HUBUNGAN GANGGUAN HEMOSTASIS DENGAN PENYAKIT GINJAL KRONIK
TESIS
Oleh
HENDRIK SARUMPAET NIM: 087101015
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014
Universitas Sumatera Utara
HUBUNGAN GANGGUAN HEMOSTASIS DENGAN PENYAKIT GINJAL KRONIK TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
HENDRIK SARUMPAET 087101015
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014
Universitas Sumatera Utara
Universitas Sumatera Utara
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar
Nama : Hendrik Sarumpaet NIM : 087101015 Tanda Tangan :
Universitas Sumatera Utara
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini: Nama
: Hendrik Sarumpaet
NIM
: 087101015
Program Studi
: dokter spesialis
Konsentrasi
: Ilmu Penyakit Dalam
Jenis Karya
: Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:
HUBUNGAN GANGGUAN HEMOSATSIS DENGAN PENYAKIT GINJAL KRONIK beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Noneksklusif
ini,
Universitas
Sumatera
Utara
berhak
menyimpan,
mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta. Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di
: Medan
Pada
: DESEMBER 2014
Yang menyatakan
Hendrik Sarumpaet
Universitas Sumatera Utara
Telah diuji Pada Tanggal : 24 Desember 2014
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua
: Prof. dr. Gontar A. Siregar, SpPD,KGEH
Anggota : Prof. dr. Haris Hasan, SpPD, SpJP(K) Dr. Armon Rahimi, SpPD,KPTI Dr. Leonardo Dairi, SpPD,KGEH
Universitas Sumatera Utara
ABSTRAK
Latar Belakang : Penyakit ginjal kronik (PGK) merupakan masalah kesehatan global yang terus meningkat, PGK biasanya terkait dengan kecenderungan terjadinya protrombik pada tahap awal dari PGK dan berkembang lebih lanjut pada stadium akhir penyakit ginjal, yang dapat menyebabkan perdarahan.Kelainan koagulasi berhubungan dengan penyakit ginjal yang terlihat pada PGK, gagal ginjal akut, sindrom nefritik, glomerulonefritis, neoplasma dan transplantasi ginjal. Fungsi trombosit yang abnormal juga terjadi karena akumulasi toksin metabolit. Hiperkoagulopati dengan kecenderungan untuk terjadinya trombosis juga dapat terjadi. Aktivitas fibrinolitik, anti-trombin III dan protein C menjadi berkurang dan terjadi peningkatan faktor V, VII, VIII dan X (nilai protrombin time (PT), Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) memanjang). Metode : Penelitian potong lintang dengan cara consecutive sampling terhadap 30 orang pasien di ruang rawat inap dan poliklinik penyakit Dalam RSUP H.Adam Malik Medan, dibagi dalam tiga kelompok penelitian, yaitu kelompok PGK stadium III, PGK stadium IV, dan PGK stadium V selama bulan Juli – September 2014. Dilakukan pemeriksaan kadar trombosit, aPTT, PT, D-Dimer dan waktu pendarahan. Hasil : Dijumpai korelasi positif yang kuat yang signifikan (r=0,071;p=0,02) antara PGK stadium V dengan kadar trombosit, antara PGK stadium III dengan kadar aPTT dijumpai korelasi positif yang kuat yang signifikan (r=0,68;p=0,03). Kesimpulan : Pada pasien PGK yang belum menjalani tindakan hemodialisis, ada hubungan korelasi positif yang kuat dengan gangguan hemostasis terutama pada aPTT, trombosit dan D-Dimer. Kata Kunci : PGK, LFG, Trombosit, aPTT, PT, D-Dimer, waktu pendarahan
viii Universitas Sumatera Utara
ABSTRACT
Background : Chronic kidney disease ( CKD ) is a global health problem that continues to increase , CKD is usually associated with the likelihood of protrombik in the early stages of CKD and evolve further in end-stage renal disease , which can cause bledding disorder. Coagulation abnormality associated with kidney disease seen in CKD , acute renal failure , nephritic syndrome , glomerulonephritis , neoplasms and renal transplantation . Abnormal platelet function also occur due to accumulation of toxins metabolites . Hiperkoagulopati with a tendency for thrombosis may also occur . Fibrinolytic activity , anti thrombin III and protein C is reduced and an increase in factor V , VII , VIII and X ( value of prothrombin time ( PT ) , activated partial thromboplastin time ( aPTT ) lengthwise ) . Methods : A cross-sectional study with consecutive sampling method on 30 patients in the inpatient unit and clinical disease in Adam Malik Hospital in Medan, were divided into three study groups , in groups of CKD stage III , stage IV CKD and CKD stage V during the month July to September 2014. The examination will be conducted platelet levels , aPTT , PT , D -dimer and bleeding time. Results : Found a strong positive correlation was significant ( r = 0.071 ; p = 0.02 ) between CKD stage V with platelet levels , between CKD stage III with aPTT levels found a strong positive correlation was significant ( r = 0.68 ; p = 0.03 ) . Conclusion : In CKD patients who have not undergone hemodialysis action , there is a strong positive correlation with impaired hemostasis mainly on aPTT , platelet and D - dimer . Keywords : PGK , LFG , Platelets , aPTT , PT , D - dimer , bleeding time
ix Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Puji syukur yang tidak terhingga senantiasa penulis panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh karena itu, perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu dalam penyelesaian tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada: 1.
(Alm) dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH dan dr. Refli Hasan, Sp.PD,
Sp.JP(K) selaku Ketua dan Sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUSU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing, memberikan dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan. 2.
(Alm) dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGHdan dr. Zainal Safri, Sp.PD,
Sp.JP sebagai Ketua dan Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Dalam yang telah dengan sungguh-sungguh membantu, membimbing, memberi dorongan dan membentuk penulis menjadi dokter Spesialis Penyakit Dalam yang berbudi luhur serta siap mengabdi dan berbakti pada nusa dan bangsa. 3.
Khusus mengenai tesis ini, kepada dr.Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM,
dr.Savita Handayani, Sp.PD, dr. Abdurrahim Lubis SpPD-KGH selaku pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi
x Universitas Sumatera Utara
penulis selama mengadakan penelitian juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya tesis ini. 4.
Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam
Malik/RSUD dr. Pirngadi/Medan, Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Bachtiar Fanani Lubis,Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Habibah Hanum Nasution, Sp.PD-KPsi, Prof. dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD, Sp.JP(K), Prof. dr. Azhar Tanjung, Sp.PD-KP, KAI, Sp.MK(K), Prof. dr. OK Moehad Sjah, Sp.PDKR, Prof. dr. Lukman H. Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. M. Yusuf Nasution, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Azmi S Kar, Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. Haris Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), dr. Rustam Effendi YS, Sp.PD-KGEH, (Alm) dr. Betthin Marpaung, Sp.PD-KGEH,dr. Mabel Sihombing, Sp.PD-KGEH, dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH, DR. dr. Juwita Sembiring, Sp.PD-KGEH,dr. Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP, (Alm) dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH, DR. dr. Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD, dr. Yosia Ginting, Sp.PD-KPTI, dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), dr. EN. Keliat, Sp.PD-KP, dr. Armon Rahimi, Sp.PD-KPTI, dr. Leonardo Basa Dairi, Sp.PDKGEH, dr. Pirma Siburian, Sp.PD-KGer, dr. Rustam Effendi YS, Sp.PD-KGEH, dr. Zuhrial Zubir, Sp.PD-KAI, DR. dr. Blondina Marpaung, Sp.PD-KR, dr. Tambar Kembaren, Sp.PD, dr. Mardianto, Sp.PD-KEMD, dr. Ilhamd, Sp.PD, dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP, dr. Santi Syafril, Sp.PD-KEMD, dr. Ariantho S. Purba, Sp.PD, dr. Franciscus Ginting, Sp.PD, dr.Endang, Sp.PD, dr. Syafrizal Nasution, Sp.PD, dr. Anita Rosari Dalimunthe, Sp.PD, dr. Leni Sihotang, Sp.PD, dr. Taufik Sungkar, Sp.PD, dr. Dina Aprillia Ariestine, Sp.PD, dr.Melati Silvani Nasution, Sp.PD, dr. Restuti Hidayani Saragih, Sp.PD serta para guru lainnya
xi Universitas Sumatera Utara
yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatian senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan. 5.
Direktur RSUP H. Adam Malik, RSUD dr. Pirngadi yang telah
memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit kepada penulis dalam menjalani penelitian dan pendidikan. 6.
Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan FK USU, Ketua TKP-PPDS
FK USU, dan Ketua Program Studi Magister Kedokteran FK USU yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam dan Magister Kedokteran Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. 7.
Kepada Pimpinan Laboratorium RSUP H. Adam Malik Medan beserta staf
yang telah membantu dan memberikan kemudahan kepada penulis dalam hal pemeriksaan laboratorium hingga penelitian ini dapat selesai. 8.
Teman-teman seangkatan dan seperjuangan yang telah memberikan
dorongan semangat, dr. Arief Banu Pradipta, dr. Lisa Yulianti, dr. Dika Sinulingga, dr. Senior Tawarta. Terimakasih untuk kebersamaan kita dalam menjalani pendidikan selama ini. 9.
Abang, kakak, dan adik-adik keluarga besar IKAAPDA dan peserta
Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah banyak membantu penulis selama menjalani pendidikan ini. 10. Seluruh Perawat/Paramedis diberbagai tempat dimana penulis pernah bertugas selama pendidikan. 11.
Seluruh Pasien yang telah bersedia ikut dalam penelitian sehingga
penulisan tesis ini dapat terwujud.
xii Universitas Sumatera Utara
12.
Syarifuddin Abdullah, Lely Husna Nasution, Amd, Deny Mahyudi, SKom,
Erjan, Sriwanti, Tanti, Ita, Fitri, Julita Ramadayanti, Tika, Idriyanti, Ali dan seluruh pegawai administrasi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU, yang telah banyak membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan pendidikan. Rasa hormat dan terima kasih tidak terhingga penulis persembahkan kepada kedua orangtua yang sangat penulissayangi dan cintai, Ayahanda Prof dr Sorimuda Sarumpaet MPH dan Ibunda Ida br Marpaung, atas segala jerih payah, pengorbanan dan dengan kasih sayang yang tulus telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tiada henti, memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam berjuang menjalani hidup dan mencapai cita-cita. Tidak akan pernah bisa penulis membalas jasa-jasa ayahanda dan ibunda, semoga Tuhan selalu memberikan kesehatan, kebahagian, rahmat dan karunia-Nya kepada ayahanda dan ibunda. Kepada
istriku
Febriani
Frieska
br
Simorangkir,
Amd
yang
telah
membantu,mendoakan, memberi semangat, kritik, serta dorongan, ucapan terima kasih yang tak terhingga saya ucapkan untuk segalanya. Kepada semua pihak, baik perorangan maupun instansi yang tidak mungkin penulis sebutkan satu persatu yang telah membantu dan berperan dalam menyelesaikan penelitian dan pendidikan saya ini, penulis ucapkan banyak terima kasih. Akhirnya, izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan yang pernah penulis lakukan selama menjalani pendidikan. Semoga tesis ini dapat menjadi sumbangan yang berharga bagi perkembangan keilmuan dalam dunia kedokteran. Semoga segala bantuan,
xiii Universitas Sumatera Utara
dukungan, bimbingan dan petunjuk yang telah diberikan kiranya mendapat balasan berlipat-ganda dari Tuhan Yang Maha Esa. Medan, Desember 2014
Penulis
xiv Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI Abstrak.....................................................................................................
Halaman i
Abstract....................................................................................................
ii
Kata Pengantar.........................................................................................
iii
Daftar Isi..................................................................................................
vii
Daftar Tabel.............................................................................................
xi
Daftar Gambar.........................................................................................
xii
Daftar Singkatan dan Tanda....................................................................
xiii
Daftar Lampiran.......................................................................................
xiv
Bab 1.
PENDAHULUAN ...............................................................
1
1.1.
1
Latar Belakang................................................................
1.2.
Rumusan
4
Masalah......................................................... 1.3.
Hipotesis
4
Penelitian........................................................
Bab 2.
1.4. TujuanPenelitian.............................................................
4
1.4.1. Tujuan Umum.....................................................
4
1.4.2. Tujuan Khusus....................................................
4
1.5 Manfaat Penelitian...........................................................
4
TINJAUAN PUSTAKA .....................................................
6
2.1 Hemostasis.......................................................................
6
2.1.1. Sistem Vaskular...........................................................
7
2.1.2. Sistem trombosit..........................................................
8
2.1.2.1 Adhesi Trombosit............................................
8
2.1.2.2. Agregasi Trombosit.......................................
8
2.1.2.3. Sekresi Trombosit.........................................
9
2.1.2.4. Akifitas Prokoagulan.....................................
11
2.1.3. Sistem Koagulasi.........................................................
11
xv Universitas Sumatera Utara
2.1.4. Sistem Fibrinolisis.......................................................
13
2.2. Pemeriksaan Fungsi Hemostasis....................................
14
2.2.1. Pemeriksaan darah lengkap dan evaluasi hapusan darah tepi.....................................................................
14
2.2.2. Pemeriksaan penyaring sistem koagulasi....................
14
2.2.2.1. Waktu Protrombin (PT)................................
14
2.2.2.2. aPTT (Activated Partial Thromboplastin Time )
15
2.2.2.3. Waktu tombin (TT)........................................
15
2.2.3. Pemeriksaan faktor koagulasi khusus..........................
15
2.2.4. Waktu pendarahan.......................................................
15
2.2.5. Pemeriksaan fungsi trombosit.....................................
16
2.2.6. Pemeriksaan Fibrinolisis............................................
16
2.3. Penyakit Ginjal Kronik (PGK).......................................
16
2.3.1. Defenisi........................................................................
16
2.3.2. Klasifikasi PGK...........................................................
17
2.3.3. Patofisiologi PGK........................................................
18
2.4. Gangguan hemostasis pada PGK....................................
20
2.4.1. Meningkatnya resiko pendarahan................................
21
2.4.1.1. Gangguan trombosit karena uremia................
22
2.4.1.2. Interaksi antara trombosit dan dinding
Bab 3.
pembuluh darah.............................................
24
2.4.1.3. Anemia...........................................................
24
2.4.2. Peningkatan resiko trombosis......................................
26
2.4.2.1. Kaskade koagulasi..........................................
26
2.4.2.2. Trombosit.......................................................
27
2.4.2.3. Endothelium...................................................
28
2.4.2.4. Mikropartikel..................................................
29
2.5. Kerangka teori................................................................
32
2.6. Kerangka Konsep...........................................................
33
Metode Penelitian...................... ...........................................
34
3.1 Desain Penelitian.............................................................
34
xvi Universitas Sumatera Utara
3.2 . Ruang lingkup penelitian...............................................
34
3.2.1. Lingkup wilayah..........................................................
34
3.2.2. Lingkup waktu.............................................................
34
3.3 Populasi dan Sampel ......................................................
34
3.3.1. Populasi.......................................................................
34
3.3.2. Sampel penelitian.......................................................
35
3.3.3. Kriteria inklusi.............................................................
35
3.3.4. Kriterian eksklusi.........................................................
35
3.4. Kerangka Operasional......................................................
36
3.5. Variabel penelitian dan defenisi operasional..................
37
3.5.1. Variabel penelitian.......................................................
37
3.5.2. Pengukuran variabel....................................................
37
3.6. Analisa data....................................................................
38
Hasil dan pembahasan...........................................................
39
4.1. Hasil penelitian...............................................................
39
4.1.2. Hubungan LFG dengan trombosit pada subjek PGK..
41
4.1.3. Hubungan penanda koagulasi dengan subjek PGK.....
42
4.2. Pembahasan....................................................................
43
Kesimpulan dan saran............................................................
47
5.1. Kesimpulan.....................................................................
47
5.2. Saran...............................................................................
47
DAFTAR PUSTAKA .............................................................................
49
Bab 4.
Bab 5.
xvii Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Klasifikasi penyakit ginjal kronik atas dasar derajat penyakit
17
Tabel 2. Klasifikasi PGK atas dasar Diagnosis Etiologi
18
Tabel 3. Gangguan hemostasis pada PGK
21
Tabel 4. Gambaran klinis dari gangguan ginjal
22
Tabel 5. Aspek Pengukuran Variabel Penelitian
37
Tabel 6. Karateristik dasar penelitian
40
Tabel 7. Korelasi antara LFG dengan Trombosit
41
Tabel 8. Korelasi antara Stadium PGK dengan Trombosit
42
Tabel 9. Korelasi antara LFG dengan penanda koagulasi
42
Tabel 10. Korelasi antara Stadium PGK dengan penanda koagulasi
43
xviii Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1.
Pasien baru dan pasien aktif di Indonesia 2007-2011
3
Gambar 2.
Sistem koagulasi
11
Gambar 3.
Sistem fibrinolisis
13
Gambar 4.
Faktor penyebab meningkatnya pendarahan pada gangguan 25
ginjal Gambar 5.
Faktor yang meningkatkan keadaan trombosis pada gangguan ginjal
31
xix Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN Singkatan PGK PT aPTT AT t-PA TF vWF PDGF PDI AT III UPA TT LFG TGF-β PAI-1 DVT PE ACS GP NO MPs EPC miRNAs VAMP8
Nama Penyakit Ginjal Kronik Protrombin time Activated Partial Thromboplastin Time Anti trombin Tissue plasminogen activator tissue factor von Willebrand factor platelet derived growth factor protein disulfida isomerase Anti trombin III. urokinase like pasminogen activator thrombin time laju filtrasi glomerolus. transforming growth factor β plasminogen activator inhibitor 1. Deep Vein Thrombosis Pulmonal Emboli acute coronary syndrome. Glikoprotein. nitro oxide Mikropartikel.. endothel progenitor cell microRNAs vesicle associated membran protein 8
Pemakaian pertama kali pada halaman 1 2 2 7 7 7 7 9 10 12 13 15 17 19 21 22 22 22 23 24 28 28 30 30
xx Universitas Sumatera Utara
DAFTAR LAMPIRAN Nomor
Judul
Halaman
1
Persetujuan Komisi Etik Penelitian..................................
57
2
Master Tabel.....................................................................
58
3
Analisa Statistik................................................................
59
4
Lembar penjelasan kepada subjek....................................
72
5
Lemabar persetujuan penjelasan.......................................
73
6
Kertas kerja profil peserta penelitian ..............................
74
7
Daftar Riwayat Hidup.......................................................
75
xxi Universitas Sumatera Utara
Universitas Sumatera Utara
