Hyperglykémie – negativní prediktor výsledku akutní mozkové ischémie Krajíčková D1, Kopecká L1, Krajina A2, Lojík M2, Raupach J2, Chovanec V2 1Neurologická
klinika a 2Radiologická klinika LF UK a FN v Hradci Králové
Faktory ovlivňující výsledek akutní mozkové ischémie Trombolytická léčba akutní mozkové ischémie, systémová a/nebo lokální, zachrání mozkový parenchym jen u části nemocných. K uznávaným prediktorům výsledku - s klesajícím stupněm důkazu - patří: ¾ věk nemocného ¾ vstupní NIHSS ¾ kompletní rekanalizace ¾ OTT (onset-to-treatment time) ¾ akutní hyperglykémie nediabetických nemocných ?? Stroke 2005;26:1705-1709 Stroke 2010;41:712-716
Hyperglykémii v akutní fázi mozkové ischémie (akutní HG) zjišťujeme u 25 % - 50 % nemocných, z nichž část (28 %) nejsou diabetiky ¾ akutní HG 3.07, DM 1.30 RR 30denní mortality ¾ akutní HG 1.41 RR špatného výsledku Stroke 2001;32:2426-2435 2
Hyperglykémie v akutní fázi mozkové ischémie Cílem naší práce bylo zjistit vztah: ¾ mezi hodnotou glykémie a klinickým výsledkem ¾ mezi hodnotou glykémie a rekanalizací ¾ a další souvislosti. Za tímto účelem jsme analyzovali soubory po sobě jdoucích nemocných s akutní mozkovou ischémií léčených ve FN v Hradci Králové: ¾ 50 nemocných léčených intravenózní trombolýzou ¾ 50 nemocných léčených intraarteriální farmakologickou a/nebo mechanickou trombolýzou ¾ 220 nemocných léčených konzervativně. Analyzované skupiny: ¾ nediabetici s Normoglykémií ¾ nediabetici se Vstupní izolovanou hyperglykémií ¾ nediabetici s Perzistující (více než 24 hodin trvající) hyperglykémií ¾ Diabetici 3
INTRAVENÓZNÍ TROMBOLÝZA – VÝSLEDEK MUŽI celkem 24; věk Ø 66
ŽENY celkem 26; věk Ø 75
NEDIABETICI 16; věk Ø 62 N V P 9;Ø64 2;Ø65 Ø 5;Ø56
NEDIABETIČKY 23; věk Ø 69 N V P 9;Ø74 4;Ø67 Ø 10;Ø67
Ø
DIABET. 3;věk Ø80
mRS
DIABET. 8;věk Ø70
Soubor 50 nemocných
Ø Ø
0-2
50%
89% 100% 91%
40%
75%
0
78%
50%
69%
30%
58%
56%
3-5
25%
11%
0
11%
60%
25%
67%
11%
50%
23%
50%
35%
32%
6
25%
0
0
0
0
0
33%
11%
0
8%
20%
13%
12%
Legenda: N=Normoglykémie; V=Vstupní izolovaná hyperglykémie; P=Perzistující hyperglykémie DIABETICI, muži i ženy ¾ starší než nediabetici (muži 70 let vs 62, ženy 80 let vs 69) ¾ horší výsledek NEDIABETICI, muži i ženy, s PERZISTUJÍCÍ HYPERGLYKÉMIÍ - nejhorší výsledek ze skupiny nediabetiků ¾ tato skupina tvoří 30 % nemocných (15/50) ¾ muži horší výsledek i než diabetici, a to navzdory nejnižšímu věku (56 let vs všichni nediabetici 62 let, diabetici 70 let) ŽENY vs MUŽI ¾ starší, diabetičky i nediabetičky (80 vs 70 let, 69 vs 62 let) 4 ¾ horší výsledek (diabetičky i všechny nediabetičky včetně skupiny s perzistující hyperglykémií)
INTRAVENÓZNÍ TROMBOLÝZA – REKANALIZACE Soubor 50 nemocných
REKANALIZACE
OKLUZE
13% (1)
ano 100% (1)
ŽENY (celkem 26)
NEDIABETICI CTA 15/16
P CTA 5/5
ne
-
9% (1)
?
-
46% (5)
NEDIABETIČKY
Ø
CTA 22/23
P CTA 10/10
Ø
67% (2)
43% (10)
50% (5)
46%
48%
-
50% (5)
40% (2)
42%
46%
8%
50% (1)
30% (3)
20% (1)
33%
21%
50% ( 2) 42%
50% (1)
20% (2)
40% (2)
25%
33%
Ø
69% (11) 80% (4) 50% 46% (5)
DIABET. CTA 3/3
TEPNA
DIABET. CTA 7/8
MUŽI (celkem 24)
50% (2) 50% -
CTA před zahájením léčby neprovedena pouze u 6 % nemocných (3/50 – 2 muži, 1 žena) Okluze zjištěna u necelé poloviny nemocných – 48 %, (téměř stejně pro muže i ženy) Rekanalizace prokázána v necelé polovině – 46 % (u žen lehce méně - 42 % vs 50 % u mužů) PERZISTUJÍCÍ HYPERGLYKÉMIE znamenala ¾ větší pravděpodobnost okluze (zejména u mužů - 80 %, u žen 50 %) ¾ šanci na rekanalizaci však významně neovlivnila – muži 50 %, ženy 40 % (celkově 46 %) 5
INTRAARTERIÁLNÍ FARMAKOLOGICKÁ/ MECHANICKÁ TROMBOLÝZA – VÝSLEDEK MUŽI celkem 26; věk Ø 59 NEDIABETICI 20; věk Ø 56 V P N 4;Ø55 4;Ø52 Ø 12;Ø64
Ø
DIABET. 5;věk Ø70
mRS
DIABET. 6;věk Ø67
Soubor 50 nemocných ŽENY celkem 24; věk Ø 60 NEDIABETIČKY 19; věk Ø 51 N V P 8;Ø45 5;Ø51 Ø 6;Ø56
Ø Ø
0-2
17%
100%
50%
75%
17%
40%
60%
88%
80%
85%
33%
69%
50%
3-5
50%
0
0
0
58%
35%
0
12%
20%
15%
50%
26%
30%
6
33%
0
50%
25%
25%
25%
40%
0
0
0
17%
5%
20%
MUŽI i ŽENY s IAT zřetelně mladší než s IVT (59.7 proti 70.3) DIABETICI, muži i ženy ¾ starší než nediabetici (muži 67 vs 56, ženy 70 vs 51) ¾ horší výsledek NEDIABETICI, muži i ženy, s PERZISTUJÍCÍ HYPERGLYKÉMIÍ – nejhorší výsledek ze skupiny nediabetiků ¾ tvoří 36 % (18/50) ŽENY vs MUŽI ¾ významně lepší výsledek (diabetičky, všechny nediabetičky, i s perzistující hyperglykémií)
6
INTRAARTERIÁLNÍ FARMAKOLOGICKÁ/ MECHANICKÁ TROMBOLÝZA – REKANALIZACE Soubor 50 nemocných ŽENY (celkem 24)
NEDIABETICI (20) VŠICHNI
REKANAL. 50% (3) 55% (11) TIMI 3-2
P (12) 50% (6)
Ø
DIABET. (5)
OKLUZE
DIABET. (6)
MUŽI (celkem 26)
NEDIABETIČKY (19) VŠECHNY
54% 60% (3) 89% (17)
P (6) 83% (5)
Ø
Ø
83%
68%
Předpoklad, že NEDIABETICI, muži i ženy, s PERZISTUJÍCÍ HYPERGLYKÉMIÍ mají menší pravděpodobnost rekanalizace než ostatní, jsme nepotvrdili. ŽENY vs MUŽI ¾ měly vyšší podíl rekanalizací, a to diabetičky i nediabetičky (60 % vs 50 %, 89 % vs 55 %) ¾ zajímavý je zejména vysoký podíl rekanalizací u nediabetických žen (mladší věk? Ø 50.8 proti 56.3 u mužů). Metaanalýza 5 RCT studií s IAT (PROACT I 1998 a II 1999 – USA, Kanada, Keris et al. 2001 – Litva, Macleod et al. 2005 –Austrálie a Nový Zéland, MELT 2007 – Japonsko) s 395 nemocnými: rekanalizace 64.6 % Stroke 2010;41:932-937
7
VZTAH REKANALIZACE a VÝSLEDKU Soubor 100 nemocných IVT – REKANALIZACE 48% (11/24) MUŽI 50% (6/12)
mRS
D(1)
ŽENY 42% (5/12)
IAT- REKANALIZACE 68% (34/50) MUŽI 54% (14/26)
Ø
N(5) P(2) D(0) N(5) P(2)
ŽENY 83% (20/24)
Ø
D(3) N(11) P(6) D(3) N(17) P(5)
0-2 100% 100% 100%
-
80% 50% 91% 33% 64% 33% 67% 70% 40% 65%
3-5
-
-
-
-
20% 50%
6
-
-
-
-
-
-
9% 67% 18% 33% -
-
18% 33% 33%
24% 40% 18% 6% 20% 18%
Legenda: D=Diabetik; N=Nediabetik; P=Perzistující hyperglykémie I když rekanalizace obecně znamenala lepší výsledek (IVT mRS 0-2 91 %, 3-5 9 %, IAT mRS 0-2 65 %, 3-5 18 %, mRS 6 18 %)) všichni IVT mRS 0-2=56 %, 3-5=32 %, 6=12 % všichni IAT mRS 0-2=50 %, 3-5=30 %, 6=20 %, pro nediabetiky s perzistující hyperglykémií to neplatilo. Pouze 33 % mužů a 40 % žen v souboru IAT dosáhlo dobrého výsledku (mRS 0-2). 8
KONZERVATIVNÍ LÉČBA - VÝSLEDEK Soubor 220 nemocných
mRS
DIABETICI celkem 87 (40%) Ø 75 LET MUŽI (39) Ø 70.3
ŽENY (48) Ø 79.7
0-2
54% (21)
3-5 6
NEDIABETICI celkem 133 (60%) Ø 72 let
Ø
Ø
MUŽI (68) Ø 68.5
ŽENY (65) Ø 75.6
Ø
42% (20)
47%
54% (37)
45% (29)
50%
49% (107)
44% (17)
52% (25)
48%
40% (27)
46% (30)
43%
45% (99)
3% (1)
6% (3)
5%
6% (4)
9% (6)
7%
6% (14)
Pacienti jsou starší než v souboru IVT (70.3) a IAT (59.7) DIABETICI vs NEDIABETICI ¾ starší, muži i ženy (muži 70.3 vs 68.5, ženy 79.7 vs 75.6) ¾ lehce horší výsledek ŽENY vs MUŽI ¾ starší (diabetičky 79.7 vs 70.3, nediabetičky 75.6 vs 68.5) ¾ horší výsledek 9
KONZERVATIVNÍ LÉČBA U NEDIABETIKŮ VÝSLEDEK Soubor 133 nemocných mRS NORMOGLYKÉMIE (74) 0-2 56% (41)
VSTUPNÍ HYPERGLYKÉMIE
Ø
PERZISTUJÍCÍ HYPERGLYKÉMIE
(33) 64% (21)
58%
(26) 20% 15% (4)
Ø (133) 50%
3-5
39% (29)
36% (12)
38%
62% (16)
43%
6
5% (4)
-
5%
23% (6)
7%
NEDIABETICI s PERZISTUJÍCÍ HYPERGLYKÉMIÍ ¾ tvoří 20 % (26/133), [IVT 30 %, IAT 36 %] ¾ dosáhli nejhoršího výsledku: (P: mRS 0-2=15%, 3-5=62%, 6=23%) ¾ a to nejen ve skupině nediabetiků (N: mRS 0-2=50%, 3-5=43%, 6=7%) ¾ ale i ve srovnání s diabetiky: (D: mRS 0-2=47%, 3-5=48%, 6=5%)
10
PŘEHLED VÝSLEDKŮ VE VŠECH SOUBORECH IAT (50)
IVT (50)
KONZERVATIVNÍ (220)
mRS D
N
P
Ø
D
N
P
Ø
D
N
P
Ø
0-2
36%
54%
22%
50%
36%
62%
33%
56%
47%
50%
15%
49%
3-5
27%
31%
56%
30%
36%
31%
53%
32%
48%
43%
62%
45%
6
36%
15%
22%
20%
27%
8%
13%
12%
5%
7%
23%
6%
Legenda: D=Diabetik; N=Nediabetik; P=Perzistující hyperglykémie NEDIABETICI s PERZISTUJÍCÍ HYPERGLYKÉMIÍ ve všech souborech bez ohledu na způsob léčby dosahovali nejhorších výsledků ¾ negativní vliv hyperglykémie se nejvíce uplatnil u nemocných léčených konzervativně ¾ rekanalizační léčba i u těchto nemocných šanci na příznivý výsledek o něco zvýšila. IAT metaanalýza 5 RCT (PROACT I, II –USA, Kanada; MELT – Japonsko; Keris – Litva; Macleod – Austrálie a Nový Zéland) s 395 nemocnými: mRS 0-2 42.9 %, mortalita 20.5 % Stroke 2010;41:932-937 IVT dle SITS 2008: mRS 0-2 50.4 %, mortalita 15.5 % Stroke 2008;39:3316-3322 11
Mechanizmus působení HG v akutní fázi mozkové ischémie HG je stresovou reakcí, aktivuje hypotalamo-hypofyzární osu ⇒ zvýšená produkce katecholaminů a kortikoidů HG vede k redukci mozkové perfuze HG indukuje metabolické změny (↓ vysokoenergetické fosfáty, ↑ mléčná kyselina) ⇒ mitochondriální dysfunkce v ischemické tkáni HG poškozuje homeostázu kalcia, vede k jeho intracelulárnímu influxu, a tím ke smrti neuronu HG působí prozánětlivě a vede k oxidativnímu stresu ⇒ ↑ permeabilitu HE bariéry ⇒ edém mozku HG může indukovat hyperkoagulační stav až 80 % diabetiků umírá v důsledku trombotické komplikace. ¾ experimentálně prokázáno, že i akutní HG může inhibovat fibrinolýzu ⇒ ↑ PAI – 1, ↓ tPA Zda tento vliv na fibrinolýzu s oddálením reperfuze je hlavním mechanizmem, který způsobí větší poškození mozku nemocných s akutní HG v akutní fázi ischemické CMP, v této chvíli nevíme. 12
Závěr Akutní hyperglykémie u nediabetických nemocných trvající více než 24 hodin (perzistující hyperglykémie) v našem souboru: ¾ byla spojena s vyšší pravděpodobností arteriální okluze ¾ nesnižovala pravděpodobnost rekanalizace ¾ byla prediktorem špatného výsledku. Marná (futile) rekanalizace, kdy rekanalizace není následována dobrým výsledkem („mismatch“ mezi rekanalizací a dobrým výsledkem): ¾ ¾ ¾ ¾ ¾
v Merci studii 32 % v Multi Merci studii: 36 % (rekanalizace 68 %, mRS 0-2 32 %) v IMS II: 45 % s TIMI 2-3 mělo ve 3 měsících mRS ≥3 v multicentrické studii s endovaskulární léčbou: 49 % AJNR 2010 Jan 14 v našem souboru IAT: 36 % , ve skupině nediabetiků s perzistující hyperglykémií 64 %!
Nepříznivým prediktorem „futile recanalization“ se kromě rozsahu ischemické nekrózy ukazuje být i perzistující hyperglykémie nediabetických nemocných. 13
Thomas Dewar: Minds are like parachutes – they only function when they´re open
14
