aktivitás milyen döntõ szerepet játszik a balkamra-hypertro-

4. ábra. A vesékben érvényesülõ receptor stimuláció vázlata. Az imidazolin+ I1-receptor stimulációja kedvezõ és vérnyomás csökkentést idéz elõ, mert a Na és víz reabszorpcióját gátolja a proximalis vesetubulusokban.

phia kialakulásában. Régóta ismert, csak kissé elfeledték, hogy a centrális szimpatolitikumok, így a rilmenidin is képes a balkamra-hypertrophia és a szívizommassza csökkentésére (46, 47). Haczynski (48) 20 hypertoniás betegen demonstrálta, hogy 36 hetes imidazolin-I1-receptor-agonista kezelés során a bal kamrai septum vastagsága és a bal kamrai izommassza szignifikánsan csökkent. Konrady (45) obes hypertoniásoknál demonstrálta a bal kamrai izommassza csökkenését. 4.3. Renoprotektív hatás A vesében a fokozott sympathicus aktivitás az alfa-1-adrenerg receptorokon keresztül renalis vazokonstrikciót okoz. A reninkiáramlás a béta-1-receptor-stimuláció révén történik, míg a nátriumreabszorpció tekintetében összetett hatás érvényesül, melyben az imidazolinreceptorok a víz- és nátriumreabszorpció gátlását idézik elõ (4. ábra). Vesefunkciós károsodás esetén is elõtérbe kerül a kombinált antihypertensiv kezelés, ahol az ACEgátlóhoz vagy ARB-hez csatolt imidazolin-agonista adása elõnyös. Neuman és mtsai (49) 11 stabil hypertoniás be-

tegnél, akiknél mérsékelt veseelégtelenség tünetei is fennálltak krónikus eprosartan + moxonidin kezelést vezettek be, és mérték az izomzat sympathicus idegi aktivitását (MSNA). A kombinált kezelés haszna abban nyilvánult meg, hogy az MSNA érték és a vérnyomás a normális értékhatárok szintjére csökkentek. Az izomzat sympathicus kisülése az egészséges egyének szintjére csökkent. Hazai vizsgálatban De Châtel (50) számolt be a rilmenidin-kezelés kedvezõ hatásáról veseelégtelenségben szenvedõ hypertoniás betegek esetében. 4.4. Szívelégtelenség Szívelégtelenségben csak akkor merül fel adása a bevált béta-blokkoló kezelés helyett, ha annak valamilyen kontraindikációja áll fenn. Swedberg és mtsai (51) 268 szívelégtelenségben szenvedõ betegnél (NYHA II-IV) a szokásos standard terápia mellé a bétablokkoló helyett imidazolin-I1-receptor-agonista szert adtak, és azt tapasztalták, hogy a 19 hetes kezelés során a plazma noradrenalin koncentrációja 52%-kal csökkent, miközben a EF (ejekciós frakció) emelkedett, és a szívfrekvencia mérsékelten csökkent. Ez a hatás kvalitatív értelemben ha-

2008; 12 (S4):171-178.

sonló a béta-blokkoló hatáshoz (52). Nagyobb dózist nem szabad alkalmazni, mert a teljes sympathicus aktivitás kikapcsolása ellentétes hatást válthat ki. Magunk 10 esetben észleltük a bal kamrai systolés funkcióra gyakorolt kedvezõ hatását (14).


5. A rilmenidin antihypertensiv kombinációs kezelésben való alkalmazását az alábbi esetekben javasoljuk: • Az elsõ vonalbeli szerekkel nem lehet elérni a célértéket • Metabolikus szindrómához, 2-es típusú diabetes mellitushoz társult hypertonia esetében

177

• Elhízott – elsõsorban visceralis obesitas esetén – hypertoniás egyénekben • Kiegészítõ terápiában bal kamra hypertrophiában és nephropathiás, vagy veseelégtelenségben szenvedõ hypertoniás betegekben

Irodalom 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31.

Sever PS. The heterogeneity of hypertension. Eur Heart J 1999; SI:10-14. Kaplan NM. Editorial. new requirements and perspectives in initial drug selection for hypertension. Eur Heart J 1999; S/I:1-5. ESH- ESC: 2007 Guidelines for the Management of arterial Hypertension. J Hypertens 2007; 25:1105-1187. A Magyar Hypertonia Társaság Szakmai Irányelvek Bizottsága: A hypertoniabetegség felnõttkori és gyermekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. Hypertonia és Nephrologia 2008; 12(S2):85-156. Mancia G. Di Rienzo M, ParatiG Grassi G: Sympathetic activity, blood pressure variability and end organ damage in hypertension. J Hum Hypertens 1997; 11(S1):53-58. Goldstein DS Plasma norepnephrine in essential hypertension A study of the studies. Hypertens 1981; 3:48-52. Julius S, Valentini M. Consequences of the increased autonomic nervous drive in hypertension, heart failure and diabetes. Blood Pressure 1998; 7(S3):5-13. Rahn KH, Barenbrock M, Hausberg M. The sympatethic nervous system int he pathogenesis of hypertension. J Hypertens 1999; 17(S3):11-14. Fiorentini C, Guillet E, Guazzi M. Etude multicentique en double aveugle comparant la rilmenidine 1 mg et hydrochlorothiazide 25 mg chez 244 patients JAMA 1990; S/1:45-50. Luccioni R. Evaluation pharmaco-epidemiologique de la rilmenidine chez hypertendus. Press Med 1995; 24:1857-1864. Rayner B . Selective Imidazoline Agonist Moxonidine Plus the ACE Inhibitor Ramipril in Hypertensive Patients With Impaired Insulin Sensitivity: Partners in a Successful MARRIAGE? Curr Med Res Opin 2004; 20:359-367. Farsang Cs, Lengyel M. Borbás S, et al. Value of rilmenidine therapy and its combination with perindopril on blood pressure. J Hypertens 2002; 20:250-54. Jermendy Gy. Új lehetõség a metabolikus x szindrómához társuló hypertonia kezelésében. Cardiologica Hung 2000; S2:13-17. Kékes E. A rilmenidin (Tenaxum) additiv antihypertensiv hatása kombinált kezelés során. Háziorvosi Továbbképzõ Szemle 2002; 7:422-425. Ernsberger PR, Wesbrooks KL, Christen MD, et al. A second generation of centrally acting antihypertensive agents act on putative Imidazoline receptors. J Cardiovasc Pharmcol 1992; 20(S4):1-10. Onrat E, Kaya D, Kerpeten K, et al. The effects of rilmenidine on cardiac autonomic function in healthy volunters Rev Esp Cardiol 2004; 57: 745-750 Kirch W, Hutt HJ, Plnitz V. Pharmacodinamic action and pharmacokinetics of moxonidine . J Clin Phrmacol 1990; 30:1088-1095. Rónaszéki A. A monoterápiás rilmenidin (Tenaxum®) antihypertensiv hatása a sympathicus tónusra gyakorolt befolyás tükrében mérsékelt hypertoniás betegeknél. Hypertonia és Nephrologia 2003; 7:184–188. Singh JP, Larson MG, Tsuji H, et al. Reduced heart rate variability and new-onset hypertension. Hypertens 1998; 32:293-297. Parati G, Saul JP, Di Rienzo M, Mancia G. Spectral analysis of blood pressure and heart rate variability in evaluating cardiovascular regulation. A critical appraisal. Hypertens 1995; 25:1276-1286 Kékes E. Szívfrekvencia variabilitás dipper és nem dipper típusú essentialis hypertoniában. Hypertonia és Nephrologia 2001; 5:85-91. Finta E, Laude D, Alföldi S, Farsang C, Elghozi JL Effects of rilmenidine on 24-h rhythmicity of blood pressure and spontaneous baroreflex sensitivity in essential hypertensive subjects. J Hypertens 2006; 24:2619-2625. Björntorp P. Holm G, Rosmond R, Folkow B. Hypertension and the metabolic syndrome: closely related central origin? Blood Pressure 2000; 9:71-83. Reaven GM Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia: role in hyper-tension, dyslipidemia, and coronary heart disease. Am Heart J 1991; 212:1283-1289. http://www.IDF.org./webdata/docs/IDF Metabolic syndrome definition, 2005. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001; 24:683-689. Császár A. Balogh S. Kékes E. A metabolikus szindróma hazai prevalenciája az új IDF kritériumok alapján Orvostovábbképzõ Szemle 2005; 9:67-72. Hansson L. Therapy of hypertension and metabolic syndrome. Blood Pressure 1998; 7(S3):20-22. Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin resistance hypertensives. J Hypertens 1999, 17(S3):529-535. Almazov VA, Sulyakhto EV, Blagosklonnaya YVet al. Insulin resistance and arterial hypertension. J Hypertens 2000; 18(S2):12-14. Penicaud L, Berthault ME, Morin J, et al. Rilmenidine normalizes fructose induced insulin resistance and hypertension in rats. J Hypertens 1998; 16(S1):45-49.

178

KÉKES EDE


32. Boduceau B, Mayaudon H. Dupuy O. Rilmenidine int he hypertension type 2 diabetes: a controlled pilot study versus captopril. J Cardiovasc Risk 2000; 7:57-61. 33. De Luca N, Izzo R, Fontana D, Iovino G, Argenziano L, Vecchione C, Trimarco B. Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine. J Hypertens 2000; 18:1515-1522. 34. Jermendy Gy és a Tenaxum munkacsoport A rilmenidinem( Tenaxum) hatékonyságának és biztonságának vizsgálata enyhe és középsúlyos hypertoniával szövõdött 2-es típusú diabetes mellitusban. Diabetologia Hungarica 2000; 8:2541-248. 35. Anichkov DA, Shostak NA, Schastnava OV Comparison of rilmenidin and lisinopril on ambulatory blood pressure and plasma lipid and glucose leveli in hypertensive women with metabolic syndrome. Curr Medical Res Opinion 2005; 21:113-119. 36. Lansberg L. Krieger DR. Obesity, metabolism and the sympathetic system. Am J Hypertens 1989; 2:125-132. 37. Kaplan NM. Upper body obesity and the insulin resistance syndrome Cardiovasc. Risk Factors 1994; 4:133-136. 38. Tong PL. Su TC, Sung FC, et al. Effects of menopause in intraindividul changes in serum lipids, blood pressure and body weight. Atheroclerosis 2002; 151:409-415. 39. Sjoberg L. Kaaja R, Tuomilehto J. Epidemiology of postmenopausal hypertension. Int J Clin Pract 2004; 139:4-12. 40. Mendelsohn ME. Protective effects of estrogen on the cardiovascular system. Am J Cardiol 2002; 89: Suppl. 12:12-17 41. Rosano GMC. The metabolic syndrome in women: implications for therapy Int. J Clin Pract 2004; 139:20-25 42. Rilmenidine – its antihypertensive efficacy, safety and impact on quality of life in perimenopausal women with mild to moderate essential hypertension. Blood Press 2006; 15 (1):51-58. 43. Julius S. Gudbrandsson T, Jamderson K, Shahab ST. Anderson O. The hemodinamic link between insulin resistance and hypertension. J Hypertens 1991; 9:983-986. 44. Sanjuliani AF, Genelhu de Abreau V, Braga J, et al. Effects of moxonidine ont he sympathetic nervous system, blood pressure, plsma renin activity, leptin, and metabolic profile in obese hypertensive patients. J Clin Basic Cardiol 2004; 7:19-25. 45. Konrady AO, Kasherininov YR, Shavarov AA. How can we block sympathetic overactivity? Effects of rilmenidine and atenolol in overweight hypertensive patients. J Hum Hypertens 2006; 20:395-406. 46. Trimarco B, Ricciardelli B. De Luca N, et al. Participation of endogenous catecholamines in the regulation of left ventricular mass in progeny of hypertensive patients Circul 1985; 72:38-46 47. Bousquet P. Feldmen J. Drugs acting on imidazoline receptors. A review of their pharmacology, their use in blood pressure controll and their potential interest in cardioprotection. Drugs 1999; 58:799-812. 48. Haczynski J, Sring A, Przewlocka-Kosmola M, et al. Effect of moxonidine on left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. J Clin Basic Cardiol 2001; 4:61-65. 49. Neumann I, Ligtenberg G. Gey L, et al. Moxonidine normalizes sympathetic hyperactivity in pastients with eprosartan treated chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2004; 15:2902-2907. 50. De Châtel R. Rilmenidin hatása krónikus veselégtelenségben szenvedõ hypertoniás betegekben. Hypertonia és Nephrologia 2001; 5:150-156. 51. Swedberg K. Bristow MR, Cohn JN, et al. Effects of Sustained-Release Moxonidine, an Imidazoline Agonist, on Plasma Norepinephrine in Patients With Chronic Heart Failure Circulation 2002; 105:1797-1803. 52. Eichhorn EJ, Bristow MR. Medical therapy can improve the biological properties of the chronically failing heart: a new era in the treatment of heart failure. Circulation 1996; 94:2285–2296.

SZERZÕINKNEK

A FOLYÓIRAT CÉLKITÛZÉSE A „Hypertonia és Nephrologia” a lap elnevezésének megfelelõ témakörökben széles alapon közöl elméleti és klinikai közleményeket. Elõnyben részesülnek azonban azok a munkák, melyek a betegek gyógyítására, illetve jelentõs új eredmények közlésére vonatkoznak. A folyóirat szekesztõségi közleményeket, összefoglaló (továbbképzõ) közleményeket, eredeti közleményeket, klinikai farmakológiai közleményeket, biostatisztikai közleményeket, valamint kinikai esettanulmányokat, orvosi koncepciókat, orvostörténeti közleményeket, társasági híreket és szerkesztõségi levelezést is közöl. A szerkesztõségi közlemények minden esetben felkérésre készülnek. Az összefoglaló közlemények megjelentetése felkérés és önálló benyújtás alapján is lehetséges.Az eredeti közlemények esetében a szerkesztõség szorgalmazza a korszerû kutatásetikai gyakorlat, a szerzõi etikai elvek, a környezetvédelmi elõírások és a biometriai szabályok megtartását és az írásmûvekben ezeknek lehetõség szerinti kidomborítását. A jelentõsebb hazai és külföldi kongresszusokon részt vevõ H-N társasági tagok (felkérés vagy önálló benyújtás alapján való) közremûködésével rövid összefoglalókban tájékoztatjuk Olvasóinkat a tudományos konferenciák eseményeirõl. Hangsúlyt helyezünk a Hypertonia és Nephrologia Társaság tudományos fokozatot vagy címet szerzõ tagjai PhD, habilitációs és akadémiai doktori téziseinek, illetve székfoglaló elõadásának ismertetésére is. A tézisek szerõit tudományos életrajz és arckép mutatja be. A tudományos hír idõszerûsége érdekében kérjük az események után azonnal beküldeni az anyagot. FORMAI SZEMPONTOK A közlemények formai szempontból az „International Committee of Medical Journal Editors” egységes követelményrendszerének feleljenek meg. Az írásmód tekintetében az MTA Orvosi Tudományok Osztálya, az MTA Helyesírási Bizottsága és az Anyanyelvi Bizottság 1987. november 9-i együttes ülésén elfogadott irányelveket követjük (dr. Fábián Pál, dr. Magasi Péter: Orvosi helyesírási szótár, Akadémiai Kiadó, 1991). A kéziratokat A/4 formátumban írógéppapíron 2 példányban, valamint számítógéppel szerkesztett cikkek esetén floppy discen (1,44 MB-os) is kérnénk beküldeni. (Szövegszerkesztésnél elõnyösek a Word

for Windows 7.0-val szerkesztett doc, illetve rtf kiterjesztésû, ábrák esetén pedig tiff, eps, illetve cdr kiterjesztésû file-ok. A szöveg ne tartalmazzon internethivatkozásokt!) A közlemény elemeit (címoldal, összefoglaló, szöveges rész, illetve annak fejezetei, köszönetnyilvánítás, irodalomjegyzék) a címoldallal induló számozással külön oldalon kérjük kezdeni. Egy oldalon soronként 60 leütés mellett 30 sor szerepelhet. A bal oldali sorszélt 25 mm-es távolságúra kérjük beállítani. A címoldal tartalmazza a tömör, összefoglaló jellegû címet (angolul is), a szerzõk teljes nevét és a levelezési címet. A maximum 1 oldalas vagy 150 szóból álló magyar és angol nyelvû összefoglaló alatt kérjük feltüntetni a kulcsszavakat, illetve azok angol nyelvû fordítását, mely 3–5 szóból, illetve az „Index Medicus Medical Subject Headings” listájában szereplõ kifejezésbõl állhat. A szöveges rész tagolása az egyes fejezetek megjelölésével történjen: bevezetés, módszer, eredmények, megbeszélés, köszönetnyilvánítás, a közlemény elkészítéséhez támogatást nyújtók listája, irodalom. További (al)fejezetcímek is megjelölhetõk, ha azt a dolgozat igényli. Mivel lapunk részt vesz a hypertonologus képzésben, ezért kérjük, hogy csatoljon dolgozata legfontosabb gondolatai alapján három tesztkérdést. Az irodalmi hivatkozások megjelölése a hivatkozás sorrendjében történjen. Az irodalomjegyzékben csak megjelent vagy közlésre elfogadott munkák szerepelhetnek. Amennyiben az idézett munka nem teljesíti a fenti feltételeket, az idézés a szöveges részben zárójelek között feltüntethetõ. Folyóiratban megjelent közleményre hivatkozás esetén a feltüntetés sorrendje: a cikk szerzõje (vezetéknév, majd keresztnév elsõbetûs rövidítése) – hatnál több szerzõ esetén az elsõ három szerzõ után mtsai., illetve et al. jelölés –, címe, a folyóirat neve vagy az Index Medicus által rendszeresített rövidítése, a megjelenés éve, a kötet száma, a cikk elsõ és utolsó oldalának száma (pl. International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. Br Med J 1988; 296:401-405.). Könyvbõl vagy egyéb monográfiából származó tényanyagra hivatkozás esetén jelölendõ a könyv szerzõje vagy szerkesztõje, a könyv címe, a könyv kiadója, a kiadás helye, a kiadás éve, az idézett szakasz elsõ és utolsó oldala. Fényképes ábra esetén elsõsorban az átlagos, 127x173 mm-es képméretre kell törekedni, de ne haladja meg a 203x254 mm-es képméretet. Indokolt

esetben színes dokumentációt is elfogadunk. Az ábrák, képek hátoldalán puha ceruzával kérjük feltüntetni elhelyezkedésük sorszámát. A táblázatok rendelkezzenek rövid címmel és sorszámmal. Az ábramagyarázatok külön lapon, az ábra sorszáma és címe mellett szerepeljenek. A laboratóriumi vizsgálatok SI mértékegység-rendszerben történõ megadása mellett a térfogat, a súly, a tömeg, a magasság metrikus egységû, a hõmérséklet Celsius fokos, a vérnyomás Hgmm-es dimenzionálással legyen ellátva. A gyógyszerek említése esetén a kereskedelmi név zárójeles feltüntetésének lehetõsége mellett a hatóanyag nemzetközi nevét használjuk. A cím és az összefoglaló ne tartalmazzon rövidítéseket. Amennyiben a szöveges részben nemzetközileg elfogadott rövidítéseket alkalmazunk, használatának elsõ alkalmával zárójelben a teljes szókapcsolat feltüntetendõ. A kéziratokat kísérõ levélben kérjük jelezni, hogy a szerzõk a közleménnyel egyetértenek (és ezt aláírásukkal demonstrálják), valamint lemondanak az újság javára a kiadási jogról. Írásbeli engedélyt kérünk mellékelni a már közölt adat/ábra felhasználása, felismerhetõ személy ábrázolása, szerzõnek nem minõsülõ személy nevének említése/feltüntetése esetén. A szerkesztõség az általa felkért szakértõk személyét titkossággal kezeli. A kézirat tulajdonjoga a megjelenésig a szerzõt illeti meg, a megjelenés napján tulajdonjoga a lapot alapító társaságokra száll. A megjelent kéziratok megõrzésére szerkesztõségünk nem tud vállalkozni. A KÉZIRATOK BEKÜLDÉSE A kéziratok témától függõen az alábbi címekre nyújtandók be: Az összefoglaló („Review”) közleményeket, a téziseket és kongresszusi beszámolókat a fõszerkesztõ címére kell küldeni: Dr. Radó János 1065 Budapest, Hajós u. 25. e-mail: [email protected] A többi közlemény (alapkutatással, kísérletes vizsgálatokkal, klinikai tanulmányokkal foglalkozó munkák, esetismertetések stb.) a felelõs szerkesztõnek postázandó: Dr. Alföldi Sándor Fõvárosi Szent Imre Kórház, Kardiometabolikus Centrum 1115, Budapest, Tétényi út 12-16. [email protected]

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Recommend Documents