HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

2005; 9 (3-4):141–238.

Alapító elnök:

FARSANG CSABA, NAGY JUDIT Szerkesztõbizottság társelnökei:

DE CHÂTEL RUDOLF, TÚRI SÁNDOR

Nemzetközi szerkesztõbizottság:

Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság:

Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Barna István, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Farsang Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kárpáti István, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nagy Judit, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Walter Judit Fõszerkesztõ:

RADÓ JÁNOS Felelõs szerkesztõ:

ALFÖLDI SÁNDOR Társszerkesztõk:

PÉCSVÁRADY ZSOLT, REUSZ GYÖRGY

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A M a g ya r H yp e r t o n i a T á r s a s á g é s a M a g y a r N e p h r o l o g i a i T á r s a s á g l a p j a

ISSN 1418 477X A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Belgyógyászati Klinika 1083, Budapest, Korányi S. u. 2/a Tel.: 210 0279 Fax: 313 0250 E-mail: [email protected] Szerkesztõ: Vincze Judit Borítóterv: Gál Tibor Nyomdai elõkészítés: VincArtGroup, Creo Kft. Grafika: Ángyán Gergõ

Megjelenik negyedévente. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: 6500.- Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: 1950.- Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 80.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 5%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.)

A lapot kiadja:

MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft. 1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239 5319 Fax: 340 9709 Felelõs kiadó: Gál Tibor

Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.

Tartalom / Content

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):141–238.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES A sejtszintû lipidanyagcsere és a lipidek szerepe a vesebetegség progressziójában The importance of cellular lipis metabolism and lipids in the progression of renal diseases Paragh György, Katona Evelin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 A nitrogén-monoxid-rendszer szerepe a vese ischaemia-reperfúziós károsodásában The role of nitric oxide in the pathogenesis of renal ischemia-reperfusion injury Rusai Krisztina, Reusz György. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 Az érfali tágulékonyság mérésének gyakorlata és klinikai jelentõsége Assessment and clinical significance of arterial stiffness Tislér András, Fekete Cs. Bertalan, Taha el Hadj Othmane, Egresits József, Kiss István . . . . . . . . . 157 Az n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak potenciális szerepe a krónikus vesebetegek kezelésében The possible role of n-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of chronic renal failure Varga Zsuzsa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 Krónikus vesebetegek lipidcsökkentõ kezelésének amerikai ajánlása American guidelines of lipid lowering treatment or chronic renal diseases Paragh György, Katona Evelin, Balogh Zoltán . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 Az erythropoietin-terápia aktuális kérdései – új lehetõségek a renalis anaemia kezelésében Current issues of erythropoietin therapy – new possibilities for the treatment of renal anaemia Szegedi János . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES Membranosus nephropathiás betegeink klinikai adatai, a kórlefolyás alakulása immunszuppresszív terápia mellett Clinical data, course of disease in patients with membranous nephropathy, treated with immunosuppressive therapy Polner Kálmán, Haris Ágnes, Árkossy Ottó, Krizsán Mária, Arányi József, Bõke Mária, Braunitzer Henrik, Térmeg János, Kaszás Ilona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 Vesebiopsiával igazolt ANCA-asszociált vasculitises betegek ellátásával szerzett tapasztalataink Our clinical experiences by treating biopsy proven ANCA associated vasculitic patients Haris Ágnes, Polner Kálmán, Arányi József, Bõke Mária, Braunitzer Henrik, Krizsán Mária, Térmeg János, Árkossy Ottó, Koroknai László, Mázik Róbert, Kaszás Ilona . . . . . . . . . . . . . . . 197 Echokardiográfiás mutatók hypertoniás szülõk sportoló és nem sportoló gyermekeiben Echocardiographic parameters in athletic and non-athletic children of hypertonic parents Pavlik Gábor, Horváth Patrícia, Studinger Péter, Kneffel Zsuzsanna, Kispéter Zsófia, Petrekanits Máté, Sidó Zoltán . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 A könny karbamidtartalmának meghatározása: noninvazív lehetõség a hemodialízis hatékonyságának ellenõrzésére Measuring of/the tear urea content: a possible noninvasive method in monitoring of hemodialysis Müllner Nándor, Vámos Rita, Bajor Tamás, Farkas Ágnes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213 KÖNYVISMERTETÉS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 CIKKREFERÁLÁS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222 KONGRESSZUSI HÍREK, BESZÁMOLÓK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 TÁRSASÁGI HÍREK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES

A sejtszintû lipidanyagcsere és a lipidek szerepe a vesebetegség progressziójában The importance of cellular lipis metabolism and lipids in the progression of renal diseases Paragh György, Katona Evelin DEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):143–149. ÖSSZEFOGLALÁS A cardiovascularis megbetegedések igen jelentõs szerepet játszanak a krónikus vesebetegségben szenvedõ betegek életkilátásait illetõen. Az utóbbi idõben a vascularis szövõdmények ezen betegeknél a vezetõ halálokot adják, ezért fontos annak az ismerete, hogy az érelmeszesedésre hajlamosító tényezõk hogyan változnak krónikus vesebetegségben. Jelen cikkben a szerzõk az atherosclerosis szempontjából jelentõs szereppel bíró lipidanyagcsere jellegzetességeit részletezik. Ezt követõen rámutatnak azokra az anyagcsere-módosulásokra krónikus vesebetegségben, mely atherogen lipideltéréshez vezet, és ezáltal elõsegíti az érelmeszesedés kialakulását. Ezen kívül felhívják a figyelmet arra, hogy ezek az elváltozások nemcsak az érelmeszesedést, hanem az alapbetegséget is befolyásolják, fokozzák a mesangialis matrix képzõdést, a mesangialis sejtek proliferációját, és ezáltal a vesebetegség progresszióját. Felhívják a figyelmet arra, hogy a lipidcsökkentõ kezelés az atherosclerosis prevención kívül a vesebetegség progressziójának gátlásához is vezet. A jelenleg forgalomba lévõ lipidcsökkentõk közül a statinok nemcsak a lipidcsökkentõ, hanem az ún. non-lipid vagy pleiotrop hatás útján is képesek gátolni az atherogenesist és a vesebetegség progresszióját.

Levelezési cím: Dr. Paragh György DEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika 4012 Debrecen Nagyerdei krt. 98.

RÖVID TARTALOM Bevezetés Intracelluláris koleszterinszintet meghatározó tényezõk A HDL hatása az intracelluláris koleszterin szintre A lipidek hatása a vesefolyamatokra

Kulcsszavak: veseelégtelenség, lipidabnormalitás, habos sejt SUMMARY Cardiovascular disease is known to play a significant role in the survival of patients with chronic kidney disease. In the pas few years, vascular complications have been recognized as the leading causes of death and, therefore, warrants an understanding of the predisposing factors of atherosclerosis that occur in kidney diseases. In the present article the authors detail the characteristics of lipid metabolism that are important from the point of view of atherosclerosis. Furthermore, they describe those modifications of metabolism, in chronic kidney disease, that lead to atherogenous lipid abnormalities, with consequent development of atherosclerosis. A part from this, they emphasize that these changes are not limited to atherosclerosis alone, but also influence general disease state, increase mesangial matrix formation, and proliferation of mesangial cells, with resultant progression of kidney disease. They stress that in addition to their prevention of atherosclerosis, lipid lowering drugs also promote the inhibition of kidney disease progression. Of the lipid lowering agents in circulation, statins not only impact on lipid levels, but through their so called non-lipid or pleitropic effects are capable of inhibiting atherogenesis and kidney disease progression. Key-words: renal failure, lipid abnormality, foam cell

Bevezetés A dializált betegek több mint 50%-a hal meg cardiovascularis szövõdmény következtében. Az Amerikai Egyesült

Államokban a cardiovascularis halálozás 65,1% volt a dializált betegekben. Olaszországban és az Egyesült Királyságban végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az akut myocardialis infarctus

16–19-szer gyakrabban fordult elõ veseelégtelenségben, mint az átlag populációban (1). Ezen cardiovascularis szövõdmények szempontjából a krónikus vesebetegeknél is jelentõs sze-

144

PARAGH GYÖRGY, KATONA EVELIN

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

reppel bírnak azok a veszélyeztetettségi tényezõk, melyek a nem vesebeteg populációban is szerepet játszanak az érelmeszesedés kialakulásában. Ezen veszélyeztetettségi tényezõk közül kiemelt szereppel bír a lipidabnormalitás. A krónikus vesebetegségben szenvedõkben a lipidabnormalitások nagyobb prevalenciával fordulnak elõ, mint az átlagpopulációban: a nephrosis szindrómában szenvedõkben az emelkedett LDL-koleszterin elõfordulása 85%, a nephrosis nélküli krónikus vesebetegségben szenvedõkben: 10%, az átlagpopulációban: 40%. Emelkedett szérumtriglicerid-érték a nephroticus betegek 60%-ában, a nephrosis nélküli vesebetegekben 40%-ban, míg az átlagpopulációban 15%-ban fordul elõ (2).

A vérzsírok szintjét egyrészt az exogén a táplálékkal felvett zsírok mennyisége és minõsége határozza meg, másrészt az endogén lipid szintézis mértéke és a képzõdött lipidek metabolizmusa. Az exogén lipidanyagcsere a tápcsatornában kezdõdik, ahol a zsírok az emésztõ enzimek hatására zsírsavakra és glicerinre bomlanak. Ezt követõen a bélbolyhok által felvételre kerülnek és a bélsejtekben zsírokká alakulnak. Az így létrejött kilomikron a nyirokutakon keresztül a keringésbe kerül. A trigliceridben gazdag kilomikron lebontását az erek falához lehorgonyzott lipoprotein-lipáz (LPL) végzi. A LPL hatására csökken a kilomikron trigliceridtartalma és ún. maradék vagy remnant kilomikron részecske jön létre, mely a máj felszínén

elhelyezkedõ receptorok által kerül felvételre. Minél nagyobb mennyiségben veszik fel a májsejtek a kilomikron remnantot, annál inkább megváltozik a májsejtek zsírösszetétele, és ezáltal befolyásolja az endogén lipidszintézist. Az endogén lipidszintézis kulcsszerve a máj. A durva endoplazmatikus retikulumban termelõdik a VLDL fõ apolipoproteinje az apoB100, melyhez egy ún. microsomalis transzfer protein segítségével triglicerid kapcsolódik, és ezt követõ érési folyamat eredményeként jön létre a trigliceridben gazdag VLDL-részecske. Ez a kilomikronhoz hasonlóan, az erek falához lehorgonyzott lipoprotein-lipáz által kerül lebontásra, és egy ún. intermediate density lipoprotein (IDL) képzõdik. Az IDL egy része a

Nucleus transzkripció SRA1 SREEP

HVGCoA-reduktáz HVGCoA-aszintáz LDL-receptor

endoplasmaticus reticulum

recirkuláció vesicula

SRB1 Od66 SRB2

aminosavak

HMGCOA-red LDL receptor

endosoma koleszterin LDL

Gyulladásos citokinek Coated PLT N

ACAT

Lisosoma

koleszterol-észter csepp SREEP Coated vesicula SCAP Golgi-komplexum

1. ábra. Az intracelluláris koleszterinszintet meghatározó tényezõk

2005; 9 (3-4):143-149.

A SEJTSZINTÛ LIPIDANYAGCSERE ÉS A LIPIDEK SZEREPE A VESEBETEGSÉG PROGRESSZIÓJÁBAN

késõbbiek során a májsejtek által felvételre kerül és metabolizálódik, másik része a hepaticus lipáz hatására LDLlé alakul, mely a koleszterin fõ szállítója (3). INTRACELLULÁRIS KOLESZTERINSZINTET MEGHATÁROZÓ TÉNYEZÕK Nemcsak a májsejtek képesek koleszterinképzésre, hanem minden sejtünk képes erre, hiszen a koleszterin a sejtek egyik fontos építõanyaga, és jelentõs szerepet játszik a sejt mûködését meghatározó intracelluláris jelátviteli folyamatokban is. A sejtek koleszterinképzésének egyik fontos szignálja a sejt koleszterintartalmának csökkenése. Ezt követõen az endoplazmatikus retikulumon elhelyezkedõ sterol regulated element binding protein, melyen N- és C-terminálisával a citoplazma felé néz, koleszterin hiányban a sterol cleveage activated protein által lebontásra kerül az N-terminálisnál, mely a sejtmagba jut, és ott a koleszterin-anyagcserében jelentõs szerepet játszó fehérjéket transzkripcionális szinten szabályozza. Fokozza a HMGCoA-szintetáz termelését, mely az intracelluláris koleszterinszintézis kulcsenzime és meghatározója az intracelluláris koleszterinszintézis mértéké-

nek. Fokozza a HMG-CoA reduktázt és fokozza az LDL-receptor expreszszióját. Az LDL-receptor fokozott expressziója elõsegíti az extracelluláris térbõl történõ koleszterinfelvételt, és ezáltal a sejt mind az intracelluláris képzés, mind az extracelluláris felvétel fokozásán keresztül biztosítja a mûködéséhez szükséges koleszterinszintet. Abban az esetben, ha a sejt koleszterintartalma megnõ, akkor a szabályozó mechanizmusok révén gátlódik az intracelluláris koleszterinszintézis kulcsenzime, a HMG-CoA-reduktáz és az LDL-receptor-szintézis, valamint fokozódik az acil-CoA-acetiltranszferáz aktivitása, mely inaktív észter formájában raktározza a koleszterint, így védekezik a sejt az ellen, hogy a koleszterin jelentõs mértékben intracellulárisan felhalmozódjon (1. ábra). Abban az esetben, ha az extracelluláris térbõl módosult LDL kerül felvételre, akkor nem a specifikus LDL receptoron keresztül veszi fel a koleszterint, hanem az ún. scavenger receptoron keresztül, melynek két típusa van az SRB2 és az SRA1 (4). Az acetilált és oxidált LDL az SRA1-hez történõ kötõdést követõen endocitózissal kerül felvételre, a koleszterin- észter hidrolizálódik a lisosomában és szabad koleszterin keletkezik. Abban az esetben, ha ennek a szintje jelentõsen

emelkedik, ez toxikus a sejt számára. Az SRA expresszióját nem szabályozza az intracelluláris koleszterintartalom (5-7). Az SRB2 vagy CD36 nagy affinitással rendelkezik a mieloperoxidáz által kismértékben oxidált LDLhez, mely a gyulladásos állapotokban és diabetes mellitusban fokozódik (8). Az így felvételre került koleszterin nem váltja ki az elõbb említett feedback mechanizmust, és így a sejtek jelentõs mértékben halmoznak fel koleszterint, ezáltal jön létre a koleszterinben gazdag habos sejt, mely az atherosclerosis kezdeti lépése (2. ábra). A HDL HATÁSA AZ INTRACELLULÁRIS KOLESZTERINSZINTRE A krónikus vesebetegségben jellegzetes eltérés a HDL szintjének a csökkenése és minõségi összetevõjének megváltozása. Ennek eredményeként megváltozik a HDL szerkezete és funkciója, így jelentõs mértékben csökken az antiatherogen hatása. Csökken a reverz koleszterintranszport, mely azt jelenti, hogy a perifériás sejtek felszínén elhelyezkedõ SRB1receptorhoz kötõdve a HDL passzívan vesz fel koleszterint, vagy az adenozin-trifoszfát binding casette A1-en

oxigén szabad gyökök szabad koleszterin

modifikált LDL SR-AI

Cd36 SR-BII

koleszterin-észter csepp

145

monokinek (IL-1, TNF, PDGF)

habos sejt

2. ábra. A scavenger receptoron keresztül történõ koleszterinfelvétel habos sejt képzõdést vált ki

146


(ABCA1) keresztül aktívan veszi fel a koleszterint a sejtekbõl, és az így felvett koleszterint a májba szállítja, ahol a 7-alfa-hidroxiláz hatására epesav képzõdik, mely epesav a tápcsatornába jut, és ily módon a szervezet képes megszabadulni fölös koleszterintartalmától. Ezen kívül a HDL jelentõs antioxidáns hatással rendelkezik. Ez az antioxidáns hatás gátolja a lipidek oxidatív módosulását, és ezáltal a lipid metabolizmus scavenger receptor felé történõ eltolódását (9). Másrészt a HDL direkt endothel hatáson keresztül gátolja a cytokinek indukálta adhéziós molekulák expresszióját, és így az atherogenesis kezdeti lépését. A krónikus vesebetegségben megfigyelhetõ a trigliceridben gazdag lipoproteinek fokozott képzõdése és a lipoprotein lipáz károsodása miatt ezen részecskék lebontásának csökkenése, melynek eredményeként triglicerid felhalmozódás mérsékelt koleszterin szaporulat és HDL csökkenés jön létre. Ezen kívül megfigyelhetõ a lipoproteinrészecskék összetételének megváltozása, és ezen összetétel módosulás elõsegíti a lipoproteinrészecskék oxidatív módosulását, és a koleszterin-anyagcsere scavenger receptor irányába történõ eltolódását.


kemoattraktánt protein 1 (MCAP1) expresszió fokozódását váltja ki (12). Számos szerzõ igazolta ezen korábbi eredményeket, mely szerint az LDL, VLDL, cytokin mediálta glomerularis monocyta infiltrációt eredményez. A monocyták és a mesangialis sejtek felszínén a lipidek hatására fokozottan expresszálódó MCAP1 elõsegíti újabb monocyták glomerularis térbe történõ beáramlását, azok aktivációját, melyek macrophagokká, majd habos sejtekké alakulnak (13-17). Az így aktiválódott macrophagok és habos sejtek szabadgyököket, cytokineket (IL-1, TNF, PDGF) termelnek, melyek visszahatnak a glomerularis macrophagok funkciójára és hatással vannak a mesangialis sejtekre (18). A mesangialis sejtek az endothelhez hasonlóan LDL receptort, SRA1, SRB1, illetve SRB2 receptorokat tartalmaznak (19) (3. ábra). Angiotenzin-II fokozza a scavenger receptorok expresszióját a mesangialis sejteken (20). Ezzel magyarázható az ACE gátlók a fibrosis csökkentésében kifejtett kedvezõ hatása a vesebetegekben. Kérdés az, hogy a termelõdõ cytokinek, növekedési faktorok hogyan módosítják a mesangialis sejtek funkcióját, hiszen ezek nagy mennyiségben képzõdnek hypercholesterin-

aemia esetén a mezangiumban nagymennyiségben beáramló monocyta, macrophag foam-sejt képzõdés során? Berfield és mtsai az inzulin like growth faktor (IGF-1) és az inzulin like growth faktor binding protein-5 (IGFBP-5) hatását vizsgálták a mesangialis sejtekre (21-23). Mesangialis sejtek egyik csoportját IGF-1-gyel, a másik csoportját inzulinnal inkubálták. Azt észlelték, hogy 7 napos IGF-1-gyel történõ inkubáció után megváltozott a sejtek morfológiája, vacuolák alakultak ki. Elektronmikroszkópos vizsgálattal ún. foam-sejtekre hasonlítottak ezek a sejtek, és Nile red O lipid festést használva lipid felhalmozódást lehetett kimutatni ezen sejtekben, míg az inzulinnal kezelt sejteknél hasonló elváltozás nem jött létre (24). Abban az esetben, ha a módosították a medium koleszterin-észtertartalmát, azt tapasztalták, hogy a magas koleszterin-észtert tartalmazó mediumban kifejezett volt a mesangialis sejtek habos sejtté történõ alakulása, és ezt a hatást a gyulladásos cytokinek jelentõs mértékben elõsegítették, míg az alacsony koleszterin-észter-tartalom esetén csökkent ez a hatás (22). Ezek a vizsgálatok is arra hívják fel a figyelmet, hogy a gyulladásos cytokinek és a növekedési faktorok fokozzák a lipi-

A LIPIDEK HATÁSA A VESEFOLYAMATOKRA Felvetõdik az a kérdés, hogy a keringésben lévõ lipoprotein partikulák milyen hatással vannak a vesére? Egyáltalán megfigyelhetõ-e az oxidált LDL felhalmozódása a glomerularis térben növekedett szérum-LDL és oxidált LDL esetén? Magil és vizsgálatai arra hívták fel a figyelmet, hogy a keringésben lévõ LDL és oxidált LDL felhalmozódása növeli a glomerularis LDL és oxidált LDL szintjét (10). Lu és mtsai koleszteringazdag táplálékkal tartottak patkányokat, és azt tapasztalták, hogy a glomerularis macrophagok száma és a habos sejt képzõdése jelentõs mértékben fokozódott (11). Lynn és mtsai arra hívták fel a figyelmet, hogy az oxidált LDL-hez hasonlóan, a VLDL is fokozza a macrophagok glomerularis felhalmozódását, amely hatását azáltal éri el, hogy a macrophag

mesangialis sejtek

expresszálnak

- LDL-receptor - SR-A - SR-B1 - CD36/SR-B2

3. ábra. A mesangialis sejtek endothel sejtekhez hasonlóan expresszálnak az intracelluláris koleszterin anyagcserét meghatározó receptorokat

2005; 9 (3-4):143-149.


dek felvételét, és ha az extracelluláris környezet lipidtartalma nagyobb, akkor ez a hatásuk még kifejezettebb lesz. Ezt azáltal érik el, hogy fokozzák a SRA és SRB2 expresszióját, így segítik a módosult lipidek felvételét, növelik az extracelluláris szintézist, gátolják a lipidek sejtbõl való kiáramlását, ennek eredményeként intracelluláris lipid felhalmozódás és habos sejt képzõdés jön létre. A módosult lipidek szerepét támasztja alá Dominguez és mtsai által obes, spontán hypertensiv patkányokon végzett vizsgálat (25). Ezekben az állatokban glomerularis, intersticialis és vascularis károsodás szoros korrelációt mutatatott a glükoxidációval és lipoxidációval. A vizsgálatukban azt találták, hogy a hypercholesterinaemia hiányában nem fejlõdött ki vesekárosodás, ami arra utal, hogy a glomerulosclerosis interstitialis fibrosis kifejlõdése elsõsorban a lipoxidációtól függött. A glükoxidáció önmagában nem fejtett ki hatást. A lipidek szerepét igazolja a vesefolyamat progressziójában az is, hogy a Zucker obes patkányokban, melyekben glomerulosclerosis fejlõdik ki proteinuriával a szérumlipidszint csökkentése a betegség progressziójának és a proteinuriának a csökkenését eredményezte (26). A hypercholesterinaemián kívül a triglicerid is hatást gyakorol a vesefolyamatokra. Ezt Joles és mtsai olyan ovariectomizált, albumin hiányos nõstény patkányokban igazolta, amelyekben a koleszterin és

triglicerid hatását egymástól függetlenül lehetett vizsgálni. Vizsgálataik során azt mutatták ki, hogy mind a hypercholesterinaemia, mind a hypertriglyceridaemia podocytakárosodást váltott ki proteinuriával és interstitialis fibrosissal (27). A mesangialis sejtek növekedési faktorokra, cytokinekre történõ koleszterin-anyagcsere változását az elõzõekben már ismertettük. Felvetõdik az a kérdés, hogy az LDL és az oxidált LDL milyen direkt hatást fejt ki a mesangialis sejtekre. Bassa és mtsai mesangialis sejteket 24 óráig inkubáltak különbözõ koncentrációjú LDL-t és oxidált LDL-t tartalmazó médiummal (28). Vizsgálatuk során azt találták, hogy a mesangialis sejtek triciummal jelzett tymidin felvétele nõtt, amely a sejtproliferáció és a fokozott DNS-szintézis jelzõje. Mily módon képes az LDL és az oxidált LDL befolyásolni a mesangialis sejtek proliferációját? Kamanna és mtsai vizsgálatai hívták fel a figyelmet arra, hogy az LDL és oxidált LDL a sejtmembrán proteinek foszforilációját fokozza. Elsõsorban a 150–200 kDa molsúlyú fehérjék foszforilációja nõ. Ezen molsúlyú fehérjék PDGF-, EGF-receptorokat tartalmaznak, és ezáltal fokozódik a növekedési faktorok hatása a sejtre (29). Az LDL és az oxidált LDL lizofoszfatidil-kolin-tartalma ezen kívül aktiválja a foszfolipáz C-t, melynek eredményeként inozitolfoszfát, diacil-glicerol és proteinkinázC aktiválódás jön létre (30). A pro-

teinkináz-C- ativitás hatással van a sejt proliferációjában és differenciálódásában szerepet játszó Ras, Rho proteinek aktiválásában. Ezen kívül az intracelluláris koleszterin fokozódása a farnezil-pirofoszfát- és a geranil-geranilpirofoszfát-képzõdés fokozódásához vezet, melyek szintén jelentõs szerepet játszanak a fenti fehérjék aktiválásában. Amennyiben fokozódik az intracelluláris koleszterin szint a Ras, Rho proteinek fokozott aktivitása sejtproliferációt elõsegíti, amennyiben csökken akkor gátlódik a sejtproliferáció (31, 32) (4. ábra). Ezt igazolhatják azok a nagy tanulmányok, melyekben statinokat alkalmazva a HMG-CoA-reduktáz-gátlás eredményeként csökkentették az intracelluláris farnezil-pirofoszfát és geranil-geranil-pirofoszfát szintet, ezen keresztül a sejt proliferációjában és differenciációjában szerepet játszó fehérjék prenilizációját. Az utóbbi évek nagy prospektív, randomizált, multicentrikus és kettõsvak klinikai tanulmányai azt bizonyították, hogy a legerélyesebb koleszterincsökkentõ hatással rendelkezõ statinok jelentõs mértékben képesek csökkenteni a cardiovascularis morbiditást és mortalitást. Ez a hatás nemcsak a lipidszintcsökkentõ hatással magyarázható, hanem a statinok pleiotrop hatásával. Ez a pleiotrop hatás magyarázhatja az ALERT vizsgálatban a vesetranszplantáción átesett betegeknél alkalmazott fluvastatin kedvezõ hatását (33).

acetilkoenzim-A

HMG-CoA

mevalonat FPP (farnesil pyrophosphat) fehérjéhez való kötõdés Prenilizáció

147

izoprenoid GGPP (geranylgeranyl pyrophosphat)

4. ábra. A mevalonát további metabolizmusa, mely meghatározza a fehérjék membránhoz kötõdését és ezen keresztül aktivációját a prenilizáció által

148


Más vizsgálatok egyéb statinokkal igazolták azt, hogy a statin alkalmazása csökkenti a vesebetegség progresszióját és a klinikai tüneteket (34, 35). A statinok ezen kívül befolyásolják a tubularis plazminogén ® plazmin átalakulás révén az extracelluláris matrix remodellingjét és ezen keresztül gátolják az intersticialis fibrosist (36). Bustos és mtsai, Hernández-Presa és mtsai kimutatták azt, hogy az atorvastatin csökkenti az MCP-1, IL-8, metalloproteináz-3 (MMP-3) és COX-2 termelését, gátolja a macrophag infiltrációját (37, 38). A HMG-CoA-reduktáz gátlók a plazma lipoprotein-csökkentõ hatáson kívül a mesangialis lipoprotein lerakódás csökkenésével a mesangialis sejt proliferáció gátlásával, a monocyta macrophag intraglomerularis felszaporodásának csökkentésével és az általuk ter-


melt cytokinek, növekedési faktorok mennyiségének csökkentésével gátolják a vesebetegség progresszióját, melyhez jelentõs mértékben hozzájárul a direkt vesesejtekre (mesangialis sejt, podocyta, tubularis sejt) a prenilizált fehérjéken keresztül kifejtett proliferáció gátló hatás (39, 40). Összefoglalva elmondhatjuk, hogy a mesangialis sejtek a macrophagokhoz és az endothelsejtekhez hasonlóan rendelkeznek scavenger receptorokkal. Ezeken keresztül képesek felvenni a módosult lipidrészecskéket, mely az intracelluláris koleszterin fokozott felhalmozódását eredményezve habos sejt képzõdést válthat ki a mesangialis sejtekben is. Ugyanakkor a sejtek aktivációja szuperoxid-anion- és cytokintermelésen keresztül hat a környezõ sejtekre és ezzel elõsegíti a folyamat

propagációját. A gyulladásos cytokinek akut hatásának eredményeként fokozódik a sejtfelszíni LDL és scavenger receptorok száma, ezáltal elõsegítve a sejtek fokozott koleszterin felvételét. Ez a kezdeti hatás segíti a sejtet az akut behatáshoz való alkalmazkodáshoz. Abban az esetben, ha ez a gyulladásos cytokin hatás tartósan megmarad, akkor a nagymértékû koleszterin felhalmozódás a habos sejt képzõdésen keresztül a sejt funkciójának módosulásához, a cytokintermelés fokozódásához és a vesebetegség progressziójához vezet. Ezt a mechanizmus jelentõs mértékben erõsítheti a koleszterinben gazdag extracelluláris környezet. Ez is arra hívja fel a figyelmet, hogy a gyulladásos cytokinek termelõdésén kívül a lipidcsökkentés is jelentõs szerepet játszhat a vesebetegség progressziójának gátlásában.

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

Raine AE, Margreiter R, Brunner FP, Ehrich JH, Geerlings W, Landais P, Loirat C, Mallick NP, Selwood NH, Tufveson G. Report on management of renal failure in Europe, XXII, 1991. Nephrol Dial Transplant 1992; 7(suppl. 2):7-35 Kasiske BL. Hyperlipidaemia in patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32:S142-S156. Beisiegel U. Lipoprotein metabolism. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl); A20-A23 Podrez EA, Febbraio M, Sheibani N, Schmitt D, Silverstein RL, Hajjar DP, Cohen PA, Frazier WA, Hoff HF, Hazen SL: Macrophage scavenger receptor CD36 is the major receptor for LDL modified by monocyte-generated reactive nitrogen species. J Clin Invest 2000; 105:1095-1108. de Winther MP, Hofker MH: Scavenging new insights into atherogenesis. J Clin Invest 2000; 105:1039-1041. Li AC, Glass CK. The macrophage foam cell as a target for therapeutic intervention. Nat Med 2002; 8:1236-1242. Han J, Hajjar DP, Tauras JM, Nicholson AC: Cellular cholesterol regulates expression of the macrophage type B scavenger receptor, CD36. J Lipid Res 1999;40:830-838. Li H, Freeman MW, Libby P: Regulation of smooth muscle cell scavenger receptor expression in vivo by atherogenic diets and in vitro by cytokines. J Clin Invest 1995; 95:122-133. Schmitz G, Büchler C: ABCA1: Regulation, trafficking and association with heterotrimeric proteins. Ann Med 2002; 34:334-347. Magil AB, Frohlich JJ, Innis SM, Steinbrecher WP: Oxidized low density lipoprotein in experimental focal glomerulosclerosis. Kidney Int 1993; 43:1243-1250 Lu J, Bankovic-Calic N, Ogborn M, Saboorian MH, Aukema HM: Detrimental effects of a high fat diet in early renal injury are ameliorated by fish oil in Han:SPRD-cy rats. J Nutr 2003; 133:180-186. Lynn EG, Siow YL, O K: Very low-density lipoprotein stimulates the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in mesangial cells. Kidney Int 2000; 57:1472-1483. Keane WF, Kasiske BL, O’Donnell MP: Lipids and progressive glomerulosclerosis: A model analogous to atherosclerosis. Am J Nephrol 1988; 8:261-271. Kamanna VS, Bassa BV, Kirschenbaum MA: Atherogenic lipoproteins and human disease: Extended concepts beyond the heart to the kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens 1997; 6:205-211. Vaziri ND, Liang K: Down regulation of hepatic LDL receptor expression in expreimental nephrosis. Kidney Int 1996; 50:887-893. Vaziri ND, Liang KH: Hepatic HMG-CoA reductase gene expression during the course of puromycin-induced nephrosis. Kidney Int 1995; 48:1979-1985. Kamanna VS, Pai R, Roh DD, Kirschenbaum MA: Oxidative modification of low density lipoprotein enhances the murine mesangial cell cytokines associated with monocyte migration, differentiation and proliferation. Lab Invest 1996; 74:1067-1079 Diamond JR: Analogous pathobiologic mechanisms in glomerulosclerosis and atherosclerosis. Kidney Int Suppl 1991; 31:29-34. Ruan XZ, Varghese Z, Powis SH, Moorhead JF. Dysregulation of LDL receptor under the influence of inflammatory cytokines: a new pathway for foam cell formation. Kidney Int 2001; 60:1716-1725. Ruan XZ, Varghese Z, Powis SH, Moorhead JF. Human mesangial cells express inducible macrophage scavenger receptor. Kidney Int 1999; 56:440-451.

2005; 9 (3-4):143-149.


149

21. Berfield AK, Spicer D, Abrass CK: Insulin-like growth factor I (IGF-I) induces unique effects in the cytoskeleton of cultured rat glomerular mesangial cells. J Histochem Cytochem 1997; 45:583-593. 22. Berfield AK, Abrass CK: IGF-1 induces foam cell formation in rat glomerular mesangial cells. J Histochem Cytochem 2002; 50:395-403. 23. Berfield AK, Andress DL, Abrass CK: IGF-1-induced lipid accumulation impairs mesangial cell migration and contractile function. Kidney Int 2002; 62:1229-1237. 24. Fowler SD, Greenspan P: Applications of Nile red, a fluorescent hydrophobic probe, for the detection of neutral lipid deposits in tissue sections. J Histochem Cytochem 1985; 33:833-836. 25. Dominguez JH, Tang N, Xu W, Evan AP, Siakotos AN, Agarwal R, Walsh J, Deeg M, Pratt JH, March KL, Monnier VM, Weiss MF, Baynes JW, Peterson R: Studies of renal injury. III. Lipid-induced nephropathy in type II diabetes. Kidney Int 2000; 57:92-104. 26. Maddox DA, Alavi FK, Santella RN, Zawata ET Jr.: Prevention of obesity-linked renal disease: Age-dependent effects of dietary food restriction. Kidney Int 2002; 62:208-219. 27. Joles JA, Kunter U, Janssen U, Kriz W, Rabelink TJ, Koomans HA, Floege J: Early mechanisms of renal injury in hypercholesterolemic or hypertriglyceridemic rats. J Am Soc Nephrol 2000; 11:669-683. 28. Bassa BV, Roh DD, Kirschenbaum MA, Kamanna VS: Atherogenic lipoproteins stimulate mesangial cell p42 mitogen-activated protein kinase. J Am Soc Nephrol 1998; 9:488-496. 29. Kamanna VS, Pai R, Roh DD, Kirschenbaum MA. Oxidative modification of low-density lipoprotein enhances the murine mesangial cell cytokines associated with monocyte migration, differentiation, and proliferation. Lab Invest 1996; 74:1067-1079. 30. Resink TJ, Tkachuk VA, Bernhardt J, Buhler FR: Oxidized low density lipoproteins stimulate phosphoinositide turnover in cultured vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb 1992; 12:278-285. 31. Williams LT: Signal transduction by the platelet-derived growth factor receptor. Scince 1989; 243:1564-1570. 32. Margolis B, Skolnik EY: Activation of ras by receptor tyrosine kinases. J Am Soc Nephrol 1994; 5:1288-1299. 33. Holdaas H, Fellström B, Jardine AG et al, on behalf of the Assesment of LEscol in Renal Transplantation (ALERT) Study Investigators: Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361:2024-2031. 34. Harris KPG, Purkerson ML, Yates J, Klahr S: Lovastatin ameliorates the development of glomerulosclerosis and uremia in expreimental nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1990; 15:16-23. 35. Kasiske BL, O’Donnell MP, Cleary MP, Keane WF: Treatment of hyperlipidemia reduces glomerular injury in obese Zucker rats. Kidney Int 1988; 33:667-672 36. Vrtovsnik F, Essig M, Iimura O, Griedlander G: Effect of lipid-lowering strategies on tubular cell biology. Kidney Int 1999; 56(Suppl 71):S92-S96. 37. Bustos C, Hernandez-Presa MA, Ortego M, Tunon J, Ortega L, Perez F, Diaz C, Hernandez G, Egido J. HMG-CoA reductase inhibition by atorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabbit model of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1998; 32:2057-2064. 38. Hernandez-Presa MA, Martin-Ventura JL, Ortego M, Gomez-Hernandez A, Tunon J, Hernandez-Vargas P, Blanco-Colio LM, Mas S, Aparicio C, Ortega L, Vivanco F, Gerique JG, Diaz C, Hernandez G, Egido J. Atorvastatin reduces the expression of cyclooxygenase-2 in a rabbit model of atherosclerosis and in cultured vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis 2002; 160:147-153. 39. Keane WF, Kasiske BL. Hyperlipidemia in the nephrotic syndrome. N Engl J Med 1990; 323:603-604. 40. Kaplan R, Aynedjian HS, Schlondorff D, Bank N. Renal vasoconstriction caused by short-term cholesterol feeding is corrected by thromboxane antagonist or probucol. J Clin Invest 1990; 86:1707-1714.


A nitrogén-monoxid-rendszer szerepe a vese ischaemia-reperfúziós károsodásában The role of nitric oxide in the pathogenesis of renal ischemia-reperfusion injury Rusai Krisztina, Reusz György Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika, Budapest

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):150–156. ÖSSZEFOGLALÁS A nitrogén-monoxid (NO) központi szerepet játszik a hypoxiás vesekárosodás patogenezisében. A NO-t termelõ NO-szintáz (NOS) izoformák elhelyezkedése, illetve az ischaemia-reperfúziós (I-R) károsodásban betöltött szerepe heterogén. Az endothelialis (e)NOS által termelt NO protektív hatású hypoxiás vesekárosodásban és az ischaemiás prekondicionálás hypoxiás vesekárosodásra gyakorolt hatását is az eNOS által elõállított NO közvetíti. Az indukálható (i)NOS enzim gátlása csökkenti a szöveti károsodás és gyulladás mértékét a vese I-R okozta károsodásában. A reperfúzió elõtt alkalmazott NO mérsékli a postischaemiás szöveti károsodást. Nincsen irodalmi adat arról, hogy a neuronális (n)NOS hogyan változik és milyen szereppel bír vese ischaemiában. A NO rendszer bizonyítottan különbözõen viselkedik hímek és nõstények veséjében, nõstények jelentõsen védettebbek az ischaemiás vesekárosodással szemben. A nemek közötti különbség kialakulásában az androgéneknek van döntõbb szerepe, melyek többek között az endothelin és NO rendszer mûködését befolyásolják. Kulcsszavak: NO-szintázok, ischaemia-reperfúziós vesekárosodás, patogenezis, nemi különbségek ABSTRACT Nitric oxide (NO) plays a central role in the pathogenesis of hypoxic renal injury. The role of the three isoforms of NO synthases (NOSs) in renal ischemiareperfusion (I-R) injury is different. Endothelial (e)NOS-mediated NO production is protective in renal hypoxic injury and also plays a pivotal role in the protective effect of ischemic preconditioning. Inhibitors of inducible (i)NOS activity may be useful against the NO-mediated renal dysfunction and injury associated with I-R of the kidney. Administration of NO donors before reperfusion improves renal function and diminishes inflammatory responses. We have the least amount of data about the neuronal (n)NOS in the pathogenesis of renal I-R injury. Females are much more resistant to I-R-induced kidney injury when compared with males. Synthesis of NO is influenced by gender hormones. The presence of testosterone, more than the absence of estrogen, plays a critical role in gender differences in susceptibility of the renal hypoxic injury.

Levelezési cím: Dr. Rusai Krisztina Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekklinika 1083 Budapest Bókay utca 53-54. E-mail: [email protected]

RÖVID TARTALOM Bevezetés A NO-szintázok A NO hatásmechanizmusa A NO szerepe ischaemia-reperfúziós vesekárosodásban NOS gátlószerek hatása ischaemiareperfúziós vesekárosodásban NOS-gátlószerek hatása ischaemiareperfúziós vesekárosodásban NOS knock-out egerekkel végzett vizsgálatok NO-donor molekulák hatása hypoxiás vesekárosodásban Ischaemiás prekondicionálás és a NO-rendszer ischaemia-reperfúziós vesekárosodásban Nemi különbségek

Key words: NO synthases, ischemia-reperfusion injury, pathogenesis, gender differences

BEVEZETÉS A vese ischaemia-reperfúziós (I-R) károsodása 70-80%-ban felelõs az akut veseelégtelenség kialakulásáért. Sokk és az aortát érintõ mûtétek kapcsán alakul ki leggyakrabban, illetve el-

kerülhetetlen velejárója a vesetranszplantációnak (1). A donorból eltávolított vese az azonnali hûtés és gondos perfundálás ellenére is az ischaemiás károsodás jeleit mutatja. A recipiens szervezetében az ischaemiát követõ reperfúzió akut gyulladásos választ indukál, mely a

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Jelen tanulmány az Országos Tudományos Kutatási Alapprogramok T46155 sz., F42563 sz. és az Egészségügyi Tudományos Tanács 184/ 2003. sz. támogatásával készült.

2005; 9 (3-4):150-156.

A NITROGÉN-MONOXID-RENDSZER SZEREPE A VESE ISCHAEMIA-REPERFÚZIÓS KÁROSODÁSÁBAN

NO hatásmechanizmusai NO > 1 mM

151

NO hatásmechanizmusai NO < 1 mM

nitrogén-monoxid szintázok (NOS)

DNS-deamináció

fehérje-nitroziláció

transzkripciós faktorok

szuperoxid

peroxinitrit, izoposztrán

NO

hemet tartalmazó enzimek (sGC-on kívül)

szolubilis guanilát-cikláz (sGC)

fehérje-nitráció

1. ábra. A NO szintézise és hatásmechanizmusa

graftmûködés késett megindulását okozhatja és a krónikus allograft nephropathia kialakulásában játszik szerepet (2). Az ischaemia okozta akut veseelégtelenség egymással összefüggõ kaszkád mechanizmusok sorából áll, melyek akut és krónikus következményekkel járnak. Az utóbbi évek kutatásai egyértelmûvé tették, hogy a vesében az I-R alatt végbemenõ celluláris és molekuláris folyamatok egy komplex immunválasznak felelnek meg. Az, hogy az ischaemiás vesekárosodás alatt jelentkezõ celluláris válasz bizonyos esetekben miért marad fenn tartósan és mennyire befolyásolja késõbbiekben a vese funkcióját, pontosan nem ismert. Az ischaemia megszûnése után a reperfúzió fázisában zajló folyamatok tovább rontják a vese mûködését. Az I-R-t követõ korai fázisban tubularis funkciózavarok és akut tubuláris nekrózis alakul ki. A tubulus károsodás kezdeti javulása ellenére viszonylagos tünetmentes periódus után proteinuria jelentkezhet, melyet glomerulosclerosis, arterialis obliteratio és interstitialis fibrosis kísér. Az ischaemia okozta akut veseelégtelenség gyógyítása jelenleg tüneti kezelésre szorítkozik.

Jelen munkában az akut vesekárosodás, ezen belül az I-R károsodás folyamatában a vazoaktív, tubulusfunkciót befolyásoló és immunológiai folyamatokban szerepet játszó molekula, a nitrogén-monoxid (NO) hatásait, a kórfolyamatokban betöltött szerepét, illetve ezen patomechanizmus kapcsán felmerülõ jövõbeli terápiás lehetõségeket összegezzük.

sõsorban interferon-gamma (IFNg), interleukin-1 (IL-1) és tumornecrosis factor-alfa (TNFa) hatására indul meg. Indukcióját követõen teljes mértékben aktív, az újonnan szintetizált enzim folyamatosan köti a Ca2+-kalmodulin komplexet (3). A közelmúltban egy negyedik, ún. mitokondriális NOS-t is leírtak, mely szintén konstitutív izoforma, de pontos funkciója egyelõre nem ismert (4).

A NO-SZINTÁZOK A NO L-argininbõl citrullin átalakulás mellett oxigén jelenlétében keletkezõ rövid életû jelátvivõ molekula, melynek szintézisét a nitrogén-monoxid-szintáz (NOS) enzim végzi. Az oxidációs folyamat kofaktorai a NADPH, FAD, FMN, tetrahidrobiopterin, Ca2+-kalmodulin és a hem. A NOS enzimnek jelenleg három izoformája ismert, melyek különbözõ sejtekben vannak jelen és eltérõen szabályozott a mûködésük. A neuronalis NOS (nNOS vagy NOS I) és az endothelialis NOS (eNOS vagy NOS III) konstitutív enzimek és Ca2+-kalmodulin kötés hatására aktiválódnak. Az indukálható NOS (iNOS vagy NOS II) termelõdése lipopoliszacharid (LPS) és gyulladásos citokinek, el-

A NITROGÉN-MONOXID HATÁSMECHANIZMUSA A NO elsõsorban vazoaktív folyamatokban, a neurotranszmisszióban és gyulladásos mechanizmusokban vesz részt. A NO hatása – erõs reakciókészsége és rendkívül rövid fél életideje (10-30 ms) miatt – lokális. A sejten belül képzõdõ NO diffúzióval a környezõ sejtekbe jut. Hatását attól függõen fejti ki, hogy milyen koncentrációban termelõdik és milyen más mediátorok vannak jelen a környezetében (1. ábra). A NO nem rendelkezik saját receptorral, olyan enzimeket aktivál, melyek hem prosztetikus csoportot tartalmaznak, így hemvas részükhöz

152

RUSAI KRISZTINA, REUSZ GYÖRGY


rosodással szemben (10). Az ischaemia korai szakaszára elsõsorban a tubulussejtek hypoxiás károsodása (11), az endothel és szöveti gyulladásos sejtek aktiválódása és a kis erek elzáródása jellemzõ (3. ábra). Reperfúzió alatt megindul a leukocyták kitapadása, szövetközti térbe vándorlása és peritubularis felszaporodása (12). A kitapadt leukocyták reaktív oxigéngyököket, számos citokint és kemokint termelnek: interleukin-1 (IL-1), tumornecrosis factor-alfa (TNF-alfa), transforming growth factor-béta (TGF-b) és MCP-1-t (major chemoattractant protein-1). A gyulladásos válasz megindításában részt vesznek a vesetubulus sejtjei is proinflammatoricus citokin (IL-1b, TNF-a) és kemokin (MCP-1, IL-8) termelésükkel (13). Az I-R vesekárosodás állatkísérletes modelljében lipopoliszachariddal (LPS) végzett elõkezelés következtében javult a vesekárosodás kimenetele. A vesében LPS elõkezelés hatására csökkent az IL-6 mRNS expresszió, így elképzelhetõ, hogy az elõkezelés protektív hatásának közvetítésében az IL-6 szerepet játszik (14). Hisztamin-2-receptor gátló szer (ranitidin) adása szintén kedvezõbb túléléssel és csökkent IL-6 mRNS expresszióval jár ischaemia-reperfúzió okozta vesekárosodásban (15). A gyulladásos citokinek és szabad gyökök aktiválják a nuclear factor-kB (NF-kB) és aktivátor protein-1 (AP-1) proinflamma-

1. táblázat A NO szintézisében szerepet játszó NOS izoformák (3)

Lokalizáció

Neuronalis NOS (nNOS, NOS I)

Endothelialis NOS (eNOS, NOS III)

Indukálható NOS (iNOS, NOS II)

idegrendszer, vázizomzat, vese, here, bõr, tüdõ

endothel, motoneuron, vese macrophag, neutrofil granulocyta, fibroblast, hepatocyta, endothel, simaizom, epithelsejt

Vesén belüli loka- macula densa, medullaris lizáció gyûjtõcsatorna, glomerulusok, vasa recta, idegsejtek

glomerulusok, proximalis tubulusok, preglomerularis erek, felszálló vastag szegmens, gyûjtõcsatornák

mesangialis sejtek, proximalis tubulus, medulláris felszálló vastag szegmens

Mûködés

konstitutív

konstitutív

indukálható

Termelt NO koncentrációja

nanomól

nanomól

mikromól

közvetlenül tud kötõdni. Normális körülmények között a NO többek között a hemcsoportot tartalmazó szolubilis guanilát-cikláz enzimet aktiválja, amely a simaizomsejt relaxációját okozza (érfal, bélfal, bronchusok simaizom relaxációja), gátolja a thrombocyták aggregációját, illetve a központi idegrendszerben befolyásolja a neurotranszmisszió folyamatát (1., 2. ábra). Az iNOS által elõállított 3 nagyságrenddel nagyobb koncentrációjú NO a ciklikus guanilát-cikláz enzimtõl függetlenül fejti ki hatását. Oxigén szabadgyökökkel reagálva citotoxikus nitrogén szabad gyökökké (peroxinitrit, izoprosztán) alakul (1. ábra), mely folyamat a nem specifikus immunválasz részeként a mikrobák elleni küzdelemben játszik fontos szerepet. Az oxigén szabad gyökökkel történõ reakció következtében kialakuló nitrozovegyületek a fehérjék módosításával (nitroziláció, nitráció) azok aktivitását és funkcióját változtatják meg (5). A NO a keringésbe jutva oxihemoglobinnal reagál, majd nitritté és nitráttá alakul át és a vesén keresztül ürül ki a szervezetbõl. E végtermékek mérése a szérumban és vizeletben lehetõvé teszi a szervezet összes NO szintézisének meghatározását. A NO a vesében fiziológiás körülmények között részt vesz a tubularis Na+-transzport, a tubuloglomerularis feedback szabályozásában és szerephez jut számos patofiziológiai folyamatban is (6). A NO szintézis gátlása a ve-

sében a pre- és postglomerularis ellenállás, valamint a glomerularis kapilláris nyomás emelkedéséhez vezet, miközben a GFR nem változik számottevõen (7). Krónikus vesebetegségekben csökken a vesében a nNOS expressziója (8) és krónikus veseelégtelenségben a renalis nNOS enzim magasabb szintje protektív hatású (9). A NITROGÉN-MONOXID SZEREPE AZ ISCHAEMIA-REPERFÚZIÓS VESEKÁROSODÁSBAN A vesén belül a medulla és a nagy transzport aktivitású proximalis tubulusok a legérzékenyebbek hypoxiás ká-

Központi idegrendszer

Ok

Következmény

idegi NOS Agy Afferens impulzusok

Szimpatikus tónus

Bal kamrai izomtömeg Arrhythmiák Ischaemia Szívelégtelenség

Renalis ischaemia

NO RAAS Vérnyomás

Intimamegvastagodás Vazokonstrikció Atherosclerosis Artériák rugalmassága

Nátriumretenció

2. ábra. A NO hatásmechanizmusa a szolubilis guanilát-cikláz aktivációján keresztül (3)

2005; 9 (3-4):150-156.


ischaemia

153

hypoxia

ATP

pH

Na+/K+ -transzport

adenozin

sejtek rugalmassága

vazokonstikció

folyadék áramlik a sejtekbe

sejtduzzadás

hemokoncentráció

kapillárisok perfúziója

hipoxantin

tubulus sejtek

leukocita-endothel interakció

O2 xantin oxidáz

mediátorok

rekatív oxigéngyökök

mikrovaszkuláris permeabilitás intercticiális ödéma szöveti nyomás

xantin lipidperoxidáció

reperfúzió

hypoxia

szöveti károsodás

leukocyták peritubularis felszaporodása

3. ábra. Az ischaemia-reperfúziós károsodás patomechanizmusa

toricus transzkripciós faktorokat, melyek fokozzák az ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) és E-szelektin expresszióját. A leukocyta–endothelium adhézió így tartósan fennmarad. Krónikus allograft nephropathia állatkísérletes modelljében kimutatták, hogy az endotheliumon keresztül történõ vándorlásban a leukocyták felszínén jelen levõ béta2-integrinek, melyek az ICAM molekulával alkotnak kötést, központi

szerepet játszanak (16). A gyulladásos sejtekben a NF-kB-n keresztül, valamint a belsõ medullaris gyûjtõcsatornák sejtjeiben és a mesangialis sejtekben indukálódik az iNOS enzim (17). Állatkísérletek szerint az iNOS-aktivitás emelkedik I-R vesekárosodás kezdeti napján a cortexben és a medullában is a mért NO végtermékek (NOx) felszabadulásának alapján. A regeneráció alatt a 7. napra a cortexben visszatér a normális szintre, de a medullában emelkedett marad. A NO

lokális szintje befolyásolja a postischaemiás szövetek ereiben lezajló gyulladásos folyamatokat. Normális körülmények között a NO szintézise meghaladja a szuperoxidét. Reperfúzió alatt ugyanakkor a szuperoxid felszaporodás és az endothelsejtek csökkent eNOS aktivitásának következtében az egyensúly megbomlik, így thrombocytaaggregáció és simaizom konstrikció alakul ki. Nem szelektív NOS enzim gátlás nem károsodott szövetben hasonló microvascularis el-

154


változásokhoz vezet, mint az I-R (leukocyta és endothel interakció, thrombocytaaggregáció, hízósejt-degranuláció és fokozott albuminfiltráció). NO-donor molekulák, szuperoxid diszmutáz enzim és egyéb antioxidáns molekulák hatására a károsodott simaizom relaxáció helyreáll és javul a microvascularis diszfunkció (18, 19). Az iNOS által nagy koncentrációban elõállított NO fokozza az ischaemia okozta szöveti károsodás mértékét (20). Ennek oka, hogy az iNOS indukciója transzkripciós szinten valósul meg, a reperfúzió megindulása után csak órákkal tud fokozódni a szövetközti térbe vándorolt leukocytákban, illetve a tubulussejtekben a NO-termelés. Az így magas koncentrációban felszabaduló NO a szabad gyökökkel reagálva citotoxikus peroxinitritté és izoprosztánná alakul, melyek erõs vazokonstriktorok és közvetlenül toxikusak a tubulus sejtekre is.

NOS-GÁTLÓSZEREK HATÁSA ISCHAEMIA-REPERFÚZIÓS VESEKÁROSODÁSBAN In vitro körülmények között tenyésztett epithelialis sejtekben nem szelektív NOS- gátlás (21) vagy szelektív iNOS-termelõdés gátlás megakadályozza az ischaemiás károsodás kialakulását (22). Szelektív iNOS-gátlószerek csökkentik I-R vesekárosodásban a plazma kreatinin, nitrit és nitrát szintjét, illetve a szöveti károsodás mértékét. In vitro kísérletekben citokinindukció mellett mérsékelt NO-felszabaduláshoz vezetnek (23).

NOS KNOCK-OUT EGEREKKEL VÉGZETT VIZSGÁLATOK iNOS knock-out egerekbõl izolált proximalis tubulus sejtek ellenállók voltak hypoxiával szemben, ugyanakkor eNOS és nNOS knock-out egerekbõl származó proximalis tubulus sejtek nem (24). iNOS knock-out egerekben az I-R vesekárosodás csökkent mértékben zajlik, melynek oka az, hogy az iNOS hiánya fiziológiás körülmények között is emeli a hõsokk


protein-72 (HSP-72) szintjét a vesében, ami I-R károsodásban protektív (25).

NO-DONOR MOLEKULÁK HATÁSA HYPOXIÁS VESEKÁROSODÁSBAN L-arginin, amely a NO-szintézis szubsztrátja, egyszeri nagy dózisú, illetve többszöri kisebb dózisú adása állatkísérletes modellben csökkentette az I-R vesekárosodás mértékét. Ugyanakkor in vitro kísérletekben L-arginin adás fokozta a proximális tubulus sejtek érzékenységét hypoxiával szemben (26). Ennek oka, hogy az in vivo adott L-arginin ugyan az eNOS és az iNOS NO termelését is növeli, a vazodilatatív hatás elfedi a citotoxikus hatást. Az L-arginin mindezek mellett fokozza egyes hormonok, mint az inzulin, inzulin-like growth factor-1 (IGF-1), glukagon, növekedési hormon és szteroidok felszabadulását, melyek közül az inzulin és IGF-1 protektív I-R károsodásban. A D-arginin ugyanakkor nem befolyásolja a vesekárosodás kimenetelét, viszont a hormonok felszabadításában ugyanolyan hatékony, mint az L-izoforma. A NO donor molsidomin szisztémás adása I-R vesekárosodásban javítja a túlélést, illetve csökkenti a vesekárosodás mértékét. Az eredmények szerint molsidomin adása mellett csökken az I-R károsodásra jellemzõ citokin (TNF-a, IL-1) és szuperoxid anion felszabadulás, illetve a neutrofilek szövet közötti térbe áramlása (27). Molsidomin intrarenalis adása I-R vesekárosodásban hasonló hatásúnak bizonyult. Csökkent a szuperoxid anion és a gyulladásos citokinek (TNF-a, IL-1b és IFN-g) szintje, ugyanakkor a gyulladásellenes citokinek (IL-10) szintje emelkedett. A gyulladásos sejtek infiltrációja és a sejtadhéziós molekulák (ICAM-1, PECAM-1, VCAM és P-szelektin) expressziója kisebb volt a molsidimin-kezelt csoportban (28). A nitroprussid-nátrium, mely szintén exogén NO-donor molekula, hasonlóan protektív hatásúnak bizonyult. Nitroprussid-nátriummal kezelt állatokban az ischaemiás vesekárosodás mértéke és a neutrofil infiltráció

csökkent, illetve RT-PCR-rel mérve alacsonyabb volt a p53 gén expressziója és az apoptoticus sejtek aránya a veseszövetben (29). A NO donor molekulák szisztémás hatása ugyanakkor nem kiszámítható, ezért a klinikai gyakorlatban még nem terjedt el terápiás alkalmazásuk. ISCHAEMIÁS PREKONDICIONÁLÁS ÉS A NO-RENDSZER HYPOXIÁS VESEKÁROSODÁSBAN Ischaemiás prekondicionálás hatására a vesében megnõ a NO-metabolitok termelõdése és az ENOS expressziója (30). eNOS knock-out egerekben az ischaemiás prekondicionálás nem befolyásolja az I-R vesekárosodás lefolyását, vad típusú társaikban azonban javította a kimenetelt és a szöveti károsodás mértékét. Nem szelektív NOS-gátlószer adása meggátolta, ugyanakkor iNOS-ra specifikus gátlószerrel végzett elõkezelés nem befolyásolta ezt a kedvezõ hatást (31).

NEMI KÜLÖNBSÉGEK Humán és állatkísérletes vizsgálatok is kimutatták, hogy a legtöbb vesebetegség kialakulásában és progressziójában jelentõs különbség észlelhetõ a nemek között (32). Eltérés tapasztalható a vesetranszplantátum hosszú távú túlélésében, illetve annak egyik rizikófaktora, az I-R vesekárosodás kialakulásában is (33). Nõstény állatok veséje kevésbé érzékeny a hypoxia indukált károsodásra, mint a hímeké. Hím állatok veséjében fokozott vazokonstrikció, gyulladásos válasz, apoptosis és súlyosabb tubularis károsodás alakul ki ischaemiát követõen, így túlélésük rosszabb, mint a nõstényeké. A nemek közötti különbség kialakulásában a vazokonstriktív hatású endothelin, melynek szintézisét az ösztrogén befolyásolja, központi szereppel bír (34). Egy másik vizsgálat szerint tesztoszteron adása növelte a nõstények fogékonyságát a vese hypoxiás károsodására és ugyanilyen hatása volt a dihidrotesztoszteronnak is, amely nem tud ösztrogénné aromatizálódni. Hímek veséjében normális körülmé-

2005; 9 (3-4):150-156.


nyek között alacsonyabb a konstitutív és nem konstitutív NOS aktivitás. Kasztrált hímekben a nem konstitutív enzim aktivitás normál és ischaemiás körülmények között is magasabbnak bizonyult, mint intakt állatokban, a konstitutív NOS-aktivitás ugyanakkor csak ischaemia hatására emelkedett. Tesztoszteronnal kezelt nõstény állatokban alacsonyabb postischaemiás konstitutív és nem konstitutív NOS

aktiváció történt nem kezelt nõstényekhez képest (35). Sokk okozta szövetkárosodás is súlyosabb hím állatokban és itt is szerepet játszik a NO, bár eddig csak az iNOS szerepét vizsgálták (36). Renalis ischaemia hatására nõstény állatokban a Na+-K+-ATPáz (NKA) enzim kisebb mértékben transzlokálódik az eredeti basolateralis sejtfelszínhez kötött helyérõl, mint hímekben, így

155

nõstényekben több a funkcionálisan aktív, a pumpafunkcióban részt vevõ NKA-molekula (37). Összefoglalva, hím és nõstény állatokban az I-R vesekárosodás mértéke és kimenetele különbözõ, melynek oka multifaktoriális és a NO-rendszer is bizonyítottan kulcsszerepet játszik a különbség kialakulásában.

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29.

Szabó A, Müller V. A transzplantált vese hosszú távú mûködését befolyásoló faktorok. Orv Hetil 2002; 143(51):2811-2819. Szabó A, Heemann U. Ischemia/reperfusion and chronic allograft rejection. Transplant P 1998; 30:4281-4284. Süveges Zs, Tory K, Vásárhelyi B, Reusz Gy. A nitrogén-monoxid szintázok genetikája szív- és érrrendszeri, valamint vesebetegségekkel összefüggésben. Hypertonia És Nephrologia 2001; 5(2):81-84. Elfering SL, Sarkela TM, Giulivi C. Biochemistry of mitochondrial nitric-oxide synthase. J Biol Chem. 2002 Oct 11; 277(41):38079-86. Krumenacker JS, Hanafy KA, Murad F. Regulation of nitric oxide and soluble guanylyl cyclase. Brain Res Bull. 2004 Feb 15; 62(6):505-15. Baylis C, Harton P, Engels K. Endothelial derived relaxing factor controls renal hemodynamics in the normal rat kidney. J AM Soc Nephrol 1990; 1:875-881. Blantz RC, Munger K. Role of nitric oxide in inflammatory conditions. Nephron 2002; 90:373-378. AJ Szabo, L Wagner, A Erdely, K Lau, C Baylis. Renal neuronal nitric oxide synthase protein expression as a marker of renal injury. Kidney Int 2003; 64(5):1765-1771. Erdely A, Wagner L, Müller V, Szabo A, Baylis C. Protection of Wistar Furth rat from renal disease is associated with maintained renal nitric oxide. J AM Soc Nephrol 2003; 14(10):2526-33. Brezis M, Rosen SN, Epstein FH. The pathophysiological implications of medullary hypoxia. AM J Kid Dis 1989; 13:253-258. Nath KA, Norby SM. Reactive oxygen species and acute renal failure. AM J Med 2000; 109:655-678. Okusa MD The inflammatory cascade in acute renal failure. Nephron 2002; 90:133-138. Bonventre JV, Zuk A. Ischemic acute renal failure: an inflammatory disease? Kidney Int. 2004 Aug; 66(2):480-5. Heemann U, Szabo A, Hamar P, Muller V, Witzke O, Lutz J, Philipp T. Lipopolysaccharide pretreatment protects from renal renal ischemia/reperfusion injury: possible connection to an interleukin-6 dependent pathway. Am J Pathol 2000 Jan; 156(1):287-93. Vannay A, Fekete A, Muller V, Strehlau J, Viklicky O, Veres T, Reusz G, Tulassay T, Szabo AJ. Effects of histamine an the h2 receptor antagonist ranitidine on ischemia-induced acute renal failure: involvement of IL-6 and vascular endothelial growth factor. Kidney Blood Press Res. 2004; 27(2):105-13. Muller V, Hamar P, Szabo A, Vogelsang M, Philipp T, Heemann U. In vivo migration of lymphocytes in chronically rejecting rat kidney allografts. Transpl Int. 1999; 12(2):145-151. Okusa MD: The inflammatory cascade in acute renal failure. Nephron 2002; 90:133-138. Harrison DG. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction, J Clin Invest, 1997; 100:2153-2157. Kurose I, Wolf R, Grisham MB, Granger DN. Modulation of ischemia-reperfusion-induced microvascular dysfunction by nitric oxide. Circ Res 1994; 74:376-382. Shah V, Kamath P. Nitric oxide in liver transplantation: pathobiology and clinical implications. Liv Transpl, Vol 9, No 1 (January) 2003:pp 1-11. Yu L, Gengaro PE, Niederberger M, Burke TJ, Schrier RW. Nitric oxide: a mediator in rat tubular hypoxia/reoxigenation injury. Proc Natl Acad Sci 1994; 91:1691-1695. Peresleni T, Noiri E, Bahou WF. Antisense oligodeoxynucleotides to inducible NO synthase rescue epithelial cells from oxidative injury. AM J Physiol 1996; 270:F971-F977. Chatterjee PK, Patel NS, Kvale EO. Inhibition of inducible nitric oxide synthase reduces renal ischemia/reperfusion injury. Kidney Int. 2002 Mar; 61(3):862-71. Ling H, Gengaro PE, Edelstein CL. Effect of hypoxia on proximal tubules isolated from nitric oxide synthase knockout mice. Kidney Int 1998; 53:1642-46. Ling H, Edelstein C, Gengaro P. Attenuation of renal ischemia-reperfusion injury in inducible nitric oxide synthase knockout mice. Am J Physiol 1999; 277:F383-90. Tomé L, Yu L, de Castro I. Beneficial and harmful effects of L-arginine on renal ischemia. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1139-1145. Garcia-Criado FJ, Eleno N, Santos-Benito F. Protective effect of exogenous nitric oxide on the renal function and inflammatory response in a model of ischemia-reperfusion. Transplantation 1998 Oct 27; 66(8):982-90. Rodriguez-Pena A, Garcia Criado FJ, Eleno N. Intrarenal administration of molsodomine, a molecula releasing nitric oxide, reduces renal ischemia-reperfusion injury in rats. Am J Transplant 2004 Oct; 4(10):1605-13. Martinez-Mier G, Toledo-Peereyra LH, Bussell S. Nitric oxide diminishes apoptosis and p53 gene expression after renal ischemia and reperfusion injury. Transplantation 2000 Nov 27; 70(10):1431-7.

156



30. Yamashita J, Ogata M, Itoh M. Role of nitric oxide in the renal protective effects of ischemic preconditioning. J Cardiovasc Pharmacol 2003 Sep; 42(3):419-27. 31. Yamasowa H, Shimizu S, Inoue T. Endothelial nitric oxide contributes to the renal protective effect of ischemic preconditioning. J Pharmacol Exp Ther J Pharmacol Exp Ther. 2005 Jan; 312(1):153-9. 32. Müller Veronika, Szabó Attila. Nemi különbségek a vesebetegségek progressziójában. Lege artis medicinae 2004; 14(1):26-31. 33. Müller V, Szabo A, Viklicky O, Portl S, Heemann U. Sex hormones and gender related differences: their influence on chronic renal allograft rejection. Kidney Int 1999; 55:2011-2020. 34. Muller V, Losonczy G, Heemann U, Vannay A, Fekete A, Reusz G, Tulassay T, Szabo AJ Sexual dimorphism in renal ischemia-reperfusion injury in rats: possible role of endothelin. Kidney Int 2002 Oct; 62(4):1364-71. 35. Park KM, Kim JI, Ahn Y, Bonventre AJ, Bonventre JV. Testosterone is responsible for enhanced susceptibility of males to ischemic renal injury. J Biol Chem. 2004 Dec 10; 279(50):52282-92. 36. Losonczy G, Kriston T, Szabo A, Müller V, Harvey J, Hamar P, Heemann U, Baylis C. Male gender predisposes to development of endotoxic shock in the rat. Cardiovasc Res 2000; 47:183-191. 37. Fekete A, Vannay A, Ver A, Vasarhelyi B, Muller V, Ouyang N, Reusz G, Tulassay T, Szabo AJ. Gender differences in the alterations of + + Na /K -ATPase following ischemia/reperfusion injury in the rat kidney. J Physiol. 2004 Mar 1; 555(Pt 2):471-80.


Az érfali tágulékonyság mérésének gyakorlata és klinikai jelentõsége Assessment and clinical significance of arterial stiffness 1

1

1

2

Tislér András , Fekete Cs. Bertalan , Taha el Hadj Othmane , Egresits József , Kiss István 1 2

2

Semmelweis Egyetem 1. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest Fõvárosi Önkormányzat Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Nephrologia-Hypertonia Profil, Budapest

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):157–164. ÖSSZEFOGLALÁS Az érfali tágulékonyság vizsgálata a klinikai érdeklõdés középpontjába került az elmúlt évtizedben, amit egyrészt a mindennapi gyakorlatban alkalmazható mérõmódszerek elterjedése, másrészt az érfali tágulékonyság egyes paramétereinek önálló prognosztikus értékérõl szerzett új ismereteink magyaráznak. Míg a pulzushullám terjedési sebesség (PWV) közvetlen kapcsolatban áll a nagyerek tágulékonyságával, addig az augmentációs index (AIx) a perifériáról visszaverõdõ hullám hatását is tükrözi, így értéke nemcsak a nagy-, hanem a kiserek állapotáról is nyújt információt. Mind az AIx, mind a PWV szoros kapcsolatban áll a klasszikus rizikófaktorokkal, és egyre több adat bizonyítja, hogy a két paraméter a cardiovascularis események – tradicionális tényezõktõl – független rizikófaktora. Bár számos lehetõségünk van az érfali tágulékonyság terápiás befolyásolására, a legtöbb tapasztalat a klasszikus és újabb antihypertensivumok érfali tágulékonyságra és centrális vérnyomásra kifejtett hatásáról gyûlt össze. A jövõ terápiás lehetõségét az érfali struktúrát közvetlenül befolyásoló gyógyszerek jelenthetik. Arra a kérdésre ugyanakkor, hogy a nagyerek tágulékonyságának megváltoztatása együtt jár-e a cardiovascularis események gyakoriságának csökkenésével, egyelõre nem rendelkezünk egyértelmû válasszal. Kulcsszavak: érfali merevség, augmentáció, amplifikáció, visszaverõdés SUMMARY In the last decade measurement of arterial stiffness became popular in everyday clinical practice due to the ease of measurement methods as well as the prognostic significance attributed to its results. While pulse wave velocity is a direct measure of arterial compliance, augmentation index relates not only to large but also to small arterial function. Both augmentation index and pulse wave velocity are related to classical cardiovascular risk factors and increasing body of evidence attest to their independent prognostic value for future cardiovascular events. There are several proven means to influence arterial stiffness, however most experience has been gathered with the use of classical and newer antihypertensive drugs. Future opportunities to alter arterial function may lie in drugs directly addressing arterial wall structure. Weather therapeutic alteration of arterial stiffness induces differences in cardiovascular outcomes, is to be established.

Levelezési cím: Dr. Tislér András Semmelweis Egyetem 1. Sz. Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi S u. 2/a. Email: [email protected]

RÖVID TARTALOM Bevezetés A nagyerek tágulékonyságának jelentõsége Az érfali tágulékonyság mérése Az érfali tágulékonyság összefüggése cardiovascularis rizikófaktorokkal Az érfali tágulékonyság önálló prognosztikai szerepe Az érfali tágulékonyság terápiás befolyásolása Összefoglalás

Key-words: arterial stiffness, augmentation, amplification, reflectance

BEVEZETÉS Az elmúlt évtizedekben a „klasszikus” és „újabb” vérnyomáscsökkentõkkel végzett vizsgálatok eredményei megalapozták az antihypertensiv terá-

pia klinikai elõnyeire vonatkozó tudásunkat. Számos kérdés ugyanakkor megválaszolatlan maradt, amelyek közül kettõ különös érdeklõdésre tarthat számot:

• Mi magyarázza azt, hogy a klasszikus szerek (béta-blokkolók, diureticumok) alkalmazása során a cardialis események elõfordulása nem csökkent az epidemiológiai adatok alapján várható mértékben?

158

TISLÉR ANDRÁS ÉS MUNKATÁRSAI

• Azonos mértékû vérnyomáscsökkenés esetén, az újabb antihypertensivumok (kálcium-csatorna blokkolók, ACE-bénítók, angiotenzin-receptor-blokkolók) alkalmazása jár-e többlet klinikai elõnnyel? Az elfogadott nézet szerint, az elsõ kérdésre a klasszikus vérnyomáscsökkentõk kedvezõtlen metabolikus mellékhatásai, míg a második kérdésre az újabb szerek – vérnyomáscsökkenéstõl független – „pleiotrop” mechanizmusai szolgálhatnak válasszal. A különbözõ antihypertensivumok ugyanakkor egymástól lényegesen eltérõ hatással vannak az érfali tágulékonyságra, és ezen keresztül az aortában uralkodó nyomásviszonyokra (az ún. centrális vérnyomásra), ami egyúttal jelentõs mértékben különbözhet az a. brachialisban bekövetkezõ nyomásváltozásoktól is. Ezek a mechanizmusok alternatív magyarázatot adhatnak a fenti két kérdésekre. Az érfali tágulékonyság vizsgálata a klinikai érdeklõdés középpontjába került az elmúlt évtizedben, amit egyrészt a mindennapi gyakorlatban alkalmazható mérõmódszerek elterjedése, másrészt az érfali tágulékonyság egyes paramétereinek önálló prognosztikus értékérõl szerzett új ismereteink magyarázhatnak. A jelen összefoglaló célja, hogy rövid áttekintést adjon az érfali tágulékonyság klinikumban leggyakrabban alkalmazott két paraméterérõl, ezen paraméterek prognosztikus értékérõl és befolyásolásuk lehetõségeirõl. A szerzõk reménye szerint a cikkben közöltek meggyõzik az olvasót arról, hogy a bevezetõben említett két kérdés megválaszolásában az érfali tágulékonyság és a centrális vérnyomás változása valóban jelentõs szerepet játszhat.


rugalmas összehúzódásával – a kiserek rendszerébe jutassa (1). Ezen felfogás szerint az aorta nyomásgörbe a systolés csúcsot követõen egyenletes, exponenciális lecsengést mutat a diastole során. Bár ez a modell részleges magyarázatot ad arra a megfigyelésre, hogy miért növekszik a centrális systolés és pulzusnyomás kevésbé tágulékony nagyerek esetén (pl. idõskorban), az elmélet ugyanakkor nem veszi figyelembe azt, hogy az érfali tágulékonyság mértéke a nagyartériák rendszerében nem egyforma, illetve azt, hogy a systolés nyomáshullám a perifériáról visszaverõdik és befolyásolja a centrális nyomásviszonyokat (2). Az alternatív modell szerint (1. ábra) a nagyerek rendszere egy végein majdnem teljesen zárt T-alakú csõrendszerre hasonlít, amelyben a systole alatt kiinduló nyomás(pulzus)hullám energiájának egy része a csõrendszer végérõl visszaverõdve a kiindulási ponthoz (szívhez) visszaér, sõt innen ismét reflektálódik a periféria felé (1, 3). A centrális nyomásgörbe e szerint a modell szerint, tehát, egy kezdeti maximum után csökken, majd a visszaverõdõ nyomáshullámnak megfelelõen ismét emelkedik és oszcillatorikus lecsengést mutat. A nagyartériák rendszerében az alapvetõen elasztikus és kisebb mértékben kollagénrostokból álló centrális aorta tágulékonysága a legnagyobb és a tágulékonyság a periféria felé

csökken. Ennek megfelelõen az aortából és annak ágaiból eredõ, elsõsorban simaizmokat tartalmazó muszkuláris nagyartériák (a. brachialis, a. radialis, a. femoralis stb.) tágulékonysága az aortához képest kisebb (4). A szívbõl a systole alatt kiinduló nyomás(pulzus)hullám visszaverõdése nem egy jól meghatározott anatómiai ponton következik be, hanem mindenhol, ahol az érfali tágulékonyság a centrálisabban elhelyezkedõ érszakaszhoz képest csökken. Ilyenre példák az elágazódási pontok, az elasztikus-muszkuláris érátmenetek, illetve a kisartériához való csatlakozások (5). A számos apró reflexió végül egy visszaverõdõ hullámban egyesül. A visszaverõdõ hullám energiájának döntõ többsége az alsó testfélbõl származik. A nyomáshullám terjedési sebessége és a visszatérési idõ alapján számított egységes „virtuális” visszaverõdési hely emberben hozzávetõlegesen az a. iliaca / a. femoralis területére esik. A visszavert hullám jellegzetességeit (visszaverõdés ideje, amplitúdója) a nagyerek tágulékonysága mellett, a visszavert energia mennyisége, az ún. reflektancia határozza meg, amelyik jelentõs részben a kisartériák, rezisztenciaerek tágasságától függ. Ez pedig összefügg a kiserek strukturális (arteriolosclerosis, intima–média hypertophia, kiserek száma) és funkcionális (vazokonstrikció, endothelfunkció) állapotával.

tágulékony nagyerek

merev falú nagyerek

A NAGYEREK TÁGULÉKONYSÁGÁNAK JELENTÕSÉGE A klasszikus felfogás szerint („szélkazán-funkció”) az elasztikus nagyerek feladata, hogy az ejekció alatt az artériás rendszerbe került vér systole alatt nem továbbított frakcióját tárolja, és a diastole során – az érfal passzív

1. ábra. A nyomáshullám terjedése és visszaverõdése tágulékony és merev érfalak esetén (módosítva az 1. hivatkozásból)

2005; 9 (3-4):157-164.

AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG MÉRÉSÉNEK GYAKORLATA ÉS KLINIKAI JELENTÕSÉGE

Hgmm

159

AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG MÉRÉSE

a. brachialis

140 120

sszikus szerek azért nem csökkentik a cardialis eseményeket az epidemiológiai adatok alapján várható mértékben, mert a centrális vérnyomásváltozás nem volt arányos az a. brachialisban észlelt nyomáscsökkenéssel;

100 80 60 Hgmm 140 120

aorta

P2

P1 P2

100

P1

DP PP

80 60

systole diastole fiatal

systole diastole idõs

2. ábra. A nyomásgörbe az aortában és az a. brachialisban, fiatal és idõs egyénben (P1 – primer hullám, P2 – visszavert hullám, PP – pulzusnyomás; DP – augmentáció)

A fent említett modell jól magyarázza az egészséges fiatal egyén centrális aortájában mért nyomáshullám jellegzetességeit (2. ábra) (5, 6). Az ejekcióval és csúcsáramlással párhuzamosan észlelhetõ az elsõ nyomáshullám (P1), amelynek mértékét az ejekció mennyisége mellett a centrális aorta tágulékonysága határozza meg, és amelynek fiziológiai szerepe a szélkazán funkció ellátása. A centrális nyomásgörbe diastolés szakaszán a visszavert hullám is megjelenik (P2), ami a coronaria keringést támogatja. Csökkent érfali tágulékonyság esetén, amikor a pulzushullám terjedési sebessége nagyobb, a visszavert hullám a diastole helyett még ugyanazon systole alatt visszaér a szívhez, így a visszavert nyomáshullám „ráépül” az elsõ hullámra. Ez egyrészt növeli a centrális pulzusnyomást, ami „ellen” a szívnek a systole alatt dolgoznia kell, másrészt elmarad a visszavert hullám coronariakeringést támogató hatása, ami ischaemiás események kiváltója lehet. Ez a feltételezett mechanizmus (nagyobb systolés nyomásterhelés és csökkent diastolés coronaria keringés) magyarázhatja a csökkent érfali tágulékonyság önálló prognosztikus és oki szerepét cardialis események bekövetkeztében. A visszavert hullám következtében észlelhetõ relatív nyomásemelkedést nevezzük augmentációs indexnek. A pulzushullám alakja a muszkuláris artériákban (a. brachialis, a. femoralis

stb.) hasonló a centrális aortában felvett görbéhez képest fiatal egészséges egyénekben (2. ábra). A primer és visszavert hullám itt is jól felismerhetõ, a fõ eltérés ugyanakkor az, hogy a hullám teljes kilengése, azaz a pulzusnyomás, a periféria felé növekszik (akár 10-15 Hgmm-rel). A systolés- és pulzusnyomás periféria felé növekvõ értékét nevezzük a nyomás amplifikációjának. Az amplifikáció egyrészt a periféria felé csökkenõ érfali tágulékonyság, másrészt a fiatalokban lassabban visszaverõdõ hullámok ráépülésének következménye. Az amplifikáció mértéke az érfalak merevebbé válásával (pl. idõskorban) csökken, vagy teljesen megszûnhet. Az amplifikáció egyik gyakorlati következménye, hogy fiatal, tágulékony érfalú egyénekben a periférián (pl. az a. brachialisban) mért systolés nyomás felülbecsüli a centrális systolés értéket és a szívre ható terhelést. További következmény, hogy az antihypertensiv kezelés során az a. brachialisban észlelt vérnyomáscsökkenéstõl lényegesen eltérõ mértékû vérnyomásváltozás jelenhet meg a centrális aortában, attól függõen, hogy az adott gyógyszer hogyan befolyásolja az érfali tágulékonyságot, AIx-t és így az amplifikációt. Idõskorban a perifériás vérnyomás jobban reprezentálja a centrális nyomásviszonyokat.

160

TISLÉR ANDRÁS ÉS MUNKATÁRSAI


IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.

O’Rourke MF, Yaginuma T. Wave reflection and the arterial pulse. Arch Intern Med 1984;144:366-371 Izzo JL. Arterial stiffness and the sytolic hypertension syndrome. Curr Opininion in Cardiology 2004;19:341-352 O’Rourke MF, Staessen JA. Clinical applications of arterial stifness: definition and reference values. Am J Hhypertens 2002; 15:426-444 Nichols WW. Clinical measurement of arterilal stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms. Am J Hypertens 2005;18: 3S-10S Oliver JJ, Webb DJ. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of atherosclerotic events. Aterioscler Thromb Vasc Biol 2002;23:554-566 Mitchell GF. Arterial stiffness and wave reflection in hypertension: pathophysiologic and therapeutic implications. Curr Hypertension Rep 2004;6:436-441 Davies JI, Sruthers AD. Pulse wave analysis and pulse wave velocity: a critical review of their strengths and weaknesses. J Hypertens 2003; 21:463-472 Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Safar ME, London G. Stiffness of capacitive and conduit arteries. Hypertension 2005; 45:592-596 Benetos A, Waeber B, Izzo J, et al. Influence of age, risk factors, and cardiovascular and renal disease on arterial stiffness: clinical application. Am J Hypertens 2002; 1:1101-1108 Covic A, Gusbeth-Tatomir P, Goldsmith DJA. Arterial stiffness in renal patients: an update. Am J Kidney Dis 2005;45:965-977 Woodman RJ, Kingwell BA, Beilin LJ, Hamilton SE, Dart AM, Watts GF. Assessment of central and peripheral arterial stiffness. Am J Hypertens 2005;18:249-260 Pannier BM, Avolio AP, Hoeks A, Mancia G, Takazawa K. Methods and devices for measuring arterial compliance in humans. Am J Hypertens 2002;15:743-753 Bland JM, Altman DG. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet 1986;13:307-311 Wilkinson IB, Fuchs SA, Jansen IM, et al. Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis. J Hypertens 1998;16:2079-2084 Van Bortel LM, Duprez D, Stamans-Kool MJ et al. Clinical applications of arterial stiffness, task force III: recommendations for user procedures. Am J Hypertens 2002;15:445-452 McEniery CM, Hall IR, Qasem A, Wilkinson IB, Cockcroft JR. Normal vascular ageing: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity. J Am Coll Cardiol 2005;46:1753-1760 Mitchell GF, Parise H, Benjamin EJ, et al. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women. Hypertension 2004;43:1239-1245 North KE, MacCluer JW, Devereux RB, et al. Heritability of carotid artery structure and function: the Strong Heart Family Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1698-1703 Laurent S, Boutouyrie P, Lacolley P. Structural and genetic bases of arterial stiffness. Hypertension 2005;45:1050-1055 Weber T, Auer J, O’Rourke MF, et al. Arterial stiffness, wave reflections, and the risk of coronary artery disease. Circulation 2004;109:184-189 Blacher J, Asmar R, Djane S, London G, Safar MF. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients. Hypertension1999; 33:1111-1117 Nürnberger J, Keflioglu-Schreiber A, Opazo Saez AM, Wenzel RR, Philipp T, Schäfers RF. Augmentation index is associated with cardiovascular risk. J Hypertens 2002; 20:2407-2414 Blacher J, Guerin A, Pannier B, et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal renal disease. Circulation 1999; 99:2434-2439 Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovacular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37:1236-1241 Shoji T, Emoto M, Shinohara K, et al. Diabetes mellitus, aortic stiffness, and cardiovascular mortality in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2001;12:2117-2124 Meaume S, Benetos A, Henry OF, Rudnichi A, Safar ME. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects >70 years of age. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:2046-2050 Guerin AP, Blacher J, Pannier B, et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patient in end-stage renal failure. Circulation 2001; 103:987-992 Safar ME, Blacher J, Pannier B, et al. Central pulse pressure and mortality in end-stage renal disease. Hypertension 2002; 39:735-738

2005; 9 (3-4):157-164.

AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG MÉRÉSÉNEK GYAKORLATA ÉS KLINIKAI JELENTÕSÉGE

161

29. Cruickshank K, Riste L, Andrson SG, et al. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance. Circulation 2002; 106:2085-2090. 30. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients. Hypertension 2002;39:10-15 31. Laurent S, Katshian S, Fassot C, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in esential hypertension. Stroke 2003;34:1203-1206 32. Shokawa T, Imazu M, Yamamoto H, Toyofoku M, et al. Pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality: findings from the Hawaii-Los Angeles-Hirosima study. Circulation Journal 2005;69:259-264 33. Sutton-Tyrell K, Najjar SS, Boudreou RM, et al. Elevated aortic pulse wave velocity, a marker of arterial stiffness, predicts cardiovascular events in well-functioning older adults. Circulation 2005;111:3384-3390 34. London GM, Blacher J, Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Safar ME. Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure. Hypertension 2001;38:434-438 35. Chirinos JA, Zambrano JP, Chakko S, et al. Aortic pressure augmentation predicts adverse cardiovascular events in patient with established coronary artery diasease. Hypertension 2005;45:980-985 36. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113: published online before print February 13, 2006, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.595496 37. Van Bortel LMAB, Struijker-Boudier HAJ, Safar ME. Pulse pressure, arterial stiffness, and drug treatment of hypertension. Hypertension 2001;38:914-921 38. Safar ME, London GM. Therapeutic studies and arterial stifness in hypertension: recommendations of the European Society of Hypertension. 2000;18:1527-1535 39. Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens 2004;17:118-123 40. London GM, Asmar RG, O’Rourke M, Safar ME. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol 2004;43:92-99 41. Rajzer M, Klocek M, Kawecka-Jaszcz K. Effect of amlodipine, quinapril, and losartan on pulse wave velocity and plasma collagen markers in patients with mild-to-moderate arterial hypertension. Am J Hypertens 2003;16:439-444. 42. Mitchell GF, Lacourcière Y, Arnold MO, Dunlap ME, Conlin PR, Izzo JL. Changes in aortic stiffness and augmentation index after acute converting enzyme or vasopeptidase inhibition. Hypertension 2005; 46:1111-1117. 43. Stokes GS, Barin ES, Gilfillan KL. Effects of isosorbid mononitrate and AII inhibition on pulse wave reflection in hypertension. Hypertension 2003; 41:297-301. 44. Stokes GS, Bune AJ, Huon N, Barin ES. Long-term effectiveness of extended-release nitrate for the treatment of systolic hypertension. Hypertension 2005; 45:380-384. 45. Susic D, Varagic J, Ahn J, Frohlich ED. Crosslink breakers: a new approach to cardiovascular therapy. Curr Opin Cardiol 2004; 19:336-340. 46. Takenaka T, Suzuki H. New strategy to attenuate pulse wave velocity in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:811-816.


Az n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak potenciális szerepe a krónikus vesebetegek kezelésében The possible role of n-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of chronic renal failure Varga Zsuzsa DEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Nephrológiai Tanszék

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):165–174. ÖSSZEFOGLALÁS A tengeri halakban található n-3 (vagy w-3) többszörösen telítetlen eikozapentaénsav (EPA) és dokozahexaénsav (DHA), valamint egyes növényi olajokban található alfa-linolénsav (ALA) lipidszint-csökkentõ és kardioprotektív hatását primer és szekunder prevenciós tanulmányok igazolják. Krónikus vesebetegekben az n-3 zsírsavak terápiás alkalmazásáról nagy epidemiológiai vizsgálat nem készült, azonban a halolaj adását követõen a számos kedvezõ hatásról olvashatunk az irodalomban, mint pl. a szérumlipidprofil kedvezõ irányú változása (triglicerid, koleszterin, LDL-C szint csökkenése és a HDL szint novekedése) vagy a veseromlás sebességének lassulása. Hosszú távú, prospektív, nagy beteganyag bevonásával végzett klinikai vizsgálat szükséges azonban az n-3 zsírsav kezelés hatásainak bizonyítására ebben a beteg csoportban. Kulcsszavak: n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak, veseelégtelenség, kezelés, cardiovascularis védelem SUMMARY Cardioprotective action of n-3 polyunsaturated fatty acids such as eicosapentaenoic (EPA) and docosaxexaenoic (DHA) acid in fish and alfa-linolenic acid (ALA) in plants was demonstrated in some primer and secunder clinical trials. In chronic renal failure large, epidemiological and clinical study was not performed, but in many cases in smaller groups of patients, some advantageous effects of fish oil therapy had been demonstrated. Fish oil therapy modified lipid profile (TG, Chol, LDL-c decreased and HDL-C increased) and decreased progression of renal disease, without adverse effects. However, it would be necessary to perform a long term and prospective clinical trials to identify advantages of fish oil and ALA treatment in chronic renal failure patients. Key-words: n-3 polyunsaturated fatty acids, chronic renal failure, treatment, cardiovascular protection

BEVEZETÉS Az étrend megváltoztatása alapvetõ feladat számos betegség kezelésében, vagy megelõzésében, így pl. krónikus veseelégtelenségben a fehérjebevitel korlátozása szükséges vagy dyslipidaemiában, amikor a zsírok, elsõsorban a telített zsírok bevitelének csökkentése a terápia elsõ lépése. Az elmúlt években a táplálkozástudománnyal foglalkozó szakemberek ajánlása alapján, arra törekszünk, hogy a kalóriabevitelnek a zsírok kevesebb mint 30%-át

(diétában <20%) tegyék ki, ezen belül, pedig a telítetlen zsírsavak (az egyszeresen telítetlen olajsav és a többszörösen telítetlen n-6 és n-3 zsírsavak) arányának növelése javasolt. Az esszenciális többszörösen telítetlen zsírsavakat 1929-ben fedezték fel, azonban étrendi szerepükkel és fiziológiás hatásaik vizsgálatával csak több évtizeddel késõbb kezdtek el foglalkozni. Sinclair, egy angol fiziológus volt az, aki felvetette, hogy az n-3 és n-6 sorozatba tartozó többszörösen telítetlen zsírsavak fiziológiás hatásai

Levelezési cím: Dr. Varga Zsuzsa DEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika 4032 Debrecen Nagyerdei krt. 98.

RÖVID TARTALOM Bevezetés Zsírsavak szerkezete és a nómenklatúrája n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak hatásai: epidemiológiai vizsgálatok Zsírsaveltérések krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegekben n-3-zsírsav-kezelés hatása a lipidparaméterekre uraemiás betegekben n-3-zsírsavak egyéb hatásai vesebetegekben n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak és az IgA-nephropathia n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak hatása vesetranszplantációt követõen Növényi eredetû n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak: az ALA Az n-6 és n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak eltérõ fiziológiai hatásai: a prosztaglandinok és leukotriének szerepe n-6 és n-3 zsírsavak „optimális” aránya a táplálékban n-3 növényi ALA és a tengeri halakban található EPA és DHA napi mennyisége

166

VARGA ZSUZSA


különböznek egymástól. Sõt a grönlandi eszkimóknál tett látogatásai alapján, elsõként vetette fel a gyakori halfogyasztás kardioprotekív szerepét. Azt tapasztalta ugyanis, hogy a grönlandi eszkimók között kevés a szívbeteg és igen ritka az arcus senilis. Táplálkozásukat a nyugati típusú táplálkozással összehasonlítva a halfogyasztás gyakoriságának különbözõségét ismerte fel (1). Több év telt el azonban amíg Dyerberg és Bang vizsgálataikban megerõsítették, hogy a grönlandi eszkimóknál az ischaemiás szívbetegség ritka elõfordulásának hátterében valóban a plazma lipidek zsírsav-összetételének a „nyugati típusú” étrenden élõkétõl való különbözõsége állhat. Ez az eltérés annak következménye, hogy az eszkimók többszörösét fogyasztják az n-3 többszörösen telítetlen zsírsavakat tartalmazó halaknak, mint a „nyugati típusú” étrenden élõk (2, 3).

ZSÍRSAVAK SZERKEZETE ÉS A NÓMENKLATÚRÁJA A zsírsavak hosszú szénláncú szénhidrogének, amelyek egyik végén egy metil (-CH3), a másik végén egy karboxil- (-COOH) csoport található (1. táblázat). A molekula metilcsoportot tartalmazó vége omega (W) vagy n, míg a kabroxil vége delta (d) elnevezésû. A zsírsavak neve lehet triviális (pl. olajsav) és a kémiai (oktadekánsav – octadecanoic acid). A zsírsavak lehetnek telítettek, amikor minden szénatom között egyes kötés van és lehetnek telítetlenek. Azokat a zsírsavakat, amelyekben egy kettõs kötés van egyszeresen telítetlen (monounsaturated fatty acid: MUFA), amelyekben kettõ vagy kettõnél több kettõs kötés van többszörösen telítetlen (polyunsaturated fatty acid: PUFA) zsírsavaknak nevezzük. A többszörösen telítetlen zsírsavak elnevezése vagy az omega végtõl számított elsõ kettõs

kötés helyzete szerint vagy kémiai nomenklatúra szerint a delta-végtõl történik (1. táblázat, zárójelben szerepel a kémiai név). Táplálkozástudományi szempontból a metilcsoporttól kezdõdõ számozás az elterjedt. Az elsõ kettõs kötés helyzete alapján ennek megfelelõen, a többszörösen telítetlen zsírsavakat két csoportba soroljuk: n-6 vagy w-6 többszörösen telítetlen zsírsavak, amelyekben az elsõ kettõs kötés az n vagy w-végtõl számítva a 6-7 szénatom között van, ezek közé tartoznak az esszenciális 18 szénatomot tartalmazó zsírsavak (linoleinsav C18:2n-6 és linolénsav, C18:3n-6), valamint a belõlük lánchosszabbítással és deszaturációval keletkezõ arachidonsav (C20:4n-6). A másik csoportjukat az n-3 vagy w-3-zsírsavak jelentik, amelyekben az elsõ kettõs kötés az n vagy w-végtõl számított 3-4 szénatom között van, ezek közé tartozik a tengeri halakban található EPA (eikozapenta-

1. táblázat A zsírsavak szerkezete és elnevezése Telített zsírsavak

Mirisztinsav (C14:0, tetradekánsav, tetradecanoic acid) CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Palmitinsav (C16:0, hexadekánsav, hexadecanoic acid) CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Sztearinsav (C18:0, oktadekánsav, octadecanoic acid): CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

Egyszeresen telítetlen zsírsavak

Palmitoleinsav (16:1, cis-9 hexadecenoic acid) CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Olajsav (C18:1, cisz-9 oleinsav, cis-9 octadecenoic acid) CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

Többszörösen telítetlen zsírsavak

n-6 család

n-6 Linoleinsav, linolsav (C18:2, all-cis 9,12 octadecadienoic acid) CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH n-6 g-Linolénsav (C18:3, all-cis 6,9,12 octadecatrienoic acid) CH3-CH2- CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2- COOH n-6 Dihomo-gamma-linolénsav (C20:3, all-cis 8,11,14 eicosatrienoic acid) CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH-CH-CH2-CH2-CH2-COOH n-6 Arachidonsav (C20:4, all-cis 5,8,11,14 eicosatetraenoic acid): CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-COOH

n-3 család

n-3 Alfa-linolénsav (C18:3, all-cis 9,12,15 octadecatrienoic acid) CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH n-3 Eikozapentaénsav (C20:5, cis 5,8,11,14,17 eicosapentaenoic acid): CH3-CH2-CH=CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-COOH n-3 Dokozahexaénsav (C22:6, cis-4,7,10,13,16,19 docosahexaenoic acid): CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-COOH

2005; 9 (3-4):165-174.

énsav, C20:5n-3) és DHA (dokozahexaénsav, C22:6n-3), a kevésbé ismert DPA (dokozapentaénsav, C22:5n-3), valamint a növényi eredetû ALA (alfa-linolénsav, C18:3n-3).

N-3 TÖBBSZÖRÖSEN TELÍTETLEN ZSÍRSAVAK HATÁSAI: EPIDEMIOLÓGIAI VIZSGÁLATOK

AZ N-3 TÖBBSZÖRÖSEN TELÍTETLEN ZSÍRSAVAK POTENCIÁLIS SZEREPE ...

myocardialis infarctus és a cardiovascularis megbetegedés kizárási ok volt. A vizsgálatban a növényi eredetû alfa-linoleinsav- (ALA) fogyasztás gyakoriságának hatását vizsgálták az ischaemiás szívbetegség és a hírtelen szívhalál kialakulására. Az ALA-bevitel szempontjából öt csoportot alkottak (0,71 g/nap a legalacsonyabb és 1,36 g/nap a legmagasabb ALA-bevitelû csoport). A táplálkozási szokásokra vonatkozó kérdõívet kétévente töltötték ki a vizsgálatban résztvevõk. Megállapították, hogy a nagyobb mennyiségû ALA-fogyasztás csökkentette a fatális ischaemiás szívbetegség kialakulásának gyakoriságát. A legkedvezõbb eredményeket azokban a nõkben találtak, akik magas E-vitamin-tartalmú növényi eredetû olajokat, pl. szója olaj, fogyasztottak. Ez utóbbi kedvezõ hatása feltételezhetõen a szója magas fitoösztrogén-tartalmával is összefüggésbe hozható (5).

Dyerberg és Bang grönlandi eszkimóknál leírt megfigyelései alapján (2, 3), az Egyesült Államokban, az 1970es években két nagy primer prevenciós tanulmányt indítottak. Mindkét vizsgálat célja az n-3 zsírsavak kardioprotektív hatásának tanulmányozása volt. Az egyikben a halfogyasztás, azaz az EPA és DHA bevitel gyakoriságának (US Physicians’ Health Study), a másikban a növényi eredetû ALAfogyasztás (US Nurses’ Health Study) gyakoriságának és a hírtelen szívhalál, a nem fatális akut myocardialis infarctus (AMI) és az ischaemiás szívbetegség kialakulása közti kapcsolat vizsgálata volt (4, 5). A legfontosabb megállapítások a következõk:

Szekunder prevencióban néhány nagyobb tanulmányban a következõ eredmények születtek:

• US Physicians’ Health Study (4): a tanulmányban 20 551 férfi orvos vett részt. Életkoruk a vizsgálat indításakor 40–84 év között változott és a résztvevõknek korábban nem volt myocardialis infarctusuk, cerebrovascularis és malignus megbetegedésük. Kérdõíven rögzítették a halfogyasztás gyakoriságát. 11 éves követés után megállapították, hogy a heti 1 alkalommal történõ halfogyasztás a hírtelen szívhalál kialakulását 51%-kal csökkentette. A heti 1-nél többszöri halfogyasztás nem csökkentette tovább sem a hírtelen szívhalál kialakulásának rizikóját, sem a teljes cardiovascularis mortalitást. Kimutatták azonban azt is, hogy a heti egyszeri halfogyasztásnak csak azokban az egyénekben volt kardioprotektív hatása, akiknek legalább egy rizikófaktoruk (túlsúly, hypertonia stb.) volt (4). • US Nurses’ Health Study (5): 1976–1990 között végzett tanulmányba 76 283, 30–55 év közötti nõt vontak be. A stroke, az akut

• Diet and Reinfarction Trial (DART): az egyik legkorábbi szekunder prevenciós vizsgálat volt. 2033 akut myocardialis infarctuson (AMI) átesett, férfi beteget vontak be a vizsgálatba és 24 hónapig követték a sorsukat. A betegek diétás tanács alapján választhatták meg étrendjüket, amelyben vagy a heti 2 halétel, vagy a magas rosttartalmú ételek fogyasztásának növelését javasolták. Megállapították, hogy azok között a betegek között, akik a 2 halétel/hét diétát választották (és betartották), 29%-kal alacsonyabb volt a kétéves totál mortalitás. Az étrendi változtatás azonban nem befolyásolta az újabb infarctus és ischaemiás szívbetegség okozta halálozási rátát (6). • GISSI Prevenzione Trial: Olaszországban végzett multicentrikus vizsgálat volt, amelyben 11 324 AMI-n átesett beteget vontak be. 48 hónapos követési idõ után, megállapították, hogy azon betegek között, akik a diétás tanács szerinti napi megkö-

167

zelítõleg 1 g halolaj fogyasztását betartották, a totál mortalitás 20% és a hírtelen szívhalál 30%-kal kisebb gyakorisággal fordult elõ, mint a halolaj terápiában nem részesült betegekben (7). • Lyon Diet Heart Study: 1988–1992 között 607 AMI-n átesett beteget vontak be a vizsgálatba, akiknek mediterrán étrendet javasoltak (növényi ALA-ban és halban gazdag). 27 hónapos követési idõ után azt találták, hogy a mediterrán étrendet betartók között, a többi beteghez viszonyítva a hírtelen szívhalál elõfordulása 6 volt a 19-hez, a nem fatális AMI kialakulása 8 volt a 25-höz képest, és az összes végpontot figyelembe véve: 95 eset fordult elõ a mediterrán étrenden élõk között, a többi betegben talált 180 esethez képest (8). Meg kell jegyeznünk, hogy a DART és a GISSI tanulmányban a betegek állapotát évekkel késõbb a újra megvizsgálták. Azt találták, hogy a hosszú távú (>2 év) mortalitást az étrendi változtatások nem befolyásolták szignifikáns mértékben (9, 10).

ZSÍRSAVELTÉRÉSEK KRÓNIKUS VESEELÉGTELENSÉGBEN SZENVEDÕ BETEGEKBEN Krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegekben a gyakori lipidabnormalitások mellett (emelkedett szérumtriglicerid-, LDL-koleszterin-, Lp(a)és csökkent HDL-koleszterin-szint), változás következik be a plazmalipidek és lipoproteinek zsírsav-összetételében is. Hemodialízis-programban kezelt betegekben (11) és IgA-nephropathiában (12) a többszörösen telítetlen zsírsavak mennyiségének csökkenését figyelték meg. A telített és az egyszeresen telítetlen zsírsavak egymáshoz való arányát pedig a hyperlipidaemia súlyossága befolyásolta. Azokban a hemodializált betegekben, akikben a szérumlipidértékek közel a normáltartományba estek, a telített zsírsavak mennyiségének növekedése, míg súlyos hyperlipidaemiában az egyszeresen telítetlen zsírsavak, ezen belül az

168

VARGA ZSUZSA

atherogen palmitoleinsav (C16:1) mennyiségének növekedése figyelhetõ meg (11). Ezek a változások hasonlóak a nem vesebeteg dyslipidaemiás és cardiovascularis megbetegedésben szenvedõ betegekben talált eltérésekhez (13-15). Ez utóbbi esetekben a halolaj- és/vagy ALA-terápia, kedvezõ hatásúnak bizonyult a totál cardiovascularis moratlitás szempontjából (1-8), így jogosan vetõdik fel, hogy az n-3-PUFA-kezelés elõnyös lehet a vesebetegek számára is.

N-3-ZSÍRSAV-KEZELÉS HATÁSA A LIPIDPARAMÉTEREKRE URAEMIÁS BETEGEKBEN Az 1990-es évektõl kezdõdõen több klinikai tanulmány született krónikus vesebetegekben is az n-3-PUFA, elsõsorban a halolaj- (EPA és DHA) terápia hatásának vizsgálatára. Közös probléma azonban, hogy a tanulmányok általában kevés beteg bevonásával, különbözõ típusú vesebetegségben, különbözõ halolajdózisok alkalmazása mellett, többnyire rövid ideig tartó vizsgálat eredményeit mutatják be. Az n-3-zsírsav-terápia alkalmazása során azonban egy kedvezõ irányú hatást minden vizsgálatban megfigyeltek, nevezetesen a szérumlipidértékek változása. Capelli és mtsai tíz, konzervatív kezelésben részesülõ krónikus vesebetegnek egy éven át, napi 3,4 g dózisban adott halolajkészítményt (EPA és DHA). Megállapították, hogy a kezelés hatására csökkent a szérumtriglicerid- (TG) és az apoB-koncentráció, amelyek a vizsgálat indításakor a normáltartomány felsõ határát meghaladó értékek voltak (16). Hasonló eredményekrõl számoltak be hemodialízisprogramban kezelt vesebetegek esetében, már két hónapos 1,5 g/nap halolaj (n-3) vagy 1,5 g/nap kukoricaolaj (n-6) adását követõen. Mindkét olaj hatására szignifikánsan emelkedett a szérumban a HDL-C-koncentráció, csökkent a szérum LDL-C-koncentráció, azonban a szérum-TG csak a halolajkezelésben részesülõkben csökkent szignifikáns mértékben (17). Egy másik vizsgálat eredményei szerint,


hemodialízis-programban kezelt vesebetegekben, három hónapig tartó, 1,8 g/nap dózisú nagytisztaságú EPA(>91%) kezelést követõen a szérum totálkoleszterin- és TG-szintek szignifikáns csökkenése mellett, a plazma oxidált LDL és remnant lipoprotein koncentrációjának szignifikáns csökkenését is megfigyelték (18). Kimutatták továbbá, hogy a hypertriglyceridaemiás, hemodialízis programban kezelt betegekben két hónapig tartó 2,5 g/nap halolaj-terápia után, az LDL in vitro oxidatív rezisztenciája nem változott, míg a hypertriglyceridaemia jelentõsen mérséklõdött (19). Ez utóbbi két tanulmány eredményeibõl azt a fontos következtetést vonhatjuk le, hogy az n-3 PUFA terápia nem okoz oxidatív stressz fokozódást a HD betegekben.

N-3-ZSÍRSAVAK EGYÉB HATÁSAI VESEBETEGEKBEN A szérumlipidprofil kedvezõ irányú változása mellett, az n-3- PUFA-terápia során egyéb, kedvezõ változásokat is leírtak vesebetegekben. A még ép vesefunkcióval rendelkezõ, proteinuriás, glomerulonephritises betegekben, három hónapos 1,65 g/nap n-3-PUFA- (18% EPA, 22,5% DHA) kezelés után a vesefunkciók romlásának lassulását figyelték meg. A halolajterápia hatására sem a proteinürítés, sem a kreatininclearance nem változott. Emelkedett a HDL-C-, csökkent az LDL-C koncentráció és csökkent a vizeletben a tubularis sejtek károsodását jelzõ NAGáz-kiválasztás (20). Capelli és mtasi az n-3 OUFA terápia során a lipidprofil kedvezõ irányú változása mellett, megállapították, hogy a lymphocyták spontán és stimulációt követõ TNF-a, IL-1 és IL-2 termelése is csökkent, szignifikáns mértékben lassult a vesefunkció romlása a kontrollcsoportban talált progresszív romláshoz képest. Azaz a halolaj-terápia kedvezõen befolyásolta az immunrendszert és csökkentette a veseelégtelenség progresszióját is (16). Schmitz és mtsai (21) a halolajterápia hatását egy kettõs-vak, randomizált prospektív tanulmányban vizsgálták a

hemodialízis során vérnyerésre használatos mûér (politetrafluoroetilén graft) thromboticus elzáródásának elõfordulási gyakoriságára. A betegek fele 4,0 g/nap halolaj (n-3 EPA és DHA, 80%), a betegek másik fele pedig napi 4,0 g/nap kukoricaolaj-kezelésben részesült. Mindkét olaj 2 mg/g E-vitamint tartalmazott. Eredményeik szerint a graft túlélés szignifikánsan nagyobb volt a halolaj-terápiában részesülõkben, mint a korábbi azonos idõszakra vonatkoztatott átlag érték (önkontroll), és mint az azonos idõszakban kukoricaolaj-készítményt szedõ betegekben (75,6% vs 14,9%). Ezen túlmenõen szignifikánsan csökkent a systolés és diastolés vérnyomás értéke a halolajjal kezelt csoportban és szignifikánsan megváltozott a thrombocyták plazmamembránjának zsírsav-összetétele, csökkent az arachidonsav és megnõtt az EPA-, a DPAés a DHA-koncentráció a kontrollokban mérthez képest (21). Egy másik tanulmányban a szívfrekvencia javulását mutatták ki 12 hetes halolajkezelést (5,2 g/nap) követõen (22), azonban az ALA-kezelésnek nem volt ilyen hatása (23).

N-3 TÖBBSZÖRÖSEN TELÍTETLEN ZSÍRSAVAK ÉS AZ IgA-NEPHROPATHIA A halolaj-terápia hatását IgA-nephropathiában több tanulmányban vizsgálták (24-27). Az eredmények nem voltak egyértelmûek. Két tanulmányban, amelyben 32 (24), illetve 37 beteget (25) vontak be és osztottak két csoportra, a halolaj-terápia nem bizonyult hatásosnak a betegség progressziójának csökkentése szempontjából. A Mayo Klinikán 106 fõ bevonásával készült kontrollált klinikai vizsgálatban 2 éves követési periódus végén viszont azt találták, hogy a halolaj terápiában részesülõ IgA-nephropathiás betegekben, kisebb számban alakult ki végstádiumú veseelégtelenség (p<0,02) és többnél maradt stabil a vesefunkció, mint a halolaj kezelésben nem részesült, kontroll betegcsoportban (26). Donadio összehasonlította négy tanulmány eredményeit megálla-

2005; 9 (3-4):165-174.


169

COOH

linolenic acid

COOH alpha-linolenic acid

n-3 zsírsavak

n-6 zsírsavak

linoleinsav 18:2n-6

alfa-linolénsav ALA) 18:3n-3

COX

LPOX

eikozapentaénsav (EPA) 20:5n-3

3. sorozat PG TV

dihomo-gamma-linolénsav C20:3n-6

5. sorozat LT

COX

1. sorozat P6 TX

2. sorozat PG TV

dokozahexanénsav (DHA) 20:6n-3 hatásaik - antiinflammatorikus - nem immunszuppresszív - antiaggregációs - antitrombotikus

arachidonsav (AA) 20:4n-6

LPOX

4. sorozat LT

hatásaik - proinflammatorikus - immunszuppresszív - proaggregációs - trombotikus

1. ábra. Az n-6 és n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak átalakulásai, a képzõdött termékek, legfontosabb hatásaik. COX: ciklooxigenáz; LPOX: lipoxigenáz; PG: prosztaglandinok; LT: leukotriének

pította, hogy az n-3 zsírsav-kezelés hatásosságának megítélése szempontjából figyelembe kell venni az IgAnephropathiás betegekben a társult betegségeket, elsõsorban a hypertoniát, amely a vesefunkciók romlását gyorsítja a progresszív vesebetegségekben, a gyógyszeres kezelés típusát (ACE-gátlók, kortikoszteroidok stb.), valamint a proteinuria súlyosságát is (27).

N-3 TÖBBSZÖRÖSEN TELÍTETLEN ZSÍRSAVAK HATÁSA VESETRANSZPLANTÁCIÓT KÖVETÕEN Az n-3 többszörösen telítetlen zsírsav kezelés eredményei transzplantációt követõen sem mutatnak egységes képet. Butani és mtsai ismertetik egy fiú esetét, akinél, 12 éves korban diffúz proliferatív glomerulonephritis fejlõdött ki, majd sikeres vesetransz-

plantáció történt. A transzplantáció után 2 évvel IgA-depozitokat mutató mesangialis proliferatív IgA-nephropathia alakult ki a betegben. Prednisolon-kezelés mellett, a következõ nyolc évben fokozatosan microhaematuria és nem nephroticus mértékû proteinuria fejlõdött ki (1-3 g/ nap). A csontmineralizáció a kortikoszteroid-kezelés következtében olyan mértékben romlott, hogy a szteroiddózist csökkenteni kellett. Ekkor kezdték el a halolaj-terápiát. Naponta két alkalommal 6 g halolaj (Max EPA) adása mellett, prednisolont kétnaponta, 15 mg egységben kapott egy éven keresztül beteg. Már 8 héttel a halolaj-terápia megkezdése után a proteinuria csökkent (0,334 mg/nap), és az 1 éves kontroll során végzett a vizeletvizsgálat eredménye szerint megszûnt a microhaematuria (28). Egy másik tanulmányban egy évvel a vesetranszplantáció után részesítették halolaj-kezelésben a betegeket.

Három hónapos kezelést követõen megállapították, hogy a halolaj hasonló mértékben csökkentette a szérum koleszterin- és trigliceridszintjeit, mint a kisdózisú simvastatin- (10 mg/nap) kezelés (29). Közvetlenül a transzplantációt követõen alkalmazott halolaj-terápia azonban nem csökkentette az akut rejekciók számát, és nem javította a graft túlélését, bár a szérumtriglicerid-szinteket jelentõsen csökkentette (30). Az eredmények ismeretében feltételezhetjük, hogy a halolaj-terápiának transzplantációt követõen is van legalább egy elõnyös hatása: a lipidszintcsökkentés. NÖVÉNYI EREDETÛ N-3 TÖBBSZÖRÖSEN TELÍTETLEN ZSÍRSAVAK: AZ ALA Meglepõ, hogy vesebetegekben a növényi eredetû n-3 többszörösen te-

170

VARGA ZSUZSA

lítetlen zsírsavak hatásait csak néhány esetben és elsõsorban állatmodellben vizsgálták (31, 32), így az ALA alkalmazására nincsenek használható irodalmi adatok krónikus vesebetegekben. Ugyanakkor, az n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak, ezeken belül az ALA fontosságát, alátámasztja az American Heart Association 1998ban, 36 ország bevonásával végzett vizsgálata. A „Heart and Stroke Statistical Updata” szerint férfiakban Franciaországban igen alacsony a cardiovascularis mortalitás, ennél csak Japánban kedvezõbbek az adatok, míg a nõk között egyértelmûen Franciaországban találták a legkisebb cardiovascularis mortalitást (33). Mindkét országban n-3-zsírsavakban gazdag a táplálék, a tengeri halak, Franciaországban a zöldségek, gyümölcsök és az antioxidáns, polifenolokban gazdag vörös borok, Japánban a szójatermékek fogyasztása általánosan elterjedt a lakosság körében. AZ N-6 ÉS N-3 TÖBBSZÖRÖSEN TELÍTETLEN ZSÍRSAVAK ELTÉRÕ FIZIOLÓGIAI HATÁSAI: A PROSZTAGLANDINOK ÉS LEUKOTRIÉNEK SZEREPE Az n-6 és n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak fiziológiás körülmények


között ellentétes hatásúak, melynek legfõbb oka, hogy az n-6 és n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak átalakulásaik során kompetícióban vannak egymással, ugyanazon enzimekért versenyeznek, azonban szerkezetileg (és ennek következtében, hatásaiban) különbözõ a végtermékekké alakulnak át (1. ábra). Az n-6 esszenciális zsírsavakból (linoleinsav és linolénsav) lánchoszzabbítással dihomo-gamma-linolénsav (DLGA) keletkezik (C20:3n-6), amely tovább alakul arachidonsavvá (20:4n-6). Az arachidonsav a jól ismert arachidonsav-körben a ciklooxigenáz (COX) és lipoxigenáz (LPOX) enzimek segítségével a 2. sorozatba tartozó prosztaglandinokká (PGE2, PGF2a), tromboxánokká (TXA2) illetve a 4. sorozatba tartozó leukotriénekké (LTA4, LTB4, LTC4) alakul át (1. ábra). Az n-6 zsírsavakból képzõdött PGE2, TXA2 és a leukotriének gyulladásos mediátorok, thrombocytaaggregációt és vazokonstrikciót okozó hatással rendelkeznek. Az LTA4 elsõdlegesen a neutrophilekben képzõdik, ahol rövid idõn belül tovább alakul (LTB4, LTC4 és LTE4). Ezek a termékek stimulálják a neutrophileket (degranulációt, oxigén eredetû reaktív gyökök termelését, foszfolipáz-A2 aktiválását, arachidonsav-termelés fokozódását váltják ki). Az LTC4 és LTE4 broncho-

konstrikciót, vazokonstrikciót, simaizom-sejtek konstrikcióját váltják ki, fokozzák a kapillárispermeabilitást (pl. oedema kialakulása) (1. ábra). Ugyanezen enzimek segítségével, az n-3 alfa-linolénsavból (18:3n-3), lánchosszabbítással és deszaturációval eikozapentaénsav (C20:5n-3) keletkezik. A COX és LPOX enzimek segítségével az EPA a 3. sorozatba tartozó prosztaglandinokká (PGE3), prosztaciklinné, illetve az 5. sorozatba tartozó leukotriénekké alakul át, melyek thrombocytaaggregációt gátolnak és nincs gyulladásos mediátor szerepük (1. ábra). Az n-3 zsírsavak antiatherogen hatásai röviden összefoglalva (2. táblázat), tehát arra vezethetõk vissza, hogy csökkentik számos olyan mediátor képzõdését, amelyek atherogen [TXA2, Lp(a)] vagy thromboticus (fibrinogén, PAF, PDGF) hatással rendelkeznek és fokozzák az antithromboticus (posztaciklin, tPA) vagy vazodilatációs hatással rendelkezõ (NO) molekulák szintézisét. Egyúttal a lipidszinteket is kedvezõ irányba változtatják meg (2. táblázat). Ezen hatások annak tulajdoníthatók, hogy az n-3-zsírsavak gátolják az arachidonsav képzõdését, valamint az arachidonsav tovább alakulását (PGE2, TXA2 stb.) annak révén, hogy ugyanazokat az enzimeket (COX és LPOX) használják saját metabolizmusukban (34).

2. táblázat n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak hatása az atherosclerosis mediátoraira Mediátor

Funkció

n-3 hatása

Arachidonsav

Eikozanoid (PG2, TX2, LT4) prekurzor

¯

Tromboxán A2

Thrombocytaaggregáció, vazokonstrikció

¯

Prosztaciklin, tromboxán A3

Kivédi a thrombocytaaggregációt, vazodilatáció

Szöveti plazminogén aktivátor (tPA)

Fokozza a fibrinolízist

Fibrinogén

Véralvadási faktor

¯

Thrombocytaaktiváló faktor (PAF)

Thrombocytaaggregáció

¯

Thrombocyta eredetû növekedési faktor (PDGF)

Kemotaktikus és mitogén hatású a simaizomsejtekre és makrofágokra

¯

Endothel eredetû relaxációs faktor (EDRF – NO)

Vazodilatáció

Triglicerid és kilomikron

Posztprandiális lipaemia

¯

High-density lipoprotein

Csökkenti a coronariás szívbetegség rizikóját

Lipoprotein (a)

Atherogen protein

¯

2005; 9 (3-4):165-174.


171

3. táblázat Néhány zsiradék és növényi olaj zsírsav összetétele (az összes zsír%-ban kifejezve) Megnevezés

MUFA+PUFA /SFA arány

Telített (SFA)

Egyszeresen telítetlen (MUFA)

Többszörösen telítetlen (PUFA)

Laurinsav C12:0

Mirisztinsav C14:0

Palmitinsav C16:0

Sztearinsav C18:0

Olajsav C18:1

Linoleinsav (omega6) C18:2

Alfa-linolénsav (omega3) C18:3

Mandula olaj

9,7

–

–

7

2

69

17

–

Marhafaggyú

0,9

–

3

24

19

43

3

1

Vaj (tehéntej)

0,5

3

11

27

12

29

2

1

Vaj (kecsketej)

0,5

3

9

25

12

27

3

1

Vaj (anyatej)

1,0

5

8

25

8

35

9

1

Repceolaj

15,7

–

–

4

2

62

22

10

Kókuszvaj

0,6

–

–

25

38

32

3

–

Tõkehalmáj-olaj

2,9

–

8

17

–

22

5

–

Kókuszolaj

0,1

47

18

9

3

6

2

–

Kukoricaolaj

6,7

–

–

11

2

28

58

1

Lenmagolaj

9,0

–

–

3

7

21

16

53

Szõlõmagolaj

7,3

–

–

8

4

15

73

–

Sertészsír

1,2

–

2

26

14

44

10

–

Olívaolaj

4,6

–

–

13

3

71

10

1

Pálmaolaj

1,0

–

1

45

4

40

10

–

Földimogyoró-olaj

4,0

–

–

11

2

48

32

–

Sáfrányos szeklice olaj

10,1

–

–

7

2

13

78

–

Szezámolaj

6,6

–

–

9

4

41

45

–

Szójaolaj

5,7

–

–

11

4

24

54

7

Napraforgóolaj

7,3

–

–

7

5

19

68

1

Dióolaj

5,3

–

–

11

5

28

51

5

A százalékok összege eltérhet a 100-tól, egyéb kis mennyiségû alkotórész miatt. A magas omega-3, n-3 tartalmú növényi olajok fehérrel jelöltek Forrás: http://www.scientificpsychic.com/fitness/fattyacids.html

A két zsírsavcsalád eltérõ hatását számos in vitro kísérleti eredmény is bizonyítja. Néhány példa az eltérõ hatásra a teljesség igénye nélkül: neutrophil granulocytákban az n-6 arachidonsav fokozza a szuperoxidanion termelést, míg az EPA és DHA gátolja, azaz az arachidonsav az oxidatív stressz kialakulását vagy súlyosságát fokozza, míg az EPA csökkenti azt (35). Az atheromás plakk kialakulása során egy fontos lépés a leukocyták transendothelialis migrációja. Ennek a folyamatnak a lejátszódásához az

szükséges, hogy az endothelsejtek és a vascularis simaizomsejtek felszínén adhéziós molekulák jelenjenek meg, mint pl. a vascularis sejt adhéziós molekula (VCAM-1) és intercelluláris adhéziós molekula (ICAM-1). A VCAM-1 expresszióját endothelsejtekben az arachidonsav alig (kb. 15%kal), míg az EPA 25%-, a DHA pedig több mint 45%-kal gátolja (36). Hasonlóan eltérõ hatást találtak a vascularis simaizomsejteken is. Az arachidonsav szignifikánsan fokozta a VCAM-1 és a monocyta-kemotaktikus-protein-1 (MCP-1) expresszió-

ját, míg a DHA-nak nem volt ilyen hatása (37).

N-6 ÉS N-3 ZSÍRSAVAK „OPTIMÁLIS” ARÁNYA A TÁPLÁLÉKBAN Az ALA esetleges elõnyös hatásit bizonyító két tanulmány, primer prevencióban a US Nurses’ Health Study (5) és szekunder prevencióban a Lyon Diet Heart Study (8), eredményeinek ellenére nemcsak a krónikus vesebetegek kezelésében, hanem az átlag popu-

172

VARGA ZSUZSA


lációban is kevésbé figyelünk az ALA bevitel fontosságára. A Lyon Diet Heart Study eredményeinek közlése után, az egy figyelemre méltó szerkesztõségi levélben Leaf többek között a következõket írja (38): „Az atherosclerosis patogenezisében számos tényezõ játszik szerepet, és amint azt a prevenciós tanulmányok eredményei mutatják, az étrend összetétele nem hanyagolható el. Ha figyelembe vesszük, hogy az étrendünk az ipari forradalom után jelentõsen megváltozott, joggal feltételezhetõ, hogy ez a változás hozzájárul a szív- és érrendszeri megbetegedések gyakoriságának növekedéséhez, különösen az iparilag fejlett országokban.” A következõ elgondolkodtató fejtegetés olvasható ebben a levélben, amit az „õsi korok”-ban a becslések szerint elérhetõ táplálékok zsírsav-összetételének figyelembe vételével tesz meg: „Az emberi élet kialakulása után, becslések szerint mintegy 10-15 ezer évig, táplálkozásunkban a zsírok az összes kalória bevitelnek, mintegy 20%-át alkották, amelyen belül a telített zsírok aránya 7–8% lehetett. A

többszörösen telítetlen zsírsavakon belül, az n-6 zsírsavak mennyisége mindössze 3–4-szerese lehetett az n-3 zsírsavak mennyiségének. Az ipari forradalom után, jelentõsen megnõtt a telített zsírok bevitele, a vörös húsok és margarinok fogyasztásának elterjedésével. Az utóbbi évtizedekben az egészségügyi kultúra fejlõdésével nõtt ugyan a többszörösen telítetlen zsírsavak bevitele, de ez elsõsorban a növényi eredetû n-6 többszörösen telítetlen zsírsavak bevitelének növekedését jelentette, a napraforgó és a kukorica olaj elterjedésével. Ennek következtében táplálékunkban lecsökkent az n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak aránya, így a napjainkban elterjedt étrendben az n-6 zsírsavak mennyisége 15-16-szorosa az n-3 zsírsavakénak” Kitér még arra is, hogy „a gyógyszeres és invazív terápiák költségvonzata igen nagy, ehhez képest az étrend megváltoztatása jelentõs költség megtakarítást is hoz, egyéb igen fontos, kardioprotektív hatás mellett”. (37)

N-3 NÖVÉNYI ALA ÉS A TENGERI HALAKBAN TALÁLHATÓ EPA ÉS DHA NAPI MENNYISÉGE Az in vivo és in vitro kísérleti eredmények egyaránt annak megfontolására késztethetnek, hogy táplálkozásunkban az n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak mennyiségét fokozzuk, segítsük a felborult n-6/n-3 zsírsav arány elõnyös irányba való terelését. Az Egyesült Államokban és Angliában a következõ ajánlások ismertek: • n-6/n-3 arány csökkentésére ALAból a napi bevitel 2,2 g/nap, míg Angliában 2,4 g/nap, az EPA + DHA mennyiségére az USA-ban a 0,65 g/nap és Angliában az 1,2 g/nap (34). Annak megkönnyítésére, hogy a megfelelõ természetes eredetû n-3zsírsav-forrásokat megtalálhassuk néhány növényi olaj (3. táblázat) és tengeri hal (4. táblázat) zsírsav összetételét, és a növényi olajok E-vitamin-tartalmát (5. táblázat) bemutatjuk. Kereskedelmi forgalomban számos halolajkészítmény kapható, ezek egy

4. táblázat Néhány tengeri hal n-6 és n-3 többszörösen telítetlen zsírsav tartalma (100 g) Táplálék

Totál zsír (g/100 g)

n-6 (mg/100g)

n-3 (mg/100 g) ALA

EPA, DPA vagy DHA

Totál n-3

Friss halak Keszeg (tengeri)

4

75

25

573

598

Tõkehal (Atlanti Óceán)

4,1

46

0

756

756

Makréla (kék, bõrös)

3,3

204

34

1108

1204

Osztriga (Ausztrál)

4,0

184

109

1024

1404

Sügér (arany)

2,3

265

79

460

602

Lazac (Atlanti Óceán)

7,1

592

108

1836

2131

Lazac (Csendes Óceán)

1,5

48

5

615

626

Trevally

1,8

294

5

629

634

Szardínia (olajban)

15,7

1839

329

2615

2944

Lazac

3,4

86

36

981

1089

Lazac (rózsaszín)

6,8

116

69

1454

1643

Tonhal

23,2

10 700

930

487

1417

Konzerv halak

forrás: http://qualitycounts.com/fpfats.htm

2005; 9 (3-4):165-174.


5. táblázat Növényi olajok E-vitamin-tartalma Forrás

Mennyiség

Alfa-tocopherol (mg)

Gamma-tocopherol (mg)

Oliva

1 evõkanál

1,6

0,1

Szója

1 evõkanál

1,0

10,8

Gabona

1 evõkanál

1,5

8,2

Repce

1 evõkanál

2,9

0,6

Pórsáfrány

1 evõkanál

4,6

0,1

Napraforgó

1 evõkanál

6,6

0,7

része gyógyszergyárak által elõállított halolaj-koncentrátum (pl. Teva Rt), vagy tiszta EPA-t és DHA-t tartalmazó készítmény (Omacor). A készítmények EPA és DHA tartalma különbözõ, amit a napi adag megállapításánál figyelembe kell venni. Jelen tanulmánynak nem volt célja az egyes halolaj-készítmények összehasonlítása – ez egy különálló közleménynek lehet témája, hiszen vannak olyan nézetek is, hogy a hal (halolaj) kedvezõ hatásai nemcsak az EPA és DHA tartalomnak, hanem más, eddig még nem azonosított, összetevõ(k)nek is tulajdonítható. Ettõl függetlenül, akár a hal-

olaj kapszulák, akár a tiszta EPA-t és DHA-t tartalmazó készítmény, terápiás alkalmazása prevenciós céllal, vagy post infarktusos betegek részére ajánlott (lásd II. Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia). ÖSSZEFOGLALÁS Krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegekben a halolaj adását követõen a tanulmányok egy része kedvezõ hatásokat ismertet, míg egy része nem talált változást a pl. vesefunkciók romlásában, azonban szinte minden közle-

173

mény két fontos eredményt hozott: a szérumlipidértékek kedvezõ irányban változtak, csökkent a dyslipidaemia és a halolaj terápiának nem volt káros mellékhatása. Az egyetlen kedvezõtlen hatás, amellyel a vizsgálatok során találkoztak, gastrointestinalis panasz volt, amit a halolaj emésztése és jellegzetes illata okozott. Az irodalmi eredmények alapján, a halolaj terápia krónikus veseelégtelenségben, az IgAnephropathia kezelésében vagy transzplantációt követõen is elõnyösnek tûnik. Halolajterápia mellett kedvezõ irányban változnak a szérumlipidérték ek, a vérnyomás (feltehetõen az endothel-diszfunkció csökkenése, a NOtermelés fokozása révén), csökken a vascularis thrombosis gyakorisága, a vesebetegség progressziója lassul stb. Nincs azonban egységes ajánlás a halolaj terápia optimális dózisát és a kezelés idõtartamát illetõen. Nagyszámú beteg bevonása mellett, jól kontrollált körülmények között, idõszerû és célszerû volna a halolaj-terápia hatásainak vizsgálata és a betegek hosszú távú követése, annak eldöntésére, hogy valóban elõnyös-e a halolaj terápia ezekben a betegekben.

Irodalom 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Sinclair HM. Deficiency of essential fatty acids and atherosclerosis, etcetera. Lancet 1956; 1:381–383 (letter). Bang HO, Dyerberg J, Nielsen AB. Plasma lipid and lipoprotein pattern in Greenlandic west-coast Eskimos. Lancet 1971; 1:1143–1145. Dyerberg J, Bang HO, Stoffersen E, Moncada S, Vane JR. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis? Lancet 1978; 2:117–119. Albert CM, Hennekens CH, O’Donnell CJ, Ajani UA, Carey VJ, Willett WC, Ruskin JN, Manson JE. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. JAMA 1998; 279:23-28. Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, Rimm AW. Dietary intake of alfa-linoleic acid and risk of fatal ischemic heart disease among women. Am J Clin Nutr 1999; 69:890-897. Burr ML Fehily AM, Gilbert JF, Rogers S, Holliday RM, Sweetnam PM, Elwood PC, Deadman NM. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989; 2:757-761. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet 1999; 354:447-455. de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean Diet, Traditional Risk Factors, and the Rate of cardiovascular Complications After Myocardial Infarction Final Report of the Lyon Diet Heart study. Circulation. 1999; 99:779-785. Ness AR, Hughes J, Elwood PC, Whitley E, Smith GD, Burr ML. The long-term effect of dietary advice in men with coronary disease: follow-up of the Diet and Reinfarction trial (DART). Eur J Clin Nutr. 2002; 56:512-8. Stone NJ. The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardio (GISSI)-Prevenzione Trial on fish oil and vitamin E supplementation in myocardial infarction survivors. Curr Cardiol Rep. 2000; 2:445-51. Varga Zs, Kárpáti I, Paragh Gy, Buris L, Kakuk Gy. Relative abundance of some free fatty acids in plasma of uremic patients: relationship between fatty acids, lipid parameters, and diseases. Nephron 1997; 77:417-421. Holman RT, Johnson SB, Bibus D, Spencer DC, Donadio JV Jr. Essential fatty acid deficiency profiles in idiophatic immunoglobulin A nephropathy. Am J Kidney Dis 1994; 5:648-654. Grundy SM. Influence of stearic acid on cholesterol metabolism relative to other long chain fatty acids Am J Clin Nutr 1994; 60:986S-990S.

174

VARGA ZSUZSA


14. Nagaya T, Nakaya K, Takahashi H, Yishida I, Okamoto Y. Relationship between serum saturated fatty acids and serum total cholesterol and HDL-cholesterol in humans. Ann Clin Biochem 1994; 3:240-244. 15. Siguel EN, Lerman RH. Altered fatty acid metabolism in patients with angiographically documented coronary artery disease. Metabolism 1994; 43:982-993. 16. Cappelli P, Di Liberato L, Stuard S, Ballone E, Albertazzi A. n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation in chronic progressive renal disease. J Nephrol 1997; 10:157-162. 17. Khajehdehi P. Lipid-lowering effect of polyunsaturated fatty acids in hemodialysis patients. J Ren Nutr 2000; 10:191-195. 18. Ando M, Sanka T, Nihei H. Eicosapentaenoic acid reduces plasma levels of remnant lipoproteins and prevents in vivo peroxidation of LDL in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 1999; 10:2177-2184. 19. Bonanome A, Biasia F, De Luca M, Munaretto G, Biffanti S, Pradella M, Pagnan A. n-3 fatty acids do not enhance LDL susceptibility to oxidation in hypertriacylglycerolemic hemodialyzed subjects. Am J Clin Nutr 1996; 63:261-266. 20. Manitius J, Sulikowska B, Fox J, Jakubowski Z, Ludwiczak E, Lysiak-Szydlowska W, Rutkowski B. The effect of dietary enrichment with fish-oil on urinary excretion of N-acetyl-beta-D-glucosaminidase and renal function in proteinuric patients with primarily glomerulophaties. Int Urol Nephrol 1997; 29:489-495. 21. Schmitz PG, McCloud LK, Reikes ST, Leonard CL, Gellens ME. Prophylaxis of hemodialysis graft thrombosis with fish oil: double-blind, randomized, prospective trial. J Am Soc Nephrol 2002; 13:184-190. 22. Christensen JH, Aaroe J, Knudsen N, Dideriksen K, Kornerup HJ, Dyerberg J, Schmidt EB. Heart rate variability and n-3 fatty acids in patients with chronic renal failure—a pilot study. Clin Nephrol. 1998; 49:102-106. 23. Christensen JH, Christensen MS, Toft E, Dyerberg J, Schmidt EB. Alpha-linolenic acid and heart rate variability. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2000; 10:57-61. 24. Petersson EE, Rekola S, Berglund L et.at Treatment of IgA nephropathy with omega-3 polyunsaturated fatty acids: a prospective, double-blind, randomized study. Clin Nephrol 1994; 41:183-190. 25. Bennett WM, Walter RG, Kincaid-Smith P. Treatment of IgA nephropathy with eicosapentaenoic acid (EPA): a two-year prospective trial. Clin Nephrol 1989; 31:128-131. 26. Donadio JV. JR., GrandeJP, Bergstralh EJ, Dart RA, Larson TS, Spencer DC. The Long-Term Outcome of Patients with IgA Nephropathy Treated with Fish Oil in a Controlled Trial. J Am Soc Nephrol 1999; 10:1772–1777. 27. Donadio JV. Use of fish oil to treat patients with immunoglobulin A nephropathy. Am J Clin Nutr 2000; 71(suppl):373S-375S. 28. Butani L, Palmer J. Effect of fish oil in a patient with post-transplantation IgA nephropathy Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1264-1265. 29. Castro R, Queiro´ s J, Fonseca I, Pimentel JPS, Henriques AC, Sarmento AM, Guimaraes S, Pereira MC. Therapy of post-renal transplantation hyperlipidaemia: comparative study with simvastatin and fish oil Nephrol Dial Transplant 1997; 12:2140–2143. 30. Hernandez D, Guerra R, Milena A, Torres A, Garcia S, Garcia C, Abreu P, Gonzalez A, Gomez MA, Rufino M, Gonzalez-Posada J, Lorenzo V, Salido E. Dietary fish oil does not influence acute rejection rate and graft survival after renal transplantation: a randomized placebo-controlled study. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17:897-904. 31. Clark WF, Parbtani A, Huff MW, Spanner E, de Salis H, Chin-Yee I, Philbrick DJ, Holub BJ. Flaxseed: a potential treatment for lupus nephritis. Kidney Int. 1995; 48:475-480. 32. Ogborn MR, Nitschmann E, Weiler HA, Bankovic-Calic N. Modification of polycystic kidney disease and fatty acid status by soy protein diet. Kidney Int. 2000; 57:159-166. American Heart Association. Heart and stroke statistical update. Dallas, Tex: American Health Associate, 1998. 33. Harper CR, Jacobson TA. The fats of life. The role of omega-3 fatty acids in the prevention of coronary heart disease. Arch Intern Med 2001; 161:2185-2192. 34. Chen LY, Lawson DL, Mehta JL. Reduction in human neutrophil superoxide anion generation by n-3 polyunsaturated fatty acids: role of cyclooxigenase products and endothelium-derived relaxing factor. Trombosis Res 1994; 76:317-332. 35. De Caterina R, Liao JK, Libby P. Fatty acid modulation of endothelial activation. Am J Clin Nutr 2000; 71: 213-223. 36. Bousserouel S, Brouillet A, Béréziat G, Raymondjean M, Andréani M. Different effects of n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids on the activation of rat smooth muscle cells by interleukin-1. J. Lipid Res. 2003; 44:601–611. 37. Leaf A. Dietary prevention of coraonary heart disease. The Lyon Diet heart study. Editorial. Circulation, 1999; 99:733-735.


Krónikus vesebetegek lipidcsökkentõ kezelésének amerikai ajánlása American guidelines of lipid lowering treatment or chronic renal diseases

Paragh György, Katona Evelin, Balogh Zoltán DEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):175–180. ÖSSZEFOGLALÁS A cardiovascularis betegségek jelentik a fõ mortalitási és morbiditási tényezõt a krónikus vesebetegekben. A tradicionális rizikófaktorok, mint a hypertonia, dyslipidaemia, nemcsak az általános populációban, de a vesebetegek között is fontos szerepet játszanak a cardiovascularis betegségek kialakulásában. A hagyományos rizikófaktorokon kívül a krónikus vesebetegek számos, ún. nem tradicionális rizikótényezõvel is rendelkeznek: hypercalcaemia, hyperphosphataemia, parathormonszint-emelkedés, gyulladásos citokinek. A dyslipidaemia elõfordulása gyakoribb a krónikus vesebetegekben, mint az átlagpopulációban. A dyslipidaemia a vesefunkció károsodásának kialakulásához is hozzájárul. Habár nagyszámú klinikai tanulmányok egyenlõre nem állnak rendelkezésre, de az eddigi eredmények azt sugallják, hogy a dyslipidaemia terápiája a vesefunkció romlásának progresszióját csökkenti. A krónikus vesebetegeket dyslipidaemia irányában így ki kell vizsgálni és a megfelelõ lipidcsökkentõ terápiát szükséges elindítani. A közleményben a szerzõk összefoglalják a SCORE, a NKF-K/DOQI, és a NCEP Adult Treatment III ajánlásait, mely az emelkedett LDL-C-szintet veszi alapul és a betegeket több szempont alapján rizikócsoportokba osztja. A krónikus vesebetegek a magas rizikójú betegcsoportba sorolandók. A lipidcsökkentõ terápia nemcsak a cardiovascularis rizikó csökkentésében eredményes, de a vesefunkcióra is protektív hatással van. A terápiás ajánlások alapján a szerzõk összefoglalják a gyógyszeres lipidcsökkentõ terápiát, a választandó gyógyszereket, azok hatékonyságát, farmakokinetikáját és mellékhatásait. Kulcsszavak: krónikus vesebetegség, cardiovascularis rizikó, dyslipidaemia, statinok SUMMARY Cardiovascular disease is a major cause of mortality and morbidity in patients with chronic kidney disease. Traditional risk factors, such as high blood pressure, and dyslipidemia, play an important role in the development of cardiovascular disease, not only in the general population but also in patients with chronic renal disease. Beside the traditional risk factors, the patients with chronic kidney disease have non-traditional risk factors: hypercalcaemia, hyperphospataemia, increased parathormon level, inflammatory cytokines. The prevalence of dyslipidaemia is much higher in the patients with chronic kidney disease. Lipid abnormalities play an important role in the development of impaired kidney function. Although definitive trials lack, the collective evidence suggests that treatment of dyslipidemia is associated with less decline in renal function. Patients with chronic kidney disease should be evaluated and treated for dyslipidemia. The authors summarize the guidelines of NCEP Adult Treatment III, which focused on the LDL-C level and the risk categories, SCORE guidelines, and also NKF-K/DOQI guidelines. The patients with chronic kidney disease should be considered a „very high risk” category. The lipid lowering therapy can serve cardiovascular and renal protection in this patient group. Based on the guidelines the authors describe the suggested lipid lowering drug therapy, the suggested dose, the pharmacokinetics and adverse effects of these drugs. Key-words: chronic renal disease, cardiovascular risk, dyslipidaemia, statins

Levelezési cím: Dr. Paragh György DEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika 4032 Debrecen Nagyerdei krt. 98.

RÖVID TARTALOM Bevezetés Krónikus veseelégtelenség Vesetranszplantáció Rizikóbecslés Lipid-célértékek Lipidcsökkentõk adagolása veseelégtelenségben Lipidcsökkentés vesetranszplantáció után Lipidcsökkentõk mellékhatásai

176


BEVEZETÉS Krónikus vesebetegek halálokait elemezve Kasiske és mtsai azt mutatták ki, hogy a krónikus hemodialízis programban lévõk, peritonealis dialízisben résztvevõk, valamint a vesetranszplantált betegek 41%-ának haláloka ischaemiás szívbetegség, 6%-ának cerebrovascularis betegség és 7%-ának egyéb szívbetegség volt (1). Összesítve a betegek 54%-a valamilyen vascularis betegség következtében halt meg. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a krónikus vesebetegségben szenvedõkben komoly problémát jelent az akcelerált érelmeszesedés és annak klinikai következményei. A korábbi nagy epidemiológiai vizsgálatokból jól ismertek az érelmeszesedést elõsegítõ, ún. rizikótényezõk.

KRÓNIKUS VESEELÉGTELENSÉG Krónikus vesebetegségben a fentieken kívül egyéb speciális rizikófaktorok is jelen vannak, így például a hypercalcaemia, hyperphosphataemia, parathormonszint-emelkedés, homociszteinszint-növekedés és a gyulladásos markerek (2). Ezen kívül krónikus vesebetegekben a klasszikus fõ rizikótényezõk közül gyakran észlelhetõ hypertonia és hyperlipidaemia. A lipidabnormalitást elsõsorban a trigliceridszint emelkedése, a HDLszint csökkenése és a kicsi, denz LDL szintjének növekedése jellemzi. Ennek hátterében a fokozott endogén szintézis, valamint a csökkent lebontás áll. A lipidanyagcserében jelentõs szerepet játszó lipoprotein-lipáz aktivitása csökken, fokozódik a lipoproteinlipázt gátló apoCIII szintje és csökken a lipoprotein-lipázt aktiváló apoCII szintje. Ezen kívül a HDL remodellingjében jelentõs szerepet játszó lecitin-koleszterin-acil-transzferáz, hepaticus lipáz aktivitása is csökken (3, 4). A hemodialízis mérsékelt hatással van a krónikus veseelégtelenségre jellemzõ lipidabnormalitásokra. Hoszszabb idejû hemodialízis során Aviram és mtsai triglicerid- és koleszterinszint-csökkenést írtak le, míg Ponticelli és mtsai a hemodialízis idõtartama, a


beteg életkora, neme és a triglicerid szint között nem találtak összefüggést (5, 6). A krónikus ambuláns peritonealis dialízis a nagymértékû glükóz bevitel miatt az endogén triglicerid képzés fokozásán keresztül a trigliceridszint növekedését eredményezi. Ezenkívül megfigyelhetõ a koleszterin transzportjának zavara is, melyet a peritoneumon keresztül történõ lipid, apolipoprotein és gátló fehérjék vesztésével magyaráznak (7).

VESETRANSZPLANTÁCIÓ A vesetranszplantációt követõen normalizálódik a vesefunkció és az anyagcsere-helyzet. Azt várnánk, hogy ez a lipidszintek rendezõdését eredményezi, mégis a transzplantáció után az LDL- és trigliceridszint, valamint az Lp(a)-szintek növekedése figyelhetõ meg. Ennek hátterében a transzplantátum kilökõdését gátló immunszuppresszív kezelés mellékhatása áll. A cyclosporin – erõsen lipofil anyag lévén – kötõdik a lipoprotein partikulumokhoz, megváltoztatja azok struktúráját, és így a receptoron történõ metabolizmusukat. Ezen kívül gátolja a májban a 7a-hidroxiláz enzimet, mely elõsegíti a koleszterinbõl az epesav képzõdését, és így biztosítja azt, hogy a szervezet a fölös koleszterintartalmától a tápcsatornán keresztül megszabaduljon. Ezen folyamat gátlódása miatt fokozódik az endogén koleszterin szint. A szteroidok fokozzák az endogén lipidszintézist, és ezzel járulnak hozzá a transzplantációt követõ lipidabnormalitáshoz (8).

RIZIKÓBECSLÉS A korábbi, nem vesebetegeken végzett nagy klinikai vizsgálatok azt mutatták ki, hogy magas, mérsékelten magas és normális kiindulási koleszterinszinttel rendelkezõ definitív érbetegeknél, valamint magas és normális kiindulási koleszterinszinttel rendelkezõ definitív érbetegségben nem szenvedõ betegeknél alkalmazott statinkezelés szignifikánsan csökkentette a cardiovascularis halálozást és az összhalálo-

zást is (9). Ezek a tanulmányok arra is felhívták a figyelmet, hogy a hatékony lipidcsökkentõ kezelés kialakításához fontos ismerni a beteg rizikóstátuszát és a rizikóstátusztól függõen kell kialakítani a célértékeket és a lipidcsökkentõ stratégiát. Ez alapján 2001-ben az amerikai ATPIII három rizikókategóriát különített el. Nagy rizikójúaknak nevezte azokat egyéneket, akiknél a 10 éven belüli akut cardiovascularis esemény valószínûsége 20% felett van, közepes rizikójúaknak a 10–20% közöttieket, míg alacsony rizikójúaknak a 10% alattiakat (2). Az európai SCORE ajánlás szintén megtartja ezt a három fõ rizikókategóriát. Abban különbözik az ATPIII-tól, hogy az egyes kategóriáknál nem a 10 éven belüli akut cardiovascularis esemény kialakulását, hanem a 10 éven belüli akut cardiovascularis halálozást veszi figyelembe. Azon egyéneket, akiknél a 10 éven belüli akut cardiovascularis halálozás 5% felett van a nagy rizikójú, 4–5% között a közepes rizikójú, 4% alatt a kis rizikójú csoportba sorolja (10).

LIPID-CÉLÉRTÉKEK A nagy rizikójú csoportban mindkét ajánlás LDL célértéknek 2,6 mmol/les, a közepesben 3,4 mmol/l-es, az alacsony rizikójúban 4,1 mmol/l-es LDL-koleszterint adja meg. Az ATPIII és SCORE ajánlást követõen végzett vizsgálatok arra hívták fel a figyelmet, hogy a korábban megadott LDL célértéknél alacsonyabb LDLkoleszterin mellett kifejezettebb volt az atherosclerosis progressziójának csökkenése és kedvezõbbek voltak a klinikai eredmények is (11- 15). Ezen evidenciák arra késztették Grundy-t és mtsait, hogy 2004-ben a korábbi ATPIII ajánlást módosítsák, így a meglévõ korábbi három kategórián kívül megjelöltek egy nagyon magas rizikójú betegcsoportot. Ebbe a csoportba azok az egyének tartoztak, akik definitív koszorúér betegek voltak és a koszorúérbetegség mellett vagy diabetes mellitusuk, vagy metabolikus szindrómájuk, vagy akut coronaria szindrómájuk volt, vagy erõs dohá-

2005; 9 (3-4):175-180.

nyosok voltak. Ebben a csoportban LDL-célértéknek 1,8 mmol/l-es értéket adtak (16). Krónikus vesebetegeken szenvedõ egyéneken nagy klinikai vizsgálatokat lipidcsökkentõ kezelés vonatkozásában nem végeztek, de a korábbi vizsgálati eredmények arra hívják fel a figyelmet, hogy a krónikus vesebetegek és a vesetranszplantált betegek ugyanolyan rizikókategóriába tartoznak, mint az ischaemiás szívbetegségben szenvedõ betegek (2). A krónikus vesebetegek lipidcsökkentõ kezelésénél figyelembe kell venni azt, hogy a lipidcsökkentõ kezelés a vesefunkció romlását eredményezheti. Ezen kívül a krónikus vesebetegekben észlelhetõ proteinuria önmaga is hozzájárulhat a hyperlipidaemiához, ezért a proteinuria csökkentése javíthatja a lipidabnormalitást. Ezen betegek kezelésénél másik fontos gyakorlati probléma, hogy a gyerek- és serdülõkorú egyéneket hogyan kezeljük. A különbözõ ajánlások a krónikus vesebetegség megállapításához a glomerularis filtrációs rátát vették alapul. Az 1-es stádium esetén a GFR nagyobb, mint 90 ml/perc/1,73 m2, a 2-es stádium, az enyhe vesekárosodás jelzõje, ebben a stádiumban a GFR 60–89 ml/perc/ 1,73 m2 között van, a mérsékelt vesekárosodás a 3. stádiumban, melyben a GFR 30–59 ml/perc/1,73 m2 között van, a súlyos vesekárosodás stádiumában 15–29 ml/perc/1,73 m2 közötti a GFR, veseelégtelenség stádiumában 15 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb a GFR. Az ATPIII alapján a krónikus vesebetegek és a vesetranszplantált betegek ugyanolyan kezelést igényelnek, mint az egyéb betegek, míg az NKF-K/ DOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) alapján a krónikus vesebetegek és a vesetranszplantált betegek a magas rizikójú csoportba tartoznak. Ebbõl adódóan az NKF-K/DOQI alapján a lipidparamétereket a vesebetegség kezdetekor a beteg státuszának változásakor és évente ellenõrizni kell, míg az ATPIII 5 évenkénti lipidparaméter ellenõrzést javasol. Mindkét ajánlás a 2,6 mmol/l-es LDL-értéket tekinti célértéknek krónikus vesebetegeknél. Mindkettõ ajánlás elsõ vá-

KRÓNIKUS VESEBETEGEK LIPIDCSÖKKENTÕ KEZELÉSÉNEK AMERIKAI AJÁNLÁSA

lasztandó szernek a statinokat javasolja. Míg az ATPIII a 20 éves kor alatti végstádiumú veseelégtelenségben a fibrátkezelést kontraindikálja, addig az NKF-K/DOQI 20 éves kor alatt jelentkezõ végstádiumú veseelégtelenségben is megengedi a fibrát adását, ha a trigliceridszint 5,6 mmol/l-nél nagyobb vagy a triglicerid nagyobb, mint 2,3 mmol/l és a non-HDL-koleszterin-szint nagyobb, mint 3,3 mmol/l. Az ATPIII nem preferál fibrát készítményt, míg az NKF-K/ DOQI a gemfibrozilt preferálja a fibrátkészítmények közül (1). A fentiek alapján a krónikus vesebetegek és vesetranszplantáltak dyslipidaemiájának kezelésekor a következõket kell betartani. Amennyiben a kiindulási triglicerid 5,6 mmol/l-nél nagyobb, kezdeti terápiaként életmód-változtatással kell törekedni az 1,7 mmol/l-es célérték elérésére. Ha az életmód-változtatás eredménytelen, akkor azt ki kell egészíteni fibráttal vagy acidum nicotinicummal. Ha a kiindulási LDL-szint 2,6–3,3 mmol/l között van a kezdeti terápia az életmód változtatás, és ennek segítségével igyekszünk elérni a 2,6 mmol/l-es LDL-célértéket. Amennyiben ez eredménytelen, az életmód-változtatást kis dózisú statinkezeléssel kell kiegészíteni. Ha ez sem vezet eredményre, a statin mellé ioncserélõ gyanta vagy a koleszterinfelszívódást szelektíven gátló ezetimibe adható. Ha a kiindulási LDL 3,3 mmol/l felett van, akkor a kezdeti terápia az életmód-változtatás mellett a kis dózisú statinkezelés. Amennyiben ez eredménytelen, akkor nagy dózisú statinkezelést kell alkalmazni vagy kombinált kezelésre kell törekedni az elõbb említett koleszterincsökkentõ szerekkel. Amennyiben a triglicerid 2,3 mmol/l-nél nagyobb és a nem-HDL-koleszterin szintje 3,3 mmol/l- nél nagyobb, az életmód-változtatás mellett kis dózisú statinkezelést kell alkalmazni annak érdekében, hogy a nem-HDL-koleszterinértéket 3,3 mmol/l alá csökkentsük. Amennyiben ez a kezelés eredménytelen, a statin dózisának emelése, szükség esetén más lipidcsökkentõkkel való kombináció javasolt (17-22).

177

LIPIDCSÖKKENTÕK ADAGOLÁSA VESEELÉGTELENSÉGBEN Felvetõdik az a kérdés, hogy beszûkült vesefunkció esetén milyen dózisban alkalmazzuk a statin készítményeket. A korábbi vizsgálatok alapján a pravastatin és az atorvastatin nem befolyásolta a vesefunkciót krónikus hemodializált betegekben (23). Hat betegen történt vizsgálat során azt találták, hogy a lovastatin szintje szignifikánsan nõtt 12 és 32 ml/perc kreatininclearance mellett. Ezen tanulmány alapján azt javasolták, hogy a lovastatin dózisát 50%-kal kell csökkenteni, ha a GFR kisebb, mint 30 ml/ perc/1,73 m2 (24). Az atorvastatin és pravastatin dózisát nem kell csökkenteni, míg a fluvastatin és simvastatin dózisát 50%-kal kell csökkenteni, ha a GFR 30 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb (25, 26). A statinok beszûkült vesefunkció esetén észlelt eltérõ koncentrációja azzal is magyarázható, hogy más a farmakokinetikájuk, vesén keresztül történõ kiválasztódásuk és féléletidejük. A ma Magyarországon forgalomban lévõ statinok közül az atorvastatin kisebb, mint 2%-ban választódik ki a vesén keresztül, míg a fluvastatin 6%-ban. A lovastatin 30%-ban, a pravastatin 60%-ban és a simvastatin 13%-ban választódik ki a vesén keresztül. Ez is magyarázza azt, hogy az egyes statinok dózisát miért kell másként változtatni a krónikus vesebetegek kezelésekor. Amennyiben a GFR 30 ml/perc/1,73 m2-nél nagyobb, atorvastatinból az ajánlott dózis 10–80 mg, fluvastatinból, lovastatinból, simvastatinból 20–80 mg, pravastatinból 20–40 mg. Dialízisre szoruló vesebetegségben az atorvastatin dózisa változatlanul 10–80 mg, míg a fluvastatin, lovastatin és simvastatin dózisát a felére, 10–40 mg-ra kell csökkenteni, a pravastatin dózisa is változatlan. A fenti készítményeket hasonló dózisban kell alkalmazni a cyclosporinnal történõ együttes alkalmazáskor is (2). A statinok mellékhatását meghatározzák a gyógyszer kölcsönhatások. A statinok a citokróm P450 izoenzimeken keresztül metabolizálódnak. A simvastatin, cerivastatin és atorvastatin elsõsorban a cito-

178



1. táblázat Fibrátok maximális dózisa csökkent vesefunkció esetén (mg-ban) GFR szint (ml/min/1,73 m2)

Fibrát >90

60–90

15–59

<15

3x200

2x200

200

Elkerülni

2x1,000

1,000

500

Elkerülni

Ciprofibrát

200

?

?

?

Fenofibrát

200

134

67

Elkerülni

Gemfibrozil

2x600

2x600

2x600

2x600

Bezafibrát Clofibrát

króm P450 3A4-en keresztül, míg a fluvastatin elsõsorban citokróm P450 2C9-en keresztül.

LIPIDCSÖKKENTÉS VESETRANSZPLANTÁCIÓ UTÁN A transzplantáció után alkalmazott immunszuppresszív szerek is jelentõsen módosíthatják a statinok szintjét, így például a cyclosporin az atorvastatin-szint hatszoros, a simvastatinszint 3–8-szoros, a lovastatin-szint 2–20-szoros, a fluvastatin-szint kétszeres emelkedését hozza létre. Ennek ismerete azért is fontos, mert a statinok egyik kedvezõtlen mellékhatása, a myopathia fokozottan jelentkezhet krónikus vesebetegekben és a cyclosporint szedõkön.

LIPIDCSÖKKENTÕK MELLÉKHATÁSAI A myopathia hátterében a statinok ubiquinon-szintézist (koenzim Q10) gátló hatása áll. Ennek következtében a mitokondriális protontranszfer károsodik, az oxidáció nem megy végbe tökéletesen, és így kevesebb ATP áll az izomsejtek rendelkezésére, ezáltal kevésbé tudnak alkalmazkodni a kedvezõtlen változásokhoz. Mindez elõsegítheti az izomsejtek károsodását és a myopathia kialakulását. Vesebetegségben alkalmazott fibrátok a vesén keresztül választódnak ki, és a korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy kismértékû, de szignifikáns kreatininszint-emelkedést és vesefunkció romlását váltják ki (27). A fibrátok vese-

funkciót szûkítõ hatása, valamint a vesén keresztül történõ kiválasztása miatt krónikus vesebetegségben csökkentett dózisban alkalmazandók. 90 ml/perc/1,73 m2-nél nagyobb GFR esetén bezafibrátból 3-szor 200, ciprofibrátból 200, fenofibrátból 200, gemfibrozilból 2-szer 600 mg alkalmazható, míg 60–90 ml/perc/1,73 m2 közötti GFR esetén bezafibrátból 2-szer 200, fenofibrátból 134, gemfibrozilból 2-szer 600 mg alkalmazható, 15–59 mm/perc/1,73 m2 közötti GFR mellett bezafibrátból 200, fenofibrátból 67, gemfibrozilból 2szer 600 mg adható, 15 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb GFR esetén pedig lehetõleg a gemfibrozilon kívül kerülni kell egyéb fibrátok alkalmazását (1) (1. táblázat). A fibrátok, a statinokhoz hasonlóan, myopathiát válthatnak ki. A myopathia hátterében a fibrátok által a PPARa-aktiválás során fokozottan képzõdõ uncoupling proteinek, UCP3 állhatnak, melyek a mitokondriumban képzõdött energia hõvé történõ átalakításával, a statinokhoz hasonlóan, csökkentik az izmok energiatartalékát, és így azok környezeti tényezõkre való megfelelõ reagáló képességét. A fibrátokon kívül ioncserélõ gyanták adása is szóba jön. Ezek közül a cholestiramint és a colestipolt nagy dózisban kell alkalmazni, amelyek jelentõs gastrointestinalis mellékhatásokat válthatnak ki és ronthatják a krónikus vesebetegekben amúgy is gyakori emésztõszervi panaszokat. A colesevalam alkalmazásával krónikus vesebetegekben még nincs elég tapasztalat (28-35). A nikotinsav-készítmények közül a gyorsan felszívódó, elnyújtott

hatásúak alkalmazhatók. Ezek napi dózisa 1-2 g között van. A nikotinsav-származékok is a betegek jelentõs részénél gastrointestinalis és bõrtüneteket okoznak, valamint ronthatják a vesefunkciót. Az elõbb említett gyógyszerek alkalmazása segítheti a terápiás irányelvek alapján megadott lipid-célértékek elérését. A megfelelõ lipidcsökkentõ terápia azonban nemcsak a cardiovascularis betegségek megelõzését szolgálja a krónikus vesebetegekben, hanem a lipidszintek csökkentésével gátolja a glomerularis macrophagok mennyiségét, aktivációját és az aktiváció során képzõdõ citokineket. Ezáltal lassul a mesangialis sejtek proliferációja és a vesebetegség progressziója is. A lipidcsökkentõ kezelés klinikai hasznát a 2003-ban közölt nagy tanulmány is igazolja vesetranszplantáción átesett betegekben. 2102 beteget 5 évig követtek. 1050 beteg fluvastatin kezelésben részesült, míg 1052 beteg lipidcsökkentõ kezelést nem kapott. A lipidcsökkentõ kezelésben részesült betegeknél a major cardiovascularis eseményszám, ha nem is szignifikánsan, de csökkent a nem kezelt betegekhez képest. A cardialis és cerebrovascularis események száma, valamint a cardiovascularis és összhalálozás 35%-kal, szignifikánsan csökkent a fluvastatinnal kezelt betegcsoportban (1). Az ALERT (Assessment of Lescol in Renal Transplant) vizsgálat is arra hívja fel a figyelmet, hogy a megfelelõ lipidcsökkentõ kezelés jelentõs mértékben hozzájárulhat a krónikus vesebetegek jelentõs százalékát veszélyeztetõ cardiovascularis szövõdmények csökkentéséhez (36).

2005; 9 (3-4):175-180.

KRÓNIKUS VESEBETEGEK LIPIDCSÖKKENTÕ KEZELÉSÉNEK AMERIKAI AJÁNLÁSA

179

Irodalom 1.

2.

3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10.

11.

12. 13.

14.

15.

16.

17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

Kasiske B, Cosio FG, Beto J, Bolton K, Chavers BM, Grimm R Jr, Levin A, Masri B, Parekh R, Wanner C, Wheeler DC, Wilson PW; National Kidney Foundation. Clinical practice guidelines for managing dyslipidemias in kidney transplant patients: a report from the Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease Work Group of the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Am J Transplant. 2004; 4 Suppl 7:13-53. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497. Attman PO, Alaupovic P. Lipid and apolipoprotein profiles of uremic dyslipoproteinemia - relation to renal function and dialysis. Nephron 1991; 57:401-410. Parsy D, Dracon M, Cachera C, Parra HJ, Vanhoutte G, Tacquet A, Fruchart JC. Lipoprotein abnormalities in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 1988; 3:51-56. Aviram MM, Fein PA, Antignani A, Mittman N, Mushnick RA, Lustig AR, Lapuz MH, Goldwasser P. Cholesterol and lipid disturbances in renal disease: the natural history of uremic dyslipidemia and the impact of hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am J Med 1989; 87:55N-60N. Ponticelli C, Barbi G, Cantaluppi A, Donati C, Annoni G, Brancaccio D. Lipid abnormalities in maintenance dialysis patients and renal transplant recipients. Kidney Int (Suppl) 1978; 8:S72-78. Lindholm B, Norbeck HE. Serum lipids and lipoproteins during continuous ambulatory peritoneal dialysis. Acta Med Scand 1986; 220:143-151. Kronenberg F, Konig P, Lhotta K, Ofner D, Sandholzer C, Margreiter R, Dosch E, Utermann G, Dieplinger H. Apolipoprotein(a) phenotype-associated decrease in lipoprotein(a) plasma concentrations after renal transplantation. Arterioscler Thromb. 1994; 14:1399-1404. Jacobson TA, Schein JR, Williamson A, Ballantyne CM. Maximizing the cost-effectiveness of lipid-lowering therapy. Arch Intern Med 1998; 158:1977-1989. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Manger Cats V, Orth-Gomer K, Perk J, Pyorala K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D; Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003; 24:1601-1610. Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ, Coyle LC, Markwood TT, Vernalis MN. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol: a randomized trial comparing the effects of atorvastatin and pravastatin on carotid intima media thickness. Circulation 2002; 106:2055-2060. van Wissen S, Smilde TJ, de Groot E, Hutten BA, Kastelein JJ, Stalenhoef AF. The significance of femoral intima-media thickness and plaque scoring in the Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression (ASAP) study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 10:451-455. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, Crowe T, Howard G, Cooper CJ, Brodie B, Grines CL, DeMaria AN; REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1071-1080. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350:1495-1504. Schwartz GG, Oliver MF, Ezekowitz MD, Ganz P, Waters D, Kane JP, Texter M, Pressler ML, Black D, Chaitman BR, Olsson AG. Rationale and design of the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study that evaluates atorvastatin in unstable angina pectoris and in non-Q-wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998; 81:578–581. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004; 44:720-732. Joven J, Villabona C, Vilella E, Masana L, Alberti R, Valles M. Abnormalities of lipoprotein metabolism in patients with the nephrotic syndrome. N Engl J Med 1990; 323:579-584. Joven J, Espinel E, Simo JM, Vilella E, Camps J, Oliver A. The influence of hypoalbuminemia in the generation of nephrotic hyperlipidemia. Atherosclerosis. 1996; 126:243-252. Kaysen GA, Don B, Schambelan M. Proteinuria, albumin synthesis and hyperlipidaemia in the nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 1991; 6:141-149. Warwick GL, Packard CJ, Demant T, Bedford DK, Boulton-Jones JM, Shepherd J. Metabolism of apolipoprotein B-containing lipoproteins in subjects with nephrotic-range proteinuria. Kidney Int 1991; 40:129-138. Stenvinkel P, Berglund L, Ericsson S, Alvestrand A, Angelin B, Eriksson M. Low-density lipoprotein metabolism and its association to plasma lipoprotein(a) in the nephrotic syndrome. Eur J Clin Invest 1997; 27:169-177. Demant T, Mathes C, Gutlich K, Bedynek A, Steinhauer HB, Bosch T, Packard CJ, Warwick GL. A simultaneous study of the metabolism of apolipoprotein B and albumin in nephrotic patients. Kidney Int 1998; 54:2064-2080. Stern RH, Yang BB, Horton M, Moore S, Abel RB, Olson SC. Renal dysfunction does not alter the pharmacokinetics or LDL-cholesterol reduction of atorvastatin. J Clin Pharmacol 1997; 37:816-819. Halstenson CE, Triscari J, DeVault A, Shapiro B, Keane W, Pan H. Single-dose pharmacokinetics of pravastatin and metabolites in patients with renal impairment. J Clin Pharmacol 1992; 32:124-132. Gehr TW, Sica DA, Slugg PH, Hammett JL, Raymond R, Ford NF. The pharmacokinetics of pravastatin in patients on chronic hemodialysis. Eur J Clin Pharmacol 1997; 53:117-121.

180



26. Querin S, Lambert R, Cusson JR, Gregoire S, Vickers S, Stubbs RJ, Sweany AE, Larochelle P. Single-dose pharmacokinetics of 14C-lovastatin in chronic renal failure. Clin Pharmacol Ther 1991; 50:437-441. 27. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C; American College of Cardiology; American Heart Association; National Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Stroke 2002; 33:2337-2341. 28. Williams AJ, Baker F, Walls J. The short term effects of bezafibrate on the hypertriglyceridaemia of moderate to severe uraemia. Br J Clin Pharmacol 1984; 18:361-367. 29. Lageder H. Comparative double-blind investigation of bezafibrate and clofibrate in patients with primary hyperlipoproteinaemia. Wien Klin Wochenschr 1980; 92:95-101. 30. Dick TB, Marples J, Ledermann HM, Whittington J. Comparative study of once and 3-times daily regimens of bezafibrate in patients with primary hyperlipoproteinaemia. Curr Med Res Opin 1981; 7:489-502. 31. Mertz DP, Lang PD, Vollmar J. Bezafibrate: lack of effect on creatinine excretion and muscular proteins. Res Exp Med (Berl). 1982; 180:95-98. 32. Olsson AG, Lang PD, Vollmar J. Effect of bezafibrate during 4.5 years of treatment of hyperlipoproteinaemia. Atherosclerosis 1985; 55:195-203. 33. Barbir M, Hunt B, Kushwaha S, Kehely A, Prescot R, Thompson GR, Mitchell A, Yacoub M. Maxepa versus bezafibrate in hyperlipidemic cardiac transplant recipients. Am J Cardiol 1992; 70:1596-1601. 34. Lipkin GW et al. Severe reversible renal failure with bezafibrate. Lancet. 1993; 341:371. 35. Bruce R et al. Renal function changes in diabetic nephropathy induced by bezafibrate. Nephron. 1996; 73:490. 36. Holdaas H, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361:2024-2031.


Az erythropoietin-terápia aktuális kérdései – új lehetõségek a renalis anaemia kezelésében Current issues of erythropoietin therapy – new possibilities for the treatment of renal anaemia Szegedi János Szabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat, Jósa András Kórház I. Sz. Belgyógyászati Osztály, EuroCare Magyarország Rt. 2. Sz. Dialízis Központ, Nyíregyháza

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):181–188. ÖSSZEFOGLALÁS A veseelégtelenségben szenvedõ betegek rövid és hosszú távú életkilátásait, cardiovascularis morbiditását és mortalitását, életminõségét, rehabilitációját alapvetõen befolyásolja a renalis anaemia korai felismerése és korrekt kezelése. A krónikus uraemiás betegek kezelésében a minõségi indikátorok alkalmazása lehetõséget teremt a renalis anaemia kezelésének folyamatos értékelésére. A renalis anaemia terápiájában 2005-ben több kedvezõ változás következett be. Új készítmény jelent meg, bõvítve a gyógyszeres terápia lehetõségeit, megszûnt az erythropoietin-terápia dózisának korlátozása, megváltozott a gyógyszerfelírás lehetõsége. Az erythropoietin-készítmények számának bõvülése lehetõséget teremt a beteg számára az optimális gyógyszer kiválasztására. A gyógyszerfelírás módjának megváltozása, az orvosok személyre szóló megbízatása a nephrologiai szakma, a nephrologus szakorvos elismerését is jelenti, természetesen ez az orvos felelõsségét is növeli. Az új receptfelírási rend, a vények kiváltása növeli a betegek felelõsségét is. Kulcsszavak: erythropoietin-alfa, erythropoietin-beta, alfa-darbepoetin, hemodialízis, CAPD, anaemia, kónikus veseelégtelenség SUMMARY Early detection and appropriate treatment of renal anemia basically affects the short and long term life prospects, cardiovacularis morbidity and mortality, the life quality and rehabilitation of patients suffering from renal insufficiency. In the treatment of chronic uraemic patients the application of qualitative indicators makes permanent evaluation of renal anemia treatment possible. Considering the therapy of renal anemia, several favourable changes occurred in 2005; A new drug was released, offering a new alternative for medical therapy, the restriction of the dose of erythropoietin therapy was cancelled and the method of prescribing the medicine changed. The increasing number of erythropoietin drugs provides an opportunity for the patient to choose the optimal medicine. Modification of the manner of prescribing the medicine and the physicians’ personal commission also implies the recognition of the nephrological profession and the nephrologists, undoubtedly, it also enhances the physician’s responsibility. Similarly, the patients’ responsibility is increased by the new order of prescribing medicine and using the prescription.

Levelezési cím: Dr. Szegedi János Szabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat, Jósa András Kórház, I. Sz. Belgyógyászati Osztály 4400 Nyíregyháza, Szent István u. 68. e-mail: [email protected]

RÖVID TARTALOM Bevezetés A renalis anaemia terápiájának eredményei Magyarországon Az erythropoietin-terápia aktuális kérdései 2005-tõl Az erythropoietin-beadás módja Erythropoietin alkalmazási módja és a dózis kapcsolata Erythropoetin alkalmazásának gyakorisága Peritonealis dialízis programban javasolt erythropoietin kezelés

Key-words: erythropoietin-alpha, erythropoietin-beta, alpha-darbepoetin, hemodialysis, CAPD, anemia, chronic kidney disease

BEVEZETÉS A renalis anaemia diagnosztikus és terápiás szakmai irányelveit – a nemzetközi ajánlásokat is figyelembe véve – a Magyar Nephrologiai Társaság

2005-ben felülvizsgálta (14). A MANET-EPO 2005; irányelv meghatározása szerint a renalis anaemia diagnózisa nagyon valószínû, ha a vesefunkciókban (GFR érték) szignifikáns csökkenés igazolható és az anaemiá-

nak más oka nincs, mint a krónikus veseelégtelenség (B szintû evidencia). Az irányelv részletesen foglalkozik a renalis anaemia kivizsgálásához és a kezelés hatékonyságának ellenõrzéséhez szükséges vizsgálatokkal (13, 14).

182

SZEGEDI JÁNOS


A renalis anaemia kezelésének célértékei: • Cél Hgb >11 g/dl. Evidenciaszint: A • Eltérõ a célérték (12–13 g/dl) diabeteses betegekben. Evidencia szint: C • Cardiovascularis betegeknél 11–12 g/dl. Evidencia szint: A • Krónikus hypoxiával járó tüdõbetegségekben magasabb célérték javasolt. Evidencia szint: C • A célérték elérése a betegek legalább 85%-ánál szükséges. Ezzel biztosítható, hogy a teljes betegpopuláció átlagos Hgb-szintje 12–12,5 g/dl legyen. Evidencia szint: B Diabeteses nephropathiás betegekben gyakrabban és korábban alakul ki a renalis anaemia, általában súlyosabb, mint a nem diabeteses uraemiás populációban. A fokozott cardiovascularis kockázat miatt ennek megfelelõen diabeteses nephropathiás uraemiás betegeknél a renalis anaemia korábbi kezelése indokolt, a célérték is magasabb, mint a nem diabeteses populációban. Amennyiben predialízis stádiumban a renalis anaemia kialakulását és progresszióját rHuEPO adásával megelõzzük, úgy megteremtjük a feltételét a balkamra-hypertrophia és a congestiv cardiomyopathia prevenciójának is. Cardiovascularis betegeknél

anginás panaszok esetén magasabb a Hgb-célérték, illetve a beteg panaszaitól, tüneteitõl függõen egyénileg kell meghatározni a célértéket. A MANET-EPO 2005; ajánlása meghatározza a renalis anaemia kezelésének célértékeit, kiemelve, hogy a kezelés során a Hgb-szintet a társuló betegségek, és a szövõdmények figyelembevételével egyénileg kell meghatározni. A vesepótló kezelések területén az egészségügyben is példaértékû volt a minõségi indikátorok bevezetése, melynek fontos része a renalis anaemia terápiáját értékelõ indikátorok alkalmazása (13, 14). A RENALIS ANAEMIA TERÁPIÁJÁNAK EREDMÉNYEI MAGYARORSZÁGON (1. ábra) Európában törzskönyvezett formában az elmúlt években három rekombináns géntechnológiával elõállított erythropoietin volt forgalomban. Hazánkban az erythropoietin-alfa 1989tõl, az erythropoietin-beta 1992-tõl került szélesebb körben alkalmazásra. A kifejezett tartós hatású erythropoietin-készítmény az alfa-darbepoetin 2001-ben került a klinikai gyakorlatba Európában, Magyarországon is törzskönyvezve lett, majd 2005-tõl a klinikai gyakorlatban is alkalmazásra került (1, 3-5, 10, 12-14, 16, 18).

betegszám 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000

5 20 0

20 04

20 03

20 02

20 01

20 00

0

1. ábra. Erythropietinnel kezelt dializát betegek száma Magyarországon (2000–2005) (Forrás: Országos Erythropoietin Központ)

Magyarországon 1989-tõl alkalmazzák a klinikai gyakorlatban az erythropoietint a renalis anaemia kezelésére. Kezdetben csak szûk betegpopuláció részére állt rendelkezésre ez a terápia, késõbb várólista alapján történt az elosztás, majd 1994-tõl bõvült a betegpopuláció köre. Ezen idõponttól minden rászoruló hemodializált beteg, 2000-tõl pedig a predialízis stádiumban levõ renalis anaemiás betegek számára is adhatóvá vált az erythropoietin (2. ábra). 2000 és 2005 között folyamatosan nõtt az erythropoietinkezelésben részesült dializált betegek száma (13, 14, 19, 20). 2000-tõl kezdték alkalmazni a humán rekombináns géntechnológiával elõállított erythropoietint a predialízis állapotában levõ betegek renalis anaemiájának kezelésére. Az elmúlt években ez a betegszám is gyors mértékben növekedett (13, 14, 19, 20) (3. ábra). Az erytropoietin átlagos dózisa az elmúlt években emelkedett, de a gyógyszerkeret nem mindig tette lehetõvé a szakmailag indokolt dózis alkalmazását (13). AZ ERYTHROPOIETIN-TERÁPIA AKTUÁLIS KÉRDÉSEI 2005-TÕL • Az erythropoietin-készítmények számának bõvülése (alfa-, betaerythropoietin, alfa-darbepoetin). • Az elsõ választás problémája. Elõnyök – hátrányok? • A terápia hatékonysága, költséghatékonysága? • Az erythropoietin-készítmények felírási módjának, a recept kiváltásának – a tárolás – a beadás kérdése (ki írhatja fel, ki válthatja ki, hol tárolják)? • Minõségi indikátorok alkalmazása (változása). • Fokozott ellenõrzés (OEP, szakma). 2005 októberétõl alapvetõ változások következtek be a renalis anaemia kezelésében (15). A készítmények számának bõvülése lehetõséget teremtett a személyre szabott terápia szélesebb körû alkalmazására. A lehetõségek bõvülésével a kezelõorvos felelõssége is növekedett. A hatóanyag, a hatástar-

2005; 9 (3-4):181-188.

AZ ERYTHROPOIETIN-TERÁPIA AKTUÁLIS KÉRDÉSEI

183

1. táblázat A forgalomban lévõ erythropoietin-készítmények Eprex (erythropoietin-alfa)

NeoRecormon (erythropoietin-beta)

Aranesp (darbepoetin-alfa)

Adagolás

csak iv.

sc. vagy iv.

sc. vagy iv.

Dóziskülönbség sc.-ról iv.-ra átállítás esetén

30% növekedés

30% növekedés

nincs különbség

Szobahõmérsékleten tárolható

nem

3 nap

1 hét

Ritkább adagolhatóság (alkalmazási elõírás)

nem

sc. 1-szer/hét – 2 hét „stabil” betegek esetén

iv./sc. 1-szer/hét – 2 hét összes beteg esetén sc. 1-szer havonta (predialízis)

betegszám 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 05 20

04 20

03 20

20

02

0

2. ábra. Erythropietinnel kezelt predializát betegek száma Magyarországon (2000–2005) (Forrás: Országos Erythropoietin Központ)

tam mellett figyelembe kell venni a tárolási elõírásokban levõ különbségeket, a beadás gyakoriságát, a beteg komfortérzetének javítását is. Az elsõ

választás alapvetõen meghatározza a beteg compliance-t (intravénás vagy subcutan heti, vagy kéthetente, esetleg havonta történõ adás stb.), mely befo-

lyásolja a terápia hatékonyságát, illetve költséghatékonyságát is (14, 16, 17) (1. táblázat). A hazánkban törzskönyvezett és klinikai gyakorlatban alkalmazott rekombináns humán erythropoietin-készítmények különböznek az alkalmazás módjában, gyakoriságában, a tárolásban és a klinikai hatékonyságban is. Az alfa-darbepoetin öt nitrogén által összekötött szénhidrátlánccal, míg a rekombináns humán erythropoietin (rHuEPO) három szénhidrátlánccal rendelkezik. A megemelkedett szénhidráttartalom miatt az alfa-darbepoetin terminális felezési ideje hosszabb, ennek következtében in vivo aktivitása is nagyobb. Az alfa-darbepoetin bevezetése után több mint 20 klinikai vizsgálat támasztotta alá a gyógyszer nagyobb klinikai hatékonyságát, illetve ezen kezelés költséghatékonyságát.

AZ ERYTHROPOIETIN-BEADÁS MÓDJA • Hemodializált betegnél a komfortérzés és a beteg-együttmûködés javítása érdekében az intravénás adása elõnyben részesíthetõ. Evidencia szint: C • Dializált betegeknél a subcutan adagolás gazdasági okokból elõnyös. Evidencia szint: A • Krónikus uraemiás nem dializált, peritonealisan dializált vagy transzplantált betegeknél subcutan adagolás javasolt.

Epo E/betegség/hónap 30000 25000 20000 15000 10000 5000

20 04 20 05

20 03

20 00 20 01 20 02

0

3. ábra. Átlagos havi erythropietin-dózis Magyarországon (2000–2005) (Forrás: Országos Erythropoietin Központ)

A három erythropoietin-készítménybõl mindegyik alkalmazható intravénásan, a beta-erythropoietin, illet-

SZEGEDI JÁNOS


ve az alfa-darbepoetin subcutan is alkalmazható. A korábbiakban halmozottan jelentkezõ „pure red cell aplasia, PRCA” esetek miatt az erythropoietin-alfa jelenleg csak intravénásan alkalmazható Európában. A hemodializált betegeknél fontos kérdés a beteg komfortérzetének, compliance-nak a javítása. A krónikus mûveseprogramban kezelt betegeknél az intravenás alkalmazást ezért a magyar ajánlás elõnyben részesíti. Subcutan adás a dóziskülönbség miatt gazdasági okokból elõnyös. Ismert tény, hogy az alfa- és a beta-eryth-

ropoietin intravénás alkalmazása 30% körüli dózisnövekedést jelent. Az alfa-darbepoetin esetén nincs különbség az intravénás és a subcutan dózisban (2- 4, 10, 11, 13, 14, 21, 24). Általánosan elfogadott, hogy a predialízis stádiumban, peritonealis dialízis programban kezelt vagy transzplantált betegeknél a subcutan adás elõnyösebb (11, 12, 23, 32). A predialízis stádiumban levõ renalis anaemiás stabil állapotú betegeknél a beta-erythropoietin (esetleges dózisnöveléssel) kéthetente, az alfa-darbepoetin havonta egyszer adandó subcutan (9) (4. ábra).

Hgb

14

160

átlagos Hgb-szint g/dl-ben

alfa-darbepoetin dózis 140

13 12

Hb = 11,1 g/dl

Hb = 11,1 g/dl

11

10 9

120 100 80

alfa-darbepoetin dózis 88,7 mg havonta n = 98 nem dializált vesebeteg (beválasztáskor)

1

3

2

idõ (hónap) 5 4

alfa-darbepoetin dózis 86,6 mg havonta

6

3

2

5

7

11 13 15 17 19 21 23 25 27 29

9

60 40 29

Hgb alfa-darbepoetin dózis 90

átlagos Hgb-szint (g/dl)

13

12

Hb 12,21 g/dl (7,6 mmol/l)

70

alfa-darbepoetin dózis 59,9 mg kéthetente

60 50

11

alfa-darbepoetin dózis 51,6 mg kéthetente

10

9

Hgb 9,8 g/dl (6,1 mmol/l)

n = 463

n = 608

1

5. ábra.

80

3

5

7

9

11

13 15

17

19

21 23

40

14 naponta adott átlagos 2 heti alfa-darbepoetin dózis (mg)

4. ábra.

14

• Intravénás adásnál 30%-kal nagyobb dózis (alfa-, beta-erythropoietin). • Subcutan adagoláskor 20–30% dóziscsökkentés (beta-erythropoietin). • Alfa-darbepoetinnél a subcutan és intravénás alkalmazás esetén a dózis független az alkalmazás módjától. Evidenciaszint: C

7

8 1

Ling és munkatársai 97 beteg (átlag GFR 22,1 ml/min/l,73 m2) kezelése kapcsán azt találták, hogy a stabil dózisú kéthetente alkalmazott alfa-darbepoetin havonta történõ adagolásra való áttérése után a Hgb-szint stabil maradt és a betegek 85%-ában 10–12 g/dl (átlag 11,1 g/dl) között volt biztosítható (25). Mindezek alapján a szerzõk hangsúlyozzák, hogy a havi egyszeri adagolásra való áttérés hatékony és biztonságos kezelési mód. Ezen túlmenõen az alfa-darbepoetin esetében az adagolás gyakoriságának ritkítása nem jár dózisigény növekedéssel. ERYTHROPOIETIN ALKALMAZÁSI MÓDJA ÉS A DÓZIS KAPCSOLATA

átlagos havi alfa-darbepoetin (mg)

184

Nagy beteganyagon szerzett tapasztalatok szerint az intravénás alkalmazáskor az alfa-erythropoietin esetén átlag 31%-kal, beta-erythtopoietin esetén átlag 30%-kal nagyobb dózisra van szükség, mint a subcutan adás esetén (21). Természetesen intravenás adásról subcutan adásra való átállítás esetén a dózis csökkenése érhetõ el a beta-erythropoietinnél. 2005-ben a klinikai gyakorlatba került alfa-darbepoetin esetében a subcutan és intravénás alkalmazás esetén a dózis független az alkalmazás módjától (2, 3, 10, 11, 21, 22, 23) (5. ábra). Toto RD és munkatársai 608 de novo, nem dializált krónikus uraemiás beteg kezelése kapcsán a kéthetente subcutan adott alfa-darbepoetin dózis 59,9 mg-ról 51,6 mg-ra történõ csökkentése mellett a betegek 96%-ában biztosítani tudták a Hgb-célértéket (26). Hazai felmérések szerint az alfaerythropoietin subcutan adagolásának intravenás adagolásra történõ átállítá-

2005; 9 (3-4):181-188.


iv. darbepoetin 0,45 mg/kg/hét (n = 10)

• Beta-erythropoietin intravenás alkalmazásakor hetente háromszor, subcutan alkalmazáskorhetente kétszer vagy egyszer. Evidenciaszint: C • Alfa-darbepoetin hetente, kéthetente egyszer subcutan vagy intravenásan, míg predializáltak esetében havonta egyszer subcutan. Û Evidenciaszint: C • Átállításkor a hetente két-háromszori rHuEPO-kezelésben részesülõ betegeknél heti egyszeri, a hetente egyszeri rHuEPO-kezelésben részesülõ betegeknél kéthetente egyszeri alfa-darbepoetin adása javasolt. Evidenciaszint: B

sc. darbepoetin 0,45 mg/kg/hét (n = 12) iv. darbepoetin 0,75 mg/kg/hét (n = 56) sc. darbepoetin 0,75 mg/kg/hét (n = 30) 13

hemoglobin (g/dl)

12 11 10 9 0 0

2

6

4

8 10 vizsgálati hetek

12

16

14

18

6. ábra.

sakor az átlagosan 25% többlet erythropoetin-alfa dózis a betegek 74%ánál változatlan Hgb-szintet eredményezett. A betegek több mint felénél a változatlan Hgb-szint eléréséhez 19%-kal több erythropoietin-alfa adása elegendõ volt (21). Macdougall IC és munkatársai 122 hemodializált, illetve peritonealis dialízisben részesülõ beteg kezelése kapcsán igazolták, hogy az alfa-darbepoe-

tin hatékonysága azonos intravénás, illetve subcutan alkalmazás esetén (27, 31) (6. ábra). ERYTHROPOETIN ALKALMAZÁSÁNAK GYAKORISÁGA • Erythropoietin-alfa hetente háromszor intravénásan (dialízis napján bolusban). Evidenciaszint: A

Ismert, hogy az endothelialis, mesangialis, tubularis sejtek erythropoietin receptorokat tartalmaznak, így az erythropoietin az apoptosis gátlásával kedvezõen befolyásolja ezen sejtek túlélését. Az erythropoietin-terápia kedvezõen befolyásolja a reticulocyták túlélését is. Az erythropoietin-terápia hatékonyságát, a beteg komfortérzetét, együttmûködési készségét alapvetõen meghatározza a gyógyszerbeadás gyakorisága is. Az adagolás gyakoriságának csökkentése akkor lehetséges, ha a készítmény hosszú ideig aktív marad a szervezetben. Az erythropoietin-ké-

Átállás darbepoetin alfára azonos adagolási módon, de csökkent gyakorisággal. Heti egyszeri rHuEPO esetén átállás darbepoetin alfára minden második héten. Heti 2-3-szori rHuEPO esetém átállás heti egyszeri darbepoetin alfára

Random. 2:21 arány darbeprotein : r HuEPO

folyamatos rHuEPO ugyanazzal a dózissal, adagolással, gyakorisággal

átlag

24 hetes screening/ baseline

8 hetes kiértékelés

20 hetes utánkövetés

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

dose titration 0

n = 522

7. ábra.

24 hetes titráció

4

8

12

16

evaluation 20

24

28

idõ (hetek)

185

32

maintence 36

40

44

48

52

186

SZEGEDI JÁNOS


kéthetente egyszeri alfa-darbepoetin adása javasolt (5, 10, 11, 13, 14, 16, 22, 23, 25, 28-34) (7. ábra). Vanrenterghem Y és mtsai vizsgálatai szerint alfa- és beta-rHuEPO-val összehasonlítva, a ritkábban alkalmazott alfa-darbepoetin is elegendõ a stabil Hgb-szint fenntartásához dializált betegekben (35) (8. ábra). Bock A és mtsai 100 hemodializált intravenás, illetve subcutan rHuEPOval kezelt beteget intravénás alfa-darbepoetinre állítottak át (konverziós ráta 1:200). Az intravénás rHuEPO-ról alfa-darbepoetinre átállított betegeknél a dózis 28%-kal, a subcutan rHuEPO-ról alfa-darbepoetinre átállított betegeknél az intravenás alfadarbepoetin 23%-kal csökkentett dózisban is biztosítani tudta a stabil Hgb-szintet (18).

szítmény szénhidráthídon keresztüli sziálsavtartalmát növelni lehet, ezáltal a biológiai aktivitás hosszabb ideig megõrizhetõ a szervezetben, így az adagolás gyakorisága csökkenthetõ. Erythropoietin-alfa esetén, a dialízis napján, a dialízis végén adott heti háromszori intravenás adagolás az elfogadott. Beta-erythropoietin esetén intravenás alkalmazáskor heti háromszori, subcutan alkalmazáskor heti egy, vagy kétszeri adás szükséges. Dialízis programban kezelt betegeknél az alfa-darbepoetin subcutan vagy intravenásan hetente, kéthetente alkalmazható. Predialízis stádiumban levõ betegeknél az alfa-darbepoetin havonta egyszer alkalmazható subcutan. Az ajánlások szerint az alfa- vagy beta-erythropoietin-kezelésben részesülõ betegek alfa-darbepoetinre való átállításakor a heti egyszeri adagolás javasolt azon esetekben, ahol elõzõleg a beteg hetente kétszeri, háromszori kezelésben részesült, míg a heti egyszeri kezelésben részesülõ betegeknél

PERITONEALIS DIALÍZIS PROGRAMBAN JAVASOLT ERYTHROPOIETIN KEZELÉS • Intraperitonealisan egyik készítmény sem adható (alacsony biohasznosulás miatt). Evidenciaszint: B • Alfa-darbepoetin hetente, kéthetente egyszer. Evidenciaszint: C • Beta-erythropoetin hetente egyszer. Evidencia szint: C Az alacsony biohasznosulás miatt intraperitonealisan egyik erythropoietin-készítmény adása sem javasolt. Az intravenás adagolási mód miatt az alfa-erythropoietin CAPD programban kezelt betegeknél szélesebb körben nem terjedt el. A beta-erythropoietin hetenti egyszeri, az alfa-darbepoetin hetente, kéthetente egyszeri adása biztosítani tudja a cél Hgb-szint elérését (32).

13,5

Hgb (g/dl)

13,0 12,5 12,0 11,5 11,0 10,5 2

4

6

8 10 12 14 week on darbepoetin alfa

17

baseline

20

22

24

evaluation

dialízis idõtartama > 6 hónap 38 ± 4 mg/wk.

7531 ± 493 IU/wk.

-28% p < 0,0001

iv. darbepoetin alfa (n = 49)

iv. rHuEPO

27 ± 3 mg/wk.

iv. darbepoetin alfa n = 49

Hgb 11,9 g/dl 32 ± 3 mg/wk.

6373 ± 682 IU/wk.

25 ± 2 mg/wk.

iv. darbepoetin alfa (n = 51)

sc. rHuEPO

Hgb 11,8 g/dl

20 weeks titration

baseline conversion

8. ábra.

Hb 11,8 g/dl

iv. darbepoetin alfa n = 55 -23% p < 0,0005

Hb 12,0 g/dl

4 weeks evaluation

2005; 9 (3-4):181-188.

A különbözõ erythropoietin-készítményekrõl történõ átállásnál a szakmai ajánlások egyértelmûek. Az alfa-darbepoetin konverziós ráta (az ekvimoláris proteintartalom alapján) rHuEPO-ról történõ átállítás esetén az Európai Unióban 200 U rHuEPO = 1 mg darbepoetin. Az erythropoietin-terápiával kapcsolatos szabályozásban bekövetkezõ változások korrekt módon meghatározzák, hogy a gyógyszert csak nephrologiai centrumban dolgozó név szerint megnevezett nephrologus szakorvos vagy annak felügyelete alatt dolgozó orvos írhatja fel. A nemzetkö-


zi és hazai ajánlások szerint erythropoietin-terápia csak ott alkalmazható, ahol lehetõség van az anaemia okának korrekt tisztázására, valamint a kezelés hatékonyságának ellenõrzésére. A renalis anaemia kezelésében 2005-ben bekövetkezõ változások növelik a nephrologiai gondozók és dialízis központok felelõsségét az erythropoietin-terápia dokumentációjában, a hatékonyság korrekt felmérésében. A dialízis központokban, a nephrologiai szakambulanciákon folyamatosan követni kell a felírt erythropoietin-készítmény felhasználását. Transzplantáció, elhalálozás ese-

187

tén a „maradék” gyógyszer megfelelõ dokumentációval más betegnél felhasználható. Dózisemelés indikációja esetén újabb recept felírásával vagy a „maradék” gyógyszer dokumentált felhasználásával biztosítható a módosított dózis alkalmazása. A korrekt dokumentációval biztosítani kell a predialízis, peritonealis vagy hemodialízis programban felhasznált erythropoietin ellenõrizhetõségét, követhetõségét. Az új rendszer feltételezi a nephrologus, a beteg, a finanszírozó korrekt szakmai együttmûködését, a kontroll folyamatos biztosítását is.

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

Besarab A, Flaharty KK, Erslev AE, et al. Clinical pharmacology and economics of recombinant human erythropoietin in end-stage renal disease: the case for subcutaneous adminisztration. J Am Soc Nephrol. 1991; 2:1405-1416. Besarab A, Reyes CM, Hornberger J. Meta-analysis of subcutaneous versus intravenous epoetin in maintenance treatment of anemia in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2002; 40:439-446. Bommer J, Ritz E, Weinrich T, et al. Subcutaneous erythropoietin. (Letter). Lancet 1988; 2:406. Bommer J, Barth H-P, Zeier M, et al. Efficacy comparison of intravenous and subcutaneous recombinant human erythropoietin administration in hemodialysis patients. Contrib Nephrol. 1991. 88:136-43. Buemi M, Aloisi C, Cavallaro E, et al. Recombinant human erythropoietin (rHuEPO): More than just the correction of uremic anemia. J Nephrol. 2002; 15:97-103. Collins AJ: Anaemia management prior to dialysis: cardiovascular and cost-benefit observations. Nephrol Dial Transplant. 2003; Jun. 18. (Suppl. 2.) ii2-6. Fisher JW. Erythropoietin: phisiology and pharmacology update. Exp Biol Med (Maywood) 2003; jan. 228. (1):1-14. Go AS, Chertow GM, Fand D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004; Sep. 23. 351(13):1296-1305. Hayashi T, Suzuki A, Shoji T, et al. Cardiovascular effect of normalizing the hematocrit level during erythropoietin therapy in predialysis patients with chronic renal failure. Am J. Kidney Dis. 2000; Feb. 35. (2):250-256. IV. NKF-K/DOQI Clinical practice guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000. Am J Kidney Dis. 2001; Jan. 37. (Suppl. 1.):S182-238. Jacobs C, Hörl WH, Macdougall IC, et al. European bes practice goudelines 9-13. Anaemia management. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15. (suppl. 4.):33-42. Jungers P, Choukroun G, Oualim Z, et al. Beneficial influence of recombinant human erythropoietin therapy on the rate of progression of chronic renal failure in predialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2001. Feb. 16. (2). 307-12. Kiss I, Mátyus J, Szegedi J, és mtsai. A renalis anaemia vizsgálata és kezelés krónikus veseelégtelenségben (MNT-EPO’ 2001). Magyar Nephrologiai Társaság – Szakmai Irányelvek. A Magyar Nephrologiai Társaság állásfoglalása és ajánlása a Belgyógyászati Szakmai Kollégium jóváhagyásával. Hypertonia és Nephrologia. 2001; 5(S2):45-54. Kiss I, Mátyus J, Túri S. és mtsai. A renalis anaemia vizsgálata és kezelése krónikus veseelégtelenségben (MANET-EPO 2005). A Magyar Nephrologiai Társaság Szakmai Irányelve. Hypertonia és Nephrologia. 2005; 9(S3):25-36. Egészségügyi. Közlöny Különszám. 2005; 694-695 Egészségbiztosítási Közlöny 2005; évi 10. száma. Allon M, Kleinman K, Walczyk M et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of darbepoetin alfa and epoetin in patients undergoing dialysis. Clin Pharmacol Ther 2002; Nov. 72. (5):546-55. Bock A, and the Swiss EFIXNES trial investigators. Darbepoetin alfa in lower-than-equimolar doses maintains hemoglobin levels in hemodialysis patient converting from epoetin alfa-beta (abstract No. F-PO-518). J Am Soc Nephrol. 2004; 15:180A. Országos Erythropoietin Központ 2005; évi adatszolgáltatása. Az EuroCare Nephrologiai Hálózat 2003. évi eredményei. Szerk. Kiss I, Szegedi J, Kulcsár I. 2003. EuroCare Rt. Kiss I. és mtsai. A subcutan és intravénás erythropoietin-kezelés hatásának összehasonlítása krónikusan hemodializált vesebetegekben. (Magyarországi SCIV EPO vizsgálat). Hypertonia és Nephrologia. 2004; 8. (3-4):171-179. Cervelli MJ, Gray N, McDonald S, et al. Randomized cross-over comparison of intravenous and subcutaneous darbepoetin dosing efficiency in haemodialysis patients. Nephrology (Carlton) 2005; Ápr. 10. (2):129-135. Eidemak I, Friedberg MO, Ladefoged SD, et al. Intravenous versus subcutaneous administration of recombinant human erythropoietin in patients on haemodialysis and CAPD. Nephrol Dial Transplant. 1992; 7:526-529.

188

SZEGEDI JÁNOS


24. Nissenson AR. Subcutaneous versus intravenous administration of epietin in renal patients. Erythropoiesis. 2000; 10:31-37. 25. Ling B, Walczyk M, Agarwal A, et al. Darbepoetin alfa administered once monthly maintains hemoglobin concentrations in patients with chronic kidney disease. Clinical Nehrology. Vol. 63. 5/2005; 327-334. 26. Toto RD, et al. Darbepoetin alfa effectively treats anaemia in patients with chronic kidney disease with de novo every-other-week adminisztration. Am J Nephrol. 2004; 24:453-460. 27. Macdougall IC, Gray SJ, Elston O, et al. Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein compared with epoetin alfa in dialysis patients. J Am Soc Nephrol. 1999; Nov. 10. (11):2392-2395. 28. Macdougall IC, Matcham J, Gray SJ. Correction of anaemia with darbepoetin alfa in patients with chronic kidney disease receiving dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2003; Mar. 18. (3):576-581. 29. Koch KM, Scigalla P, Wieczorek L. Subcutaneous application of recombinant erythropoietin: the optimal route of administration. (Abstract) Nephrol Dial Transplant 1991; 6:826. 30. Locatelli F, Olivares J, Walker R, et al. on behalf of the European/Australian NESP 980202 Study Group. Novel erythropoiesis stimulating protein for treatment of anemia in chronic renal insufficiency. Kidney Int 2001; 60:741-747. 31. Macdougall IC, Matcham J and Stephen J. Gray, on behalf of the NESP 960245/246 Study Group: Correction of anaemia with darbepoetin alfa in patients with chronic kidney disease receiving dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18:576-581. 32. Nissenson AR. Erythropoietin and peritoneal dialysis: the efficacy of intraperitoneal dosing. Perit Dial Int. 1992; 12:350-352. 33. Robinson DM. and Stephanie E. Easthope: Darbepoetin Alfa. Its Use in Anaemia Associated with Chronic Kidney Disease. Biodrugs. 2005; 19(5):327-343. 34. Suranyi MG, Lindberg JS, Navarro J, et al. Treatment of anaemia with darbepoetin alfa administered de novo once every other week in chronic kidney disease. Am J Nephrol. 2003; Már-Apr. 23. (2):106-111. 35. Vanrenterghem Y, Barany P, Mann JF, et al. Randomized trial of darbepoetin alfa for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency compared with rHuEPO in dialysis patients. Kidney Int. 2002; 62:2167-2175.

EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES

Membranosus nephropathiás betegeink klinikai adatai, a kórlefolyás alakulása immunszuppresszív terápia mellett Clinical data, course of disease in patients with membranous nephropathy, treated with immunosuppressive therapy 1

1

2

1

1

1

Polner Kálmán , Haris Ágnes , Árkossy Ottó , Krizsán Mária , Arányi József , Bõke Mária , 1 1 3 Braunitzer Henrik , Térmeg János , Kaszás Ilona 1

2

3

Szent Margit Kórház II. Belgyógyászat-Nephrologia Osztály, FMC Dialízis Állomás, Pathologia Osztály, Budapest

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):189-196. ÖSSZEFOGLALÁS A membranosus nephropathia a felnõttkori nephrosis-szindrómák leggyakoribb formája. A betegség 70–85%-ban nephroticus mértékû proteinuriával, hypalbuminaemiával, hypercholesterinaemiával jár. A természetes lefolyás változó, de azokban az esetekben, ahol a masszív proteinuria, az emelkedett retenciós értékek, az idõsebb életkor, a hypertonia jelenléte magas rizikót jelent a vesebetegség progressziójára, immunszuppresszív terápia javasolt, mert megfelelõ kezelés nélkül a végstádiumú veseelégtelenség kialakulásának az esélye magas. Osztályunkon 1998. januárja és 2003. márciusa között 388 vesebiopsiát végeztünk, melyek közül 160 esetben volt nephrosis az indikáció. 44 betegnél (27,5%) igazolódott membranosus nephropathia. 24 beteget a küldõ intézetbe irányítottunk vissza, 20 beteget vettünk gondozásba, átlagosan 17 hónap követési idõvel. A terápia megkezdése elõtt a proteinuria 7,1±3 g/die, a szérumalbumin 26,5±7 g/l, a szérum koleszterin 11,1±4 mmol/l, a kreatinin 106±38 mmol/l volt. Etiológiai tényezõként malignomát 2 esetben, arany kezelést 4 esetben valószínûsítettünk. Terápiánkat 15 betegnél szteroiddal kezdtük, ketten cyclosporin-monoterápiát, egy személy szteroidot és cyclosporint, a két tumoros beteg csak diureticumot kapott. Nem megfelelõ klinikai válaszkészség miatt a szteroidkezelést 3 betegnél egészítettük ki cyclosporinnal, cyclophosphamiddal, illetve azathioprinnal. A proteinuria átlagosan 6 hónap kezelési idõ után csökkent nem-nephroticus mértékûre, a szérumalbumin ugyanekkorra normalizálódott, a kreatinin átlagértéke nem változott. A megfigyelési idõszak során teljes és részleges remisszió (proteinuria <0,5, illetve <3 g/die) 7, illetve 8 betegnél következett be, 5 betegnél a proteinuria csökkent, de 3 g feletti maradt. A retenciós értékek nem romlottak. Tapasztalataink szerint a membranosus nephropathia nem könnyen kezelhetõ betegség, de elhúzódó immunszuppresszív terápiával az esetek kétharmadában remisszió érhetõ el. Kulcsszavak: membranosus nephropathia, nephrosis, immunszuppresszív terápia, cyclosporin SUMMARY Membranous nephropathy is the most prevalent form of nephrotic syndrome in adults. The disease presents with nephrotic range proteinuria, hypoalbuminaemia and hypercholesterolaemia in 70-85% of cases. The natural history shows variability, but in cases, where significant proteinuria, elevated creatinine level, older age and hypertension indicate poor prognosis, immunosuppressive treatment is recommended, as without appropriate treatment the risk for progression to end stage renal disease is very high. In our department 388 kidney biopsies were performed between January 1998 and March 2003, the indication was nephrosis in 160 cases. Membranous nephropathy was histologically verified in 44 patients (27,5%). 24 of them was transferred back to the referring hospital, 20 patients were followed by our nephrology department, for an average of 17 months. Before initiating treatment protein excretion was 7,1±3 g/day,

Levelezési cím: Dr. Polner Kálmán Szent-Margit Kórház II. Belgyógyászat – Nephrologiai Osztály 1032 Budapest, Bécsi út 132. E-mail: [email protected]

RÖVID TARTALOM Bevezetés Betegek és módszer Statisztikai analízis Eredmények Megbeszélés

RÖVIDÍTÉSEK diabeteses NP diabeteses nephropathia FSGS focalis segmentalis glomerulosclerosis GN glomerulonephritis IgA NP IgA nephropathia ISU mmunszuppresszív MNP membranosus nephropathia MPGN membranoproliferatív glomerulonephritis NSAID nemszteroid gyulladáscsökkentõ szer SLE szisztémás lupus erythematodes

190

HARIS ÁGNES ÉS MUNKATÁRSAI


serum albumin 26,5±7 g/l, serum cholesterol 11,1±4 mmol/l, serum creatinine 106±38 mmol/l. Regarding etiology, malignancy could play role in two, gold administration in four cases. Initially, treatment consisted of steroid in 15 patients, 2 patients got cyclosporine alone, 1 cyclosporine and steroid, and the 2 patients with malignancy got only supportive care. Due to insufficient responsiveness to the monotherapy, steroid was combined in 3 cases with cyclosporine, cyclophosphamide, or azathioprine. Protein excretion decreased to non-nephrotic range in an average of 6 months, by that time the serum albumin normalized, the mean serum creatinine did not change. During our observation period complete and partial remission (protein excretion <0,5 and <3 g/day, resp.) developed in 7 and 8 patients, resp., in 5 patients the proteinuria decreased, but did not get below 3 g/day. The creatinine values did not deteriorate. According to our experience membranous nephropathy is not an easily treatable disease, but long-term immunosuppressive therapy can induce remission in two-third of the cases.

Jelen munkánkban az osztályunkon 1998. januárja és 2003. márciusa között vesebiopsiával igazolt, nephrosis szindrómával járó membranosus nephropathiás eseteink adatait összegezzük. Bemutatjuk betegeink klinikai jellemzõit, a laboratóriumi leletek alakulását a biopsia idõpontjában és a terápia során, valamint a kimenetelt. Összefoglaló dolgozatunk célja a MNP kezelése során felmerülõ dilemmák elemzése is.

Key-words: membranous nephropathy, nephrotic syndrome, immunosuppressive therapy, cyclosporine

BETEGEK ÉS MÓDSZER

BEVEZETÉS A membranosus nephropathia (MNP) a felnõttkori nephrosis szindrómák leggyakrabban elõforduló formája. Nagy statisztikák eredményei alapján a nephrosisok 30–33%-át okozza MNP, minimal change nephropathia 15–20%-ban, FSGS 15%-ban idéz elõ masszív proteinuriát, a fennmaradó esetekben a nephrosis egyéb típusú vesebetegség következménye. A MNP klinikai képére az esetek kisebb részében, mintegy 15–30%-ban aszimptomatikus, nem nephroticus mértékû proteinuria jellemzõ, gyakrabban azonban nephrosis-szindróma, oedema, 3,5 g-ot meghaladó proteinuria, 30 g/l alatti szérumalbuminszint, hypercholesterinaemia és hypertrigliceridaemia jelentkezik, melyhez sokszor hypertonia is társul (1, 2). A betegség az esetek nagyobb részében idiopathiás, de 20–25%-ban szekunder állapotként más kórképek kísérõjelenségeként alakul ki. Utóbbi hátterében 4 nagy csoportban kell betegségeket keresnünk: 1. infekciók, elsõsorban hepatitis B, illetve az epidemiológiának megfelelõen syphilis, malaria, schistosomiasis, 2. autoimmun kórképek, leggyakrabban SLE, rheumatoid arthritis, ritkábban Sjögren-szindróma, sarcoidosis, 3. gyógyszerek hatására, melyek közül a legismertebben az arany, a captopril, a penicillamin és a NSAID, illetve

4. 5-10%-ban, fõként 60 év felettiekben, malignus betegségek kísérõjelenségeként, mint colon-, tüdõcarcinoma és más solid tumorok, illetve lymphomák (3). Felvetették, hogy MNP-re hajlamosít a diabeteses nephropathia is, de az is lehetséges, hogy ilyenkor két viszonylag gyakori betegség véletlen együttes elõfordulásáról van szó (4). A betegség természetes lefolyása változó, enyhe esetekben a proteinuria spontán javulhat, illetve stagnálhat, a vesemûködés romlása nem következik be. A súlyos proteinuria, az emelkedett retenciós értékek, a férfi nem, az 50 év feletti életkor és a hypertonia jelenléte azonban a rossz kimenetel rizikófaktorai. Ezekben az esetekben immunszuppresszív terápia alkalmazandó, mert megfelelõ kezelés nélkül a végstádiumú veseelégtelenség kialakulásának esélye igen magas (2, 5-7).

egyéb 27%

Osztályunkon 1998. januárja és 2003. márciusa között 388 vesebiopsiát végeztünk, melyek közül 160 esetben volt nephrosis az indikáció. 44 betegnél (28%) igazolódott MNP, 31 esetben (19%) minimal change, 24 esetben (15%) FSGS volt kimutatható, a biopsiák 38%-ában egyéb vesebetegség (diabeteses nephropathia, lupus nephritis, IgA NP, MPGN, ritkábban amyloidosis, immuntactoid GN és hypertensiv nephrosclerosis) idézte elõ a nephroticus mértékû proteinuriát (1. ábra). A 44 MNP-és eset közül 24 beteget a küldõ intézetbe irányítottunk vissza, 20 beteget vettünk gondozásba, átlagosan 17 (3-44) hónap követési idõvel. Ambulanciánkon a proteinuria észlelésekor elvégeztük a rutin laboratóriumi, illetve szerológiai vizsgálatokat, mintegy szûrõvizsgálatként complementmeghatározást, antinuclearis antitest meghatározást, fehérje-elektroforezist, immunglobulin-meghatáro-

minimal change NP 19%

FSGS 15%

Diab NP 11%

MNP 28%

1. ábra. A nephrosis miatt végzett vesebiopsiák eredményeinek megoszlása. Az 1998. óta végzett 388 vesebiopsiából 160 esetben képezte nephrosis az indikációt

2005; 9 (3-4):189-196.

õrizve a klinikai állapotot, a testsúlyt, az oedema mértékét, a vérnyomást, a vesefunkciókat, a 24 órás proteinuriát, a szérum összfehérjét, az albumint, a lipideket, a májfunkciót és a vérképet. Terápiánk hatására komplett remissziót véleményeztünk, ha teljes klinikai restitúciót, jó vesefunkciót észleltünk, a fehérje- és a lipideltérések normalizálódtak és a napi fehérjeürítés 500 mg alá csökkent. A 3 g alatti fehérjeürítést részleges remisszióként definiáltunk. A jelen munkában bemutatott betegek esetében rebiopsiát nem végeztünk.

STATISZTIKAI ANALÍZIS Az eredményeket Student t-próbával elemeztük, majd az átlaggal, a standard deviációval (SD), illetve a minimum és a maximum értékek megadásával jellemeztük. A változást p<0,05 esetén tekintettük szignifikánsnak. EREDMÉNYEK Betegeink átlagéletkora 55,9±13 (30–84) év, közülük 14 férfi és 6 nõ volt. Diabetes mellitus 2 betegben állt fenn, 1 betegben a biopsiás lelet a MNP mellett diabeteses nephropathia histológiai jeleit is megállapította. Autoimmun betegségként rheumatoid arthritis 4 esetben volt ismeretes.

12000

p < 0,005

10000 8000 6000 4000 2000

ó .h 24

ó .h 12

hó 6.

hó 3.

1.

hó

0

hó

191

A 4 beteg mindegyike kapott aranykezelést, de a gyógyszert hónapokkalévekkel a nephrosis szindróma jelentkezése elõtt elhagyták, emiatt az arany és a MNP közötti patogenetikai összefüggés megkérdõjelezhetõ volt. Egy betegünk szenvedett prostata-carcinomában, õt csak szupportív terápiával láttuk el. Egy másik férfinál a nephrosis jelentkezése elõtt 9 hónappal bronchus carcinomát találtak, ezt lobectomiával sanálták. A terápia megkezdése elõtt a nephrosis klinikai és laboratóriumi kritériumai mindegyik betegünknél fennálltak. A betegcsoportban az átlagos proteinuria 7,1±3 g/die, a szérum összfehérje 50,6±8 g/l, az albumin 26,5±7 g/l, a kreatinin- 106±38 mmol/l, a kreatininclearance 75,5±33 ml/min, a karbamidnitrogén- 7,9±4,3 mmol/l, a koleszterin- 11,1±4 mmol/l, a trigliceridszint 4,1±4,4 mmol/l volt. [A triglicerid átlagának magas szórását az igen nagy szélsõértékek adták (1,0–20,2 mmol/l). Az extrém mértékben hypertrigliceridaemiás férfibeteg adatát kihagyva (20,2 mmol/l) a csoport átlaga 3,2±1,8 mmol/l értéket mutatott.] Terápiánkat 15 betegnél steroiddal kezdtük, ketten cyclosporin monoterápiát, egy személy steroidot és cyclosporint, ketten csak diureticumot és ACE gátlót kaptak. Nem megfelelõ klinikai válaszkészség miatt a steroid kezelést 3 betegnél egészítettük ki cyclosporinnal, cyclophospha-

proteinuria (mg/die)

0.

zást és indokolt esetben hepatitis szerológia vizsgálatát. Ezt követõen került sor a vesebiopsia elvégzésére. A nephrosis miatt a legtöbb esetben szükség volt szupportív kezelés bevezetésére, mely diuretikus terápiát, ACE-gátló alkalmazását és mérsékelt étrendi fehérjemegszorítást tartalmazott. A statinok elterjedése óta ennek alkalmazása is a rutin kiegészítõ kezelés része. Preventív antikoagulációt 20 g/l alatti albuminszint esetén vezettünk be, napi egyszeri, preventív dózisú alacsony molekulasúlyú heparin alkalmazásával. Amennyiben a szövettani vizsgálat megerõsítette az MNP diagnózisát tumorkeresést végeztünk, mely a mellkasröntgen, hasi UH, urológiai illetve ginekológiai szûrés mellett a gastrointestinalis tractus vizsgálatát foglalta magában. Az immunszuppresszív terápiát rutinszerûen per os 1 mg/kg methylprednisolonnal indítottuk. Kivételesen 2,5–5 mg/kg cyclosporinnal kezdtünk, diabetes mellitus, illetve korábban a reumatológiai alapbetegség miatt szteroidot már kapó beteg esetében. A további terápiát lépcsõzetesen építettük fel. Ha a szteroid-monoterápia mellett remisszió nem következett be, vagy cyclosporinra tértünk át, vagy cyclophosphamiddal kombináltuk az immunszuppressziót. Remiszszió esetén folytattuk a szteroid-monoterápiát, fokozatosan csökkentett gyógyszeradaggal. A methylprednisolon dózisát 6 hónap alatt redukáltuk 4–8 mg-ra, mely alacsony dózist ezt követõen elhúzódóan fenntartottuk. A cyclosporint kapó betegek esetében minden hónapban kontrolláltuk a cyclosporin szérumszintjét, melynek reggeli, gyógyszer bevétel elõtti mélyszint célértékét 150–250 ng/ml között határoztuk meg. A cyclophosphamidot havonta iv. bolus infúzióban adtuk, 8–12 mg/tskg adagban. Az intravénás alkalmazást a per os adagolással szemben saját tapasztalataink alapján, elsõsorban a kevesebb mellékhatás elõidézése miatt részesítettük elõnyben, illetve azért, mert ez a módszer a legalkalmasabb a pontos gyógyszerdozírozásra (non-compliance kivédésére). A betegeket ambulánsan gondoztuk, eleinte 2 hetente, az állapot stabilizálódását követõen havonta ellen-

MEMBRANOSUS NEPHROPATHIÁS BETEGEINK ...

kezelési idõ

2. ábra. Az osztályunkon kezelt 20 membranosus nephropathiás beteg proteinuriájának változása az alkalmazott terápia mellett

192

POLNER KÁLMÁN ÉS MUNKATÁRSAI


összfehérje-albumin (g/l) p < 0,01 80

p < 0,001

70 60 50 40 30 20 10

24 .h ó

12 .h ó

6. hó

3. hó

1. hó

0. hó

0

kezelési idõ se-összfehérje albumin

3. ábra. A szérum összfehérje- és az albuminértékek változása a kezelés során

middal, illetve azathioprinnal. A proteinuria az elsõ hónapban csaknem megfelezõdött, 3,8 g/die mértékûre csökkent, átlagosan 3 hónap kezelési idõ után pedig már nem volt nephroticus mértékû, 2,8 g/die (2. ábra).

Az összfehérje, albumin 3 hónap alatt normalizálódott, a koleszterin csökkent, a kreatininclearance nem változott (3., 4. és 5. ábrák). Az oedema kiürüléséhez a betegek különbözõ idõtartamú terápiát igényeltek. Volt, aki-

nél már 2 hét alatt vizenyõmentességet sikerült elérni, míg mások tartósan diureticumra szorultak. A megfigyelési idõszak során teljes remisszió (proteinuria 0,5 g/die) 7 betegnél, részleges remisszió (proteinuria 3 g/die) 8 betegnél következett be, 5 betegnél a proteinuria csökkent, de 3 g feletti maradt (6. ábra). Ennek a három csoportnak a további elemzésekor azt találtuk, hogy a 7 teljes remiszsziót 4 esetben cyclosporinnal sikerült elérni, 3 beteg csak steroidot kapott. Ahhoz, hogy a proteinuria 500 mg alá csökkenjen, mind a cyclosporint kapók esetében, mind a csak steroidot kapók esetében 6 hónapra volt szükség. A részleges remissziót elérõk közül többen jelenleg az elsõ terápiás lépcsõként szteroid-monoterápiát kapnak. Mivel ezeket a betegeket még csak rövid ideje követjük, így az eseteikben elért kezelési eredmények nem tekinthetõk véglegesnek. A nephroticus 5 beteg között szerepel a prostatacarcinomás férfi, egy beteg, akinél a vesemûködés kombinált immunszuppresszív terápia ellenére is fokozatosan romlik, egy cyclosporint kapó férfi, illetve 2 eset, ahol a kezelés idõtartama még rövid, így az eredményesség csak további kezeléssel dönthetõ el. MEGBESZÉLÉS

koleszterin-tiglicerid (mmol/l) p < 0,01 16 14 12 10 8 6 4 2

ó .h 24

ó .h 12

hó 6.

hó 3.

hó 1.

0.

hó

0

kezelési idõ koleszterin triglicerid

4. ábra. A szérumkoleszterin- és a trigliceridszintek változása a kezelés során

A MNP a felnõttkori nephrosisszindrómák leggyakoribb formája, a nephrosis indikációjával végzett biopsiák 30–33%-ában fordul elõ. A betegség az esetek 70–85%-ban nephroticus mértékû proteinuriával jelentkezik, a retentiós szintek azonban többnyire a normális tartományban vannak, jelentõs mértékû renalis insufficientia a diagnózis felállításának idõpontjában mindössze 5–10 %-ban fordul elõ. A helyes terápia megtervezését nehezíti, hogy a kórkép természetes lefolyása jelentõs variabilitást mutat. Durva megközelítésben az ún. „hármas szabály”-t lehet alkalmazni, mely szerint a betegek kb. l/3-a spontán javul, 1/3-ának stagnál a proteinuriája, míg 1/3-uk állapota romlik. Pontosabb adatokkal kifejezve terápia nélkül is javul 20–30%, nem változik 30–40%, klinikai romlás várható az

2005; 9 (3-4):189-196.


kreatininclearance (ml/min)

p = NS

120 100 80 60 40 20

ó .h

ó 24

.h

hó

12

6.

hó 3.

hó 1.

0.

hó

0

kezelési idõ

5. ábra. A kreatininclearance alakulása a kezelés során

esetek 20–30%-ában. A prognózis és a terápiás teendõk megítélését azonban tovább bonyolítja, hogy a spontán javulók kb. 20–50%-ában relapszus alakul ki. A különbözõ statisztikák szerint a 10 éves vesetúlélés 60–90% közötti, ez a relatíve jóindulatúnak tûnõ prognózis azonban alapvetõen különbözik az egyes csoportok klinikai súlyosságának megfelelõen (2, 3, 5, 6, 8). A terápia meghatározásához célszerû a betegeket a progressziót illetõen alacsony és magas rizikójú csoportba sorolni, illetve terápiás és prognosztikus szempontból a már beszûkült vesefunkcióval rendelkezõket különválasztani. A kimenetelt negatív irányban befolyásolja a masszív proteinuria, az emelkedett szérumkreatinin-szint és a csökkent clearance a diagnózis felállításakor, a hypertonia jelenléte, az 50 év feletti életkor és a férfi nem (1, 5, 9). Marx és munkatársa vizsgálatai alapján a fentiek mellett szintén jelentõs tényezõ a vesebiopsiás leletben észlelt glomeruláris elváltozás stádiuma (2). A progresszió becslésére a DC Cattran által vezetett torontói munkacsoport egy olyan egyenletet dolgozott ki, mely a diagnózis felállításakor észlelt kreatininclearance, a clearancecsökkenés sebessége és a legalább 6 hónapos követési idõ alatt dokumentált legnagyobb mértékû proteinuriából számolható ki. Elméletük szerint az egyenlet alkalmazásával magas

szenzitivitással és specificitással szûrhetõk ki azok a betegek, akiknél az immunszuppresszív terápiától elõnyös hatás várható, a feleslegesen ISU-t kapó betegek száma pedig csökkenthetõ (10). [A képlet alapján a krónikus veseelégtelenség kialakulásának a %-ban megadott esélye: R = ex/1+ex, ahol e=2,7. Az ´ kiszámítása: ´ = K1 + K2 ´ PU + K3 ´ CCr-csökkenés + K4 ´ CCR1,

alkilálószer

szteroid

ahol K = konstans értékek, azaz K1= 1,26, K2=0,3, K3=–0,3, K4= –0,05, PU: a 6 hónapig észlelt maximális proteiuria mértéke (g/die), CCr- csökkenés: ugyanezen idõ alatt a kreatininclearance-csökkenés (ml/min/hó), CCr1: a kreatininclearance értéke a fenti megfigyelési periódus elején (ml/min)]. A MNP terápiáját a fent részletezett variabilis prognózisnak megfelelõen, a klinikai kép súlyossága alapján javasolt meghatározni. Egyértelmû, hogy a nem nephroticus betegek immunszuppresszív terápiája annak toxicitása miatt indokolatlan (11). Ezek a betegek szupportív terápiát igényelnek, mely diureticumot, ACE-gátlót, hyperlipidaemia esetén statint, mérsékelt étrendi protein megszorítást és hypertoniában szoros vérnyomáskontrollt, 125/75 Hgmm vagy ez alatti vérnyomásérték beállítását foglalja magában (1, 3). A betegek rendszeres ellenõrzésre szorulnak, hiszen állapotuk és ettõl függõen a terápia is változhat. Azoknál a betegeknél, akiknél a nephroticus mértékû proteinuria perzisztál, immunszuppresszív terápia alkalmazandó. Az egyik elfogadott kezelési séma a Ponticelli-féle protokoll, mely 6 hónapos kezelést javasol a következõk szerint: 1 g methylprednisolon lökés 3 napon keresztül az 1, 3 és 5 hónapban, majd ezeknek a hónapok-

cyclosporin

3 beteg

15 beteg

diureticum, ACEI

2 beteg

2 beteg 1 beteg 1 beteg 1/2 részleges remisszió 1/2 stagnál

12 beteg

1 beteg

4/5 teljes remisszió 1/5 stagnál 1/1 stagnál

3/12 teljes remisszió 7/12 részleges remiszzió 2/12 stagnál

6. ábra. Terápia és kimenetel

193

malignoma, exitus

194


nak a maradék 27 napján per os 0,4 mg/kg methylprednisolon, míg a 2, 4, 6 hónapokban napi 0,2 mg/kg chlorambucil per os adagolása. Ponticelli és munkatársai szerint ennek a sémának az alkalmazásával a nephrosis remiszsziója és a 10 éves vesetúlélés szignifikáns mértékben javult: míg a csak tüneti terápiát kapó, 39 személyt tartalmazó kontrollcsoportban a betegek 40%-a jutott el a végstádiumú veseelégtelenségig, ugyanezen idõ alatt a Ponticelli-sémát kapó 42 betegnek mindössze 8%-ában alakult ki dialízisindikáció. Komplett vagy részleges remissziót a kontrollok 38%-ában, a kezeltek 83%-ában sikerült elérni, mely a követési idõszak végére a kontrollok 33%-ában, a kezeltek 62%ában maradt fenn. A kezeltek közül 4 betegben alakult ki relapszus, ami miatt az immunszuppresszív terápiát meg kellett ismételni 2–3 évvel az elsõ terápiás periódust követõen. Mellékhatások 4 betegben tették szükségessé az ISU félbeszakítását. Eredményeik alapján a szerzõk az általuk alkalmazott terápiát jól tolerálhatónak és eredményesnek ítélték, mely a vizsgált betegcsoportban rövid, 6 hónapos kezelési ideig alkalmazva nem okozott a 10 éves követési idõn belül irreverzibilis mellékhatást (5). Ugyanezen munkacsoport egy másik vizsgálatban összehasonlította a fenti kombinált ISU hatását a methylprednisolon-monoterápia eredményeivel. A csak methylprednisolont kapókhoz képest a kombinált ISU kezdetben lényegesen jobbnak bizonyult, de ez a szignifikáns különbség a 4 éves megfigyelési idõszak végére eltûnt. Utóbbi a szerzõk szerint annak a következménye, hogy a betegszám csökkenése befolyásolta a statisztikai szignifikancia kimutathatóságát. A vesefunkció romlás a két csoportban azonos mértéket ért el (9). Ponticelli és munkatársai összehasonlították napi 2,5 mg/kg cyclophosphamid és a chlorambucil hatását is. A chlorambucilt cyclophosphamiddal helyettesítették, a protokoll egyéb részeinek meghagyása mellett. A proteinuria teljes és részleges remissziója 82, illetve 93%-ban következett be (a cyclophosphamid eredményei bizonyultak jobbnak), a relapszusráta 2 év


alatt 30, illetve 25 % volt. A vesefunkció mindkét csoportban 3 év alatt megtartott maradt, de mellékhatások gyakorta jelentkeztek, kissé ritkábban a cyclophosphamidot kapóknál (11). Cyclosporinnal Cattran és munkatársai végezték a legnagyobb betegszámmal megtervezett randomizált kontrollált vizsgálatot. A 2001-ben publikált közlemény alapján 51 idopathiás membranosus nephropathiás betegnél 26 hétig adagoltak cyclosporint, illetve placebót, alacsony dózisú szteroiddal kombinálva. A cyclosporin kezdõ adagja 3,5 mg/kg/nap volt, a szérumszint célértékét 125–225 mg/l-ban határozták meg. A kezelt csoportban a betegek 75%-ában, a kontrolloknál 22%-ban sikerült komplett vagy részleges remissziót elérni. Az aktív terápia befejezése után a betegeket tartósan megfigyelték, és azt találták, hogy a remisszió 78 hét után a cyclosporint kapók 39%-ában, a placebót kapók 13%-ában maradt fenn. A vesefunkció romlása a két csoportban azonos mértéket mutatott (12). Norman Muirhead 1999-ben a MNP terápiás eredményeit összefoglaló áttekintõ közleményében a citotoxikus szerrel végzett kombinált ISU terápia sikertelensége esetén napi 4–6 mg/kg cyclosporin 6–12 hónapig tartó adagolását, 120–200 ng/ml szérumszint beállítását javasolja (13). A szerzõ ajánlása alapján a kezelés kombinálható prednisonnal, de a szteroid dózisa a remisszió bekövetkezte után gyorsan csökkentendõ. A cyclosporin legfõbb elõnyének azt tartja, hogy a cytotoxikus terápia késõi – malignitást indukáló mellékhatása elkerülhetõ. A kezelés hátránya, hogy cyclosporin nephrotoxicitás jelentkezhet, melyet interstitialis fibrosis és vasculáris károsodások kialakulása jellemez. Míg az arteriolopathia a dóziscsökkentést vagy a szer elhagyását követõen többnyire reverzíbilis, az interstitialis fibrosis maradandó károsodást jelez (14-16). Ugyanakkor a gyógyszer hosszú távú adagolása elkerülhetetlen a relapszusok kivédése céljából. A beszûkült vesefunkciójú MNP-és betegek megfigyelése alapján rendelkezésre álló tanulmányok többnyire kis számú beteg adatait tartalmazzák, nem randomizált, nem kontrollált

vizsgálatok formájában. Az eredmények alapján nem tûnik meggyõzõen eredményesnek sem a cyclophosphamid, sem a chlorambucil alkalmazása ezekben az esetekben, bár próbát lehet velük tenni. A megfigyelések szerint azonban a vesefunkciók a terápia ellenére romlanak, ugyanakkor az immunszuppresszív kezelés mellékhatásai gyakrabban jelentkeznek (11). Ebben a betegcsoportban is meg lehet kísérelni cyclosporin alkalmazását, a kevés rendelkezésre álló tapasztalat alapján a vesebetegség progressziója csökkenthetõ volt, ugyanakkor a remisszió eléréséhez elhúzódó idõtartamú kezelésre volt szükség. Nem tisztázott, milyen tartósan kell adni a cyclosporint, és maga a szer is rizikót jelent a vesefunkció romlást illetõen, annak ismert nephrotoxikus hatása miatt (1, 17). Mindhárom betegcsoportban feltétlenül szükséges a vérnyomás szigorú beállítása, illetve ACE-gátló alkalmazása és a diétás fehérjemegszorítás. Célszerû a lipidszintek csökkentése is a cardiovascularis morbiditás csökkentésére, bár randomizált vizsgálatokat nephroticus betegekben ez ideig nem végeztek (7, 8, 18). Nem rendelkezünk evidenciákkal a thrombosis profilaxis vonatkozásában sem, az ajánlások szerint elhúzódó nephrosis esetén azonban az anticoaguláció nyújtotta preventív elõny meghaladja az antikoaguláció okozta veszély mértékét (2). Jelen vizsgálatban, az általunk kezelt betegek esetében a következõ terápiás elveket követtük. A megfigyelt 20 beteg mindegyike masszívan nephroticus volt. Tekintettel a proteinuria mértékére, a legtöbbször igen súlyos, egyéb szövõdmények kialakulását elõsegítõ hypalbuminaemiára, illetve arra, hogy a szérum kreatinin nem volt lényegesen kóros, de kis fokban emelkedett és a clearance is alacsonyabb volt a normálisnál, indokoltnak tartottuk az immunszuppresszív terápia bevezetését. A cytotoxicus szer potenciális mellékhatásai miatt a kezelés elsõ hónapjaiban steroid monoterápiával tettünk kísérletet. Azokban az esetekben, ahol ez elegendõnek bizonyult, a steroid terápiát fenntartottuk. Tapasztalataink alapján a steroid mellékhatásai szoros megfigyelés mellett elenyé-

2005; 9 (3-4):189-196.

szõnek mondhatók, ezt feltétlenül biztonságos kezelési módnak találtuk. Ha a nephrosis perzisztált, egyértelmû volt, hogy kombinált ISU-ra van szükség. Terápiás dilemmát elsõsorban azok a betegek képeztek, akiknél komplett remissziót ugyan nem értünk el, de proteinuriájuk nem nephroticus mértékûre csökkent. Vajon az õ esetükben mi a hosszú távú siker kulcsa? Alkalmazzunk cytotoxicus szert, vállalva a mellékhatások rizikóit, vagy elégedjünk meg a szteroiddal elért stabil klinikai állapottal, a vesefunkciók szoros követése mellett? Erre a kérdésre magunk is keressük a választ, melyet leginkább a betegek további követése során lehet eldönteni. A szteroid-monoterápia sikerességét illetõen az irodalmi adatok ellentmondóak. Bár nagy számú adat statisztikai elemzése az átlagot tekintve nem találta eredményesnek ezt a kezelési formát (6, 13), az egyes betegek esetében vannak, akiknél a szteroid önmagában is elegendõ. Úgy gondoljuk, hogy amennyiben a nephrosis szteroid hatására javul, szoros megfigyelés mellett célszerû megmaradni a monoterápiánál, elkerülve a citotoxikus szereket, azok toxicitása miatt. Az általunk alkalmazott lépcsõzetes terápia magában hordozza annak a lehetõségét, hogy elégtelen válaszkészség esetén módosítsuk a kezelési stratégiánkat. Teljes remisszió elérése esetén még fél évig fenntartó dózisban folytatjuk az ISU kezelést és a szoros ellenõrzést. Néhány esetben a steroid mellékhatásának kivédésére elsõdlegesen, illetve nem megfelelõ szteroid válaszkészség esetén kombinációban cyclosporint alkalmaztunk. Elsõdlegesen akkor választottuk ezt a szer, ha a diabetes alapbetegség szteroid okozta jelentõs romlásától tartottunk, illetve olyan betegben, aki a reumatológiai alapbetegség kezelésére már kapta a steroidot, és az MNP emellett alakult ki. Mint az eredményekben látható, a teljes remissziót elérõk legnagyobb része cyclosporint kapott. A gyógyszer a céltartományként kitûzött 150–250 ng/ml gyógyszer bevétele elõtti mélyszint mellett ritkán okozott mellékhatást. Az elõforduló gastrointestinális panaszok, fokozott szõrnövekedés il-


letve tremor a dózis csökkentésével a legtöbb esetben megszüntethetõek voltak. A cyclosporint tartósan alkalmaztuk, a terápia elhagyását 2 éves kezelést követõen, tartósan fennálló teljes remisszió esetén mérlegeltük. Vesetoxicitás egyik esetben sem következett be még a tartós adagoláskor sem, amit a kreatininclearance stabilitása igazolt. Azokban az esetekben ahol a fenti terápia sikertelennek bizonyult, citotoxikus szer alkalmazása mellett döntöttünk. A vizsgálat lezárásának idõpontjában 2 beteg részesült ebben a terápiában, egyikük nem reagált a kezelésre, a másik beteg részleges remisszióba került. Terápiás dilemmáink másik kérdése az ISU megkezdésének az idõpontja. A MNP egyik legtapasztaltabb, torontói „atyja”, Daniel Cattran javasolja a betegek 6 hónapos megfigyelését az ISU bevezetése elõtt. A várakozási idõ indokoltságát részben a spontán remisszió lehetõségével magyarázza, részben pedig ez alatt a 6 hónap alatt eldönthetõ, vajon a beteg alacsony vagy magas rizikójú csoportba tartozik-e (10). Ezzel szemben Ponticelli a nephroticus betegeknél a terápia mielõbbi bevezetését ajánlja, véleménye szerint a mellékhatások száma alacsony, ugyanakkor az aktív kezelési eredmények egyértelmûen jobb prognózist biztosítanak a betegek számára (11). Saját gyakorlatunkban a betegeink állapotát egyénileg bíráltuk el. Azok esetében, akiknél a nephrosis súlyos, a hypalbuminaemia jelentõs volt, azonnal elindítottuk az immunszuppresszív kezelést, mert a spontán remisszió lehetõségét igen valószínûtlennek láttuk. Emiatt a torontói ajánlást a bemutatott betegcsoportban nem volt módunk követni. A súlyosan hypalbuminaemiás betegek fokozott thrombosishajlamának csökkentésére 20 g/l albuminszint alatt vezettünk be preventív antikogulációt. Thrombosisos szövõdmény (vesevéna-thrombosis) 1 betegnél jelentkezett még a terápia indítása elõtt, a kezelés során, a fenti elveket alkalmazva thrombosis nem lépett fel. Vizsgálatunk arra is felhívja a figyelmet, mennyire fontos a proteinuriás

195

betegek kezelésének megkezdése elõtt a vesebiopsia elvégzése és szövettani kiértékelése. Az „ex iuvantibus” bevezetett steroid maszkírozhatja a lefolyásában amúgy is változó, relapszusra hajlamos MNP klinikai képét. Vesebiopsia nélkül lehetetlen eldönteni, vajon a nephroticus beteg viszonylag rövid szteroid-monoterápiával kezelhetõ-e, például minimal change nephropathia esetén, vagy elhúzódó steroid kezelés indokolt, mint az FSGS terápiájakor vagy pedig kombinált immunszuppresszív terápia is megfontolandó, MNP igazolásakor. Mint azt a 160, osztályunkon biopsiázott nephroticus beteg szövettani eredményei alapján látható, 38%-ban egyéb hisztológiai dignózist állapítottunk meg, melyek terápiája eltérõ. Mindezek alapján kihangsúlyozzuk a vesebiopsia elvégzésének a szükségességét minden nephrosis-szindrómában. A megfelelõ gyakorlattal és körültekintéssel végzett biopszia a saját tapasztalatunk szerint is igen alacsony szövõdmény rátával jár. Összefoglalva, az irodalmi adatok és saját tapasztalataink alapján a MNP kezelése nem egyértelmûen meghatározott. A szakirodalomban olvasható vélemények megoszlanak a terápia indításának idõpontját illetõen. Az is ismeretes, hogy a betegség sokszor benignus lefolyása miatt számos nephrologus vonakodik kombinált immunszuppressziót alkalmazni, kitenni a beteget a citotoxikus terápia potenciális mellékhatásainak. Bár a cyclosporin alkalmazása világszerte, így hazánkban is egyre elterjedtebb, a kezelés elhagyásakor gyakorta jelentkezõ relapszusok, nephrotoxicitás veszélye alapján ez a szer sem mondható optimálisnak a MNP kezelésében. Az újabb szerek, a mycofenolát mofetil és a rituximab vonatkozásában még nem rendelkezünk kellõ tapasztalatokkal ahhoz, hogy ezek helyét a terápiás lehetõségeink között meghatározhassuk (19, 20). Mindezek alapján javasoljuk a saját gyakorlatunkból bemutatott lépcsõzetes terápia alkalmazását, mely mellett, a betegek szoros követésével, a fenti elvek szerinti gyógyszeres módosításokkal a betegség a legtöbb esetben megfelelõen kezelhetõ.

196



IRODALOM 1. Geddes CC, Cattran DC. The treatment of idiopathic membranous nephropathy. Semin Nephrol 2000; 20:299-308. 2. Marx BE, Marx M. Prediction in idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int 1999; 56: 666-673. 3. Nagy J, Csíky B. Membranosus glomerulonephritis. In: Nephrologia, Szerk. Rosivall L, Kiss I. Medintel Kiadó 2003; 528-537. 4. Yoshikawa Y, Truong DT, Mattioli CA et al. Membranous glomerulonephritis in diabetic patients: a study of 15 cases and review of the literature. Modern Pathology 1990; 3:36-42. 5. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P et al. A 10-year follow-up of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in membranous nephropathy. Kidney Int 1995; 48:1600-1604. 6. Cattran DC, Delmore T, Roscoe J et al. A randomized controlled trial of prednisone in patients with idiopathic membranous nephropathy. New Engl J Med 1989; 320:210-215. 7. Kunis CL, Teng SN. Treatment of glomerulonephritis in the elderly. Semin Nephrol 2000; 20:256-264. 8. Hogan SL, Muller KE, Jennette JC, Falk RJ. A review of therapeutic studies of idiopathic membranous glomerulopathy. Am J Kidney Dis 1995; 25:862-875. 9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, Cesana B and the Italian Idiopathic Membranous Nephropathy Treatment Study Group. Methylprednisolone plus chlorambucil as compared with methylprednisolone alone for the treatment of idiopathic membranous nephropathy. New Engl J Med 1992; 327:599-603. 10. Cattran DC. Mycophenolate mofetil and cyclosporine therapy in membranous nephropathy. Semin Nephrol 2003; 23:272-277. 11. Ponticelli C, Passerini P. Treatment of membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: Suppl. 5:8-l0. 12. Cattran DC, Appel GB, Herbert LA et al. Cyclosporine in patients with steroid-resistant membranous nephropathy: A randomized trial. Kidney Int 2001; 59: 1484-1490. 13. Muirhead N. Management of idiopathic membranous nephropathy: Evidence-based recommendations. Kidney Int 1999; 55: Suppl 70: S47-S55. 14. Meyrier A, Noel LH, Auriche P et al. Long-term renal tolerance of cyclosporin A treatment in adult idiopathic nephrotic syndrome. Kidney Int 1994; 45: 1446-1456. 15. Iijima K, Hamahira K, Tanaka R et al. Risk factors for cyclosporine-induced tubulointerstitial lesions in children with minimal change nephrotic syndrome. Kidney Int 2002; 61:1801-1805. 16. Ganesan V, Milford DV, Taylor CM et al. Cyclosporin-related nephrotoxicity in children with nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2002; 17:225-226. 17. Klein M, Radhakrishnan J, Appel G. Cyclosporine treatment of glomerular diseases. Annu Rev 1999; 50:1-15. 18. Schwarz A. New aspects of the treatment of nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2001; 12: S44-S47. 19. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V et al. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy: A one-year prospective study. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1851-1857. 20. Miller G, Zimmerman R, Radhakrisnan J, Appel G. Use of mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 2000; 36: 250-256.


Vesebiopsiával igazolt ANCA-asszociált vasculitises betegek ellátásával szerzett tapasztalataink Our clinical experiences by treating biopsy proven ANCA associated vasculitic patients 1

1

1

1

1

1

Haris Ágnes , Polner Kálmán , Arányi József , Bõke Mária , Braunitzer Henrik , Krizsán Mária , 1 2 2 2 3 Térmeg János , Árkossy Ottó , Koroknai László , Mázik Róbert , Kaszás Ilona 1

2

3

Szent Margit Kórház II. Belgyógyászat-Nephrologia Osztály, FMC Dialízis Állomás, Pathologia Osztály, Budapest

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):197-206. ÖSSZEFOGLALÁS Az ANCA-asszociált, kisereket érintõ vasculitisek, a Wegenergranulomatosis és a microscopos polyangiitis a vesében gyors progressziójú glomerulonephritist okoznak. Eleinte, a klinikai tünetek jelentkezésekor a betegek többnyire nem nephrologushoz fordulnak, akut vesebetegség azonban a legtöbb esetben kialakul, ami szükségessé teszi a nephrologusok szerepvállalását. A szerzõk az osztályukon 5 év alatt diagnosztizált és gondozásba vett ANCA asszociált vasculitisek betegek adatait összegzik és értékelik. A vizsgálati periódusban 26 betegnél igazoltak a klinikai kép, ANCA pozitivitás és vesebiopsia alapján vasculitist. A 11 férfi és 15 nõ átlagéletkora 60,6±11,3 év volt, közülük 12 szenvedett Wegener-granulomatosisban, 14 beteg microscopos polyangiitisben. Felvételükkor a vesefunkció a legtöbb esetben már jelentõsen beszûkült volt, a szérum kreatinin átlaga 616±283 mmol/l-t ért el. Tizennyolc beteget akutan dializálni kellett, csak nyolcan nem igényeltek felvételkor vesepótló kezelést. Kifejezett anaemia volt kimutatható (Hgb 8,9±1,5 g%), gyorsult volt a sedimentatio (95±36 mm/h) és magas a CRP (112±75 mg/l). Az indukciós terápia kortikoszteroid-lökést és cyclophosphamidot tartalmazott, 21 beteg plazmaferezisben is részesült. A 18 akutan dialízist igénylõ beteg közül 7 esetben a vesepótló kezelés elhagyhatóvá vált. A teljes gondozási idõszak alatt 14 beteg halt meg, heten 3 hónapon belül hunytak el, a többiek átlagos kezelési idõtartama 16,8±13 hónap volt. Jelenleg tizenketten vannak életben, õket 19±15 hónapja gondozzák. Utóbbi csoportban hat betegnél alakult ki relapsus, mely miatt ismét indukciós immunszuppresszív terápia vált szükségessé. Szövõdmények csaknem mindegyik betegnél jelentkeztek, leggyakrabban bakteriális, vírusos és mycoticus infekciók, szteroid-diabetes, ulcus betegség és osteoporosis. Az eredmények alapján megállapítható, hogy a vasculitis súlyos kimenetelû betegség, melynek prognózisát elsõsorban a korai diagnózissal és a gondos ellátással lehet befolyásolni. A szerzõk eredményeiket összehasonlítják a nemzetközi szakirodalom adataival, bemutatják a komplex immunszuppresszív terápia hatékonyságát és veszélyeit, továbbá röviden összegzik a nemrégiben befejezett, illetve folyamatban lévõ nemzetközi multicentrikus vizsgálatok tapasztalatait is.

Levelezési cím: Dr. Haris Ágnes Szent-Margit Kórház II. Belgyógyászat – Nephrologiai Osztály 1032 Budapest, Bécsi út 132. E-mail: [email protected]

RÖVID TARTALOM Bevezetés Betegek és módszer Eredmények Relapszus, szövõdmények A betegség kimenetele Megbeszélés

RÖVIDÍTÉSEK ANCA antineutrofil citoplazmatikus antitestek (ANCA) ISU MPA microscopos polyangiitis WG Wegener-granulomatosis

Kulcsszavak: vasculitis, ANCA, gyors progressziójú glomerulonephritis, Wegener-granulomatosis, microscopos polyangiitis SUMMARY The ANCA associated small vessel vasculitides, Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis often involve the kidneys and cause rapidly progressive glomerulonephritis. When the first clinical complaints appear, the patients usually do not seek nephrological advice; nevertheless, acute renal failure develops in most of the cases, which indicates referral to the nephrologist. Authors summarize and evaluate the data of the patients diagnosed and treated with ANCA associated vasculitis in their department during the last 5 years. 26 patients were

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönetünket fejezzük ki az Országos Gyógyintézeti Központ Immundiagnosztikai Laboratóriuma munkatársainak az ANCA meghatározások elvégzéséért.

198



hatunk. A többnyire idõsebb korosztálybeli, 55-70 éves betegek legtöbbször konstitucionális tünetek miatt keresik fel orvosukat. Jellemzõ a fáradékonyság, fogyás, elhúzódó subfebrilitás, továbbá WG, ritkábban MPA esetén a recidíváló felsõ és alsó légúti tünetek megjelenése. A gyorsult sedimentatio, normocytaer anaemia mellett már a vesék érintettségét jelzi az aktív vizeletüledék megjelenése (5, 6). A változatos klinikai tünetek miatt a betegek gyakran gégészhez, pulmonológushoz, reumatológushoz fordulnak, vagy infektológus, esetleg urológus keresi elsõként a kórkép eredetét. A gyors progressziójú veseelégtelenség kialakulásakor azonban a nephrologusra hárul a diagnózis felállítása és a komplex kezelés.

diagnosed by ANCA positivity and kidney biopsy results. The mean age of the 11 males and 15 females was 60,6±11,3 years, 12 of them had Wegener’s granulomatosis and 14 patients had microscopic polyangiitis. Renal function on admission was significantly compromised in most of the cases, the average serum creatinine reached 616±283 mmol/l. Eighteen patients needed haemodialysis treatment immediately on admission, renal replacement therapy could be avoided only in 8 cases at that time. Marked anaemia was present (Hgb 8,9±1,5 g%), the sedimentation rate was abnormal (95±36 mm/h), and the CRP elevated (112±75 mg/l). The induction treatment consisted of high dose corticosteroid bolus and cyclophosphamide, 21 patients got also plasmapheresis. In 7 of the 18, acutely haemodialysed patients the renal replacement therapy could be discontinued. During the whole observational period 14 patients died, 7 of them in 3 months, the others in 16,8±13 months. Presently 12 patients are alive, they are under regular nephrological care for 19±15 months. In this group 6 patients suffered relapses, which indicated repeated induction immunosuppressive therapy. Complications developed in almost all cases, most often bacterial, viral and fungal infections, steroid diabetes, gastric ulcers and osteoporosis. According to the results it can be concluded, that vasculitis is a severe disease, which prognosis depends mostly on early diagnosis and careful, regular follow-up of the patients. Authors compare their results to the recently published data in the literature, discuss the effectiveness and risks of the complex immunosuppressive therapy, and briefly summarize the results of the recently published and current multicenter studies. Key-words: vasculitis, ANCA, rapidly progressive glomerulonephritis, Wegener’s granulomatosis, microscopic polyangiitis

BEVEZETÉS Az érfali gyulladásokat, a vasculitiseket az 1994-ben elkészített Chapel Hill kasszifikáció alapján, a megbetegedett érterületek mérete szerint osztályozzuk. A besorolás alapját a legkisebb érintett erek jelentik (1. ábra) (1, 2). A kiserekre lokalizálódó Wegener-granulomatosis (WG) és a microscopos polyangiitis (MPA) gyakran okoznak a vese ereiben is gyulladást, mely morfológiailag nekrotizáló vasculitisszel, félholdas glomerulonephritissel jár, klinikailag pedig gyors progressziójú glomerulonephritis képében jelentkezik. A harmadik kisér-gyulladással járó vasculitis, a Churg–Strauss-szindróma is érintheti a vese ereit, ez a betegség azonban a fentieknél ritkább, veseérintettség csak az esetek kisebb részében jelentkezik és akkor is többnyire enyhe formában. Mindhárom kisér-vasculitisre jellemzõ a szérumban antineutrofil citoplazmatikus antitestek (ANCA) megjelenése. Wegener-granulomatosushoz a felsõ légutak granulomatosus gyulladása, Churg–Strauss-szindrómához pedig terápia rezisztens asthma bronchiale és eosinophilia társul (3, 4).

Jelen munkánkban az osztályunkon az elmúlt 5 évben diagnosztizált és gondozásba vett ANCA-asszociált vasculitises eseteink kapcsán szerzett tapasztalatainkat foglaljuk össze és hasonlítjuk az irodalmi adatokhoz. Bemutatjuk a betegség klinikai megjelenését, a laboratóriumi eredmények és a vesebiopsia szövettani jellegzetességeit, terápiás protokollunkat és az általunk tapasztalt kimenetelt.

A vasculitisek ritka megbetegedések, incidenciájuk az irodalmi adatok alapján 20 eset/millió lakos/év, ami azt jelenti, hogy hazánkban évente körülbelül 200 új megbetegedésre számít-

közepes-nagy méretû artéria

kisartéria

arteriola

kapilláris venula véna

aorta

leukocytoclasticus vasculitis Henoch–Schönlein-purpura cryoglobulinaemiás vasculitis microscopicus polyangiitis Wegener-granulomatosis Churg–Strauss-szindróma polyarteritis nodosa Kawasaki-betegség óriássejtes arteritis Takayasu-arteritis

1. ábra. A vasculitisek klasszifikációja a Chapel Hill Konszenzus alapján (Az ábra Prof. Dr. C.D. Pusey elõadása alapján készült, CME Slides Forum, www.ndt-educational.org /puseyslide.htm )

2005; 9 (3-4):197-206.

BETEGEK ÉS MÓDSZER Vizsgálatunkba az 1997. július 1. és 2002. június 30. közötti 5 éves idõszakban diagnosztizált és gondozásba vett betegeket vontuk be. (Tanulmányunk nem tartalmazza azt a 8 beteget, akiknél a vasculitist igazoló diagnosztikus biopsiát mi végeztük el, de a beavatkozást követõen a beteget a területileg illetékes nephrologiai központba helyeztük vissza.) A rutin laboratóriumi vizsgálatok mellett minden esetben ANCA-meghatározásra került sor, amit immunfluoreszcenciával és ELISA-technikával is vizsgáltunk. Minden betegnél percutan vesebiopsia történt, a szövettani feldolgozást immunfluoreszcens, fényés elektronmikroszkóppal is elvégeztük. Wegener-granulomatosist a megfelelõ klasszifikációs kritériumok (American College of Rheumatology), a felsõ és/vagy alsó légúti tünetek jelenléte, felsõ légúti granuloma esetén annak hisztológiai vizsgálata, továbbá a vesebiopsiás leletben nekrotizáló glomerulonephritis és c-ANCA-pozitivitás alapján állapítottunk meg. Microscopos polyangiitisben a nekrotizáló glomerulonephritis p-ANCA pozitivitással járt együtt. Ide soroltuk azokat a p-ANCA-pozitív eseteket is, ahol csak a vese érintettsége állt fenn, de egyéb szervi manifesztáció nem volt kimutatható. A gondozási idõszakban követtük a sedimentatio, a hemoglobin, a CRP és a retenciós értékek alakulását. Félévente, illetve relapsus gyanújakor soron kívül ellenõriztük az ANCA-titert, melyet eleinte immunfluoreszcenciával, késõbb ELISA-val, az anti-mieloperoxidáz és anti-proteináz 3 szintek mérésével határoztuk meg és követtünk nyomon. Az ANCA meghatározása tapasztalataink szerint jó összefüggést mutatott a terápia effektivitásával és a relapsusok felléptével. Elemeztük a relapsusok gyakoriságát, a szövõdményeket és az exitushoz vezetõ komplikációkat. Adatainkat az átlag és a szórás kiszámításával mutatjuk be, illetve jelezzük a laboratóriumi eredmények minimális és a maximális értékeit. Terápiás protokollunk alapján a vesebiopsiás lelet megérkezését követõen a betegek kortikoszteroid lökést

VESEBIOPSIÁVAL IGAZOLT ANCA-ASSZOCIÁLT VASCULITISES BETEGEK ...

kaptak, 3 egymást követõ napon 500–1000 mg methylprednisolint iv. bolusban, amit per os napi 1 mg/kg methylprednisolonnal folytattunk. A 4. napon cyclophosphamidot indítottunk, ezt 1999-ig 2 mg/kg/nap adagban per os adtunk, az ezt követõ idõszakban iv. bolus kezelésre tértünk át, 8-12 mg/kg dózisban, havonta egyszer, összesen 6 alkalommal megismételve. A kortikoszteroid dózist fokozatosan csökkentettük, a 6. hónapra napi 4-8 mg fenntartó adagot értünk el. Amennyiben a beteg remisszióba került, a bolus cyclophosphamidot 3 havonta folytattuk még 3 alkalommal. Ezt követõen a klinikai kép alakulásától függõen döntöttünk az immunszuppresszív terápia folytatásának szükségességérõl és egyes esetekben a cyclophosphamid azathioprinra váltásáról. Plazmaferezist 21 betegnél alkalmaztunk, ettõl a kezeléstõl csak 5, klinikailag enyhébb lefolyású esetben tekintettünk el. A plazmacserét egyegy betegnél átlagosan 5,8±1,6 alkalommal végeztünk, Baxter CS 3000 sejtszeparáló készülékkel, 4–5 l feldolgozott vérvolumennel, 2000–2500 ml cserevolumennel, humán albumin, friss fagyasztott plazma és plazmaexpander alkalmazásával. Relapszus jelentkezésekor a fenti kombinált indukciós kezelést ismételtük meg. EREDMÉNYEK A vizsgálatot magába foglaló 5 év alatt 26 beteget diagnosztizáltunk és vettünk gondozásba. A 11 férfi és 15 nõbeteg átlagéletkora 60,6±11,3 (38–79) év volt. 12 betegnél állapítottunk meg Wegener-granulomatosist és 14 esetben microscopos polyangiitist. A klinikai tüneteket illetõen csaknem mindenkinél megtalálható volt a fogyás, elhúzódó subfebrilitás, arthralgia, myalgia. A Wegener-granulomatosisos csoportban számtalan különféle légúti tünet elõzte meg a glomerulonephritis kialakulását, például nem gyógyuló, vissza-visszatérõ rhinitis, epistaxis, septumperforatio, sinusitis, tonsillitis, nyelvgyöki granuloma kialakulása, nehézlégzés, improduktív köhögés, haemoptoe, fülfo-

199

lyás. Jellemzõnek találtuk, hogy több beteget vizsgáltak az osztályunkra helyezést megelõzõen pulmonalis infiltráció miatt tbc, illetve tüdõtumor gyanújával. Elõfordult továbbá bõrtünetek, purpura, ízületi gyulladás, szemészeti tünetek megjelenése, illetve egy betegünknél a Wegener-granulomatosis következtében centrális diabetes insipidus kialakulása. Microscopos polyangiitises betegeink közül is a legtöbb esetben ízületi panaszok, elhúzódó lázas állapot, fogyás alapján latens infekció, malignus betegség irányában végeztek korábban vizsgálatokat. Egy betegnél polymyalgia rheumatica, majd óriássejtes arteritis került megállapításra a veseérintettség megjelenése elõtt. Kiemelendõ megfigyelésnek tartjuk, hogy a hozzánk kerülõ betegeket sok esetben több hónapig vizsgálták más intézményekben, gégészeten, pulmonológián, reumatológián, urológián, infektológián és belosztályokon. Volt olyan betegünk, akit felsõ légúti tünetei miatt 3 évig kezeltek gégészeten, a vasculitis lehetõsége azonban csak igen késõn, a rapidan kialakuló veseelégtelenség kapcsán merült fel (1. táblázat). Betegeink átlagos felvételi szérumkreatininértéke 616±283 (150– 1360) mmol/l, a karbamidnitrogén 28±9,9 (9,5–46,0) mmol/l volt. A vizeletben haematuriát, nem nephroticus mértékû proteinuriát és cylindruriát, ritkábban leukocyturiát is találtunk. Az egyéb laboratóriumi leletekbõl kiemelendõ az anaemia, 8,9±1,5 (7,2–11,8) g% hemoglobinszint, a gyorsult sedimentatio 95±36 (40– 180) mm/h és az emelkedett C-reaktív protein, 112±75 (24–259) mg/l. Az ANCA vizsgálatakor a c-ANCA-t a Wegener-granulomatosisban szenvedõ betegek mindegyikénél kimutattuk, a p-ANCA az MPA-s betegek közül egy esetben negatív, egy esetben csak gyengén pozitív volt, a többieknél egyértelmûen pozitívnak bizonyult (2. táblázat). 26 betegünk közül 18 esetben, 69%-ban kellett akutan hemodialíziskezelést indítani. Ebben a csoportban a felvételi kreatininátlag 726±250 (360–1360) mmol/l-t ért el. A vesepótló kezelés 11 betegnél (42%) tartósan, illetve exitus esetén annak bekö-

200



1. táblázat A klinikai tünetek megnyilvánulása / Az osztályunkon gondozásba vett 26 vasculitises beteg klinikai tünetei, a küldõ osztály típusa és a diagnosis felállításáig eltelt idõ Betegek

A betegség klinikai megnyilvánulása

Honnan került a beteg nephrologiára

Az elsõ tünetektõl a diagnózisig eltelt idõ

1

Malignus betegség gyanúja, vesekárosodás

belgyógyászat

7 hónap

2

Diabetes insipidus, felsõ légúti tünetek, szemtünetek, ízületi fájdalom, vesekárosodás

gégészet

15 hónap

3

Visszatérõ lázas állapotok, ízületi fájdalom, vesekárosodás

urológia, immunológia

3 év

4

Konstitucionális tünetek, lázas állapotok, ízületi fájdalom, vesekárosodás

kardiológia, belgyógyászat

8 hónap

5

Atípusos mellkasi panaszok, láz, pneumonia gyanú, vesekárosodás

belgyógyászat

3 hónap

6

Vesekárosodás

belgyógyászat

3 hónap

7

Konstitucionális, felsõ légúti tünetek, fülfolyás, ízületi fájdalom, vesekárosodás

gégészet, reumatológia

2 év

8

Ízületi panaszok, vasculitises purpurák, vesekárosodás

reumatológia

1 év

9

Tüdõtumor gyanúja, vesekárosodás

pulmonológia

4 hónap

10

Felsõ légúti tünetek, vesekárosodás

belgyógyászat

6 hónap

11

Légúti tünetek, lázas állapot, vesekárosodás

pulmonológia

2 hónap

12

Tüdõvérzés, vesekárosodás

sürgõs felvételi osztály

3 hónap

13

Ízületi panaszok, bõrtünetek, vesekárosodás

reumatológia

15 hónap

14

Légúti tünetek, bõrtünetek, ízületi panaszok, vesekárosodás

pulmonológia

4 hónap

15

Bõrtünetek, vesekárosodás

belgyógyászat

2 hónap

16

Vesekárosodás

urológia

6 hónap

17

Légúti tünetek, vesekárosodás

pulmonológia

5 hónap

18

Konstitucionális tünetek, ízületi fájdalom, vesekárosodás

immunológia

6 hónap

19

Felsõ légúti és szemtünetek, vesekárosodás

gégészet

4 hónap

20

Vesekárosodás

belgyógyászat

1 hónap

21

Légúti tünetek, nyelvgyöki tumor, vesekárosodás

gégészet, belgyógyászat

2 hónap

22

Vesekárosodás

belgyógyászat

10 hónap

23

Haematuria, vesekárosodás

urológia, belgyógyászat

2 hónap

24

Tüdõtumor, tbc-gyanú, lázas állapot, ízületi fájdalom, vesekárosodás

pulmonológia, urológia

2 hónap

25

Malignus betegség gyanúja, ízületi panaszok, vesekárosodás

reumatológia

5 hónap

26

Légúti tünetek, purpurák ,ízületi panaszok, vesekárosodás

infektológia

4 hónap

vetkeztéig volt szükséges. 7 beteg csak átmenetileg szorult vesepótló kezelésre, 6 közülük 1-6 hétig részesült hemodialízisben, egy beteg azonban összesen 9 hónapig kapott eleinte HD-, majd PD-kezelést, mígnem a vesefunkciós értékek javulása miatt a dialízis teljesen elhagyhatóvá vált. Csoportjukban a felvételi 721±348 (360– 1360) mmol/l kreatininérték 6 hónap múlva 162±44 mmol/l-re, 12 hónap múlva 143±45 mmol/l-re csökkent (2. ábra). Nyolc betegnél, akiknek felvételi kreatininjük 369±185 (150–766)

mmol/l-t ért el, nem volt szükség dialízisre. Az immunszuppresszív (ISU) kezelés megkezdését követõen egy hónappal ez 237±115 mmol/l-re, 6 hónap múlva 140±47 mmol/l-re, 12 hónap múlva 137±33 mmol/l-re csökkent (2. ábra). 26 betegünk közül tehát 15 esetben lehetett a vesepótló kezelést elhagyni, illetve mellõzni, azaz a vesetúlélés 58%-osnak mondható. A sedimentatio és a CRP már a kezelés bevezetését követõen egy hónappal megközelítette a normális tartományt. Az anaemia fokozatosan ja-

vult, a felvételi 8,9±1,5 g% Hgb egy hónap után 10,4±1,2 g%-ra, 6 hónap múlva 11,6±1,5 g%-ra, 12 hónap múlva 12,3±0,5 g%-ra emelkedett (3. ábra).

RELAPSUS, SZÖVÕDMÉNYEK Az alapbetegség relapsusa a 19, három hónapnál hosszabb ideig ápolt beteg közül 6 esetben lépett fel. Közülük 5 szenvedett Wegener-granulomatosisban, 1 MPA-ben. A relapsusra leggyakrabban felsõ és alsó légúti tü-

2005; 9 (3-4):197-206.


201

2. táblázat A betegek felvételi laboratóriumi eredményei Betegek

Szérumkreatinin (mmol/l)

Proteinuria

Leukocyturia

We (mm/h)

CRP (mg/l)

Hgb (g%)

ANCA

1

688

++

+++

+++

62

97

7,9

p-ANCA

2

291

+++

+++

–

110

124

6,8

c-ANCA

3

1251

120

24

8,6

negatív

4

549

–

+++

–

40

140

7,1

c-ANCA

5

573

+++

+++

+

80

49

8,5

p-ANCA

6

430

++

+++

+

130

24

8,7

p-ANCA

7

1360

++

+++

++

180

241

8,7

c-ANCA

8

247

+

+++

+

90

28

10,7

p-ANCA

9

836

+

+++

–

140

223

7,4

c-ANCA

10

554

++

+++

++

96

137

11,5

c-ANCA

11

634

+

+

+

100

224

8,3

c-ANCA

12

995

80

97

11,8

c-ANCA

13

601

+

+++

–

100

8,9

p-ANCA

14

360

+

+++

+

92

8,8

c-ANCA

15

546

++

+++

+++

90

9,1

p-ANCA

16

769

++

+++

–

40

126

10,3

p-ANCA

17

724

++

+++

+++

100

91

8,5

p-ANCA

18

336

+

+++

++

100

186

8,0

p-ANCA

19

150

+

++

+

50

37

10,9

c-ANCA

20

698

++

+++

+

42

67

8,7

p-ANCA

21

580

+

++

–

60

64

8,2

c-ANCA

22

307

+

+

+

130

34

8,5

p-ANCA

23

766

+

+++

–

88

96

11,1

p-ANCA

24

702

++

+++

++

102

259

7,6

c-ANCA

25

657

+

+++

++

110

9,0

p-ANCA

26

426

++

+++

+

130

117

7,3

c-ANCA

95±36

112±75

8,9±1,5

Átlag

Hematuria/cylindruria

Anuria

Anuria

616±283

netek és aktív vizeletüledék megjelenése, kóros sedimentatio és CRP-értékek, az ANCA pozitivitása és az ELISA antitesttiter emelkedése, ritkábban a retenciós értékek emelkedése hívták fel a figyelmünket. A legsúlyosabb esetekben tüdõvérzés és egy esetben akut hasi kórkép lépett fel, utóbbi betegnél coecumperforatio alakult ki. A relapsusokat az indukciós ISU terápia ismételt alkalmazásával, azaz kortikoszteroid lökéssel, iv. bolus cyclo-

phosphamiddal és plazmaferezissel kezeltük. A kezelés, illetve az alapbetegség okozta immunszupprimált állapot szövõdményei igen gyakorinak bizonyultak, a betegek 77%-ban fordultak elõ. Legtöbbször, a szövõdmények 66%-ában fertõzéseket észleltünk. Számos súlyos bakteriális, gombás és vírusos infekció lépett fel, sepsis, endocarditis, abscedáló pneumonia, kanülinfekció, peritonitis, subphreni-

cus tályog, léptályog és disseminált herpes zooster. Igen gyakran láttunk enyhébb, de antibiotikus, antifungális terápiát igénylõ fertõzést is, mint otitis media, sinusitis, pharyngitis, bronchitis, erysipelas, mycotikus bõr és nyálkahártya gyulladások, onychomycosis. Leukopenia elsõsorban a vizsgálati periódusunk elsõ részében, a cyclophosphamid per os alkalmazásakor jelentkezett (a kezeltek 14%-ában). Gyakori volt még a szteroid diabetes, továbbá

202


szérumkreatinin (mmol/l)

800


az osteoporosis és a szteroid-myopathia kialakulása (10-10%) (4. ábra).

HD elhagyható volt (7 beteg)

721

700

dialízist nem igénylõk (8 beteg)

600

A BETEGSÉG KIMENETELE

500 400 300

369

200

162

143

140

137

237

100 0 0

6

1

12

hónapok

2. ábra. A szérumkreatinin alakulása a dialízist nem igénylõkben (8 beteg) és akiknél a HD elhagyható volt (7 beteg)

WE

Hgb

CRP

CRP (mg/l) We (mm/h)

Hgb (g/l) 140

120 100

120

80 100

60 40

80

20 60

0 3

0

6

12

hónapok

3. ábra. A laboratóriumi leletek alakulása

szteroid-diabetes leukopenia 14% osteoporosis, szteroid-myopathia

10%

10% 66%

4. ábra. A szövõdmények százalékos elõfordulása

Infekciók: - sepsis - endocarditis - pneumonia - kanülinfekció - sinusitis - erysipelas - gombás és vírusos fertõzések

26 betegünk közül 7 exitált 3 hónapon belül, 7 beteget átlagosan 16,8± 13 hónapos gondozást követõen veszítettünk el, 12-en élnek jelenleg is, utóbbi csoportot 19±15 hónapja követjük (5. ábra). A 3 hónapon belül elhunytak esetében 3 beteg a vasculitises alapbetegség következményeként, alveoláris vérzés, cerebralis vasculitis, gastrointestinális manifesztáció következtében exitált. A többieket súlyos fertõzések, kombinált antimikrobás terápiára is rezisztens Pseudomonas pneumonia, disseminalt herpes zooster, sepsis, peritonitis következtében veszítettük el. Annál a 7 betegnél, akik 16±13 hónapos gondozást követõen exitáltak, az exitus hátterében elsõsorban súlyos infekciókat állapítottunk meg (Staphylococcus sepsis, meningitis purulenta, agytályog, pneumonia), csak egy betegben vált a Wegener-granulomatosis sokszervi manifesztációja letalissá. Két idõs betegnél cardiovascularis rendellenesség volt a halál oka. Az életben lévõ 12 betegünket 19±15 (5–54) hónapja gondozzuk. Közülük hárman szorulnak tartósan vesepótló kezelésre (2 beteg a diagnózis felállításának idõpontjától folyamatosan, egy beteg a követési idõszak alatt fokozatosan került a végstádiumú veseelégtelenség állapotába). Átmenetileg 4 betegnél kellett dialízist alkalmazni a diagnózis felállításakor, 3 betegben ez 1-4 hét alatt elhagyhatóvá vált, egy beteg 9 hónapig szorult vesepótló kezelésre. Öten nem igényeltek mûvesekezelést (6. ábra). A 12 beteg mindegyike a vasculitises aktivitást illetõen remisszióba került, bár ez, mint a fentiekben részleteztük, nem járt minden esetben a dialízis elhagyhatóságával. Relapsus 3 betegben összesen 5 alkalommal lépett fel, pansinusitis, köhögés, dyspnoe, haemoptoe, tracheastenosis, alveolaris vérzés, renalis aktivitási jelek és vesefunkció romlás formájában. Kombinált ISU alkalmazásával a relapsus minden esetben uralható volt.

2005; 9 (3-4):197-206.


jelenleg 12 beteget gondozunk 19 ± 15 hónapja

7 beteg exitált 3 hónapon belül 7 10% 12 7

7 beteget 16,8 ± 13 hónap után veszítettünk el

5. ábra. A betegség kimenetele

3 beteg dialízis dependens

4 beteg átmenetileg szorult dialízis kezelésre 7 10%

3

4 5

Öten sohasem igényeltek vesepótló kezelést

6. ábra. A jelenleg is, 19±15 (5-54) hónapja gondozottak adatai

MEGBESZÉLÉS A kisér-vasculitisek diagnosztikája a jellegzetes klinikai kép felismerésén, az ANCA-pozitivitáson és az érintett szervbõl vett szövettani minta vizsgálatán alapul (7, 8). A megbetegedés a konstitucionális tünetek mellett számos szervet érinthet, leggyakrabban a vesét, a felsõ és az alsó légutakat, valamint a bõrt. A légutak megbetegedése legjellegzetesebb a Wegener-granulomatosisban, a betegek eleinte legtöbbször gégészeti ellátásra szorulnak. A betegség azonban mindössze az esetek 25%-ában „limited”, azaz a légutakra korlátozott, de még ezeknek az eseteknek a jelentõs részében is késõbb kialakul renalis rendellenesség (9). MPAban is elõfordul tüdõvérzés, de a felsõ légutak általában épen maradnak. Churg–Strauss-szindrómában eosinophiliával kísért asthma vezeti a klinikai képet, a ritkább, enyhébb renalis ma-

nifesztáció mellett. Kisér-vasculitisre utalhat bõrkiütések megjelenése, kialakulhatnak enyhébb és súlyosabb szemészeti komplikációk, mint conjunctivitis, scleritis, episcleritis, uveitis és opticus ischaemia következtében látásvesztés. Ritka, de elõfordul gastrointestinális ischaemia és vérzés, illetve akut hasi kórkép perforatio következtében. Vasculitisre jellemzõ a perifériás idegrendszer involvációjakor a mononeuritis multiplex, bekövetkezhet agyi érgyulladás és ischaemia, illetve cardialis érintettség is (3, 5, 10). A vasculitisek diagnosztikájának alapvetõ része az ANCA kimutatása (11-13). Az antitest immunfluoreszcens vizsgálata a Wegener-granulomatosisos esetek 90%-ában jellegzetesen cytoplazmatikus festõdést mutat (innen a c-ANCA elnevezés), antigénként a proteináz-3 sejtalkotó szolgál. A betegek kb. 10%-ában az immunfluoreszcencia perinucleárisan pozitív,

203

amit a myeloperoxidase ellen termelõdött p-ANCA ad. Az ANCA aktív Wegener-granulomatosisban legtöbbször pozitív, fals negatív eredmény ritka, erre „limited” légúti betegségben és remisszió esetén számíthatunk. Érdekes módon a betegségben az ANCA-pozitivitás mellett ritkán antiGBM-pozitivitás is kimutatható. A MPA esetek nagyobb hányadára a p-ANCA megjelenése jellemzõ, c-ANCA ebben a kórképben ritkábban fordul elõ. Az ANCA immunfluoreszcenciával végzett kimutatását ma már mindenütt ELISA-val egészítik ki, a két módszer együttes alkalmazása esetén a szenzitivitás és a specificitás is igen magas (14). Fals immunfluoreszcens ANCA-pozitivitás jelentkezhet vasculitisszel nem járó autoimmun betegségekben, például SLE-ben, rheumatoid arthritisben és kötõszöveti betegségekben, továbbá monoclonalis gammopathiában, malignus daganatokban, tbc-ben, HIV-ben, endocarditisben, perifériás neuropathiákban és autoimmun gastrointestinális betegségekben. Ritkán ANCA pozitivitást provokálhatnak bizonyos gyógyszerek is, például a hydralazin, a minocyclin, a propylthiouracil, a sulfasalazin, a penicillamin és az allopurinol. A fals pozitív ANCA azonban gyakran atípusos, azaz nem a mieloperoxidáz vagy a proteináz-3, hanem más sejtalkotók ellen irányul, amit ilyenkor az igazolt, hogy az ELISA- specifikus anti-MPO, illetve anti-PR3 titere alacsony marad. Izgalmas, erõsen vitatott kérdés az ANCA- titer változásának prognosztikus értéke a vasculitisek relapsusában (15, 16). Számos kutató azt találta, hogy az antitesttiter emelkedése megközelítõleg az esetek 2/3ában korrelál a betegség aktivizálódásával. Mindezek alapján ésszerûnek tûnik azt a kezelési elvet követni, mely szerint igen magas vagy emelkedõ tendenciájú ANCA-titer esetén a beteg szoros klinikai megfigyelése szükséges, indukciós terápia azonban csak klinikai indikáció felléptekor javasolt (17-19). Saját tapasztalataink alapján az ANCA titerének ellenõrzése akkor is rendkívül fontos, ha az ISU-kezelés leállítását tervezzük. Az ISU-terápiát csak akkor hagyjuk el, ha az ANCA tartósan negatívnak bizonyul.

204


A diagnózis felállításának kulcsfontosságú része a vese, illetve az érintett szervek szövettani vizsgálata. A vesebioptátum immunvizsgálatában negatív leletet várunk („pauci-immun”), a fénymikroszkópos feldolgozáskor pedig a glomeruluskapilláris-kacsok thrombosisa és rupturája, az érgomoly segmentális necrosisa mutatható ki, ennek a következménye a vérzés a Bowman-tokba, melyet kezdetben sejtes, majd fibrotikus félhold kialakulása követ (5, 20). A vasculitis súlyos, rossz prognózisú betegség. A napjainkban alkalmazott terápia bevezetése elõtt a kezeletlen vasculitises betegek 90%-a 2 éven belül meghalt (21), a kombinált immunszuppresszív terápia azonban alapvetõen megváltoztatta a kórkép kimenetelét. Bár a kortikoszteroid önmagában alkalmazva csekély hatékonyságú, indikációját az inflammáció gyors mérséklése adja (22, 23). A remisszió elérésére a cyclophosphamid a leghatékonyabb, fenntartó terápiaként azonban az azathioprin éppolyan jónak bizonyult, mint a cyclophosphamid, mellékhatások pedig ritkábban fordulnak elõ (CYCAZAREM vizsgálat) (10, 24). Az utóbbi években sokat vizsgált kérdés a cyclophosphamid per os versus iv. bolus adagolás hatékonyságának összehasonlítása. Míg a remissio elérésében mindkét adagolási mód eredményes volt, iv. bolus terápia mellett kevesebb mellékhatás jelentkezett, relapsus viszont kissé, nem szignifikáns mértékben gyakrabban következett be, amit az magyarázhat, hogy iv. bolus esetén a kumulatív cyclophosphamid dózis lényegesen kisebb (CYCLOPS vizsgálat) (25). A kombinált ISU-val együttesen alkalmazott plazmaferezis additív hatása a klinikai tapasztalat alapján meggyõzõnek látszik, ez azonban még randomizált kontrollált vizsgálatban bizonyításra szorul (26, 27). Bár a végleges kiértékelés még várat magára, az elõzetes eredmények alapján a súlyos veseelégtelenséggel és pulmonalis komplikációkkal, tüdõvérzéssel járó esetekben a plazmaferezis elõnyösnek tûnik additív terápiaként, illetve összehasonlítva nagy dózisú kortikoszteroid-lökéssel szemben (MEPEX vizsgálat) (24). A terápia részét képezi a kezelés tri-


methoprim-sulfamethoxazollal történõ kiegészítése, mely részben a ritka, de életveszélyes Pneumocystis carinii infekció prevencióját szolgálja, részben pedig megelõzheti a nasalisan hordozott hordozók Staphylococcus aureus relapsust elõidézõ hatását (10, 17, 28). A vasculitises betegek életkilátásai és a vesetúlélés eredményei a diagnosztika és a terápiás protokoll fejlõdésével jelentõsen javultak Az 1970-es évek statisztikáiban a súlyosan veseelégtelen betegek 6 hónapos vesetúlélése csak 20–35%-volt (17, 29). Napjainkra azonban a fejlett országok adatai alapján az életben lévõ betegek vesetúlélése átlagosan 75%-os, a betegek életkilátásai ennél is jobbak, 70–80%uk van életben a diagnózis felállítását követõen 5 évvel (5, 14). Azok közül, akiknél végstádiumú veseelégtelenség alakult ki, az 5 éves túlélés 59%-osnak bizonyult (18). A túlélési statisztikák alakulása természetesen szoros összefüggést mutat azzal, hogy az adott vizsgálatban mennyire súlyos állapotú betegek adatait dolgozták fel. A jelenleg alkalmazott kombinált kortikoszteroid és cytotoxikus kezeléssel a betegek több mint 90%-a kerül részleges vagy komplett remisszióba (28). A betegek és a vesék túlélésének esélyei a felvételi szérumkreatinin-értékkel, az életkorral, pulmonalis komplikációk meglétével vagy hiányával és a vese szövettani leletének súlyosságával (elsõsorban az ép glomerulusok arányával, a glomerularis sclerosis, az interstitialis inflammatio, fibrosis, a tubularis necrosis és atrophia mértékével) mutatnak korrelációt (29, 30), azaz a kimenetelt elsõsorban a diagnózis korai felállításával és a terápia mihamarabbi bevezetésével befolyásolhatjuk. Bár a túlélési eredmények jelentõsen javultak, relapsus meglehetõsen gyakori, fõként a Wegener-granulomatosisban szenvedõkben, 30–50%-ban következik be a korai idõszakban vagy akár évekkel a betegség elsõ jelentkezését követõen, akár a krónikus dialízist igénylõ stádiumban is (14, 18, 25). A betegeket fenyegetõ rövid távú komplikációk a cyclophosphamid okozta leukopenia, az immunszuppresszió mellett kialakuló súlyos infek-

ciók, sepsis, szteroid-diabetes. A hoszszú távú szövõdmények közül az infertilitás mellett legjelentõsebb a daganatok kialakulása, ez arányban áll az ISU-terápia idõtartamával. Egy évet meghaladó ISU-kezelés esetén a malignomák incidenciája 8-10-szeresére nõ. Elsõsorban bõrrákok (incidenciájuk 10- szeresére emelkedik), hólyagtumor (5–10-szer gyakoribb, mint az egyéb betegpopulációkban), lymphoma, myelodysplasiás szindróma jelentkezése várható (14). A vasculitisek terápiája a fentiek alapján nem megoldott. Bár az életkilátások jelentõsen javultak, a betegség ma még nem gyógyítható, krónikus, relapsusok veszélyével járó lefolyásra számíthatunk. A jelenlegi gyógyszeres terápia kevéssé egyénre szabott, sokszor nem követi minden szempontból a betegség súlyosságát, az akut és a krónikus fázisok alakulását, ugyanakkor számos mellékhatás elõidézõje. Ezeknek a problémáknak a megoldását célozza számos multicentrikus vizsgálat elindítása (European Vasculitis Study Group, EUVAS) (24, 25, 28). Saját eredményeinket áttekintve megállapítottuk, hogy a kisér-vasculitisben szenvedõ betegeink jelentõs része csak több hónapos, más intézetekben történt kivizsgálást követõen került hozzánk (1. táblázat). A nephrologiai ellátás szükségessége csak jelentõs fokú retenciós szint emelkedéskor merült fel, bár feltételezhetõ, hogy vizeleteltérés, aktív üledék már korábban is megjelent. A késõi észlelés következtében az osztályunkra helyezett betegek nagyobbik részénél, 69%-ánál akut dialízist kellett indítanunk. Kifejezetten emelkedett volt a dialízist nem igénylõ betegek szérum kreatininje is. Vesepótló kezelést tartósan a betegek 42%-ánál kellett folytatni, azaz a teljes betegcsoport vesetúlélése 58% volt. A CRP és a sedimentatio már egy hónappal az ISU-terápia bevezetését követõen megközelítette a normális tartományt, az anaemia rendezõdéséhez azonban közel fél évre volt szükség. Relapsus a 3 hónapnál hosszabb ideig követett betegek 1/3-ánál lépett fel, ez a Wegener-granulomatosisban szenvedõk 50%-át érintette. Részben az ISU terápia, részben az alapbetegség

2005; 9 (3-4):197-206.

következményeként számos szövõdmény lépett fel, elsõsorban bakteriális, gombás és vírusos infekciók, melyek nemegyszer szisztémássá váltak, továbbá leukopenia, szteroid diabetes, osteoporosis és szteroid-myopathia. Betegeink 27%-a 3 hónapon belül hunyt el. Az õ esetükben az igen súlyos alapbetegség, annak életveszélyes komplikációi és az uraemiás állapot az ISU, plazmaferezis és antibiotikus, antifungális terápia ellenére a betegek halálához vezetett. A teljes betegcsoport 27%-át 16,8±13 hónap gondozást követõen veszítettük el. Ezeknél a betegeknél, bár a vasculitis és cardiovascularis komplikációk is szerepet játszottak, döntõen súlyos, kombinált antimikrobás terápiára rezisztens infekciók vezettek exitushoz. A jelenleg életben lévõ betegek vesetúlélése 19±15 hónap követés után 75%,


mely eredmény megközelíti a fejlett országokban dokumentált vasculitises vesetúlélést. Bár relapsus ebben a csoportban is gyakori, azt komplex ISU-kezelés alkalmazásával minden esetben uralni tudtuk. Összefoglalásként megállapíthatjuk, hogy a kisereket is érintõ Wegenergranulomatosis és microscopos polyangiitis diagnosztizálása és kezelése a nephrológusok egyik kiemelkedõ szakmai feladata. Különösen a rapidan kialakuló, légúti komplikációkkal együttesen jelentkezõ, egyéb okokkal nem magyarázható akut veseelégtelenségben kell erre a lehetõségre gondolni. A diagnózis felállításához rendelkezésre állnak a szükséges laboratóriumi feltételek és a vesebiopsia lehetõsége is. A terápia, bár megmenti a beteg életét, nem problémamentes, számos

205

szövõdmény elõidézõje lehet. A legnehezebb feladatok egyike a relapsus felismerése és elkülönítése a kezelés okozta szövõdményektõl. A betegség prognózisa elsõsorban attól függ, milyen stádiumban kerül felismerésre – emiatt a megfelelõ nephrológiai szakellátás mellett az is igen fontos, hogy a társszakmákban dolgozó kollégák észleljék a vizelet-rendellenességeket és a kóros vesefunkciókat, és az érintett betegeket mielõbb megfelelõ tapasztalattal, terápiás és diagnosztikus feltételekkel rendelkezõ nephrologiai központba irányítsák. A vasculitises betegek minél korábban történõ felismerése érdekében foglaltuk táblázatba az általunk kezelt betegek legfontosabb klinikai tüneteit és a legjellemzõbb laboratóriumi eredményeit (1., 2. táblázat).

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.

Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Arthritis Rheum 1994; 37:187-192. Falk RJ, Nachman PH, Hogan SL et al. ANCA glomerulonephritis and vasculitis: A Chapel Hill perspective. Semin Nephrol 2000; 20:233-243. Kakuk Gy. Renalis-pulmonalis syndromák. In: Nephrológia 1999. Válogatott fejezetek a nephrológiából. Szerk.: Kakuk Gy, Kárpáti I. Debrecen, 1999; 155-164. old. Jenette JC, Falk RJ. Renal involvement in systemic vasculitis. In: Primer on Kidney Dis. Second ed. Ed.: Greenberg A, Academic Press. 1998; 27. fejezet, 200-207. Savage COS, Harper L, Adu D. Primary systemic vasculitis. The Lancet 1997; 349:553-558. Gaskin G, Pusey CD. Clinical aspects of systemic vasculitis In: Pusey CD, Rees A. Rapidly progressive glomerulonephritis. Oxford University Press 1998. 7. fejezet, 149-185. Nagy J, Mascart F, Goldman M. Vesebetegségek immunszerológiai diagnosztikája. Hypertonia és Nephrologia. 1997; 1:10-16. Az MNT Vezetõségének ajánlása: Glomerulonephritisek vizsgálata és kezelése. Szerk. Mátyus J. Hypertonia és Nephrologia. 2000; 4:171-186. King TE Jr. Pulmonary involvement in Wegener’s granulomatosis. UpToDate Vol 9 No 1. Kamesh L, Harper L, Savage COS. ANCA-positive vasculitis. J Am Soc Nephrol 2002; 13:1953-1960. Jennette JC, Wiklman AS, Falk RJ. Diagnostic predictive value of ANCA serology. Kidney Int 1998; 53:796-798 Hagen EC, Daha MR, Hermans J et al. Diagnostic value of standardized assays for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in idiopathic systemic vasculitis. Kidney Int 1998; 53:743-753. D’Agati V. Antineutrophil cytoplasmic antibody and vasculitis: much more than a disease marker. J Clin Invest 2002; 110:919-921. Westman KWA, Bygren PG, Olsson H et al. Relapse rate, renal survival, and cancer morbidity in partients with Wegener’s granulomatosis or microscopic polyangiitis with renal involvement. J Am Soc Nephrol 1998; 9:842-852. Stegeman CA. Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) levels directed against proteinase-3 and myeloperoxidase are helpful in predicting disease relapse in ANCA-associated small vessel vasculitis. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:2077-2080. Nowack R, Grab I, Flores-Suarez L et al. ANCA titres, even of IgG subclasses, and soluble CD14 fail to predict relapses in patients with ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:1631-1637. Jindal KK. Management of idiopathic crescentic and diffuse proliferative glomerulonephritis: Evidence-based recommendations. Kidney Int 1999; 55: Suppl. 70. S33-40. Allen A, Pusey C, Gaskin G. Outcome of renal replacement therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol 1998; 9:1258-1263. van der Woude FJ. Taking anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) testing beyond the limits. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:2081-2083. Jenette JC, Falk RJ. The pathology of vasculitis involving the kidney. Am J Kidney Dis 1994; 24:130-141. Rose BD, Appel GB, Kaplan AA et al. Treatment of Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis-I. UpToDate Vol 9 No 1. O’Neill WM, Etheridge WB, Bloomer HA. High-dose corticosteroids. Their use in treating idiopathic rapidly progressive glomerulonephritis. Arch Intern Med 1979; 139:514-518.

206



23. Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL et al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: Basic and clinical correlates. Ann Intern Med 1993; 119:1198-1208. 24. Levy J. New aspects in the management of ANCA-positive vasculitis. Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16:1314-1317. 25. de Groot K, Adu D, Savage COS. The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis: meta-analysis and critical review. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:2018-2027. 26. Sanz-Guajardo D. Plasmapheresis in the treatment of glomerulonephritis: Indications and complications. Am J Kidney Dis 2000; 36:liv-lvi. 27. Furuta T, Hotta O, Yusa N et al. Lymphocytapheresis to treat rapidly progressive glomerulonephritis: a randomised comparison with steroid-pulse treatment. The Lancet 1998; 352:203-204. 28. Jayne D on behalf of the European Vasculitis Study Group (EUVAS). Update on the European Vasculitis Study Group Trials. Curr Opin Rheumatol 2001; 13:48-55. 29. Heilman RL, Offord KP, Holley KE et al. Analysis of risk factors for patient and renal survival in crescentic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 1987; 9:98-107. 30. Bajema IM, Hagen EC, Hermans J et al. Kidney biopsy as a predictor for renal outcome in ANCA-associated necrotizing glomerulonephritis. Kidney Int 1999; 56:1751-1758.


Echokardiográfiás mutatók hypertoniás szülõk sportoló és nem sportoló gyermekeiben Echocardiographic parameters in athletic and non-athletic children of hypertonic parents 1

1

2

1

1

Pavlik Gábor , Horváth Patrícia , Studinger Péter , Kneffel Zsuzsanna , Kispéter Zsófia , 1 3 Petrekanits Máté , Sidó Zoltán 1

Semmelweis Egyetem, Testnevelési és Sporttudományi Kar, Egészségügyi és Sportorvosi Tanszék, Budapest Semmelweis Egyetem, Klinikai Kísérleti Kutató, Humán Élettani Intézet, Budapest 3 MH Központi Honvédkórház II. Belgyógyászat-Kardiológia, Budapest 2

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):207-212. ÖSSZEFOGLALÁS Bizonyos adatok szerint a hypertonia cardiovascularis jelei (balkamrahypertrophia, compliance-csökkenés) már megtalálhatók hypertoniás szülõk normotoniás gyermekeiben. Számos más vizsgálatból ugyanakkor ismert, hogy a rendszeres edzés csökkenti a hypertonia elõfordulásának rizikóját. Vizsgálatunkban arra a kérdésre kerestünk választ, hogy a rendszeres sportolásnak van-e hatása ezekre a korai hypertoniás jelekre hypertoniás szülõk gyermekeiben. A kérdés tisztázása érdekében hypertoniás és normotoniás szülõk edzett és nem edzett, 18-29 éves gyermekeinek echokardiográfiás adatait hasonlítottuk össze mindkét nemben. Hypertoniás szülõk nem sportoló fiatal férfi gyermekei a bal kamra méreteiben nem mutattak eltérést normotoniás szülõk gyermekeihez képest, E/A hányadosuk azonban alacsonyabb volt (1,51 vs 1,96; p <0,05). Hasonló különbség mutatkozott nõknél is (1,73 vs 2,22; p <0,05), itt azonban az interventricularis septum vastagsága szignifikánsan nagyobb volt a hypertoniás szülõk gyermekeiben (8,05 vs 7,49 mm), és a testméretre vo3/2 natkoztatott bal kamrai izomtömeg (LVM/BSA ) is enyhe emelkedést mutatott (65,2 vs 3 60,3 g/m , p<0,1). A sportoló csoportokban nagyobb falvastagságot és bal kamrai izom3 tömeget (férfiak 91,4 vs 92,8 g/m , nõk 78,2 vs 75,4), magasabb E/A hányadost (férfiak 2,04 vs 2,12, nõk 2,03 vs 2,05) találtunk, azonban a csoportok között a különbségek eltûntek. Eredményeink szerint tehát a rendszeres edzés mérsékelheti a hypertonia cardialis jeleinek kialakulását hypertoniás szülõk gyermekeiben.

Levelezési cím: Dr. Pavlik Gábor Semmelweis Egyetem Testnevelés és Sporttudományi Kar, Egészségtudományi és Sportorvosi Tanszék 1023 Budapest, Alkotás u. 44. e-mail: [email protected]

RÖVID TARTALOM Bevezetés Módszerek Eredmények Megbeszélés

Kulcsszavak: hypertonia, öröklõdés, echokardiográfia, sport SUMMARY According to some data cardiovascular characteristics of hypertension (left ventricular (LV) hypertrophy, lower compliance) can be found in normotensive children of hypertensive parents. On the other hand, it is well-known from other studies that regular physical training decreases the risks of incidence of hypertension. In the present study an attempt was made to answer the question whether regular physical training influences these early hypertensive traits of children of hypertensive parents or not. To answer the question echocardiographic data of 18-29 yr. old children of hypertensive and of normotensive parents were compared in both genders. Non-athletic male children of hypertensive parents did not alter in the LV dimensions from children of normotensive parents, E/A quotient, was, however, significantly lower (1.51 vs 1.96, p <0.05). A similar difference was seen also in women (1.73 vs 2.22, p <0.05), but here the interventricular septum thickness was greater in daughters of hypertensive parents (8.05 vs 7.49 mm, p <0.05), and the body size scaled LV muscle mass 3/2 3 (LVM/BSA ) displayed a slight increase as well (65.2 vs 60.3 g/m , p<0.1). In the 3 athletic groups a greater wall thickness and LVM (males 91.4 vs 92.8 g/m , females 78.2 vs 75.4), higher E/A quotient (males 2.04 vs 2.12, females 2.03 vs 2.05) was found,

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A dolgozat a FEFA IFB 478 pályázat támogatásával készült.

208

PAVLIK GÁBOR ÉS MUNKATÁRSAI


differences between groups of hypertensive and normotensive parents, however, disappeared. Results indicate that regular physical training may decrease the developing of cardiac signs of hypertension in children of hypertensive parents. Key-words: hypertension, heredity, echocardiography, regular physical training

BEVEZETÉS A hypertonia az egyik leggyakrabban elõforduló betegség, általában a civilizált országokban, így hazánkban is a lakosság kb. 20%-át érinti (1), létrejöttében nagy szerepe van egyaránt genetikus tényezõknek, de helytelen életmódbeli szokásoknak (túlterheltség, gyakori feszültség, túltápláltság, mozgásszegény életmód stb.) is. A környezeti tényezõk, az életmód hatásai közül az egyik fontos tényezõ a rendszeres testedzés, illetve a mozgásszegény életmód hatása. A megelõzés és a gyógyítás kérdésével korábbi cikkünkben foglalkoztunk, számos korábbi irodalmi adatot itt foglaltuk össze (2). A rendszeres edzésnek a nyugalmi vérnyomásra nincs olyan egyértelmû csökkentõ hatása, mint pl. a nyugalmi pulzusszámra, de a különbözõ szerzõk véleményei a rendszeres edzés pozitív hatására mutatnak (3-11). Az öröklõdõ tényezõk jelentõségét mutatja az az összefoglalás (12), mely szerint a hypertonia cardiovascularis jelei (balkamra-hypertrophia, vascularis compliance csökkenés) már megtalálhatók hypertoniás szülõk normotoniás gyermekeiben (13, 14). Más szerzõk (15) szerint ugyanakkor nem a szív méreteiben, hanem metabolikus tulajdonságokban mutatkozik különbség hypertoniás családi háttérrel rendelkezõ személyekben. Bizonyos újabb adatok szerint nem a szív méreteiben, hanem a diastolés funkcióban mutatkoznak eltérések normo- és hypertoniás szülõk gyermekei között (16). A cardiovascularis reguláció eltéréseire utalnak azok a közlemények, amelyek csökkent a. carotis rugalmasságról (17), csökkent baroreflex funkcióról számolnak be (18, 19). Jelen vizsgálatunkban arra a kérdésre kerestünk választ, hogy a rendszeres sportolásnak van-e hatása ezekre a ko-

rai hypertoniás jelekre hypertoniás szülõk gyermekeiben. A kérdés tisztázása érdekében hypertoniás és normotoniás szülõk edzett és nem edzett, 18-26 éves gyermekeinek echokardiográfiás adatait hasonlítottuk össze mindkét nemben. Ugyanezen személyek jelentõs hányadában vizsgálatokat végeztünk a cardiovagalis vegetatív funkciókra vonatkozóan, eredményeinket másik közleményben közöljük (20). MÓDSZEREK VIZSGÁLATI SZEMÉLYEK A vizsgálati személyek 18-26 éves fiatal, normál vérnyomású férfiak (n=86) és nõk (n=79) voltak. Hypertoniás szülõk gyermekeinek (HYP) tekintettük azokat a fiatalokat, akiknek legalább egyik szülõjük rendszeresen állt gyógyszeres kezelés alatt hypertoniabetegség miatt, normotoniás szülõk gyermekeinél (NORM) egyik szülõ sem állt kezelés alatt. A normotón szülõk esetében a gyermekek közvetítésével tudtuk meg, hogy a szülõk normális vérnyomását fél éven belül méréssel is ellenõrizték. A nem edzett csoport tagjai nem voltak igazolt versenyzõk, fizikai aktivitásuk, esetleges szabadidõ sporttevékenységük nem haladta meg a heti 5 órát. Az edzett, sportoló csoport tagjai különbözõ sportágak különbözõ szinten igazolt versenyzõi voltak többéves sportolói múlttal és hetente több mint 5 órát edzettek. A sportolók legtöbbje labdajátékos (vízilabdázó, kézilabdázó, röplabdázó) volt, kevesebben voltak súlyemelõk, állóképességi versenyzõk és szabadidõ sportolók, a sportágak megoszlásának aránya hasonló volt a HYP és a NORM csoportban. A relatív, testsúlykilogrammra számított maximális oxigénfelvételt (rel.VO2max, ml/kg) spiroergometri-

ás méréssel állapítottuk meg. A terhelést Jaeger 6000 LE futószõnyegen végeztük „vita maxima” típusú terheléssel. Jaeger-Dataspir segítségével határoztuk meg a kilélegzett levegõ mennyiségét, oxigén- és szén-dioxidkoncentrációját. A vizsgált személyek nyugalmi vérnyomását egyedi vérnyomásméréssel mértük. Intézetünkben a vizsgált személyek vérnyomását mindig háromszor mértük higanyos vérnyomásmérõvel, ülõ testhelyzetben az a. brachialison auscultatiós módszerrel, kétszer az echokardiográfiás vizsgálat elõtt és egyszer utána. Tekintettel arra, hogy a vizsgált személyeket két héten belül egy másik vizsgálatnak is alávetettük (cardiovagalis szabályozás) a Semmelweis Egyetem Humán Élettani Intézetében (20), ott is megmérték nyugalmi vérnyomásukat egy automata mikrofon nyomásmérõvel. A mérési eredmények nem tértek el számottevõen, a különbség a legnagyobb és a legkisebb értékek között a systolés vérnyomásban kisebb volt, mint 10, a diastolés vérnyomásban kisebb, mint 5 Hgmm. Jelen vizsgálat adataiban, a laboratóriumunkban az echokardiográfiás mérések elõtt mért második eredményt vettük figyelembe. A vérnyomásmérések segítségével összesen 3 személynél merült fel tartósan magas vérnyomás gyanúja, õket 24 órás vérnyomás-monitorozással vizsgáltuk meg, majd kizártuk vizsgálatunkból, és gyógyszeres kezelésben részesítettük. A résztvevõk alapadatait az 1. táblázat mutatja. ECHOKARDIOGRÁFIA Az echokardiográfiás vizsgálatok a Semmelweis Egyetem Testnevelési és Sporttudományi Karán, az Egészségtudományi és Sportorvosi Tanszéken történtek. A vizsgált személyek a reggeli, délelõtti órákban, kipihenve érkeztek a laboratóriumba. A vizsgálatot Dornier 4800 típusú echokardiográffal végeztük 2,5 MHz-es érzékelõvel. Méréseinkben a kétdimenzionálisan irányított M-mód képet használtuk, a bal kamra systolés és diastolés falvastagságát és belsõ átmérõjét 5-10 szívciklus átlagából számoltuk. A méréseket az Amerikai Echokardiográfiai

2005; 9 (3-4):207-212.

ECHOKARDIOGRÁFIÁS MUTATÓK HYPERTONIÁS SZÜLÕK SPORTOLÓ ÉS NEM SPORTOLÓ GYERMEKEIBEN

209

1. táblázat Normotoniás és hypertoniás szülõk nem-edzett és edzett gyermekeinek alapadatai (átlag ±SD) Férfiak nem-edzettek

Nõk edzettek

nem edzettek

edzettek

norm

hyp

norm

hyp

norm

hyp

norm

hyp

9

7

37

30

18

8

28

25

Életkor

22,7±3,0

22,3±2,3

21,5±4,1

22,6±4,8

23,0±2,9

23,2±2

23,1±3,7

22,7±3,6

TM

181±8,4

179±1,6

188±7,5

181±13,5

168±7,6

170±6,3

175±9,2

173±8,5

TS

76,9±9,7

66,2±8,2*

81,8±10,9

78,1±13,2

55,7±6,3

61,1±9,3

70,2±10,1

70,4±7,4

BSA

1,98±0,16

1,83±0,11

2,08±0,17

1,99±0,23

1,63±0,12

1,7±0,16

1,85±0,14

1,83±0,14

S.VNY

126±7,7

121±14,9

124±10,7

128±9,4

117±11,5

121±10,7

113±11,4

115±12,5

D.VNY

73±15,9

75±13,1

80±10,4

81±11,6

76±11,7

72,5±9,2

73±8,1

74,6±8,3

VO2max

48,6±4,0

49,5±5,3

57,8±11,3

56,8±7,7

44,6±5,1

40,7±3,4

47,1±5,8

45,1±5,7

N

norm: normotoniás szülõk gyermekei, hyp: hypertoniás szülõk gyermekei, TM: testmagasság (cm), TS: testsúly (kg), BSA: testfelület (m2), S.VNY: systolés vérnyomás, D.VNY: diastolés vérnyomás (Hgmm), VO2max: relatív maximális oxigén felvevõ képesség (ml.min–1.kg –1), * P < 0,05, vastagbetûs adatok: szignifikáns különbség a normo- és hypertoniás szülõk gyermekei között

Társaság ajánlásai szerint végeztük (21). A hazai és nemzetközi gyakorlatban általában az egyes szívméreteket a testfelület négyzetméterére számolják. Más szerzõk (22, 23) és saját vizsgálataink alapján azonban helyesebb olyan képleteket használni, amelyekben a számláló és a nevezõ hatványkitevõje megegyezik, a kérdést elméleti és gyakorlati szempontból korábbi munkáinkban kifejtettük (24-27). A lineáris paramétereket (falvastagság, belsõ átmérõ) tehát a testfelület négyzetgyökével, a szívizom súlyát, térfogatokat pedig a testfelület négyzetgyökének köbével osztottuk. Az értékelésnél használt képletek tehát a következõk voltak: rel.FAL = (IVSTd + LVPWTd)/ BSA1/2, rel.EDD = EDD/BSA1/2 rel.LVM = (TEDD3 – EDD3) · 1,053/ BSA3/2 MQ = 100 · (IVSTd + LVPWTd )/ EDD ahol IVSTd (interventricular septum thickness in diastole): a kamrák közötti válaszfal vastagsága diastoléban, LVPWTd (left ventricular posterior wall thickness in diastole): a bal kamra hátsó falának vastagsága diastoléban,

BSA (body surface area) a testfelület, EDD (end diastolic diameter): a bal kamra végdiastolés belsõ átmérõje, LVM (left ventricular muscle mass): a bal kamra izomtömege, TEDD (total end-diastolic diameter: IVSTd + EDD + LVPWTd) a bal kamra végdiastolés teljes átmérõje (falvastagság + belsõ átmérõ), 1,053: a szívizom sûrûsége MQ, muscularis kvóciens: a bal kamra izomfal vastagságának és a belsõ átmérõnek az aránya. A szív funkcionális és regulációs tulajdonságaihoz a pulzusszámot a szinkron regisztrált EKG-bõl számoltuk. A systolés funkciót a rövidülési frakció (RFr = 100 · (EDD-ESD)/EDD, ahol ESD a bal kamra végsystolés belsõ átmérõje), relatív pulzustérfogat és perctérfogat segítségével kísértük figyelemmel. A nyugalmi pulzustérfogatot a bal kamra diastolés és systolés belsõ átmérõjének köbreemeléssel számolt térfogatának különbsége adta (28). A diastolés funkciókról – nagyszámú irodalmi adat és elõzõ munkáinknak (27) megfelelõen – a korai és a késõi diastolés telõdés csúcssebességének arányával tájékozódtunk (E/A hányados), a sebességeket a transmitralis áramlás Doppler-vizsgálatából mértük.

STATISZTIKAI ANALÍZIS A táblázatokban az átlag és a szórás értékeit tüntettük fel. A HYP és NORM csoportok között a különbségeket a kétmintás t-próbával számoltuk, szignifikánsnak a különbségeket a p < 0,05 szint alatt tekintettük. EREDMÉNYEK A bal kamra mért és számolt, abszolút és relatív méreteit a 2. táblázatban tüntettük fel. Hypertoniás szülõk nem-sportoló fiatal férfi gyermekei a bal kamra méreteiben nem mutattak eltérést normotoniás szülõk gyermekeihez képest, a nõknél azonban az interventricularis septum vastagsága szignifikánsan nagyobb volt a hypertoniás szülõk gyermekeiben, és a testméretre vonatkoztatott bal kamrai izomtömeg (LVM/BSA3/2) is enyhén nagyobb értéket mutatott (p<0,1). A sportoló csoportokban a nem-edzettekhez képest jóval nagyobb falvastagságot, bal kamrai izomtömeget, muscularis quotienst találtunk, a hypertoniás és normotoniás szülõk utódai között sehol nem mutatkozott különbség. A szív funkcióját és szabályozását jellemzõ paramétereket a 3. táblázat mutatja.

210



2. táblázat Normotoniás és hypertoniás szülõk nem edzett és edzett gyermekeiben a bal kamra mért, számolt és testméretre vonatkoztatott adatai (átlag ± SD) Férfiak nem-edzettek

Nõk edzettek

nem edzettek

edzettek

norm

hyp

norm

hyp

norm

hyp

norm

hyp

IVSTd

8,9±0,95

8,3±0,78

10,8±1,58

10,3±1,33

7,5±0,55

8,1±0,61*

8,9±1,07

9,1±0,84

EDD

49,8±2,23

48,0±3,26

52,9±3,85

51,4±4,47

44±3,76

46,3±3,2

48,3±3,97

48,4±3,45

LVPWTd

8,5±1,00

8,2±0,51

10,6±1,66

10,3±1,64

7,4±0,46

7,5±0,76

9,0±1,10

9,1±0,89

FAL

17,4±1,71

16,5±1,13

21,4±3,08

20,6±2,75

14,9±0,86

15,6±1,24

17,9±2,08

18,2±1,59

LVM

190±31

168±30

282±79

255±71

126±24

146±26

189±38

194±38

MQ

34,9±3,4

34,4±2,0

40,4±5,0

40,1±5,0

33,9±2,7

33,7±3,1

37,5±5,5

37,7±3,6

rel.FAL

12,4±1,28

12,2±0,72

14,8±1,68

14,6±1,88

11,6±0,56

11,9±0,64

13,2±1,65

13,5±1,28

rel.EDD

35,4±1,88

35,5±2,11

36,7±2,29

36,6±3,30

34,5±2,03

35,5±1,97

35,6±2,31

35,8+2,06

rel.LVM

68,7±12,7

67,3±10,2

92,8±18,2

91,4±24,9

60,3±6,6

65,3±6,5

75,4±14,4

78,2±14,2

norm: normotoniás szülõk gyermekei, hyp: hypertoniás szülõk gyermekei, IVSTd: a kamrák közötti válaszfal vastagsága diastoléban (mm), EDD: a bal kamra végdiastolés belsõ átmérõje (mm), LVPWTd: a bal kamra hátsó falának vastagsága diastoléban (mm), FAL: a diastolés falvastagság (mm), LVM a bal kamra izomtömege (g), MQ: muscularis quotiens (%), rel.FAL: FAL/BSA½, rel.EDD: EDD/BSA½, rel.LVM: LVM/BSA3/2, * p < 0,05, vastagbetûs adatok: szignifikáns különbség a normoés hypertoniás szülõk gyermekei között

A nem-edzett férfiak és nõk csoportjában nem volt szignifikáns különbség a nyugalmi pulzusszámban, rövidülési frakcióban, pulzus- és perctérfogatban a HYP és a NORM csoport értékei között. A bal kamra diastolés funkcióját jellemzõ E/A hányados azonban szignifikánsan alacsonyabb volt mind a két nemben a HYP csoportban.

Az edzett csoportokban lényegesen alacsonyabb pulzusszámot, valamivel alacsonyabb perctérfogatot, enyhén emelkedett rövidülési frakciót és pulzustérfogatot láttunk, különbség a HYP és NORM csoport között továbbra sem volt. Az E/A hányados az edzett csoportokban mindenütt magas értéket mu-

tatott. Egyedül a normotón szülõk leánygyermekeinél nem volt magasabb az érték, mint a nem sportoló csoportban. A különbségek egyértelmûen eltûntek férfiak és nõk, valamint a HYP és NORM csoportok között.

3. táblázat Normotoniás és hypertoniás szülõk nem-edzett és edzett gyermekeinek alapadatai (átlag ±SD) Férfiak nem-edzettek

Nõk edzettek

nem edzettek

edzettek

norm

hyp

norm

hyp

norm

hyp

norm

hyp

PULZSZ

69,0±10,2

73,7±9,2

57,7±7,9

61,1±10,6

66,7±9,5

69,0±5,2

55,8±8,0

55,9±6,9

RFr

36,5±3,78

34,8±2,09

37,0±5,54

36,8±3,96

37,8±3,39

38,3±4,79

36,8±5,75

37,5±4,61

rPULZTF

33,0±4,22

32,4±5,02

37,4±8,14

37,2±9,96

31,3±5,83

34,4±6,14

33,5±6,26

34,8±6,28

rPERCTF

2,30±0,52

2,39±0,50

2,13±0,45

2,26±0,71

2,08±0,41

2,38±0,51

1,87±0,47

1,95±0,48

E

0,89±0,21

0,70±0,16

0,88±0,15

0,90±0,14

0,98±0,14

0,94±0,78

0,89±0,15

0,89±0,17

A

0,46±0,10

0,48±0,07

0,43±0,10

0,46±0,10

0,46±0,10

0,54±0,06*

0,45±0,08

0,45±0,10

E/A

1,96±0,33

1,51±0,49*

2,12±0,50

2,04±0,42

2,22±0,56

1,73±0,28*

2,05±0,42

2,03±0,41

norm: normotoniás szülõk gyermekei, hyp: hypertoniás szülõk gyermekei, PULZSZ pulzusszám (pulzus/perc), RFr: rövidülési frakció (%), rPULZTF: relatív pulzustérfogat (ml/BSA3/2), rPERCTF: relatív perctérfogat (ml/perc . BSA3/2), E: a bal kamra korai telõdésének csúcssebessége (m/sec), A: a bal kamra késõi telõdésének csúcssebessége (m/sec), * p < 0,05, vastagbetûs adatok: szignifikáns különbség a normo- és hypertoniás szülõk gyermekei között

2005; 9 (3-4):207-212.

ECHOKARDIOGRÁFIÁS MUTATÓK HYPERTONIÁS SZÜLÕK SPORTOLÓ ÉS NEM SPORTOLÓ GYERMEKEIBEN

MEGBESZÉLÉS Vizsgálatainkban hypertoniás és normotoniás szülõk 18-26 éves sportoló és nem sportoló gyermekeinek echokardiográfiás adatait hasonlítottuk össze, hogy megvizsgáljuk, véd-e a rendszeres edzés a hypertonia korai jeleinek kialakulása ellen. Hypertoniás szülõk nem-sportoló fiatal férfi és nõ gyermekeinél nem találtunk egyértelmû balkamra-hypertrophiát, csak a nõk interventricularis septum vastagsága volt nagyobb a normotoniás szülõk hasonló korú gyermekeihez képest, és az abszolút és a relatív bal kamrai izomtömeg mutatott enyhe emelkedést (p<0,1). A nagyobb IVSTd értéke csak halvány jele lehet a fenyegetõ hypertoniás hypertrophiának, alig értékelhetõ, minthogy a testméretre való vonatkoztatás után már nem mutatkozik. A diastolés funkciót jellemzõ E/A hányados ugyanakkor mindkét nemben jelentõsen alacsonyabb volt. Eredményeink nem teljesen egyeznek sem Radice és mtsai (13) adataival, akik az IVSTd és a LVPWTd, valamint bal kamra izomtömegének növekedését látták hypertoniás szülõk 14-19 éves fiú gyermekeinél, sem Neutel és mtsai (15) adataival, akik 20-73 éves férfiak és nõk szív morfológiájában nem találtak különbséget a családi anamnézis szerint. Adataink inkább hasonlóak Aeschbacher és mtsai (16) megfigyeléseihez, akik hypertoniás szülõk 25 éves normotóniás utódainak ötéves követéses vizsgálatában mutatták ki, hogy a diastolés funkció romlása megelõzi a hypertrophia kialakulását. A különbség magyarázatára kínálkozik, hogy a különbözõ közleményekben a vizsgált személyek életkora különbözõ. Radice és mtsai vizsgálatában serdülõ fiúknál kifejezett különbségek voltak a két csoportban, a mi vizsgálatainkban és Aeschbacher és mtsai vizsgálataiban fiatal embereknél csak kisebb mértékben volt különbség, Neutel és mtsai adataiban pedig a felnõtt személyeknél már semmi különbség nem volt. Elképzelhetõ, hogy az életkor elõrehaladtával a hypertoniás és normotoniás szülõk gyermekei között a különbség csökken, a környezeti hatá-

sok, életmódbeli különbségek mérséklik az öröklött különbségeket. Természetesen ez csak egy a lehetséges magyarázatok között, igazolásához szükségesek lennének saját vizsgálati adatok a fiatalabb és az idõsebb korosztályok hyper- és normotoniás családi hátterû személyei között. Jelenleg folynak is ilyen vizsgálatok, publikálni õket elegendõ számú adatok összegyûjtése után óhajtjuk. Felmerülhet a különbség magyarázatában az is, hogy – ugyan vizsgálatunkban összesen több személy vett részt, mint a másik két tanulmányban – a normoton szülõk gyermekei csoportjában, különösen a férfiakéban, az esetszám szerényebb volt. Anyagunkban az abszolút és relatív méretek a férfiaknál azonban még csak halvány tendenciát sem mutattak arra, hogy a hypertoniás szülõk gyermekeiben emelkedettek lennének. A viszonylag szerényebb esetszám oka, hogy mi – Neutel és mtsaival ellentétben – külön értékeltük a férfiakat és a nõket, elõzõ vizsgálataink (29) és más szerzõk (22, 30) megfigyelései alapján, ugyanis mind a relatív szívméretekben, mind a diastolés funkcióban jelentõs különbség van a két nem között, és nem teljesen egyformán reagálnak a rendszeres edzésre sem. Talán a hölgyek vékonyabb kamrafala miatt könnyebben mutatkozik enyhe növekedési tendencia hypertoniás szülõk gyermekeinél. Vizsgálatainkban az interventricularis septum vastagságában volt különbség, a bal kamra hátsó falában nem. Adataink ebben a tekintetben bizonyos hasonlóságot mutatnak Radice és mtsai (13) adataival, náluk mindkét fal vastagabb volt a hypertoniás szülõk gyermekeinél, de kifejezettebb volt a különbség a septumban. A septum erõsebb növekedése a kóros elváltozás gyanújára irányíthatja a figyelmet (31, 32). Adataink megegyeznek Radice és mtsai (13) adataival abban is, hogy sem a pulzusszámban, sem a rövidülési frakcióban, sem a pulzus- és perctérfogatban nem volt különbség a hypertoniás és normotoniás szülõk nem edzett gyerekei között. A legnagyobb különbséget a bal kamra diastolés funkcióját jellemzõ

211

E/A hányadosban láttuk: mind a két nemben szignifikánsan kisebb volt a hányados a hypertoniás szülõk gyermekeiben. A bal kamrai telõdés korai és késõi fázisában mért csúcssebességek aránya, az E/A hányados romlása egyértelmûen mutatja a diastolés funkció romlását akár az életkor elõrehaladtával (33, 34), akár bizonyos kóros esetekben (35, 36). Eredményeink tehát, Aeschbacher és mtsai (16) adataihoz hasonlóan, arra utalnak, hogy az általunk vizsgált jelek közül ez a legérzékenyebb a hypertoniás szülõk gyermekeiben. Kínálkozó lehetõség megnézni, hogy a szív nyugalmi mutatói mennyiben függenek a vérnyomástól. Utóbbi munkánkban pl. kimutattuk, hogy a bal kamra relatív izomtömege nem edzettekben mutat szignifikáns korrelációt a vérnyomással, sportolókban azonban – feltehetõen a rendszeres edzés hatása miatt – ez a korreláció eltûnik. Ugyanezen oknál fogva a vérnyomás növekedésével lényegesen erõteljesebben romlik a diastolés funkció nem edzettek, mint edzettekben (2). Jelen munkánkban elsõsorban az érzékenyebb csoportosítás (különbözõ felnõtt korosztályok, hypertoniás illetve normotóniás szülõk gyermekei) miatt az egyes csoportok kis esetszáma miatt nem közöljük az ilyen analízisek eredményeit, a jövõben azonban foglalkozni óhajtunk vele. Sportoló csoportjaink jól mutatják azokat a szív azon edzettségi jeleit, amelyeket más szerzõk is összefoglaltak (23, 30, 37-39), mi is leírtunk korábbi munkáinkban (27): balkamrahypertrophia, elsõsorban a falvastagság növekedése, alacsonyabb pulzusszám és az E/A hányados növekedése. A sportoló csoportokban egyetlen paraméterben sem mutatkozott eltérés a normo- és a hypertoniás szülõ gyermekei között. Adataink tehát, a cardiovagalis regulációra vonatkozó megfigyelésekkel (20) összhangban arra utalnak, hogy a rendszeres edzés képes lehet mérsékelni vagy kivédeni a hypertoniás funkcionális vagy regulációs szívelváltozások fenyegetõ öröklõdõ jeleit. Hypertoniás szülõk gyermekeinek tehát a rendszeres edzés fokozottan ajánlandó.

212



IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

24. 25. 26.

27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39.

Farsang Cs. A hypertonia kézikönyve. Medintel, Budapest 2000. Pavlik G, Bánhegyi A, Olexó Zs, Sidó Z, Frenkl R. A rendszeres testedzés szerepe a hypertonia prevenciójában és kezelésében. Hypertonia és Nephrologia 2002; 75-85. Montoye HJ, Metzner HL, Keller JB. Habitual physical activity and blood pressure. Med Sci Sports 1972; 4:175-181. Paffenbarger RS.Jr, Wing AL, Hyde RT, Jung DL. Physical activity and incidence of hypertension in college alumni. Amer J Epidemiol 1983; 117:245-257. Blaire SN, Goodyear NN, Gibbons LW, et al. Physical fitness and incidence of hypertension in healthy normotensive men and women. JAMA 1984; 252:487-490. Dlin R. Blood pressure response to dynamic exercise in healthy and hypertensive youths. Pediatrician 1986; 13:34-43. Reaven PD, Barrett-Connor E, Edelstein S. Relation between leisure-time physical activity and blood pressure in older women. Circulation 1991; 83:559-565. Hagberg JM, Brown MD. Does exercise training play a role in the treatment of essential hypertension? J Cardiovasc Risk 1995; 2:296-302. Bove AA, Sherman C. Active control of hypertension. Physic Sportsmed 1998; 26:45-53. Wallace JP. Exercise in hypertension. Sports Med. 2003; 33:585-598. Higashi Y, Yoshizumi M. Exercise and endothelial function: Role of endothelium-derived nitric oxide and oxidative stress in healthy subjects and hypertensive patients. Pharmacol Ther 2004; 102:87-96. Glasser SP. Hypertension syndrome and cardiovascular events. High blood pressure in only risk factor. Postgraduate Medicine 2001; 29-36. Radice M, Alli C, Avanzini F, DiTullio M, Mariotti G, Taioli E, Zussino A, Folli G. Left ventricular structure and function in normotensive adolescents with a genetic predisposition to hypertension. Am. Heart J 1986; 111:115-120. Weber MA, Smith DH, Neutel JM, Graettinger WF. Arterial properties of early hypertension. J. Human Hypertension 1991; 5:417-423. Neutel JM, Smith DH, Graettinger WF, Winer RL, Weber MA. Am Heart J 1992; 124:435-440. Aeschbacher BC, Hutter D, Fuhrer J, Weidmann P, Delacrétaz E, Allemann Y. Diastolic dysfunction precedes myocardial hypertrophy in the development of hypertension. Am J Hypertens 2001; 14:106-113. Meaney E, Samaniego V, Alva F, Valdovinos RA, Marrufo R, Vela A, Allen T, Misra A, Madsen R. Increased arterial stiffness in children with a parental history of hypertension. Pediatric Cardiology 1999; 20:203-205. Iwase N, Takata S, Okuwa H, Ogawa J, Ikeda T, Hattori N. Abnormal baroreflex control of heart rate in normotensive young subjects with a family history of essential hypertension. J. Hypertension 1984; 2:409-411. Parmer RJ, Cervenka JH, Stone RA. Baroreflex sensitivity and heredity in essential hypertension. Circulation 1992; 85:497-503. Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B, Pavlik G, Kollai M. Cardiovagal autonomic function in sedentary and trained offspring of hypertensive parents. J.Physiol. 2005 in press Sahn DJ, De Maria A, Kisslo J, Weyman A. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography. Results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation 1978; 58:1072-1083. George KP, Gates PE, Birch KM, Campbell IG. Left ventricular morphology and function in endurance-trained female athletes. J Sports Sci 1999; 17:633-642. George KP, Gates PE, Whyte G, Fenoglio RA, Lea R. Echocardiographic examination of cardiac structure and function in elite cross trained male and female Alpine skiers. Br J Sports Med 1999; 33:93-98. Pavlik G, Olexó Zs, Petrekanits M, Osváth P. Számítások echokardiográfiás adatokkal. Hung Rev Sports Med 1995; 36:115-129. Pavlik G, Olexó Zs, Frenkl R. Echocardiographic estimates related to various body size measures in athletes. Acta Physiol Hung 1996; 84:171-181. Pavlik G., Olexó Zs., Bánhegyi A., Sidó Z., Frenkl R.: Echokardiográfiás adatok és testméretek. Cardiol. Hung. 2001; 30:9-15. Pavlik G, Olexó Zs, Osváth P, Sidó Z, Frenkl R. Echocardiographic characteristics of male athletes of different age. Br J Sports Med 2001; 35:95-99. Troy BL, Pombo J, Rackley CE. Measurement of left ventricular wall thickness and mass by echocardiography. Circulation 1972; 45:602-11. Pavlik G, Olexó Zs, Bánhegyi A, Sidó Z, Frenkl R. Gender differences in the echocardiographic characteristics of the athletic heart. Acta Physiol Hung 1999; 86:273-278. Pelliccia A, Maron BJ, Culasso F, Spataro A, Caselli G. Athlete’s heart in women. Echocardiographic characterization of highly trained female athletes. JAMA 1996; 276:211-215. Zakynthinos E, Vassilakopoulos T, Mavrommati I, Filippatos G, Roussos C, Zakynthinos S. Echocardiographic and ambulatory electrocardiographic findings in elite water-polo athletes. Scand J Med Sci Sports 2001; 11:149-155. Perna GP, Fanelli R, Villella A. Hypertrophic cardiomyopathy and inadequate septal hypetrophy in athletes. J Sports Cardiol 1984; 1:96-101. Gerstenblith G, Frederiksen J, Yin FCP, Fortuin NJ, Lakatta EG, Weisfeldt ML. Echocardiographic assessment of a normal adult ageing population. Circulation 1977; 56:273-278. Bryg RJ, Williams GA, Labowitz AJ. Effect of ageing on left ventricular diastolic filling in normal subjects. Am J Cardiol 1987; 59:971-974. Sartori MP, Quinones MA, Kuo LC. Relation of Doppler-derived left ventricular filling parameters to age and radius/thickness ratio in normal and pathological states. Am J Cardiol 1987; 59:1179-1182. Szlachcic T, Tubau JF, O’Kelly B, Massie BM. Correlates of diastolic filling abnormalities in hypertension: a doppler echocardiographic study. Am Heart J 1990; 120:386-391. Csanády M, Forster T, Hõgye M. Comparative echocardiographic study of junior and senior basketball players. Int J Sports Med 1986; 7:128-132 Fagard RH. Athlete’s heart: a meta-analysis of the echocardiographic experience. Int J Sports Med 1996; 17 S140-S144. Pluim BM, Zwinderman AH, Van der Laarse A, Van der Wall EE. The athlete’s heart. Cardiologie 1998; 5 449-458


A könny karbamidtartalmának meghatározása: noninvazív lehetõség a hemodialízis hatékonyságának ellenõrzésére Measuring of/the tear urea content: a possible noninvasive method in monitoring of hemodialysis Müllner Nándor¹, Vámos Rita², Bajor Tamás³, Farkas Ágnes² 1 2 3

Semmelweis Egyetem Budapest, Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Pathobiokémiai Intézet, Budapest Semmelweis Egyetem Budapest, II. Sz. Szemészeti Klinika, Budapest Kaba-Elzett Rt. Informatikai Osztály, Budapest

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):213-219. ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés: Azon feltételek vizsgálata, melyek között a könny karbamidtartalmának mérése felhasználható a hemodialízis hatékonyságának megítélésére krónikus veseelégtelenségben. Anyagok és módszerek: 35 kontroll (nem vesebeteg) egyéntõl és 43 krónikusan hemodializált betegtõl vért és könnyet gyûjtöttünk, és meghatároztuk a minták karbamidtartalmát, fehérjekoncentrációját és arginázaktivitását. Statisztikai analízissel vizsgáltuk a szérum és a könny karbamidtartalma, valamint a könny karbamidtartalma és arginázaktivitása közötti korrelációt. Eredmények: A kontrollpopulációban a szérum és a könny karbamidtartalma között szoros korrelációt találtunk (r = 0,89), azonban a könny karbamidtartalma és arginázaktivitása nem mutatott korrelációt. Ettõl eltérõen, a hemodializált betegeken, különösen a dialízis után vett minták vizsgálata során, a szérum és a könny karbamidtartalma között gyenge (r = 0,50), viszont a könny karbamidtartalma és arginázaktivitása között értékelhetõ korreláció volt kimutatható (r = 0,77). Következtetések: Ha a könny karbamidtartalmának mérésével akarjuk helyettesíteni a vérbõl történõ karbamidmeghatározást a hemodialízis hatékonyságának megítélésére, a könny arginázaktivitását is meg kell mérni és figyelembe kell venni a szérumkarbamidkoncentráció kiszámításakor. Tapasztalatunk szerint a klinikai vizsgálatokhoz a könnygyûjtés legcélszerûbb módja a Schirmer-papírcsíkkal történõ mintavétel, mely a valós karbamidkoncentráció kiszámítását a fehérje tartalomra vonatkoztatva teszi lehetõvé.

Levelezési cím: Dr. Müllner Nándor Semmelweis Egyetem, Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Pathobiokémiai Intézet Budapest, VIII. Puskin u. 9. 1444, Pf. 260. e-mail: [email protected]

RÖVID TARTALOM Bevezetés Módszerek Eredmények Megbeszélés

A jelen dolgozat alapja az alábbi közlemény:

Kulcsszavak: hemodialízis, vér, könny, karbamid, argináz SUMMARY Aim: To determine the conditions of measuring the lacrimal urea content in monitoring of the efficiency of hemodialyis in chronic renal failure. Materials and methods: Blood and tear samples were collected from 35 healthy control and 43 hemodialised persons and the urea content, protein content and arginase specific activity were measured in each sample. Correlations between serum and lacrimal urea concentrations and lacrimal urea level and arginase specific activity were calculated by statistical analysis. Results: In the control population a good correlation between lacrimal and serum urea levels (r= 0.89), while no correlation between lacrimal urea content and arginase activity was found. On the contrary, in hemodialised patients, particularly after hemodialysis, only a weak correlation between lacrimal and serum urea levels (r = 0.50), but a more marked correlation between lacrimal urea content and arginase activity (r = 0.77) were measured. Conclusions: If lacrimal urea determination is used to replace the measurement of blood urea level in monitoring of hemodialysis, lacrimal arginase activity has also to be measured and considered in the calculation of serum urea concentration. Schirmer paper

Farkas Á, Vámos R, Bajor T, Müllner N, Lázár Á, Hrabák A. Utilization of lacrimal urea assay in the monitoring of hemodialysis: conditions, limitations and lacrimal arginase characterization. Exp Eye Res 2003; 76:183-192.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A szerzõk köszönetet mondanak a Szent István Kórház és a Semmelweis Egyetem Dialízis Centrumainak a hemodializált betegektõl történt mintagyûjtésben nyújtott segítségért. A könnygyûjtésben és a kísérletek elvégzésében Szabó Judit, Kertész Albertné és Szeteyné Takács Piroska asszisztensek segítettek. Köszönet illeti dr. Kahán Ilonát, dr. Hrabák Andrást és dr. Kiss Istvánt a kézirat elkészítéséhez adott elméleti tanácsaikért.

2005; 9 (3-4):213-219.

A KÖNNY KARBAMIDTARTALMÁNAK MEGHATÁROZÁSA ...

strips for tear collection is highly recommended in the clinical practice; which enables the calculation of the real lacrimal urea concentration by considering the protein content of the tear. Key-words: hemodialysis, blood, tear, urea, arginase

BEVEZETÉS A vér karbamidtartalmának mérése felhasználható a mûvesekezelés (hemodialízis, HD, peritonealis dialízis, PD) hatékonyságának ellenõrzésére. Mivel a veseeleégtelenségben szenvedõ betegek életminõségét a legkisebb beavatkozás (pl. a vénapunctio) is rontja, minden olyan törekvés fontos, amely a dialízis hatékonyságának kevésbé invazív módszerrel történõ ellenõrzésére irányul. A könny karbamidtartalmának mérése egy ilyen lehetséges módszer. A fenti okok miatt vizsgálják annak lehetõségét, hogy – legalábbis idõszakosan – kevésbé invazív módszerekkel is monitorozni lehessen a hemodialízist. A könny karbamidtartalmának mérése egy ilyen lehetséges módszer, mely azon a meggondoláson alapszik, hogy a vér és a könny karbamidtartalma arányos, mivel a karbamid szabadon képes a vérbõl a könnybe diffundálni (1) Egészséges humán populációban jó korrelációt kaptak a vér és könny karbamid- és kreatinintartalmára és egy kisebb populációban hasonló eredményt mutattak a HD elõtt és után vett minták is (2). Ezt a vizsgálatot azonban kis betegcsoporton végezték, és nem vették figyelembe az emberi könnyben gyakran mérhetõ arginázaktivitást (3, 4), mely a könny karbamidtartalmának emelkedéséhez vezethet (5). A korábban májra és vesére jellemzõnek tartott arginázt az 1970-es évek vége óta egyéb sejttípusokban is kimutatták, a könnyön kívül elsõsorban makrofágokban (6). A makrofágok által termelt argináz és a nitrogén-monoxid-szintézis közötti reciprok viszonyt is leírták (7), megállapítva, hogy a két reakcióút kulcsenzimeinek gátlószerei is különbözõek (810), késõbb pedig arra is fény derült, hogy a reciprok szabályozás a két enzim citokin indukciójában is megnyilvánul (11). A könnyben található arginázaktivitás következtében a vér és

a könny karbamidtartalma nem minden esetben arányos. Jelen munkánkban a vér és a könny karbamidszintjének viszonyát és a könny arginázaktivitását, valamint ezek korrelációját vizsgáltuk nem vesebeteg populációban és hemodializáltakon a dialízis elõtti és utáni állapotban külön is, abból a célból, hogy a kevésbé invazív, könnybõl történõ meghatározás klinikai alkalmazhatóságának feltételeit megállapíthassuk. MÓDSZEREK Mintagyûjtés A könnygyûjtés Schirmer-papírcsíkokkal (Whatman-1, 5x50 mm) történt, a vért Greiner–Vacuette-szérumcsövekben gyûjtöttük és a mintákat a felhasználásig –2 °C-on tároltuk. A további feldolgozáshoz a könnyet a Schirmer-papírról 0,05 mM MnCl2-ot tartalmazó 0,1 M TrisHCl (pH 9,0) eluenssel oldottuk ki. Arginázmérés esetén a könnyekbõl a mérésre kivett mintákat 5 percig 60 °C-on hõkezeléssel aktiváltuk. A kontrollminták (n = 35) a Semmelweis Egyetem II. Sz. Szemészeti Klinikájának olyan betegeitõl származtak, akik mûtét céljából kerültek felvételre és nem volt vesebetegségük. A hemodialízált betegek (n = 43) könny- és vérmintáit a budapesti Semmelweis Egyetemen és a Szent István Kórházban mûködõ dialízis centrumban (Fresenius) gyûjtöttük. A könnymintákat (szükség esetén mûkönny becsepegtetésével) közvetlenül a dialízis megkezdése elõtt és annak befejezése után 30 perccel, a vérmintákat az egyébként is szükséges vérvételekkel egyidejûleg vettük, a dialízis elõtt és után. A könnytermelés vizsgálata mindkét betegcsoportban a rutin szemészeti vizsgálat részét képezte, eredménye pedig a betegek számára közvetlen te-

214

rápiás haszonnal járt. Vizsgálataink céljára egyik betegcsoportban sem alkalmaztunk külön vénapunctiót. A betegek a tanulmány céljáról történt felvilágosítás után a vizsgálatokba és azok eredményének tudományos célra való felhasználásába beleegyeztek. A szerzõk a Helsinki Declaratióban foglaltak szerint jártak el. Kémiai és enzimvizsgálatok Az karbamidkoncentrációt Berthelot-féle színreakcióval (12), a fehérjetartalmat a szérumban biuret-reakcióval (13), a könnymintákban commassie blue reagenssel (14) mértük. Az arginázaktivitást a karbamidfelszabadulás alapján határoztuk meg (7, 15), pH 9,7-nél, 0,5 mM MnCl2 jelenlétében. Ez az argináz irodalmi pHoptimuma (bár saját tapasztalatunk szerint pH 7,4-nél is kb. azonos az aktivitás) és a maximális aktivitáshoz bizonyosan elegendõ mangánion-koncentráció. Statisztikai módszerek A kapott eredményeket átlagoltuk és kiszámítottuk a középérték átlagos hibáját. A különbözõ mintapárok közötti eltérések szignifikanciáját Student kettõs t-próbával vizsgáltuk. A karbamid koncentrációk és arginázaktivitások korrelációjának vizsgálatára a Statistica’W v.5. programcsomagot használtuk (a korrelációs koefficiens, a szignifikancia és a mérési hiba kiszámításához multivariáns regressziós analízissel). A mérés megbízhatóságát a regresszió konfidencia tartományával és a normál eloszlások vizsgálatával jellemeztük. Az egyenlet általános formája a következõ volt: y = B1x1 + B2x2 + .... + Bnxn + C, ahol x1...xn független változók, B1...Bn a független változók koefficiensei, C pedig az egyenes metszéspontja az ordinátán. Elõzetes próbákkal meghatároztuk a megfelelõ konfidencia szinthez (95%) és egy adott maximális megengedhetõ devianciához (D <10%) szükséges minimális mintaszámot. A valószínûség itt (| m - m | < D ) >P, ahol m bármely mérést jelent-

215

MÜLLNER NÁNDOR ÉS MUNKATÁRSAI


1. táblázat Karbamid- és fehérjetartalom, valamint arginázspecifikus aktivitás a különbözõ vér- és könnymintákban Minta

Könnykarbamid mM

Szérumkarbamid mM

Könnyargináz mU mg-1

Szérumargináz mU mg-1

Szérumfehérje mg ml-1

Kontroll

11,35±0,61

6,45±0,41

75,8±12,0

2,7±1,4

56,3±3,3

Dialízis elõtt

36,42±2,76***

12,86±0,59***

134,8±17,6

21,4±8,0

75,4±2,1

Dialízis után

24,72±2,46**

7,02±0,52***

109,1±13,2

9,9±2,5

79,8±2,8

1 mU arginázaktivitás = 1 nmol karbamid/perc, a specifikus aktivitás 1 mg fehérjére van kiszámítva. Az értékek átlagérték ±SEM-ben vannak feltüntetve. A szérum és a könny karbamid szintje szignifikánsan magasabb volt a dializált betegekben a HD elõtt, mint a kontroll populációban (p < 0,0001)***. A karbamidszint csökkenése a dialízist követõen szignifikáns, könnyben p < 0,01**, szérumban p < 0,0001***. Az argináz- (specifikus) aktivitások a megfelelõ minták mg-ban megadott fehérjetartalmára vonatkoznak.

het, m az átlagérték, D a maximális megengedett különbség.

EREDMÉNYEK A szükséges mintanagyság vizsgálata A magyarországi hemodializált betegek száma kb. 5200 (Statisztikai Évkönyv, 2000 alapján), míg a kontroll betegpopuláció a II. Sz. Szemészeti Klinikán évente kb. 3000 fõ. Figyelembe véve a 95%-os konfidenciát és a megengedett maximális eltérést (<10%), a számítás szerint minimum 16 fõt kell vizsgálni mind a kontroll, mind a dialízált populációban. Az általunk vizsgált személyek száma mindkét esetben jelentõsen meghaladta ezt a minimális esetszámot, így a kapott eredmények a magyarországi hemodializált populációra érvényesnek tekinthetõk. A kontroll populáció és a hemodializált betegek vér- és könnymintáinak összehasonlítása A szérum karbamidszintje szignifikánsan magasabb volt a dializált betegekben a HD elõtt, mint a kontrollpopulációban (p<0,0001, 1. táblázat). A HD után ezek az értékek gyakorlatilag

a normáltartományba kerültek (p<0,33). Az esetleges arginázaktivitás csak minimálisan járulhatott hozzá a karbamidszinthez, mert bár az enzimaktivitás a kontroll elhanyagolhatóan kis értékéhez képest emelkedett volt, de igen jelentõs szórást is mutatott. A szérum fehérjetartalmát is emelkedettnek találtuk a kontrollhoz képest, de a HD elõtti és utáni értékek az arginázaktivitáshoz hasonlóan nem különböztek (1. táblázat). A könnyminták arginázspecifikus aktivitása minden populációban szignifikánsan meghaladta a szérumban mért értékeket (p < 0,0001, 1. táblázat). Bár a karbamidszint csökkenése a dialízist követõen szignifikáns, ez a szignifikancia kevésbé erõs, mint a vérminták esetén (p<0,01 vs p<0,0001). A könny arginázspecifikus aktivitása szignifikánsan magasabb a dializált mintákban, mint a kontrollokban (1. táblázat), de a HD elõtt és után a két érték különbsége nem szignifikáns (p>0,05). Mivel a gyûjtési módszer miatt a könny eredeti térfogata nem ismert, a könny karbamid értékeket az adszorbeált könny fehérjetartalmára vonatkoztattuk. A könny fehérjetartalma (6 mg/ml) viszonylag állandó (16), ezt az átlagértéket használtuk ahhoz, hogy a szérumhoz hasonlóan a könny karbamid-

tartalmát is mM-ban adhassuk meg. Ez a referenciamódszer pontosabbnak bizonyult (vagyis kisebb standard hibát adott) a többinél, amelyekben az adszorbeált könny tömegét próbáltuk mérni és ebbõl következtetni annak térfogatára. A könny/szérum arány és a „dialízis arány” összehasonlítása A könny-karbamid-mérésnek a vérbõl történõ karbamid meghatározás helyettesítésére történõ felhasználása azon alapul, hogy a könny és a vér karbamid koncentrációjának aránya állandó érték. Egy másik fontos jellemzõ a HD elõtti és utáni karbamid koncentrációk aránya a vérben és a könnyben („dialízisarány”). A könny/ szérum arány jelentõsen különbözött a kontroll és a dializált populációban (2. táblázat) és a különbség sokkal kifejezettebb volt a HD után (p<0,0001), mint a HD elõtt (p<0,001). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy valamilyen hatás erõsen befolyásolja a hemodializált betegek könnyében a karbamidkoncentrációt. Feltételezésünk szerint ez a hatás a könny argináztartalma lehet, amely egyes betegekben jelentõs mértékû. Erre utal a dialízis arány is, vagyis a HD elõtt és után mért karbamidszintek arányának

2. táblázat A karbamid koncentrációk aránya a könnyben és a szérumban (mM/mM) Minta

Kontroll

Dialízis elõtt

Dialízis után

Könny/szérum karbamid

1,89±0,07

2,47±0,14

3,49±0,31

2005; 9 (3-4):213-219.

különbsége a könnyben és a vérben (1,51±0,14, illetve 1,88±0,12, p=0,048), a teljes betegpopulációra számítva. Ennek ellenére pusztán a könny/szérum arány átlaga nem ad elegendõ információt ahhoz, hogy a könnykarbamid-meghatározást a szérumkarbamid-mérés helyettesítésére elfogadjuk, hiszen ezeket a méréseket mindig egyénenként végzik el. Ezért ehhez az egyes páciensek egyedi könny- és szérumkarbamid-koncentrációi közötti korrelációjának vizsgálata is szükséges.


mért értékek esetén viszont a könnyszérum karbamidkoncentrációk közötti korreláció volt gyengébb (r = 0,50, 2. ábra A), de erõsebb korrelációt kaptunk a könny argináz-karbamid szintjei között (r = 0,77, 2. ábra B).

216

Az argináz tehát a dialízis után erõsebben befolyásolja a karbamidszintet és ezzel éppen a monitorozás szempontjából fontosabb mérések esetén torzítja az értékeket.

A szérum karbamid mM 16

y = 0,6055x - 0,4219 R2 = 0,80, R = 0,89

14

Korreláció az individuális könny-vér mintapárok között Az egyes egyénekbõl származó könny- és vérminták korrelációjának meghatározására lineáris regressziós analízist végeztünk a kontroll populációban és a hemodializált betegekben a dialízis elõtt és után mért értékek felhasználásával. A vizsgálatban figyelembe vettük a könnyargináz specifikus aktivitásokat is. A szérumarginázaktivitások ugyanis lényegesen alacsonyabbak voltak és kirívóan magas szórást mutattak, ami arra utalt, hogy szignifikánsan nem járulnak hozzá a vérben mért karbamid értékekhez. Az egyes mintapopulációkban a könny- és szérumkarbamid-koncentrációk és a könnyargináz specifikus aktivitások és a könnykarbamid-szintek közötti korrelációt vizsgáltuk. A kontrollpopulációban (n = 35) a könny és vér karbamidtartalma közötti korreláció elfogadhatónak bizonyult (r = 0,89, 1. ábra A), de nem találtunk korrelációt az argináz és a könny karbamid szint között (r = 0,36, 1. ábra B). A betegeken (n = 43) külön-külön és együttesen is vizsgáltuk a HD elõtti és utáni korrelációs viszonyt. A teljes adathalmazra vonatkozóan mind a könny-szérum karbamid szintre (r = 0,68), mind a könny argináz-karbamid szintre (r = 0,62) gyenge korrelációt kaptunk (ábrán nem mutatjuk). Ha ezen belül csak a HD elõtt mért értékeket vizsgáltuk, érdekes módon javult a könny-szérum karbamidszintek közötti korreláció (r = 0,75), viszont romlott a könny argináz-karbamid korreláció (r = 0,52). A HD után

12 10 8 6 4 2 0 0

5

10

15

20

25

könny karbamid mM B könny karbamid mM 25

y = 0,0183x - 9,9612 R2 = 0,13, R = 0,36

20

15

10

5

0 0

50

100

150

200

250

300

könny argináz mU/mg fehérje

1. ábra. A kontrollminták korrelációja (n = 35): az értékek a normál eloszlást követik. A. Korreláció a könny és a szérum karbamid koncentrációja között, R = 0,89. B. Korreláció a könny argináz specifikus aktivitása és karbamid koncentrációja között, R = 0,36 (nincs korreláció). (Az egyedi arginázaktivitások közötti különbségek igen nagyok voltak.)

217


Átszámítási képlet a monitorozás céljára az arginázaktivitás figyelembe vételével Tapasztalataink alapján a könny karbamidtartalmának mérése azokon a betegeken alkalmas a szérumból végzett mérés helyettesítésére, akiken a könny argináztartalma alacsony. Ezt a határértéket azonban matematikailag nem lehetett korrekt módon definiálni, ezért az egyes populációkra a multivariáns regressziós analízis alapján átszámítási egyenleteket állítottunk fel. Ezek a kísérleti eredmények alapján konstruált egyenletek a kontroll populációra, valamint a betegek HD elõtti és utáni állapotára vonatkozóan különbözõek:


hogy a karbamid jól visszanyerhetõ a papírról. Az arginázaktivitásban volt kisebb veszteség (151±10 mU mg–1

A szérum karbamid mM 25

y = 0,1046x + 4,4334 R2 = 0,25, R = 0,50

20

15

10

Kontroll: SZK = 0,614 KK – 0,001 KA – 0,428, r = 0,89 (1) HD elõtt: SZK = 0,178 KK - 0,004 KA + 6,846, r = 0,76 (2) HD után: SZK = 0,0235 KK - 0,03 KA + 4,687, r = 0,72 (3) ahol SZK a szérum karbamidkoncentrációja (mM), KK a könny karbamidkoncentrációja (mM), KA a könny arginázspecifikus aktivitása (mU mg–1). A fenti eredmények (a „KA” együtthatói) mutatják, hogy az arginázspecifikus aktivitás a hemodializált pácienseken (különösen a dialízis után!) lényegesen nagyobb mértékben befolyásolja a számítható szérumkarbamid-szintet, mint a kontrollpopulációban. A fenti egyenletek használhatóságát egy, a korábbiaktól független hemodializált betegcsoport (n=16) vizsgálatával ellenõriztük és a (2) és (3) egyenletekkel jól korreláló eredményeket kaptunk (3. ábra A, B). Ellenõriztük néhány betegen (n = 9) a könnyargináz-aktivitás állandóságát is több mérés esetén: az átlagértékek között nem volt szignifikáns különbség, de egyénenként elõfordultak jelentõs eltérések több mérés között. Egy kisebb (n = 6) betegcsoportban megvizsgáltuk a Schirmer-papírcsíkkal, illetve kapillárissal gyûjtött könnyminták karbamid- és argináztartalmának különbségeit. Azt tapasztaltuk,

kapillárisból vs 119±6 mU mg–1 papírcsíkról), de az egyéni korrelációk így is elfogadhatóak maradtak (r = 0,86).

5

0 0

20

40

60

80

300

400

könny karbamid mM

B könny karbamid mM 70

y = 0,1454x + 8,8274 R2 = 0,598, R = 0,77

60 50 40

30 20

10 0 0

100

200 könny argináz mU/mg fehérje

2. ábra. Korreláció a hemodializált betegek mintái között a dialízis után (n = 43). Az értékek a normál eloszlást követik. A. Korreláció a könny és a szérum karbamid koncentrációk között, R = 0,50. B. Korreláció a könny argináz specifikus aktivitása és karbamid koncentrációja között, R = 0,77.

2005; 9 (3-4):213-219.

MEGBESZÉLÉS Krónikus veseelégtelenség eseteiben (a mûvesekezelés megkezdése elõtt, valamint krónikus HD és PD folyamán) a vérvételek számának lehetõség szerinti csökkentése fontos feladat lenne a fájdalom, az érfalak károsodása, valamint a fertõzés fokozott veszélye miatt. Mind korábbi (1, 2), mind újabb vizsgálatok (17) igazolták, hogy a karbamidkoncentráció könny/vér aránya állandó, így a könny vizsgálata a karbamidszintre vonatkozóan informatív lehet. A fenti vizsgálatok azonban kisebb esetszámra vonatkoztak és nem vették figyelembe, hogy egyes emberek könnyének jelentõs arginázaktivitása van (4). Ennek pontos szerepe nem ismert, de egyik lehetséges funkciója lehet a herpes simplex vírus elleni védekezés, mivel ennek a vírusnak a szaporodása argininfüggõ (18). Egészséges egyéneken, akik könnyében az átlagos arginázaktivitás alacsony, a könny/vér karbamid arány jó korrelációt mutat (1. ábra A). Hemodializáltakon azonban a könny karbamidszintje dialízis után kevésbé csökken, mint a szérum karbamidszintje (1. táblázat). Ennek magyarázatát a könny arginázaktivitásában véltük megtalálni, amely argininbõl kiindulva képes karbamidot termelni. Az argináz elõfordulását extrahepatikusan és extrarenalisan (6, 7, 15), valamint a könnyben is (4) leírták. A könnyargináz izoenzim összetételére vonatkozó saját vizsgálataink mindkét izoenzim típus jelenlétét igazolták (19.). A hemodializált populációban végzett vizsgálataink arra utaltak, hogy különösen a dialízis utáni mintákban válik jelentõssé az argináz által okozott torzító hatás (2. táblázat, 2. ábra), amelyet azzal magyarázhatunk, hogy ezekben a mintákban a dialízis következtében csökkent karbamidszintet az argináz által termelt karbamid jobban megemeli, mint dialízis elõtt, amikor az eleve magasabb. A vizsgálatot nehezíti, hogy egyénenként jelentõs eltérés lehet az arginázaktivitásban, ezért az argináz specifikus aktivitásának mérése a könnyben szükséges, de önmagában nem elégséges a monitorozáshoz. Kísérleti eredményeink alapján a multivariáns reg-


ressziós analízis segítségével átszámítási egyenleteket állítottunk fel a könny karbaid szintjébõl a szérum karbamidkoncentrációjára történõ átszámításhoz, az arginázaktivitások figyelembe vételével. Hangsúlyoznunk kell, hogy az így kapott egyenletek

218

nem alkalmazhatók változtatás nélkül bármely populációra; rutinvizsgálatok elõtt célszerû egy kb. 40–50 tagú hemodializált populáción végzett méréssorozattal ezeket az aktuális laboratórium számára pontosan beállítani, mivel a karbamid- és az argináz-

A mért szérum karbamid mM 18 y = 0,8922x + 1,3601 16

R2 = 0,559, R = 0,748

14 12 10 8 6 4 2 0 13

12

14

15

16

számított szérum karbamid mM B mért szérum karbamid mM 12

y = 0,1805x + 1,9012 R2 = 0,575, R = 0,758

10

8

6 4

2 0 7,5

8

8,5

9

9,5

számított szérum karbamid mM

3. ábra. Korreláció az egyenletek alapján számított és a mért szérum karbamid koncentrációk között (n = 16). Korreláció egy új hemodializált populáció számított és mért szérum karbamid szintje között hemodialízis elõtt, R = 0,75 (A) és után, R = 0,76 (B).

219


meghatározás metodikai sajátosságai befolyásolhatják a kapott matematikai összefüggéseket. Vizsgálataink kiterjedtek a könnygyûjtés módszereinek vizsgálatára is. Egyes szerzõk (20) a kapillárissal történõ gyûjtés mellett érvelnek, azonban ez rutinvizsgálatokban technikailag nehezebb és a gyûjthetõ könny menynyisége is kevesebb mint a Schirmerpróba alkalmazásakor. Különösen érvényes ez csökkent könnytermelés esetén, mely veseelégtelenségben és krónikus HD folyamán gyakori (21, 22). Ezért klinikai célokra a Schirmer-papírcsíkos technika javasolható. Mivel ebben az esetben a beszívódott könny térfogata nem mérhetõ pontosan, a


könny fehérjetartalmára lehet vonatkoztatni a mért karbamid- és arginázszinteket. A karbamidtartalom mmol/l-es koncentrációra történõ átszámításához felhasználható adat (16), hogy a könny átlagos fehérjetartalma 6 mg ml–1.További probléma a karbamid és az arginázaktivitás visszanyerése a papírcsíkokról. Az elõbbi a jó oldékonyság miatt megvalósul, az argináz esetében pedig az enzim részleges adszorpciójának torzító hatását ellensúlyozza, hogy egyénenként kb. azonos mértékû. A karbamid könnybe történõ kiválasztódásában szerepet játszó kehelysejtek ugyan jelentõs mennyiségû, a könnyfilm fenntartásához szükséges mucint is termelnek

(23, 24), de ez mai ismereteink szerint nem befolyásolja a könny arginázaktivitását. Összefoglalva, ahhoz, hogy a hemodialízis hatékonyságának monitorozása céljából a vér karbamidszintjének mérését a könny karbamidkoncentrációjának meghatározásával helyettesítsük, a könny arginázaktivitását is mérni kell és azt az eredmény kiszámításakor figyelembe kell venni. Ehhez célszerû elõzetes mérések alapján multivariációs regressziós analízissel megfelelõ átszámítási képletet konstruálni. A könny gyûjtéséhez a Schirmer-papírcsíkkal történõ mintavételt és az errõl történõ elúciót javasoljuk.

IRODALOM 1. Thaysen JH, Thorn NA. Excretion of urea, sodium, potassium and chloride in human tears. Am J Physiol 1954; 178:160-164. 2. Kang J, Fulop G, Friedman AH. Tear urea nitrogen and creatinine levels in renal patients. Acta Ophthalmol 1988; 66:407-412. 3. Kahán I, Hajas K. A könny karbamid és argináz tartalma. Szemészet 1973; 110:95-102. 4. Kahán I, Hajas K, Halász A. The significance of the arginine and arginase of tears in experimentally induced herpes simplex corneae. Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol 1979; 209:219-224. 5. Balik J. Über die Ausscheidung des Harnstoffes in die Tränen. Acta Ophthal 1959; 37:103-111. 6. Currie GA. Activated macrophages kill tumour cells by releasing arginase. Nature 1978; 273:758-759. 7. Hrabák A, Temesi Á, Csuka I, Antoni F. Inverse relation in the de novo arginase synthesis and nitric oxide production in murine and rat peritoneal macrophages in long term cultures in vitro. Comp Biochem Physiol 1992; 103B: 839-845. 8. Hrabák A, Bajor T, Temesi Á. Comparison of substrate and inhibitor specificity of arginase and nitric oxide (NO) synthase for arginine analogues and related compounds in murine and rat macrophages. Biochem Biophys Res Commun 1994; 198:206-212. 9. Hrabák A, Bajor T, Temesi Á. Computer-aided comparison of the inhibition of arginase and nitric oxide synthase in macrophages by amino acids not related to arginine. Comp Biochem Physiol 1996; 113B: 375-381. 10. Hrabák A, Bajor T, Southan GJ, Salzman AL, Szabó Cs. Comparison of the inhibitory effect of isothiourea and mercaptoalkylguanidine derivatives on the alternative pathways of arginine metabolism in macrophages. Life Sci 1977; 60:PL395-401. 11. Munder M, Eichmann K, Modolell, M. Alternative metabolic states in murine macrophages reflected by nitric oxide synthase/arginase balance: competitive regulation by CD4+ T cells correlated with Th1/Th2 phenotypes. J Immunol 1998;160: 5347-5354. 12. Garganta CL, Bond JS. Assay and kinetics of arginase. Anal Biochem 1986; 153:388-394. 13. Gornall AG, Bardawill CJ, David MM. Determination of serum proteins by means of the biuret reaction. J Biol Chem 1949; 177: 751-766. 14. Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 1976; 72: 248-254. 15. Hrabák A, Antoni F, Csuka I. Differences in the arginase activity produced by resident and stimulated murine and rat peritoneal macrophages. Int J Biochem 1991; 23: 997-1003. 16. Botelho SY. Tears and the lacrimal gland. Sci Amer 1964; 211: 78-86. 17. Gavrilov V, Lifshitz T, Shany S, Weinstein O, Lifshitz M. J Pharm Technol Tear/plasma urea ratio as a correction coefficient for drug minitoring in cells 2000; 16:18-20. 18. Janthur E, Blessing J, Ehrich W, Wigand R. Polyvinyl-Pirrolidon-Jod und Arginase: Einfluss auf Hornhaut-Regeneration und antivirale Wirkung. Klin Mbl Augenheilk 1985; 186:25-28. 19. Farkas Á, Vámos R, Bajor T, Müllner N, Lázár Á, Hrabák A. Utilization of lacrimal urea assay in the monitoring of hemodialysis: conditions, limitations and lacrimal arginase characterization. Exp Eye Res 2003; 76:183-192. 20. Van Haeringen NJ, Glasius E. Collection method dependent concentrations of some metabolites in human tear fluid, with special reference to glucose in hyperglycaemic conditions. Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol 1977; 202:1-7. 21. Lee VHL, Schanzlin DJ, Smith RE. Interaction of rabbit conjunctival mucin with tear protein and peptide analogs. In Holly F. The preocular tear film in health, disease, and contact lens wear. Dry Eye Inst, Lubbock, Texas, 1984. pp. 341-355. 22. Rolando M, Zierhut M. The ocular surface and tear film and their dysfunction in dry eye disease. Surv Ophthalmol 2001; 45(Suppl. 2):203-210. 23. Holly FJ, Lemp MA. Wettability and wetting of the corneal epithelium. Exp Eye Res 1971; 11:239-250. 24. Corfield AP, Carrington SD, Hicks SJ, Berry M, Bellingham R.Ocular mucins: Purification metabolism and functions. Prog Retinal Eye Res 1997; 16:627-656.

KÖNYVISMERTETÉS Andreoli Th.E., Ritz E., Rosivall L.:

Nephrology, Hypertension, Dialysis, Transplantation Budapest Nephrology School, International Society of Nephrology, European Kidney Research Association, Hungarian Kidney Foundation. 2005.

A könyv 66 szerzõ tollából 605 oldalon jelent meg és szinte a világ nephrologiájáról kíván számot adni. Mindenekelõtt az, amit ismételten megtudunk, hogy a nephrologia mennyire sok diszciplináris tudomány és ezért a recenzens egyértelmûen túlvállalta magát, amikor elhatározta, hogy errõl a könyvrõl ír recenziót. Egy könyv szerkesztõi általában nem annyira fontosak, mint maga a könyv anyaga, de ezúttal kivételt teszünk és a szerkesztõ triumvirátus jellemzõit aprólékosan felsoroljuk (a recenzió végén), mert korunk nephrologiájához ez is hozzá tartozik. A bevezetõ mondatból kitûnik, hogy rengeteg szerzõ villant fel sajátmagából és tudományából valamennyit úgyhogy egyszerûen lehetetlen a könyv témáit nemhogy elemezni, de még csak felsorolni is. Ezért kedvcsinálónak beszámolónk-

nak mindjárt az elején felsorolunk néhány olyan külföldi szerzõt akik nagyon ismertek tudományunk minden ágában és akikrõl az olvasó mindjárt tudja, hogy mi fûzõdik hozzájuk. (Ez persze igazságtalanság a többi külföldi szerzõvel szemben, akik esetleg szintén jelentõsek a tudományban de – még – nem ennyire ismertek.) Így csak „mutatóba” néhány a „nagy nevek” közül: Chris Bayliss, John Dirks, Mitchell Halperin, August Heidland, Adrian Iaina, Kamel Kamel, Friedrich Luft, Gabriel Navar, Heinrich Schmidt-Gay, Gerald Schulman. A könyv témái valóban kimerítik a nephrologia sokoldalúságát a basic science-tõl a klinikumig. A sok cikkszerû könyvfejezet közös vonása, hogy a hangsúly a mechanizmusokon van, amelynek alapján a fiziológiás folyamatok és a klinikum tényei megérthetõek. Ez óvja meg a könyvet az elaprózódottságtól, és az egyik fejezetrõl a másikra ívelõ szemlélet átfogó ereje az elavulástól. E közös vonások persze nem jelentenek abszolút egységes színvonalat, minthogy ez ennyi szerzõ esetében lehetetlen is lenne, de hadd emeljük ki, hogy vannak a könyvben technikai csodák is, pl. a magyar-amerikai Peti-Peterdi János „Multi photon imaging of the living kidney” fejezete. Ennek színes képein az élõ patkány vesében a szerzõ megfesti a glomerulust (folyamatában a filtrációt), majd a proximalis tubulust és végül a distalis tubulust. A juxtaglomerularis apparatus (JGA) in vitro leképezése méltóképpen került „cégérként” a könyv cimlapjára. A recenzió írója e sorok szerkesztésének ideje alatt tartott „Gömöri Pál Emlékelõadásá-

ban” levetítette a zseniális Homer Smith The Kidney c. könyve 1951-es kiadásának címoldalát rajta egy gyönyörû szövettani JGA ábrával. Ha összehasonlítom a két címoldalt látom az önmagáért beszélõ technikai fejlõdést, ami a nephrologiában 50 év alatt végbement. Más magyar szerzõk is kitesznek magukért: Hunyadi László az angiotenzin receptorok, Balla József és György a vashaemostasis, Mucsi István (és Gavril Hercz) a csontbetegség, Nagy Judit és Pintér István az analgesiás nephropathia, Reusz György a hypercalciuria, Hamar Péter a genetikailag meghatározott betegségek, Iványi Béla a glomerularis rendellenességek területén. A recenzens örömmel látta amikor külföldi szerzõk magyar szerzõkre hivatkoznak. Így láttuk Kárpáti István nevét a 475. oldalon egy NDT-ben megjelent cikke kapcsán Rutkowski B. lipidzavarokról szóló cikkében és Rosivall László nevét Navar korábban már idézett mûvében. Mielõtt befejezem a beszámolást errõl a rendkívüli, tankönyvnek nem nevezhetõ, talán inkább egy „postgraduate” továbbképzés célra alkotott tanulmány kötetrõl, amit egyébként egy korszerû nephrologiai esszégyûjteménynek is nevezhetnénk, néhány szót kell szólnom a szerkesztõkrõl. A tanulmánykötet szerkesztõinek különlegessége jellemzi és megvilágítja a sajátos alkotást. A szerkesztõi triumvirátus tagjai névsorrendben: Thomas Andreoli, Eberhard Ritz és Rosivall László. Andreoli professzor a legnagyobb amerikai társaságok vezetõ tisztségviselõje – többek között – a Kidney International v. fõszerkesztõje és egy különösen nagy nemzetközi ha-

2005; 9 (3-4):220–221.

tást kiváltó, mérföldkõ jellegû könyv „Disturbances in Body Fluid Osmolality” 1977 szerzõje. A recenzensnek is van egy példánya ebbõl a könyvbõl, az elsõ oldalon Andreoli professzor névre szóló méltató dedikációjával és a könyv fejezeteiben számos hivatkozással Radó és munkatársai közleményeire. Ritz professzor a nephrologia úgyszólván minden területének kutatója, nemzetközi kongresszusok mesterszemináriumainak oktatója, akinek továbbképzéseihez zarándokolnak a tanulni vágyó hívek, hazai kiválóságok kiképzõje és nem utolsósorban a Hazánkban évrõl-évre megtartott Summer School-ok szellemes tudományos debattõrje. Nem egészen mellesleg a Nephrol Dial Transplant volt fõszerkesztõje, aki állítólag hihetetlen színvonalra fejlesztet-

KÖNYVISMERTETÉS

te e korábban is jónevû folyóirat tudományos elfogadottságát. És végül a harmadik fõ szerkesztõ Rosivall Lászó, a hazai tudományos élet egyik csillogó személyisége, akit sokoldalúsága miatt szintén nem könnyû tömören jellemezni. A magas impakt faktorú nemzetközileg sokat idézett kutató, alig ad vissza valamit személyiségébõl és hogy jobban tudjam jellemezni talán a tudományszervezési tulajdonságaiból mutatnék valamit. Az egyetem, az akadémia és jelentõs magyar társaságok hátterével intézetének más intézményekkel való áttekinthetetlen mennyiségû kooperációjával PhD „gyárat” tart fenn, ami rövid idõszakonként a PhD fokozatúak nagy számát állítja elõ. Ennek létrejöttét nagyfokban segíti a kiképzendõk külföldi, pl. torontói tanulmányutra való küldése és nemzet-

221

közi kapcsolataival ennek megszervezése. A nevéhez fûzõdõ nephrologiai Summer School-ok létrehozója és lebonyolítója aki a világ minden tájáról fogad tanitványokat. A könyv fontos értéke, hogy a magyar orvostudomány halhatatlanjának, Korányi Sándornak is emléket állit egy bevezetõ fejezettel amelyben az életút és felfedezésének a világ tudományára kiható lényege szerepel. A recenzens csupán egyetlen hiányosságot észlelt a könyvben, nevezetesen az „index” hiányát, de remélhetõleg a legközelebbi kiadásban ezt is megtaláljuk. Az olvasók forgassák élvezettel ezt a szép könyvet, amit érdemes megszerezni és megtartani. Radó János

CIKKREFERÁLÁS Johansen K. L.

Testedzés a krónikus vesebetegségben. Aktuális ajánlások Nephrology Section 111, San Francisco VA Medical Center, 4150 Clement Str, San Francisco, CA 94121: Sports Medicine 2005; 35 (6):485-499. A krónikus vesebetegek fizikailag inaktívak, alacsony a csúcs-oxigénfelvételük és a fizikai teljesítõképességük, s ez – éppen úgy, mint a normális vesefunkciókkal rendelkezõkön – a magasabb halálozási esélyt jelzi. A vesebetegeket sújtják egyéb akadályok is a fizikai aktivitásban: cukorbaj 45%-ban, hypertonia 79%-ban, a mortalitást felét cardiovascularis tényezõ idézi elõ. A fizikai edzés potenciális elõnyei e betegeken sokrétûek: javulhat a terhelhetõség, az erõ, az életminõség, a vérnyomás, a diabetes, a túlélés. E lehetõségek ellenére kevés a magas minõségû kutatás, az optimális edzés körvonalazása. A nephrologusok óvják a betegeket a fizikai aktivitástól, és nem mérik fel a testi teljesítõképességüket. Az 1980-as évektõl számos tanulmány foglalkozott az alacsony aerob kapacitású végstádiumú krónikus vesebetegek (ESRD) edzésének hatásaival. A 14 vizsgálatban általában mérsékelt intenzitású és tartamú, heti 3-szor 30–60 perces, 8–26 hetes programokon vettek részt a többnyire hemodializált, két tanulmányban a peritonealisan dializált betegek. Az aerob kapacitásuk – egy tanulmány kivételével – egyértelmûen javult, de nem érte el a várható normálértéket. Tanulság, hogy az aerob kapacitás (a fittség mércéje) a súlyos és kevésbé súlyos vesebetegeken is javítható. Nincs azonban szervezet a vesebetegek ilyenfajta rehabilitációjára, és még nem fogalmaztak meg általánosan alkalmazható protokollt. Nem mérték meg, hogy a mintegy 15%-os aerob kapacitás javulás hogyan befolyásolja a betegek életét. Az aerob kapacitás mellett egyéb funkciók is javulhatnak. Az anaemiát

nem befolyásolja az edzés. A vérlipidek változása többnyire kedvezõ irányú, mások nem tapasztaltak ilyen edzéshatást. A vérnyomást egy dialízis egység 107 betegébõl negyven személyen a dialízis közben végzett 6 hónapos kerékpározás után változatlannak találták, de kevesebb vérnyomáscsökkentõt szedtek az edzettebb állapotban. A depresszió csökken a Beck-skála szerint 4,3 ponttal, míg a nem edzõ kontrolloké romlott, csökken a szorongás, javul az életminõség. A Renal Exercise Demonstration Project (Am J Kidney Dis 2000; 35:482-492) 286 betegen otthoni 8 hetes edzése után 8 hetes kerékpár-edzést vezetett be a dialízisek alkalmával, melynek eredményeképpen gyorsult a járássebesség, az SF-36-tal mért fizikai funkció érték nõtt, míg a nem edzõ kontrollszemélyeké romlott ezen idõ alatt. Javasolják a kis intenzitású erõfejlesztõ gyakorlatokat is az aerob edzés mellett. A rezisztenciaedzés az alacsony fehérjebevitel hatását ellensúlyozhatja, ilyen céllal edzettek 12 hétig az átlagosan 25 ml/perc glomerularis filtrációjú betegek, a kezdõknél szokásos 80%-os 1RM intenzitással 3-szor 8 ismétléssel öt erõgépen. Az erõ 32%-kal javult, a kontrolloké 13%-kal csökkent. Egyéb rezisztenciaedzések kedvezõ hatásairól is közöltek tanulmányokat, az izomrostok ugyanúgy vastagodnak, mint a nem beteg személyeken. Az állóképességi (aerob) és az erõfejlesztõ edzések együttesen igen hatásosak mind a dializált, mind az erre még nem szoruló betegeken. Kopple J. vezetésével a kombinált edzés hatásosságának mérésére vizsgálat van folyamatban.

A veszélyek lehetõsége az intenzitással arányosan nõ. Leggyakoribbak az izom-ízület sérülések, melyre a hyperparathyreoidismus is hajlamosít. Spontán Patella-ín-szakadást is írtak le. Az erõ fejlesztése csökkenti a vázszerkezet sérülésének esélyét. Az erõ felmérésekor is helyesebb a 3RM vagy az 5RM (a háromszor vagy az ötször megmozgatható súly/tömeg) mérése, mint az egyszeri maximális erõkifejtés nagyságából (1 RM) kiindulni. A maximális aerob teljesítõképesség tesztelése 1:20 000 gyakorisággal esik egybe halálozással, és 3,5:10ezer gyakorisággal infarktussal az átlagos, egészséges és beteg populáción. A vesebetegekre vonatkozó adat nem ismeretes. A veszély elméletileg nagy a komorbiditások miatt, de valószínûleg nem nagyobb, mint a cardiovascularis betegeken. Mindezideig nem közöltek balesetet a terheléses tesztek kapcsán ESRD-s betegeken. A cardiovascularis betegséggel is bíró vesebetegek edzésprogram elõtti terhelésének szükségessége nyilvánvaló, ám a többi beteg esetében ezt nem mindig végezték el a közölt tanulmányok szerint. Az edzésprogram intenzitás persze mérsékelt-közepes volt. Az edzésvezetés alapelveit, így a bemelegítés és levezetés elvégzését feltétlenül be kell tartani, a vesebetegeken a testsúly és a vérnyomás edzés elõtti megmérése specifikus feladat. Annak ellenére, hogy több mint húsz éve ismert az edzés kedvezõ hatása a vesebetegekre, az amerikai regiszter szerint a 2264 dializált beteg 35 százaléka szabadidõs testmozgást nem végez, a felük legfeljebb hetente egyszer mozog. A betegek nagy része csu-

2005; 9 (3-4):222–223.

pán heti 4,5 órát tölt el bármilyen aktivitással, beleértve a háztartást és a munkahelyi teendõket is. Lépésszámlálóval (akcelerometria) igazoltan ez az aktivitás lényegesen kevesebb, mint az átlagos populációjé. A „mindenkinek ajánlott” heti legalább 3-szor 30 perces testmozgást (az ajánlás „lehetõleg a hét minden napján, 20–60 perces, lihegtetõ, megizzasztó, a nagy izomcsoportokkal végzett bármilyen testmozgás” – Referens) csupán a vesebetegek 12%-a teljesíti. Az egészségügyben munkálkodók sokat tehetnének a vesebetegekért e téren is. A nefrológusok 38%-a nem javasol a betegeinek testmozgást, idõhiány, a témában járatlanság és azt gondolva, hogy a beteg úgysem fogadja meg a tanácsot. Több, meggyõzõ információra van szükség, ezeket át kell adni a betegeket ellátó személyeknek, és a nefrológusokat is képezni kell a betegek edzésének tudományából. A betegek rávehetõk a tréningezésre, már egy kérdõívvel kapcsolt tanács-

CIKKREFERÁLÁS

adás is 1,75 órával növelte a heti aktivitást. A centrumokban végzett edzés javítja legnagyobb mértékben a cardiovascularis betegek állapotát, de a kimaradás is innen a legnagyobb. Az ambuláns rehabilitáció látogatottsága nagyobb szokott lenni. Az otthoni edzésen alapuló rehabilitáció akkor hatékony, ha elég szoros kontrollal, rákérdezéssel és olykori állapotméréssel is párosul. Nem minden beteg alkalmas az edzésre. Lakhatnak túl távol, a társuló betegségek lehetnek kizáró okok, így 174 dializált betegbõl 50 lett volna alkalmas a rehabilitációra, ám csupán tizennégyen vállalták az edzésprogramot egy 1984-es cikk szerint. A dialízis napokon végzett edzés jó megoldás. Az igen alacsony teljesítõképességû betegek otthoni séta-gyaloglás programját intenzitásban és tartamban (akár egy 6 perces gyaloglás- teszt alapján – Referens) könnyû megszabni.

223

A javaslat a kis és közepes intenzitású, az aerob kapacitás vagy a pulzusszám-tartomány 50-60 százalékát meg nem haladó gyaloglás, kerékpározás, dombra felmenésedzés hetente legalább háromszor, kezdetben 10-20 percig, majd néhány hónap alatt heti háromszor egy órára növelve a tartamot azokkal, akik ezt tûrik. A szubjektív nehézséget a Borg skálával mérhetjük, ez alkalmas kontroll-eszköz a tréningek alatt. A dialízis napján és alatta is végezhetõ edzés. Hasi folyadék nélkül kellemesebb edzeni, a dializis/vízhajtás elõzze meg az ilyen betegek edzését. A rezisztenciaedzés is alacsony intenzitású legyen (8–12 ismétlés alatt se fáradjon ki az izomcsoport nagyon – Referens). Mindegyik nagy izomcsoport fejlesztendõ. A Valsalva-manõvert kerüljék el a peritonealis dialízisen lévõk. Az izomnyújtás se váltson ki jelentõs diszkomfort-érzést. Apor Péter

KONGRESSZUSI HÍREK / BESZÁMOLÓK

Kongresszusi beszámolók Debreceni Nephrologiai Napok

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):224-229.

Beszámoló a Magyar Nephrológiai Társaság 2005. évi Nagygyûlésérõl Reusz György

Társaságunk idei (huszonkettedik) Nagygyûlését november 3-5 között, Sopronban tartotta. A kongresszus szervezésének megtisztelõ feladatát Ferenczi Sándor fõorvos úr pályázta meg és nyerte el. Itt egy kis kitérõt tennék. Ismerve Ferenczi fõorvos úr habitusát, halk szavát, csendes, udvarias modorát, szerénységét, elsõ gondolatom az volt, hogyan fog megküzdeni az elõtte álló akadályokkal, csapdákkal? Ha most a kongresszus után újra végigpergetem a kongresszus szervezésével kapcsolatban (általam) megismert tényeket, lépéseket, küzdelmeket, azt kell mondanom: kiváló szervezõként, diplomataként, de nem utolsó sorban harcos oroszlán módjára dolgozott. Elsõ lépésként új helyszínt keresett és talált. Ez már önmagában sem könnyû feladat. Az egyre sûrûbb társasági programok miatt a lehetséges idõpont megtalálása is elhúzódott, majd az abban az idõpontban szabad helyszínek felmérésekor kiderült, hogy azok többsége már foglalt. A helyszín pedig nagymértékben meghatározza a kongresszus sikerét. Végül olyan helyszínt talált, amelyik egyrészt be tudta fogadni az egyre népesebb nephrologus közösséget, másrészt korszerû és mégis családias környezetet és hangulatot biztosított. A korábbi évek tapasztalatait a szervezõk az idei kongresszus megtervezésében is kamatoztatták. Idén – a tavalyi évtõl eltérõen – már pénteken elindult a nõvér szekció, így az õ program-

juk, továbbképzésük újra a kongresszus súlypontjába került. A bõséges kínálat miatt a program elég feszített volt, ami nagy felelõsséget rótt az üléselnökökre, akik sokszor minden igyekezetük ellenére is tetemes csúszással voltak kénytelenek szembenézni. A csúszások zöméért viszont az élénk diszkusszió volt a felelõs, ami részben célja is az ilyen rendezvénynek. Néhány adat A Nagygyûlésen összesen regisztrált 470 résztvevõ volt, ebbõl 196 szakdolgozó, 274 orvos; 99 elõadás és 22 poszter hangzott el. A korábbi évek gyakorlatához hasonlóan magas volt a nõvéri és szakdolgozói arány, és külön öröm, hogy közülük sokan már kongresszus elsõ napjától csatlakoztak hozzánk. A tudományos programról A korábbi évek gyakorlatához híven idén is az ünnepélyes megnyitón került sor a Társaság díjainak átadására. A Társaság idén is egy külföldi és egy hazai tudóst tüntetett ki Korányidíjjal. A Magyar nephrológia támogatásában nemzetközi szinten kifejtett munkásságáért a Korányi-díj külföldi kitüntetettje Prof. Dr. Joel D. Kopple (University of California, USA) lett. A nephrologia területén kifejtett fáradhatatlan szervezõ munkájáért, a Korányi-díj magyar kitüntetettje Kár-

páti István tanár úr lett. A Korányi-díjasok elõadásai méltó emléket állítottak a nagy magyar tudósnak. A Társaság további díjazottai: A Tudományos Bizottság által 2005-ben meghirdetett pályázatokra – jelezve a magyar nephrologia és fõképpen az utánpótlás nevelésében elért eredményeket a korábbiaknál nagyobb számú, igen értékes pályázat érkezett. Ezért a Bizottság az egyes kategóriákban kénytelen volt a díjat megosztani. „Az Év Legkiemelkedõbb Nephrologiai Tudományos Közleménye (alapkutatás)” nyertesei: A díjat megosztva Hamar Péter és Masszi András kapta meg, az alábbi közleményekben játszott meghatározó szerepükre való tekintettel: Hamar P, Song E, Kokeny G, Chen A, Ouyang N, Lieberman J. Small interfering RNA targeting Fas protects mice against renal ischemia-reperfusion injury. Proc Natl Acad Sci USA 2004. 101:14883-14888. Masszi A, Fan L, Rosivall L, McCulloch CA, Rotstein OD, Mucsi I, Kapus A. Integrity of cell-cell contacts is a critical regulator of TGF-beta 1-induced epithelial-to myofibroblast transition: role for beta-catenin. Am J Pathol 2004. 165 (6):1955-1967.

„Az Év Legkiemelkedõbb Nephrologiai Tudományos Közleménye (klinikai kutatás)” nyertesei (szintén megosztott díjjal) Kocsis István és Szabó László. A díjat az alábbi közlemények alapján nyerték el:

2005; 9 (3-4):224-229.

Kocsis I, Györffy B, Németh E, Vásárhelyi B. Examination of Hardy-Weinberg equilibrium in papers of Kidney International: an underused tool. Kidney Int. 2004; 65 (5):1956-1958. Szabó L, Lombay B, Borbás E, Bajusz I. Videourodynamics in the diagnosis of urinary tract abnormalities in a single center. Pediatr Nephrol. 2004; 19: 326-331.

„A Magyar Nephrologiai Társaság Tudományos Különdíja 2005-ben”. E díjat a példás csapatmunkában, több központban történt tudományos együttmûködés keretében megalkotott nemzetközi jelentõségû közlemény szerzõi kapták. Pintér I, Mátyus J, Czégány Z, Harsányi J, Homoki M, Kassai M, Kiss E, Kiss I, Ladányi E, Lõcsey L, Major L, Misz M, Nagy L, Polner K, Rédl J, Solt I, Tichy B, Török M, Varga G, Wágner G, Wórum I, Zsioldos B, Pótó L, Dérczy K, Wittmann I, Nagy J. Analgesic nephropathy in Hungary: the HANS study. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: 840-843.

Kutatásfejlesztési Pályázat nyertesei: Kovács Tibor Pécsi Tudományegyetem ÁOK II. sz. Belklinika és Nephrologiai Centrum Molnár Miklós Zsolt Semmelweis Egyetem Pszichonefrológiai Munkacsoport Ujhelyi László Debreceni Egyetem OEC I. Sz. Belklinika Nephrologiai Tanszék Az Oktatási Bizottság javaslatára Az Év Legkiemelkedõbb Nephrologiai Továbbképzõ Közleménye díjat az alábbi hiánypótló munka nyerte el: Haris Ágnes, Polner Kálmán, Arányi József: Elektrolit-rendellenességek differenciáldiagnosztikája. Metabolikus alkalosis. Hypertonia és Nephrológia 2004; 8: (1) 43-48.


A Magyar Vese Alapítvány nevében Rosivall professzor úr adta át díjait. Az alapítvány Ezüst Plakett Díját Székely Krisztina kapta. A Hársing László-Díjat megosztva Fekete Andrea és Masszi András, a Taraba István-Díjat Kocsis István és Wagner Zoltán. Rövid technikai szünetet követõen megkezdõdött a „hétköznapi munka”. A korábbi évek gyakorlatának megfelelõen az egyes elõadás-összefoglalókat a kongresszus megnyitásakor már kézbe kaptuk, így azok a késõbbiekben is hozzáférhetõk, idézhetõk, ezért e helyütt a programnak csak egy nagyon rövid és szubjektív ismertetésére vállalkozhatom, hangsúlyozva azt, hogy a hazai tudományos mûhelyek aktivitásának köszönhetõen mind a klinikusok, mind az alapkutatással foglalkozók mind pedig a szakmai továbbképzésre vágyó társszakmák képviselõi találhattak igényüknek megfelelõ elõadást, illetve szekciót. A program rögtön egy mindig aktuális témával, az akut veseelégtelenség problémakörével foglalkozó szimpóziummal kezdõdött, melyet a primer és szekunder glomerulopathiák blokk követett. Ezután következett a hemodialízis fõtéma, délután pedig a poster szekció, majd progtramot a közgyûlés zárta Markáns és hangsúlyos volt a vesebetegség progressziója és a cardiovascularis szövõdmények blokk, melyet a hypertonia pathogenesise és terápiája szimpózium követett. A péntek délelõttöt a microalbuminuria jelentõségét bemutató szimpózium zárta, neves külföldi és hazai elõadók felvonultatásával. A délutánban a bõség zavarával kellett megküzdenünk, az endothelfunkció-zavarok és a vesebetegség blokk Haller professzor (Hannover) kiváló bevezetõ elõadásával, ezzel párhuza-

225

mosan indult a szakdolgozók programja, ami szintén nem lett volna érdektelen számunkra (szövõdmények dialízis kezelés során, a vesebeteg-gondozás jelentõsége), hiszen biztosak kell legyünk abban, hogy legközelebbi munkatársainkkal közös nyelvet beszélünk, közös gyakorlatot folytatunk. A fõ programnál maradva a peritonealis dialízis, a transzplantáció, illetve a poszter szekció állt még délután azon nem kisszámú érdeklõdõk rendelkezésére, akik bírták erõvel és diszkussziós készséggel. Megjegyzendõ, hogy Társaságunk elnöke minden szekcióban jó példával járt elöl, ahol a vitát élénkíteni, színesíteni kellett. A következõ nap témái mind-mind külön diszkussziót érdemelnének: a tápláltsági állapot, mortalitás morbiditás összefüggései vesebetegségben, a renalis anaemia, a kalcium- és foszforanyagcserezavar mind olyan témák, melyekben évrõl évre új felfedezések születnek, és melyek ismerete és ismertetése alapvetõ a betegek életminõségének és megfelelõ ellátásának szempontjából. Az elsõ nap nyitófogadással, a második munkanap a bankettal zárult. A nyitófogadást „nyitányaként” szép koncertet hallhattunk, melyen Zséda andalította el dalaival a társaságot, ezt követõen pedig történelmi környezetben szentelhettük magunkat a kulináris élményeknek. A banketton talpalávaló biztosította hogy a Társaság nagy, közös élményanyaga tovább gazdagodjon. E beszámoló zárásaként szeretnénk megköszönni mindazoknak a munkáját, akik a kongresszus szervezésében és kivitelezésében segítséget nyújtottak. Külön köszönet jár a kongresszus-szervezõnek Szalma Mártának és felkészült csapatának, akik mindig rendelkezésre álltak. Végül álljon itt néhány, a kongresszust felidézõ néhány kép.

226


Ferenczi Sándor fõorvos úr, a kongresszus elnöke


Jole D. Kopple átveszi a Korányi-díjat

Hamar Péter a legjobb elméleti közlemény kategóriájában kapott megosztott díjat

Kárpáti István a Korányi-díj magyar kitüntetettje

Kocsis István a legjobb klinikai közlemény kategóriájában elnyert díját veszi át

Masszi András a legjobb elméleti közlemény kategóriájában kapott megosztott díjat

Nagy Judit a multicentrikus vizsgálat keretében született analgetikus nephropathiát bemutató közleményért nyert különdíjat veszi át

Kovács Tibor a kutatásfejlesztési pályázaton nyert díjat

Ujhelyi László a kutatásfejlesztési pályázaton nyert díjat

2005; 9 (3-4):224-229.


227

Fekete Andrea és Masszi András a Magyar Vese Alapítvány Hársing László-díjának kitüntetettjei Székely Júlia a Magyar Nephrológiai Alapítvány ezüstplakettjét veszi át

Kocsis István és Wagner Zoltán a Magyar Vese Alapítvány Taraba István-díjának kitüntetettjei

Haris Ágnes a legjobb továbbképzõ közlemény díjazottja

228


DR. KÁRPÁTI ISTVÁN (Debrecen, 1955. 10. 29.) SZAKMAI ÖNÉLETRAJZ Orvosdoktori diplomáját a debreceni OTE-en 1981-ben szerezte meg. Az egyetem elvégzése után a debreceni OTE I. Sz. Belgyógyászati Klinikára nevezték ki, ahol azóta is dolgozik. Belgyógyász szakképesítést 1986ban, nephrologiai szakorvosi képesítést 1991-ben szerezte. 1986-ban egyetemi tanársegédnek, 1992-ben egyetemi adjunktusnak, majd 2005. szeptemberben egyetemi docensnek nevezték ki. I. Gyógyítás. Részt vesz az általános belgyógyászati és a nephrologiai betegellátásban egyaránt. 1981-tõl teljesít általános belgyógyászati és intenzív terápiás ügyeleteket. 1982-tõl nephrologiai-dialízis készenléti ügyeletet lát el. 1984-tõl vesz részt a régió nephrologiai konzíliumainak biztosításában. 1991-tõl vezet nephrologiai szakrendelést. 1992-tõl nevezték ki belgyógyászati ügyeletvezetõnek. 1994-tõl osztályvezetõként dolgozik az I. Sz Belgyógyászati Klinikán és a Klinika Dialízis Osztályán. II. Oktatás. Az orvostanhallgatók oktatásában 1981 óta vesz részt (belgyógyászati és nephrologiai gyakorla-


tok, konzultációk). 1990-tõl több diplomamunka témavezetõje. 2004. áprilisa óta az egyetem akkreditált PhDoktatója. Oktat a DEOEC Egészségügyi Fõiskola gyógytornász szakán (2000-tõl) és a Fõiskola Nyíregyházán mûködõ mentõtiszti szakán (2001tõl). A nõvérképzésbe 1986-ban kapcsolódott be. 1991-tõl a dializáló nõvéreknek konzultációkat és elõadásokat tart. 1998-tól megszervezte a régióhoz tartozó nephrologiai szakápolók évenkénti továbbképzését. Rendszeresen tart továbbképzõ elõadásokat egyetemen, továbbá a Debreceni Akadémiai Bizottság nephrologiai rendezvényein és egyéb regionális és országos kongresszusokon. 1995-tõl indította el az Egyetemen az évenként 4-5 napos országos nephrologiai posztgraduális továbbképzést: a Debreceni Nephrologiai Napok A Magyar Nephrologiai Társaság felkérésére 2003-tól évente 2 alkalommal „Korszerû Nephrologiai Ismeretek” címmel országos szakvizsga-elõkészítõ tanfolyamot szervez a Semmelweis Egyetem Sebészeti és Transzplantációs Klinikán. 2003-tól megbízást kapott az I. Sz. Belgyógyászati Klinika posztgraduális továbbképzési feladatának ellátására, illetve az ezzel kapcsolatos minõségbiztosítási feladatokra. Oktatói és oktatásszervezõi munkája alapján 1998-ban a Magyar Nephrologiai Társaság vezetõsége az Oktatási Bizottság elnökéve választotta, amely feladatkör betöltésére 2002-ben újabb négyéves ciklusra megválasztották. III. Önálló szakmai profil. Önálló szakmai profilja az akut és a krónikus veseelégtelenség témaköre. A rhabdomyolysis és a koleszterinembolisatio során fellépõ veseelégtelenséget a hazai irodalomban elõször írta le. A több mint 21 éves nephrologiai konziliáriusi tevékenysége és a 13 éves önálló szakrendelései során, továbbá a közel 11 éves osztályvezetõi klinikai gyógyító munkájában az akut és krónikus veseelégtelenség különös hangsúllyal szerepelt. Gyógyító munkánk színvonalának emelésére megbízást kapott a je-

lenleg is mûködõ, akkoriban új mûvese-állomás szakmai munkájának megszervezésére, amely osztály mûködése az akut és krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegek kezelésében/túlélésében fordulatot hozott. IV. Tudományos munka. Tudományos kutatási területe az uraemiával járó immundeficiencia, a dializátorok és az erythropoietin immunológiai hatásainak, továbbá a lipid- és a homocisztein-anyagcsere vizsgálata. PhD értekezését is e témában védte meg „summa cum laude” minõsítéssel („A lipid- és homocisztein anyagcsere valamint az oxidatív stressz vizsgálata hemodializált betegekben”). Az elmúlt 24 év során számos tudományos belgyógyászati és nephrologiai kongresszuson és kurzuson vett részt. 55 közleménynek/könyvrészletnek (16 angol nyelvû) és 254 elõadásnak (46 angol nyelvû) a szerzõje, ill. társszerzõje. Három könyvet szerkesztett. A közlemények összesített impakt faktora: 19,726. Idézhetõ absztraktok impakt faktora: 48,429. Összesített impakt faktor: 68,155. Hivatkozások (CI) száma: 47 (35). Számos Tudományos társaság tagja, illetve vezetõségi tagja, többek között Magyar Nephrologiai Társaság, European Dialysis and Transplant Association, International Society of Nephrology, Debreceni Akadémiai Bizottság Nephrologia és Hypertonia Munkabizottság, Magyar Belgyógyász Társaság, Magyar Hypertonia Társaság), Debreceni Akadémiai Bizottság Nephrologia és Hypertonia Munkabizottság, Hypertonia és Nephrologia c. folyóirat szerkesztõ bizottság. VI. Szakmai díjak. Krompecher István emlékérem (1976), „A Legjobb Tudományos Elõadás“ (1994),„Eprex pályázat elsõ helyezettje” (1995), Taraba István-díj (2000), „Az Év Legkiemelkedõbb Nephrologiai Tudományos Közleménye” díj (2002), „A Magyar Nephrologiai Társaság Kutatásfejlesztési Pályázatának 2004.évi nyertese” , „Korányi Sándor-díj”.

2005; 9 (3-4):224-229.

JOEL D KOPPLE a Magyar Nephrologiai Társaság 2OO5 évi Korányi Sándor díjazottja Kopple professzor, mint a Korányi Sándor díj külföldi kitüntetettje, a legrangosabb magyar nephrologiai elismerést 2005. novemberében, Sopronban az MANET Nagygyûlésen vehette át Társaságunk elnökétõl, Túri Sándor professzortól. A díj odaítélésének alapszabálya szerint a kitüntetést az a nem magyar nephrologus kaphatja, aki nemzetközileg kiemelkedõ szakember és kutató és munkássága során a magyar nephrologiát is támogatja. A MANET vezetõsége Kopple professzort az említett feltételek figyelembe vételével a díj odaítélésére egyhangú döntéssel tartotta érdemesnek. A díjazott eddigi életútja kiemelkedõ, amit az alábbiak szerint lehet röviden összefoglalni: 1938. március 26-án született Chicagóban (USA), nõs, 4 gyermeke van. Orvosegyetemi tanulmányait a Chicagói Egyetemen végezte, 1962-ben ka-


pott diplomát. Belgyógyászati, majd nephrologiai szakképesítéseit a Chicagói, majd Wadsworthi (Los Angeles) orvostudományi központokban szerezte. Diplomát szerzett klinikai hypertoniából (specialisation in clinical hypertension, 2002) és klinikai táplálkozástanból (clinical nutrition, 1980). 1982-tõl a Harbor-UCLA Orvostudományi Centrum, Los Angeles, Nephrologia és Hypertonia Divíziójának vezetõje, jelenleg is. 1978-tól a Népegészségtan professzora. Ugyancsak 1978-tól mind a mai napig vezetõje a Krónikus Dialízis Központnak, a Harbor-UCLA Orvostudmányi Centrumban. 15 amerikai és nemzetközi társaságnak tagja, (nephrologia, hypertonia és anyagcsere társaságok) ezeken belül többféle vezetõi pozíciót is betöltött, legtöbbször tudományos bizottsági tagként szerepelt, többnek elnöke, vagy alelnöke volt. A Nemzetközi Vese Alapítványnak 1979 óta tagja, 1996 és 1998 között az alelnöke, 1998-tól 2000-ig az elnöki tisztet töltötte be. Õ az alapítója az International Society for Renal Nutrition and Metabolism társaságnak. 33 nemzetközi konferenciának volt szervezõje vagy elnöke. 8 nemzetközi lapnak dolgozott a szerkesztõ bizottságában, többek között a Mineral and Electrolyte Metabolismnak, a Nephron-nak, a Seminars in Dialysis-nek. Számos nagy nemzetközi lapnak bírálója, többek között a Kidney International-é, a J of Clinical Investigation-é, a New England J of Medicine-é. 27 díjban vagy kitüntetésben részesült, többek között 1988-ban, Franciaországban Louis Pasteur díjat, 1996-ban az International Society for Renal Nutrition and Metabolism Thomas Addis emlékérmét, 2000-ben

229

Olaszországban a Malpighi emlékérmet kapta meg. 383 közlemény, 14 könyvfejezet szerzõje, és 2 könyve jelent meg. Kopple professzor legjelentõsebb felfedezései a veseelégtelenségben szenvedõ betegek táplálkozásával és anyagcseréjével kapcsolatosak, amelyek közül az alábbiak gyakorlati szempontból is nagyon fontosak. Randomizált, kontrollált vizsgálatban munkatársaival kimutatta, hogy a 20 g fehérjét tartalmazó GiordanoGiovanetti diétának nincs elõnye a 40 g fehérjét tartalmazó diétával szemben végstádium veseelégtelen betegekben, sõt viszonylag gyakran vezet fehérje-kalória alultápláltsághoz (proteincalorie malnutrition). Munkacsoportjával számos úttörõ vizsgálatban jutottak olyan új adatokhoz, melyek hozzájárultak a fehérje-kalória alultápláltság patomechanizmusának kiderítéséhez és elsõk között vizsgálták a növekedési tényezõ szerepét az állapot kezelésben. Amikor felvetõdött annak lehetõsége, hogy a nagyobb mennyiségû fehérje és az aminosav bevitele a szervezetbe renalis hyperperfusiót okozhat, ami hozzájárulhat a veseelégtelenség progressziójához, Kopple professzor munkatársaival egy sor vizsgálat eredményével fontos adatokat szolgáltatott annak tisztázásához, hogy a fehérjék és aminosavak milyen hemodinamikai hatásaikkal vesznek részt a szóban forgó jelenség kialakulásában. Kopple professzor a magyar nephrologia magas színvonalának elismerõje és támogatója. Reméljük, hogy ilyen irányú aktivitására még sokáig számíthatunk.

Sonkodi Sándor

TÁRSASÁGI HÍREK / PÁLYÁZATOK

A MAGYAR VESE-ALAPÍTVÁNY 2005. ÉVI MUNKABESZÁMOLÓJA Készült a Magyar Nephrológiai Társaság Nagygyûlésére 2005. november, Budapest Készítette: Rosivall László elnök HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):230-236. A Magyar Vese-Alapítvány az alapítói okirat szellemének megfelelõen ez évben is jelentõs mértékben, összesen mintegy 5 millió forinttal, támogatta: • a tudományos kutatómunkát, • a nephrologiai képzést és továbbképzést, • a nemzetközi kapcsolatok építését, • a SE Nemzetközi Nephrológiai Kutató és Képzõ Központ fejlesztését. A kutatómunka támogatása Az Alapítvány támogatta Hamar Péter, Mucsi István, Mózes Miklós, Molnár Miklós, Tislér András, Gerõ Domokos, Masszi András, Sebe Attila, Kökény Gábor, Bodor Csaba, Zoller Rezsõ, Vámos Eszter, Feifert Lilla, Kovács Ágnes orvosok, illetve PhD-hallgatók kutatómunkáját, nemzetközi elõadásait összesen mintegy 1 millió Ft-tal. A vese mûködésének molekuláris biológiai kutatásával foglalkozó és több csoportot magába foglaló Központ kutató munkájának segítésére az Alapítvány ösztöndíjjal támogatta – pályázat alapján – Adamkó Ferencnét (havi 30 eFt), Sebe Attilát (havi 50 eFt), Sípos Barnát (havi 20 eFt). Az Alapítvány korábban történelmi tudományos bizottság felállítását határozta el, azzal a céllal, hogy a Magyar Tudományos Akadémián található Korányi Sándor kéziratos hagyaték feldolgozását elõsegítse (diplomamunkák, pályázatok stb.). Ennek eredményeképpen a Semmelweis Baráti Körrel egyetértésben javaslatot tettünk a Semmelweis Doktori Iskolának, hogy valamennyi programra ki-

terjedõen vezessék be az adott szakterület orvostörténeti kutatásával kapcsolatos PhD fokozatszerzési lehetõséget. Az elõrejelzések szerint ez a közel jövõben megvalósul. Ezenkívül az alapítvány elnöke felkérést kapott a 2006-os Nemzetközi Orvostörténeti Kongresszus elnökétõl, hogy tartson elõadást a hazai nephrologia, az alapítvány és a nemzetközi iskola történetérõl.

2006-ban átadandó díjat a kuratórium határozata értelmében Thomas E. Andreoli, korábban a Kidney International fõszerkesztõje, illetve a Nemzetközi Nephrologiai Társaság korábbi elnöke kapja. Díjaink, mint az elmúlt évtizedek egyik legszebb mûvészeti alkotásai 2002-tõl a Semmelweis Egyetem Orvostörténeti Múzeum éremgyûjteményében is megtalálhatók.

A Magyar Vese-Alapítvány által adott tudományos elismerés

Nephrologiai képzés és továbbképzés

A kuratórium döntése alapján idén a Hársing László díjat megosztva Fekete Andrea és Masszi András, a Taraba István-díjat szintén megosztva Kocsis István és Wagner Zoltán nyerte el. A díjazottak kitûnõ, nemzetközileg elismert fiatal szakemberek. A díjjal 50-50 eFt jutalom jár. A Joanne Bargmannak (Toronto, Kanada) 2003-ban odaítélt Ezüst Plakett díj átadására idén került sor. A díj történetében elõször fordult elõ, hogy nem orvosok részesültek e magas elismerésben. Gyergyák György az Állami Nyomda Rt. vezérigazgatója az elmúlt évtizedben jelentõs mértékben támogatta az alapítványt a betegtájékoztató füzetek, illetve Nyári Iskolák programjainak, szórólapjainak kiadásával. E támogatás kiemelkedõ része volt az idén megjelent angol nyelvû nephrologiai könyvünk megjelenéséhez történõ hozzájárulás. Székely Krisztina az Innovatív Gyógyszergyártók Egyesületének elnöke ugyancsak az alapítvány munkájának folyamatos és önzetlen támogatásáért részesült a díjban. A

Az Alapítvány támogatta a Semmelweis Egyetemen a „Nephrologia” címû kötelezõen választható tantárgy két féléves (30x2 óra) kurzusát. E kurzust az Alapítvány felajánlotta a gyógyszergyáraknak továbbképzésre azzal, hogy orvoslátogatóikat erre szabadon elküldhetik. Az Alapítvány 2005-ben rendezte meg a 12. Budapesti Nemzetközi Nephrológiai Iskoláját, az egyhetes, angol nyelvû továbbképzõjét (augusztus 25-30.), melyhez nevét adta az ISN, az EDTA/ERA és a Semmelweis Egyetem. Az Alapítvány az Iskola elismerésére a nemzetközi elõadó gárda támogatásával és szerzõségével 2004. augusztusában nephrologiai könyv kiadását határozta el, mely az idei iskolára valóban meg is jelent. A könyv Thomas E. Andreoli, Eberhard Ritz és László Rosivall szerkesztésében és részvételével az iskola nemzetközi hírû elõadóinak szerzõségével a „Nephrologia, Hypertonia, Dialízis és Transzplantáció” címen különleges összefoglalója az aktuális kérdéseknek. Alapítványunk felajánlotta a magyar, illetve a

2005; 9 (3-4):232–236.

regionális fejlõdõ országok nephrologiai társaságainak, hogy amennyiben tagjaiknak meg kívánják vásárolni, úgy az alapítvány jelentõs támogatással segíti a vásárlást. A 12. Nephrologiai Iskola elõadói a hagyományoknak megfelelõen világhírû külföldi, illetve hazai szakemberei voltak. Itt volt például Thomas E. Andreoli, az ISN korábbi elnöke, Eberhard Ritz a Berlini Kongresszus elnöke, Jürgen Floege, a Német Nephrologiai Társaság elnöke, Pierre Ronco a Kidney International szerkesztõje, az EDTA 2006-os Glasgow Kongreszszus Tudományos Bizottságának elnöke, Andrzej Wiecek az ERA-EDTA CME Council tagja, valamint olyan kiváló elõadók, mint Friedrich Luft, Simin Goral, Joanne Bargman. További elõadók voltak: Michael Fischereder (Austria), Michael S. Goligorsky (USA), August Heidland (Germany), Judit Nagy (Hungary), János Peti Peterdi (USA), György Reusz (Hungary), László Rosivall (Hungary), Gerald Schulman (USA), János Szebeni (USA), Tibor Tóth (Hungary), Tivadar Tulassay (Hungary), Stephen Vas (Hungary). A hallgatóság 22 országból érkezett. Bár a legtöbben Közép-Kelet-Európából jöttek, jelen voltak amerikai, skandináv, svájci, indonéziai, izraeli, afrikai és japán résztvevõk is. Az Alapítvány segítségével a hallgatók 25%-ának minden költségét elengedtük és a résztvevõk 67%-a kapott valamilyen mértékû támogatást, hogy ezzel is elõsegítsük a fejlõdõ országok nephrologiai képzését és utánpótlását. Az ISN hozzájárult az elõadók útiköltségéhez, az EDTA pedig 20 fõ részére részleges térítést biztosított. A Magyar Vese-Alapítvány megszervezte és támogatta a 12. Iskola alkalmával megrendezett 3. Nemzetközi Bor-szimpóziumot, melyen az iskola résztvevõin kívül 100 hazai meghívott szakember is részt vett. E. Ritz professzor elõadást tartott az alkohol cardiovascularis hatásairól, dr. Botos Ernõ Péter a Borakadémia alelnöke pedig a magyar borokról. A rendezvényt támogatták: Bock József (Villány), Szeremley Huba (Badacsony), Tokaji Kereskedõház Rt. (Tokaj), Egervin, Tokaj Oremus Rt., Pajzos Rt., Disznókõ Rt.,

TÁRSASÁGI HÍREK / FÕTITKÁRI BESZÁMOLÓ

Degenfeld Rt. és Tokaj Hétszõlõ Rt. A szimpózium a szó szoros értelmében kirobbanó nemzetközi siker volt. Ez a szimpózium a Worldwide Hungarian Medical Academy 6. Nemzetközi Kongresszusának közös szervezésében zajlott. E kongresszuson a Magyar Tudományos Akadémián nemzetközi elõadók részvételével (August Heidland, Thomas E. Andreoli, Eberhard Ritz, Michael Goligorsky, Peti Peterdi János) Rosivall László elnökletével emlékezetes nephrologiai szimpóziumot szervezett alapítványunk augusztus 27-én. A 12. Iskola alkalmából Cserhát Endre professzor és Ádám Zsolt segítségével elõadás hangzott el a magyar gyermekgyógyászatról, illetve Semmelweis Ignác történetérõl. Már megkezdtük a 13. iskola szervezését. Az Iskola helyszíne továbbra is a Transzplantációs Klinika és a partnerintézmény a Platanus Hotel. Az idei iskola fõ szponzorai a Magyar Vese-Alapítvány, az ISN, az ERA, a Semmelweis Egyetem, az Egészségügyi, Szociális és Családügyi Minisztérium, a Magyar Tudományos Akadémia, a Magyar Nephrologiai Társaság, az Avicenna College, a Vanderbilt Hungarian Medical Academy, a Torontói Egyetem és az Állami Nyomda Rt. voltak. Ezen kívül támogatást kaptunk az EuroCare Hungary Rt.-tõl, valamint a Fresenius Hungary Rt.-tõl. Az Alapítvány idén is támogatta a marosvásárhelyi orvosok, illetve orvostanhallgatók továbbképzését úgy, hogy szállást, ellátást, ösztöndíjat és személyre szóló oktatást biztosított. A Székelyudvarhelyi dialízis állomás hasonló segítséget kapott. A Magyar Vese-Alapítvány továbbra is támogatja a Szent Margit Kórház Vesebetegellátásért Alapítvány, illetve Polner doktor kezdeményezését, hogy a Magyar Vese-Alapítvány több mint 10 éve megkezdett kanadai nephrologiai programját kiszélesítse és az Egyetemeken kívül a Szent Margit Kórház Nephrologiai Osztályára kiterjessze. A Magyar Vese-Alapítvány hálás, hogy korábbi ösztöndíjasai közül Haris Ágnes, Molnár Miklós, Mucsi István doktorok, akik – összesen mintegy hat évet töltöttek MVA ösztöndíjasként Torontóban – vállalták, hogy segítik e program szervezését. Joanne

231

Bargman a Torontoi Egyetem továbbképzõ programjának vezetõje, aki 2003-ben megkapta az Alapítvány Ezüst Plakett díját alapvetõ szerepet játszik e tanulmányutak (eddig 3x2 hónap) eredményességében. A nemzetközi kapcsolatok A Brüsszeli Akkreditációs Központ 30 európai, illetve nemzetközi CME pont igazolására jogosította fel idén az iskolánkat. A pontok minden országban a helyi elõírások szerint hivatalosan átszámíthatók. A kiállított igazolást az iskola részérõl az elnök, az ISN részérõl E. Ritz, az ERA/EDTA részérõl pedig A. Wiecek írták alá. Az Alapítvány továbbra is segíti a határon túli magyar nyelvû orvosi oktatást azzal, hogy magyar nyelvû orvosi folyóiratokat biztosít (13 féle) folyamatosan Brassai Zoltán egyetemi tanár által vezetett belgyógyászati tanszék, illetve Marosvásárhelyi Orvosegyetem Hallgatói Önkormányzat könyvtára számára. Az Alapítvány támogatta, illetve támogatja az elnök ISN COMGAN üléseken való megjelenését (Singapore: ISN, Isztambul: EDTA, Philadelphia: ASN). A Magyar Vese-Alapítvány elnöke részt vett a Vesealapítványok Nemzetközi Szövetsége, illetve a Holland Vesealapítvány támogatásával rendezett közép-európai összejövetelen (Prága, október). Javaslatára ezen alapítványok között kísérleti hálózatos együttmûködés jön létre, melynek eredményeirõl a következõ Budapesten tartandó (2006. augusztus 23-24.) ülésen számolnak be majd a résztvevõk. Az eseményre az európai transzplantáltak Magyarországon rendezendõ versenyeit követõen, illetve a 13. Budapesti Nephrologiai Iskola megnyitását közvetlenül megelõzõ idõben kerül sor. Az IFKF találkozó nyomán az alapítvány elhatározta, hogy a hazai betegalapítványokkal, illetve a nemzetközi vesealapítványokkal szorosabb együttmûködést alakít ki. Ennek érdekében megkezdte a tárgyalásokat John Davissel (USA) Mark Murphyvel (Írország), Paul Beerkenssel (Hollandia), illetve Berente Judit, Miskolczi Tibor,

232

TÁRSASÁGI HÍREK / FÕTITKÁRI BESZÁMOLÓ

Szalamanov Zsuzsa (Magyarország) alapítványi elnökökkel, illetve képviselõkkel. A Nephrológiai Kutató Központ fejlesztése és eredményei Az Alapítvány az alapítói okiratnak megfelelõen segíti a Semmelweis Egyetem Nemzetközi Nephrologiai Kutató és Képzõ Központjának, valamint az Egyetem és a Magyar Tudományos Akadémia Nephrologiai Kutató Csoportjának fejlõdését. Az Alapítvány támogatja Szebeni János doktort (USA), nemzetközi hírû komplement kutató munkáját, aki SzentGyörgyi Albert ösztöndíjat kapott, melyet januárban kezdett meg a Nephrologiai Kutató és Képzõ Központban.

A Nephrologiai PhD Programban eddig 26-en végeztek közülük 18-an a Nephrologiai Kutató és Képzõ Központban. Az Alapítvány segítségével a nephrologia továbbra is a Semmelweis Egyetem egyik legeredményesebb PhD Programja, melynek elismeréséül az alapítvány elnökét a Semmelweis Egyetem az Elméleti Doktori Iskola elnökévé választotta.


Végezetül hangsúlyozom, hogy Alapítványunk jótékonysági szervezet és Karinthy szerint „....álom a jóság, de minden álomnál több a valóság”. A valóság pedig az, hogy sokat tettünk, de ez „nem elég, több kell tenni, tenni kell”, „mást is hívni kell”, a hazai nephrologiáért tovább is harcolnunk kell. Budapest, 2005. október 27.

Az Alapítvány tõkéjét az idén az alábbiak növelték: 1. kamat, 2. a Nemzetközi Nephrologiai Iskola esetleges haszna, 3. állampolgári 1%-os hozzájárulás, 4. pályázat, 5. adomány.

Rosivall László elnök Tagok: Nagy Judit Peti Peterdi János Szegedi János Papp János képviselõ

2005; 9 (3-4):232–236.


233

Emlékeztetõ A Magyar Kardiovaszkuláris Rehabilitációs Társaság kezdeményezte „ötletbörze” 2005. október 26-án megegyezett a következõkben: 1. A szívbetegeken kívül a krónikus tüdõ-, a cukor, a magas vérnyomásos, az arterioscleroticus, érszûkületes, a dyslipidaemiás, obes és metabolikus szindromás, valamint a depressziós és szorongásos betegek számára is igen hasznos a külföldi ajánlásokban szereplõ, az edzésprogramokon alapuló multidiszciplináris rehabilitáció. Mivel az egészségügyi intézményekbe korlátozottan kerülnek rehabilitációra e betegek, az ambuláns, az egészségügyi intézményen kívüli („extramurális”) rehabilitáció lehetõségét érdemes kifejleszteni. Az errõl szóló ismeretek a hazai szakirodalomban is megjelentek. 2. A szakirodalom és a tapasztalatok azt mutatják, hogy a terhelhetõség szempontjából (közel) homogén csoportot alkotó betegek együtt rehabilitálhatók, függetlenül a diagnózistól. A teendõk terén sokkal több a közös, mint a specifikus. E felismerés teszi lehetõvé, hogy kis térségekben is, ahol egy diagnózissal azonos állapotban csak legfeljebb néhány beteg terelhetõ a rehabilitációra, mégis kialakítható legyen a költséghatékonyság szempontjából is optimális 10–12 fõs csoport. A családorvos látja a körzetében legjobban a rehabilitálható/rehabilitálandó betegeket. 3. A besoroláshoz elõzetes terheléses vizsgálat is szükséges. Ennek elvégzését az egészségügyi intézmények, a sportorvosi hálózat felszerelt tagjai, egyes fittnesz intézmények, egészségi szûrõhelyek végezhetnék. 4. A terhelhetõség és a terheléssel kapcsolatos veszélyek szempontjából kis- és közepes kockázatú betegek alkothatnának egy-egy csoportot a heti 2–3, 3 hónapos (30 alkalommal történõ) programokra, melynek végrehajtója gyógytornász, illetve gyógytestnevelõ lehetne (nem kizárva egyéb képesítésû személyek késõbbi bevonását). A baleset-megelõzés és -elhárítás érdekében orvos (sport-, kardiológus) jelenléte szükséges. A személyzet bizonyos elõképzése (oxiológia, diabetes szövõdmények elhárítása, a diagnózisok szerinti rehabilitáció specifitásainak ismerete stb.) szükségesnek látszik. 5. A rehabilitáció mindazon helységekben történhetne, ahol jelenleg is folyik valamilyen fizikai aktivitás program (szívesklubok, háziasszonyok tornája stb.). A Fittnesz Szövetség szerint a klubok a helységeiket jelentõsen csökkentett áron adnák az üres óráikban (9-13 óra között). Önkormányzati, egyházi és egyéb közösségi helységek használata is szóba jön. 6. A baleset megelõzésre, az intenzitás ellenõrzésére és a baleset következményeinek elhárítására minimálisan szükséges, gazdaságilag megoldható eszköz-lista a külföldi ajánlásokat is figyelembe véve összeállítandó. 7. A finanszírozás jelenlegi lehetõségei a beteg hozzájárulása, a kiemelten közhasznú Társaságok ilyen tevékenysége, a mûszer-, gyógyszer-, egészségipar támogatása, a Betegpénztárakkal kötendõ egyezségek, az Önkormányzatok hozzájárulása, vállalkozások OEP szerzõdéssel. 8. A jelen lévõ Orvosi Társaságok (Diabetes, Hypertónia, Sportorvosi Társaság) és egyéb intézmények képviselõi egyöntetûen üdvözlik a kezdeményezést és amellett vannak, hogy az érintett szakmák dolgozzák bele az ajánlásukba az ambuláns rehabilitációt, és – emellett –alkossuk meg közösen a „Belbetegek ambuláns, extramurális rehabilitációját” szolgáló szakmai ajánlást. A MKRT készségesen felajánlja e tevékenységben a részvételét, a koordinálást. 9. A célszemély a rehabilitálandó beteg, akit meg kell nyerni a saját érdekében erre. Ez igen kiterjedt ismeretterjesztést, propagandát kíván mind a beteget ellátó orvos és egészségügy személy, mind a média és az authoritások részérõl. Budapest, 2005 november 2. A MKRT nevében: Oláh Csaba titkár Gara Imre elnök Apor Péter tud. biz. elnök

234

TÁRSASÁGI HÍREK


2005; 9 (3-4):232–236.


235

XI. Debreceni Nephrologiai Napok 2006. május 24-27. / Országos Továbbképzõ Tanfolyam www.nephrologia.com htp://internal.med.unideb.hu/nephrology A közkedvelt és az idén is 50 kreditpontra akkreditált négynapos továbbképzésen a klasszikus nephrologiai témákon kívül a hypertonologia, diabetologia, lipidologia, cardiologia, hematologia, endocrinologia, és transplantologia aktuális nephrologiai határterületi kérdéseirõl hangzanak el elõadások. Akkreditáció: Orvosoknak: 50 kreditpont PhD-hallgatóknak: 0,8 kreditpontra elõterjesztve Egészségügyi szakdolgozóknak: akkreditációra elõterjesztve (elõzõ évben: 40 kreditpont) Ajánlott: családorvos, belgyógyász, gyermekgyógyász, hypertonologus, diabetologus, aneszteziológus, nephrologus és rezidens kollégák számára. A konferencia és a kiállítás ideje, helye: 2006. május 24-27., Debreceni Egyetem OEC Elméleti Tömb Szakmai verseny: május 27. (szombat), 8.00-8.30 Az elsõ öt helyezett kolléga értékes jutalomakban részesül. Az ünnepélyes díjátadás a tanfolyam végén lesz. Tanfolyamzáró teszt: A tanfolyam végén 20 kérdésbõl álló tesztet kell megoldani. A tanfolyam díja: 2006. április 15-ig történõ jelentkezéssel és befizetéssel: Határidõ után: Kísérõknek: Határidõ után: Nõvéreknek: Határidõ után:

15.000,-Ft 17.000,-Ft 15.000,-Ft 17.000,-Ft 10.500,-Ft 12.000,-Ft.

A regisztrációs díj befizetése az alábbiakra jogosít: • szakmai programok (május 24-27.) • szakmai verseny (május 27.) • tanfolyamzáró teszt (május 27.) • fogadás és kulturális programok • A DNN helyszínének térképe (postázzuk) • kongresszusi táska, névkitûzõ, ruhatár • részvételrõl szóló oklevél • kedvezményes szállás és étkezés Jelentkezés: A részletes szakmai program márciustól a fenti webhelyeken tekinthetõ meg Az innen letölthetõ regisztrációs lapot az alábbi címre kérjük postázni. Amennyiben nyomtatott programfüzetet és regisztrációs lapot kér azt az alábbi címen, telefonszámon vagy mail-ben kérjük jelezni: Cím: XI. Debreceni Nephrologiai Napok Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati Intézet I. Sz. Belgyógyászati Klinika Nephrologiai Tanszék 4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Pf.: 19. Információk a hallgatóságnak és a kiállítóknak: Dr. Kárpáti István és Pápai Zsuzsanna Tel./Fax/üzenetrögzítõ: (52) 413-653 E-mail: [email protected]

A szakmai programokon kívül számos szórakoztató és kulturális rendezvénnyel szeretnénk az idei kongresszust is emlékezetessé tenni. Szeretettel várunk minden érdeklõdõ kollégát a legnagyobb hazai nephrologiai rendezvényen!

236



Felhívás Tisztelt Kollégák! A Gyermeknephrologiai Szekció idei évi kongresszusát 2006. április 7-8.-án Pécsett tartja. A kongresszus elnöke Prof. Sulyok Endre, titkára Prof. Reusz György. Az eddigi gyakorlat szerint az egyes munkacsoportok eredményeinek ismertetése mellett felkért, továbbképzõ elõadások is szerepelnek majd, a közös este pedig lehetõséget ad a kötetlen eszmecserére, egymás kutatási eredményeinek elmélyültebb megismerésére. A részvétel feltétele • a megadott határidõig történõ hiánytalan regisztráció (lásd a mellékelt regisztrációs lap), • vagy a regisztrációs lap összes adatát tartalmazó visszaigazolt e-mail, az alábbi címre: Kongresszusi információk: Az ülés helyszíne Hotel Pátria Pécs, Rákóczi út.3. Ülés idõpontja 2005. április 7-8 Az ülés helyszíne: Hotel Pátria Pécs, Rákóczi út.3 Jelentkezés 1) levélben: Dr Reusz György, Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika, 1083. Budapest, Bókay u 53 2) telefonon Kamenár Zsuzsa 36-1-3343186 / 2766 3) e-mailben: [email protected] A költségekkel kapcsolatos információk Kamenár Zsuzsától szerezhetõk be. A szállással kapcsolatos esetleges külön kéréseket Dr. Hartmann Ágnes (tel.: 72/ 518-500) intézi Részvételi szándékról, valamint arról, hogy elõadást kíván-e tartani, mielõbbi visszajelzést kérünk, hogy a programot megtervezhessük. Reusz György a Szekció titkára

Üdvözlettel

Jelentkezés A fent megadott címeken: • Kérjük, a jelentkezési lapon jelezze részvételi szándékát, és adja meg pontosan elérhetõségét/értesítési, ill. e-mail címét. • A jelentkezési lapot postafordultával, de legkésõbb március 1-ig kérjük vissza. A regisztrált jelentkezõknek e-mailen visszajelzést küldünk. • Az elõadás összefoglalót kérem vagy a helyszínen lemezen leadni, vagy az ülés elõtt e-mailen elküldeni. Az összefoglalókat a Hypertonia és Nephrologia újságban – szokás szerint – megjelentetjük. (Kérjük NYOMTATOTT NAGYBETÛKKEL, OLVASHATÓAN kitölteni. Azonos tartlamú e-mail – amennyiben azt rögtön visszaigazoltuk – regisztrált jelentkezési lapnak számít.)

Jelentkezési lap a Gyermeknephrologiai Szekció tavaszi ülésére NÉV MUNKAHELY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . LEVELEZÉSI CÍM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TELEFON / FAX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . E-MAIL: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . SZÁLLÁST KÉR (IV. 7.):

IGEN . . . . . . . . . . . . NEM

KÉTÁGYAS ELHELYEZÉS ESETÉN KIVEL KÉRI SZÁLLÁSÁT KÖZÖSEN (kérjük a nevet megadni) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ELÕADÁST TART:

IGEN . . . . . . . . . . . . . NEM

KATEGÓRIA:

KLINIKAI KUTATÁS ALAPKUTATÁS ESETISMERTETÉS (Az összefoglaló tanulmányokra az elõadókat a vezetõség kéri fel) CÍM:

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

SZERZÕINKNEK

A FOLYÓIRAT CÉLKITÛZÉSE A „Hypertonia és Nephrologia” a lap elnevezésének megfelelõ témakörökben széles alapon közöl elméleti és klinikai közleményeket. Elõnyben részesülnek azonban azok a munkák, melyek a betegek gyógyítására, illetve jelentõs új eredmények közlésére vonatkoznak. A folyóirat szekesztõségi közleményeket, összefoglaló (továbbképzõ) közleményeket, eredeti közleményeket, klinikai farmakológiai közleményeket, biostatisztikai közleményeket, valamint kinikai esettanulmányokat, orvosi koncepciókat, orvostörténeti közleményeket, társasági híreket és szerkesztõségi levelezést is közöl. A szerkesztõségi közlemények minden esetben felkérésre készülnek. Az összefoglaló közlemények megjelentetése felkérés és önálló benyújtás alapján is lehetséges.Az eredeti közlemények esetében a szerkesztõség szorgalmazza a korszerû kutatásetikai gyakorlat, a szerzõi etikai elvek, a környezetvédelmi elõírások és a biometriai szabályok megtartását és az írásmûvekben ezeknek lehetõség szerinti kidomborítását. A jelentõsebb hazai és külföldi kongresszusokon részt vevõ H-N társasági tagok (felkérés vagy önálló benyújtás alapján való) közremûködésével rövid összefoglalókban tájékoztatjuk Olvasóinkat a tudományos konferenciák eseményeirõl. Hangsúlyt helyezünk a Hypertonia és Nephrologia Társaság tudományos fokozatot vagy címet szerzõ tagjai PhD, habilitációs és akadémiai doktori téziseinek, illetve székfoglaló elõadásának ismertetésére is. A tézisek szerõit tudományos életrajz és arckép mutatja be. A tudományos hír idõszerûsége érdekében kérjük az események után azonnal beküldeni az anyagot. FORMAI SZEMPONTOK A közlemények formai szempontból az „International Committee of Medical Journal Editors” egységes követelményrendszerének feleljenek meg. Az írásmód tekintetében az MTA Orvosi Tudományok Osztálya, az MTA Helyesírási Bizottsága és az Anyanyelvi Bizottság 1987. november 9-i együttes ülésén elfogadott irányelveket követjük (dr. Fábián Pál, dr. Magasi Péter: Orvosi helyesírási szótár, Akadémiai Kiadó, 1991). A kéziratokat A/4 formátumban írógéppapíron 2 példányban, valamint számítógéppel szerkesztett cikkek esetén floppy discen (1,44 MB-os) is kérnénk beküldeni.

(Szövegszerkesztésnél elõnyösek a Word for Windows 7.0-val szerkesztett doc, illetve rtf kiterjesztésû, ábrák esetén pedig tiff, eps, illetve cdr kiterjesztésû file-ok.) A közlemény elemeit (címoldal, összefoglaló, szöveges rész, illetve annak fejezetei, köszönetnyilvánítás, irodalomjegyzék) a címoldallal induló számozással külön oldalon kérjük kezdeni. Egy oldalon soronként 60 leütés mellett 30 sor szerepelhet. A bal oldali sorszélt 25 mm-es távolságúra kérjük beállítani. A címoldal tartalmazza a tömör, összefoglaló jellegû címet (angolul is), a szerzõk teljes nevét és a levelezési címet. A maximum 1 oldalas vagy 150 szóból álló magyar és angol nyelvû összefoglaló alatt kérjük feltüntetni a kulcsszavakat, illetve azok angol nyelvû fordítását, mely 3–5 szóból, illetve az „Index Medicus Medical Subject Headings” listájában szereplõ kifejezésbõl állhat. A szöveges rész tagolása az egyes fejezetek megjelölésével történjen: bevezetés, módszer, eredmények, megbeszélés, köszönetnyilvánítás, a közlemény elkészítéséhez támogatást nyújtók listája, irodalom. További (al)fejezetcímek is megjelölhetõk, ha azt a dolgozat igényli. Mivel lapunk részt vesz a hypertonologus képzésben, ezért kérjük, hogy csatoljon dolgozata legfontosabb gondolatai alapján három tesztkérdést. Az irodalmi hivatkozások megjelölése a hivatkozás sorrendjében történjen. Az irodalomjegyzékben csak megjelent vagy közlésre elfogadott munkák szerepelhetnek. Amennyiben az idézett munka nem teljesíti a fenti feltételeket, az idézés a szöveges részben zárójelek között feltüntethetõ. Folyóiratban megjelent közleményre hivatkozás esetén a feltüntetés sorrendje: a cikk szerzõje (vezetéknév, majd keresztnév elsõbetûs rövidítése) – hatnál több szerzõ esetén az elsõ három szerõ után mtsai., illetve et al. jelölés –, címe, a folyóirat neve vagy az Index Medicus által rendszeresített rövidítése, a megjelenés éve, a kötet száma, a cikk elsõ és utolsó oldalának száma (pl. International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. Br Med J 1988; 296:401-405.). Könyvbõl vagy egyéb monográfiából származó tényanyagra hivatkozás esetén jelölendõ a könyv szerzõje vagy szerkesztõje, a könyv címe, a könyv kiadója, a kiadás helye, a kiadás éve, az idézett szakasz elsõ és utolsó oldala. Fényképes ábra esetén elsõsorban az átlagos, 127x173 mm-es képméretre kell törekedni, de ne haladja meg a 203x254 mm-es képméretet. Indokolt

esetben színes dokumentációt is elfogadunk. Az ábrák, képek hátoldalán puha ceruzával kérjük feltüntetni elhelyezkedésük sorszámát. A táblázatok rendelkezzenek rövid címmel és sorszámmal. Az ábramagyarázatok külön lapon, az ábra sorszáma és címe mellett szerepeljenek. A laboratóriumi vizsgálatok SI mértékegység-rendszerben történõ megadása mellett a térfogat, a súly, a tömeg, a magasság metrikus egységû, a hõmérséklet Celsius fokos, a vérnyomás Hgmm-es dimenzionálással legyen ellátva. A gyógyszerek említése esetén a kereskedelmi név zárójeles feltüntetésének lehetõsége mellett a hatóanyag nemzetközi nevét használjuk. A cím és az összefoglaló ne tartalmazzon rövidítéseket. Amennyiben a szöveges részben nemzetközileg elfogadott rövidítéseket alkalmazunk, használatának elsõ alkalmával zárójelben a teljes szókapcsolat feltüntetendõ. A kéziratokat kísérõ levélben kérjük jelezni, hogy a szerzõk a közleménnyel egyetértenek (és ezt aláírásukkal demonstrálják), valamint lemondanak az újság javára a kiadási jogról. Írásbeli engedélyt kérünk mellékelni a már közölt adat/ábra felhasználása, felismerhetõ személy ábrázolása, szerzõnek nem minõsülõ személy nevének említése/feltüntetése esetén. A szerkesztõség az általa felkért szakértõk személyét titkossággal kezeli. A kézirat tulajdonjoga a megjelenésig a szerzõt illeti meg, a megjelenés napján tulajdonjoga a lapot alapító társaságokra száll. A megjelent kéziratok megõrzésére szerkesztõségünk nem tud vállalkozni. A KÉZIRATOK BEKÜLDÉSE A kéziratok témától függõen az alábbi címekre nyújtandók be: Az összefoglaló („Review”) közleményeket, a téziseket és kongresszusi beszámolókat a fõszerkesztõ címére kell küldeni: Dr. Radó János 1065 Budapest, Hajós u. 25. A többi közlemény (alapkutatással, kísérletes vizsgálatokkal, klinikai tanulmányokkal foglalkozó munkák, esetismertetések stb.) a felelõs szerkesztõnek postázandó: Dr. Alföldi Sándor Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Sz. Belgyógyászati Klinika 1083, Budapest, Korányi S. u. 2/a

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Recommend Documents