HUBUNGAN EKSPRESI INTERFERON- γ, DERAJAT BERAT KOLESTASIS, DAN KEJADIAN ATRESIA BILIER PADA PENDERITA KOLESTASIS BAYI

ADLN-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

HUBUNGAN EKSPRESI INTERFERON- 𝛾, DERAJAT BERAT KOLESTASIS, DAN KEJADIAN ATRESIA BILIER PADA PENDERITA KOLESTASIS BAYI

Penelitian Karya Ilmiah Akhir Untuk memenuhi persyaratan dalam menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan Anak

Oleh : Ahmad Mahfur, dr. Pembimbing : Sjamsul Arief, dr., SpA(K), MARS Dr. Anang Endaryanto, dr., SpA(K) Dr. Bagus Setyoboedi, dr., SpA(K) Dr. Hari Basuki N., dr., M.Kes Alphania Rahniayu, dr., SpPA DEPARTEMEN/SMF ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA RSUD dr. SOETOMO SURABAYA 2016

KARYA ILIMIAH AKHIR

HUBUNGAN EKSPRESI INTERFERON…

AHMAD MAHFUR


KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


KATA PENGANTAR

Atresia bilier (AB) merupakan kelainan yang masih merupakan tantangan besar bagi para klinisi dan peneliti, karena lebih dari 90% pasien akan mejadi penyakit hati kronis atau sirosis dan penyebab transplantasi hati terbanyak pada anak-anak, yaitu mencapai 50 - 60%. Patogenesis AB sampai saat ini masih belum jelas, termasuk keterlibatan ekspresi interferon gamma (IFN-Ƴ) penderita kolestasis yang dalam perjalanannya dapat menjadi AB. Upaya penatalaksanaan pasien AB sampai saat ini juga belum memperoleh hasil yang memuaskan. Dengan mengetahui patogenesis AB, terdapat peluang untuk mencegah perburukan pada saat yang tepat dan sedini mungkin. Hasil

penelitian

ini

diharapkan

memberi

manfaat

dalam

pengembangan tatalakasana medik baru pada tahap awal perkembangan penyakit sehingga dapat dilakukan terapi sedini mungkin sebelum terjadinya proses ireversibel pada atresia bilier. Meskipun dalam pelaksanaan penelitian karya ilmiah akhir ini penulis telah berupaya semaksimal mungkin, namun penulis menyadari bahwa makalah ini masih belum sempurna. Oleh karena itu setiap saran maupun kritik yang konstruktif demi perbaikan akan diterima dengan terbuka dan

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


senang hati. Akhir kata, semoga penelitian karya ilmiah akhir ini dapat memberikan manfaat bagi kita semua.

Surabaya, Januari 2016 Penulis

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


UCAPAN TERIMA KASIH

Dengan memanjatkan Alhamdulillah, puji syukur kepada Allah Subhanahu wa ta’ala atas segala rahmat dan berkah-Nya sehingga laporan penelitian ini dapat kami selesaikan sebagai salah satu persyaratan untuk menerima tanda keahlian dalam bidang Ilmu Kesehatan Anak di Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga / RSUD dr. Soetomo Surabaya. Sehubungan dengan telah selesainya karya ilmiah akhir ini maka perkenankanlah saya dengan segala kerendahan hati menyampaikan rasa terima kasih yang tulus dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada dr.Sjamsul

Arief,SpA(K),MARS,

Dr.dr.Bagus

Setyobudi,SpA(K),

DR.dr.Anang Endaryanto, SpA(K), dan dr. Alphania Rahniayu SpPA selaku pembimbing yang dengan penuh kesabaran telah mendorong dan membimbing saya sejak dari pembuatan naskah usulan penelitian hingga penyelesaian karya ilmiah akhir ini tanpa bosan-bosannya. Rasa hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya juga saya sampaikan kepada yang terhormat: Dr. Mahrus A. Rahman, SpA(K) selaku koordinator Litbang Ddept./SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unair / RSUD Dr. Soetomo dan Dr.dr.Hari Basuki N,M.Kes dari Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Airlangga yang dengan sabar membimbing saya sejak penyusunan usulan

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


penelitian hingga penulisan karya ilmiah akhir ini

khususnya

dalam

hal

metodologi penelitian dan analisis hasil penelitian ini.

Mahrus

A

Rachman,dr.,SpA(K),

Prof.

Parwati

Setiono

Basuki,dr.DTM& H., SpA(K), Muhammad Faizi, dr., SpA(K), Martono Tri Utomo, dr., SpA(K), Risky Vitria Prasetyo, dr., SpA(K) atas bimbingan, saran dan kritik yang sangat berharga dalam pembuatan usulan penelitian hingga penulisan karya ilmiah akhir ini. Dr. Hari Kushartono, dr. SpA(K) selaku kepala Dept./SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unair / RSUD Dr. Soetomo, Dr. Sjamsul Arief, MARS, SpA(K), Prof.dr. Bambang Permono, SpA(K), serta Prof.dr.Subijanto MS, SpA(K) selaku mantan Kepala bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSUD Dr.Soetomo

yang telah berkenan memberikan kesempatan kepada saya

untuk memperdalam pengetahuan di bidang ilmu kesehatan anak, serta atas bimbingan dan pengarahannya selama saya mengikuti pendidikan keahlian. Dr. Mahrus A Rachman, SpA(K) selaku ketua program studi program pendidikan spesialis 1 Ilmu Kesehatan Anak FK Unair / RSUD Dr. Soetomo sekaligus ketua tim penguji dan Dr. dr. IDG. Ugrasena, SpA(K), Prof. dr. M. Sjaifullah Noer, SpA(K) serta Prof. dr. Parwati, Setiono Basuki, MSc, DTM&H selaku mantan Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSUD dr.Soetomo; Dwiyanti, dr, SpA(K) selaku sekretaris Program Studi pendidikan spesialis 1 Ilmu Kesehatan Anak FK Unair / RSUD Dr. Soetomo dan Hj. Siti Nurul H, dr, SpA(K), Mkes serta dr. Muhammad Faizi,

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


SpA(K) selaku mantan sekretaris Program Studi Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSUD dr.Soetomo. Prof. Dr. Agung Pranoto, dr, M.Sc, SpPD, K-EMD, FINASIM selaku Dekan Fakultas

Kedokteran

Universitas

Airlangga,

yang

telah

memberikan

kesempatan kepada saya untuk menempuh pendidikan dokter spesialis anak 1 Ilmu Kesehatan Anak FK Unair / RSUD Dr. Soetomo Dr. Dodo Anando, MPH, selaku direktur RSUD Dr. Soetomo, Surabaya yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas selama masa pendidikan keahlian saya. Seluruh staf pengajar Dept./SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSUD Dr Soetomo yang tidak dapat saya sebutkan satu-persatu atas semua pengetahuan, bimbingan, dorongan dan nasehat yang telah saya terima selama ini. dr. Abdul haris Khoironi, dr. Hakimah Maimunah, dr. Reni , dr Lasmauli , atas dukungan dan kerjasama tim peneliti yang kompak sejak menuangkan ide menjadi usulan penelitian, penelusuran kepustakaan, hingga menjalankan penelitian dan menyusun laporan hasil peneltian ini. Seluruh sejawat PPDS 1 Dept./SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSUD Dr Soetomo, terutama rekan seangkatan senasib seperjuangan : dr. Yeni Kusumawati, dr. Nurul Yudhi, dr. Areta Idarto, dr. Laily Mufidah, dr. Thoufik Hidayat, dr Adrianus Harry Saputra, dr. Wahyu, dr. Djuhdi Husnuddin, dr. Kahfi yang selalu diandalkan untuk saling menyemangati

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


dalam suka maupun duka, saling membantu sejak awal hingga akhir pendidikan. Tidak lupa pula kepada seluruh teman-teman ppds yang telah banyak membantu kelancaran tugas saya selama penyusunan karya akhir ini. Seluruh penderita yang pernah saya rawat selama masa pendidikan di RSUD Dr Soetomo, Surabaya. Seluruh paramedis di IRNA, IRJ serta IRD anak RSUD Dr. Soetomo yang telah membantu saya selama penyusunan karya akhir dan masa pendidikan ini. Dan sungguh bersyukur saya memiliki keluarga yang luar biasa, yang senantiasa mendukung dan membantu dalam menyelesaikan segala persoalan serta kerumitan yang timbul selama saya mengikuti pendidikan; saya sampaikan rasa hormat dan kasih sayang kepada: Kedua orang tua, ayah saya H. Abdullah Sadjad (alm) dan ibu Hj. Aliyah, serta mertua saya, Bpk. Ambyah dan ibu Purwaningsih atas bantuan, dukungan dan doanya yang tulus sehingga saya dapat menjalankan dan menyelesaikan pendidikan keahlian ini, kakak saya H. Abdul Hamid SE, H. Solakhuddin SE, Achmad Miftah, Nur Zakiyah, Sag, MPd, Nailul Arofah, ST serta adik saya Mohammad Misbah, SH atas segala dorongan serta doanya. Istri saya tercinta, dr. Desy Purwidyastuti serta ketiga anak saya tersayang Nasywa Rania Paramesti, Khanisa Amira Pramadini, Syarifa Azri Pratista atas pengertian, kesabaran, dukungan, semangat, doa dan cintanya yang

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


selalu mendampingi saya dalam menjalani pendidikan. Semoga Allah Subhanahu ta’ala yang Maha Rahman dan Rahim senantiasa melimpahkan berkah dan rahmat-Nya kepada kita semua. Amin....

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


RINGKASAN Atresia bilier merupakan kelainan hati yang disebabkan karena obstruksi dan fibrosis secara progresif duktus bilier intra dan ekstrahepatik yang ditandai munculnya gejala kolestasis. Hampir 90% kelainan ini terjadi pada masa perinatal, diduga karena proses inflamasi yang menyebabkan terjadinya

fibrosis

dan

obstruksi

lumen

duktus

biliaris.

Mekanisme

patogenesis atresia bilier diduga disebabkan adanya infeksi virus pada hepar yang diikuti proses imunologis sekunder yang menyebabkan

terjadinya

proses inflamasi secara progresif kemudian berakhir dengan fibroobliterasi saluran empedu. Proses imunologis yang dimediasi oleh sel T pada epitel duktus biliaris menimbulkan keradangan autoreaktif yang berjalan secara progresif. Interferon gamma (IFN-𝛾) sebagai salah satu sitokin yang dihasilkan oleh Th1 berperan penting dalam proses terjadinya atresia bilier melalui suatu proses keradangan autoreaktif. Dalam kurun waktu Juli sampai Desember 2015 telah dilakukan penelitian secara total sampling terhadap subyek penelitian penderita kolestasis di ruang rawat inap anak RSUD dr Soetomo Surabaya yang berusia 1-12 bulan yang telah mendapatkan persetujuan orangtua/wali. Subyek dengan kelainan kongenital dan infeksi berat berat akan di eksklusi dari penelitian ini. Seluruh subyek penelitian akan dilakukan biopsi hepar di ruang rawat inap RSUD dr Soetomo Surabaya.

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


Subyek penelitian akan dikelompokkan menjadi dua yaitu kelompok atresia bilier dan non atresia bilier berdasarkan pemeriksaan histopatologis. Masing-masing subyek juga akan diperiksa derajat berat kolestasisnya berdasarkan gradasi histopatologis dan akan dikelompokkan menjadi derajat berat kolestasis ringan, sedang, dan berat. Disamping itu semua subyek penelitian akan diperiksa ekspresi IFN-𝛾 melalui tehnik imunohistokimia dengan menghitung jumlah limfosit CD4 yang mengekpresikan IFN-𝛾. Untuk mengetahui korelasi antara ekspresi IFN-𝛾, derajat berat kolestasis, dan kejadian atresia bilier akan dianalisis menggunakan uji Spearman Rank, uji Kontingensi Eta, dan uji Koefisien Kontingensi. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa Interferon-𝛾 memiliki korelasi positif sangat kuat yang signifikan dengan kejadian atresia bilier. Semakin tinggi ekspresi IFN-𝛾 maka semakin besar terjadinya atresia bilier. Ekspresi tertinggi IFN-𝛾 terjadi saat usia 3 bulan dan menunjukkan tren menurun seiring bertambahnya usia serta lamanya sakit. Hal ini menunjukkan bahwa IFN-𝛾 memiliki peran terjadinya atresia bilier. Penelitian ini juga membuktikan bahwa Interferon-𝛾 memiliki korelasi positif kuat yang signifikan dengan derajat berat kolestasis. Semakin tinggi ekspresi IFN-𝛾 maka semakin berat derajat berat kolestasisnya. Derajat berat kolestasis pada atresia bilier dapat menggambarkan severitas obliterasi dari duktus biliaris.

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


Derajat berat kolestasis pada penelitian ini memiliki korelasi positif yang signifikan dengan kejadian atresia bilier. Semakin besar derajat kolestasis menunjukkan semakin besar kejadian atresia bilier. Derajat berat kolestasis menggambarkan adanya obtruksi pada duktus biliaris . Hal ini dapat menjelaskan korelasi secara tidak langsung antara derajat berat kolestasis dengan kejadian atresia bilier. Hasil penelitian ini memberikan satu bukti tambahan benarnya hipotesis bahwa IFN- memiliki peran terhadap patogenesis terjadinya atresia bilier, sehingga membuka wacana untuk dilakukan penelitian-penelitian selanjutnya dalam mencari strategi baru tatalaksana atresia bilier secara medis. Peningkatan tertinggi ekspresi IFN-

terjadi saat usia 3 bulan

menunjukkan bahwa kemungkinan saat yang tepat dilakukan intervensi medis yang tepat untuk mencegah progresifitas penyakit.

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


HUBUNGAN EKSPRESI INTERFERON- 𝛾, DERAJAT BERAT KOLESTASIS, DAN KEJADIAN ATRESIA BILIER PADA PENDERITA KOLESTASIS BAYI Ahmad Mahfur, Alphania Rahniayu1, Bagus Setyoboedi2, Anang Endaryanto3, Sjamsul Arief2 Departemen Patologi Anatomi1 Divisi Hepatologi, Departemen Ilmu Kesehatan Anak2 Divisi Alergi dan Imunologi, Departemen Ilmu Kesehatan Anak3 Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga RSUD Dr. Soetomo Surabaya Abstrak Latar belakang: Atresia Bilier (AB) masih menjadi tantangan besar karena patogenesisnya hingga saat ini belum jelas. Diduga interferon gamma (IFN-𝛾) memiliki peran besar terjadinya atresia bilier. Tujuan: Menganalisa hubungan ekspresi IFN-𝛾, derajat berat kolestasis, dan kejadian atresia bilier pada penderita kolestasis bayi. Metode: Penelitian observasional analitik menggunakan subyek penelitian bayi kolestasis usia 1-12 bulan dengan mengambil sampel biopsi hepar. Subyek dikelompokkan menjadi atresia bilier dan non atresia bilier berdasarkan histopatologi. Masing-masing kelompok di periksa derajat berat kolestasis berdasar gradasi histopatologi menjadi kelompok ringan, sedang, dan berat. Semua subyek dilakukan pemeriksaan ekspresi IFN-𝛾 menggunakan metode imunohistokimia. Analisis korelasi antar variabel menggunakan uji Spearman Rank, uji Kontingensi Eta, dan uji Koefisien Kontingensi. Hasil: Didapatkan subyek penelitian 34 pasien kolestasis yang terdiri dari 20 subyek atresia bilier dan 14 non atresia bilier. Ekpresi IFN-𝛾 kelompok atresia bilier memiliki rata-rata 11 ± 3.145 sel sedangkan kelompok non atresia bilier 5.928±1.439 sel. Derajat berat kolestasis pada kelompok atresia terdiri dari ringan (0%), sedang (5%), dan berat (95%) sedangkan untuk kelompok non atresia bilier berturut turut 21,43%, 50%, dan 28,57%. Terdapat korelasi signifikan antara ekspresi IFN-𝛾 dengan kejadian atresia bilier (r=0,904; p=0,00). Terdapat korelasi signifikan antara ekspresi IFN-𝛾 dengan derajat berat kolestasis (r=0,639 ; p=0,000). Terdapat korelasi signifikan antara derajat berat kolestasis dengan kejadian atresia bilier (r=0,574 ; p=0,000). Kesimpulan: IFN-𝛾 diekspresikan lebih tinggi pada penderita kolestasis atresia bilier. Penderita atresia bilier mempunyai derajat berat kolestasis yang lebih berat bila dibandingkan dengan non atresia bilier.

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


Kata kunci: Atresia bilier, IFN-𝛾, derajat berat kolestasis CORRELATION BETWEEN INTERFERON- 𝛾 EXPRESSION, CHOLESTASIS

GRADING, AND BILIARY ATRESIA INCIDENCE IN NEONATAL CHOLESTASIS Ahmad Mahfur, Alphania Rahniayu1, Bagus Setyoboedi2, Anang Endaryanto3, Sjamsul Arief2 Pathology Department1 Hepatology Division, Department of Pediatric2 Allergy and Immunology Division, Department of Pediatric3 Faculty of Medicine, Universitas Airlangga Dr. Soetomo Hospital Surabaya Abstract Background: Biliary Atresia (BA) is still a challenge because its pathogenesis remains unclear. It is suggested that interferon gamma (IFN-𝛾) has important role in its pathogenesis. Aims: To analyze correlation between IFN-𝛾 expression, cholestasis grading, and biliary atresia incidence in neonatal cholestasis. Methods: It is an analytic observational study within neonatal cholestasis subjects 112 months age. Liver biopsies were performed on these subjects. Subjects were divided into biliary atresia and non-biliary atresia according to its histopathology. Then, cholestasis severity were analyzed in its liver specimens and divided into mild, moderate and poor groups. Immunohistochemistry were performed to all of the specimens. Spearman Rank test, Eta Contingency, and Coefficient contingency were performed as statistical tests. Results: There were 34 subjects consists of 20 biliary atresia and 14 non biliary atresia. The average IFN-𝛾 expression in BA group was 11 ± 3.145 cells whereas in non BA group was 5.928±1.439 cells. Cholestasis severity in BA group were mild (0%), moderate (5%) and 95% had poor grade whereas in non BA group were 21.43%, 50%, and 28.57% respectively. There was significant correlation between IFN-𝛾 expression and BA incidence (r=0,904; p=0,00). There was significant correlation between IFN-𝛾 expression and cholestasis severity grades (r=0,639 ; p=0,000). There was significant correlation between cholestasis severity grades and BA incidence (r=0,574 ; p=0,000). Conclusions: IFN-𝛾 was expressed higher in biliary atresia. Biliary atresia had poor cholestasis grade than non-biliary atresia in cholestasis patients. Keywords: Biliary atresia, IFN-𝛾, severity grade cholestasis

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


DAFTAR ISI Halaman KATA PENGANTAR……………………………………………………….. .........

i

UCAPAN TERIMA KASIH………………………………………………… ..........

ii

DAFTAR ISI ......................................................................................... ..........

vi

DAFTAR TABEL ..........................................................................................

x

DAFTAR GAMBAR ......................................................................................

xi

DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................... ..........

xiii

DAFTAR SINGKATAN .................................................................................

xiv

RINGKASAN......................................................................................... .........

xvii

ABSTRAK............................................................................................. ..........

xx

ABSTRACT........................................................................................... .........

xxii

BAB 1. PENDAHULUAN ..............................................................................

1

1.1. Latar Belakang ..................................................................

1

1.2. Rumusan Masalah ...........................................................

3

1.3. Tujuan Penelitian ..............................................................

3

1.3.1. Tujuan Umum .........................................................

3

1.3.2. Tujuan Khusus .......................................................

3

1.4. Manfaat Penelitian ...........................................................

4

1.4.1. Manfaat Ilmiah ........................................................

4

1.4.2. Manfaat Praktis ......................................................

4

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA .......................................................................

5

2.1. Kolestasis ........................................................................

5

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


2.1.1. Manajemen dan Komplikasi Kolestasis……………

6

2.1.2. Mekanisme Kerusakan Hepar pada Kolestasis…..

10

2.2. Atresia Bilier…………………………………………………..

12

2.2.1. Angka Kejadian........................................................

13

2.2.2. Manifestasi Klinis ....................................................

14

2.2.3. Diagnosis ...............................................................

16

2.2.4 Tatalaksana dan Prognosis.....................................

18

2.2.5 Etiopatogenesis……………………………………….

19

2.2.5.1

Peran Faktor Genetik dan Morfogenesis pada Aresia Bilier………………………….

21

2.2.5.2

Peran Infeksi Virus pada Atresia Bilier….

24

2.2.5.3

Kelainan Vaskuler pada Atresia Bilier…..

26

2.2.5.4

Mekanisme

Imunologis

pada

Atresia

Bilier…………………………………………

27

2.3. Peran Sistem Imun Innate pada Patogenesis Atresia Bilier………………………………………………………….

35

2.4. Peran Sistem Imun Adaptif pada Patogenesis Atresia Bilier………………………………………………………….

38

2.5. Interferon Gamma (IFN-𝛾)………………………………….

41

2.6. Peran IFN-𝛾 pada Atresia Bilier……………………………

43

2.7. Kerangka Teori………………………………………………

50

BAB 3. KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN . .........

51

3.1. Kerangka Konseptual .......................................................

51

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


3.2. Keterangan Kerangka Konseptual…………………………

52

3.3. Hipotesis Penelitian ...........................................................

52

BAB 4. METODE PENELITIAN .....................................................................

54

4.1. Desain Penelitian ..............................................................

54

4.2. Tempat Penelitian .............................................................

54

4.3. Waktu Penelitian……………………………………………..

54

4.4. Subyek Penelitian ...........................................................

54

4.4.1. Populasi Penelitian................................................

54

4.4.2. Sampel Penelitian……………………………………

55

4.4.3. Kriteria Inklusi………………………………………..

55

4.4.4. Kriteria Eksklusi……………………………………...

55

4.4.5. Kriteria Putus Uji……………………………………..

55

4.5. Estimasi Besar Sampel......................................................

56

4.6. Variabel Penelitian.............................................................

56

4.7. Definisi Operasional...........................................................

56

4.8. Prosedur Penelitian...........................................................

58

4.8.1. Etik Penelitian….................................................. ....

58

4.8.2. Prosedur Pengambilan Sampel............................ ..

58

4.8.3. Alur Pelaksanaan Penelitian...................................

60

4.9. Pengumpulan dan Penyajian Data....................................

61

4.9.1. Pengumpulan Data..................................................

61

4.9.2. Penyajian Data........................................................

61

4.9.3. Analisis Statistik......................................................

61

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


BAB 5. HASIL PENELITIAN.................................................................

62

5.1. Karakteristik Sampel..........................................................

63

5.2. Derajat Berat Kolestasis....................................................

65

5.3. Ekspresi IFN-𝛾………………………………………………..

66

5.4. Hubungan ekspresi IFN-𝛾, derajat berat kolestasis, dan kejadian atresia bilier……………………………….............

71

BAB 6. PEMBAHASAN…………………………………………………….

72

6.1. Karakteristik Subyeks Penelitian……………………... ......

72

6.2. Derajat Berat Kolestasis…………………………………….

75

6.3. Ekspresi IFN-𝛾……………………………………………….

76

6.4. Hubungan IFN-𝛾 dengan Kejadian Atresia Bilier………...

79

6.5. Hubungan IFN-𝛾 dengan Derajat Berat Kolestasis……...

80

6.6. Hubungan Derajat Berat Kolestasis dengan Kejadian Atresia Bilier………………………………………………….

81

BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN……………………………………

83

7.1. Kesimpulan…………………………………………………..

83

7.2. Saran………………………………………………………….

84

DAFTAR PUSTAKA………………………………………………………..

85

LAMPIRAN………………………………………………………………….

98

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


DAFTAR TABEL Halaman

Tabel 2.1. Penyebab tersering kolestasis……………………………… Tabel 2.2. Gambaran laboratorium pada atresia bilier………………... Tabel 2.3. Kriteria klinis untuk membedakan kolestasis intra dan ekatrahepatik………………………………………………...... Tabel 2.4. Kriteria Biliary Atresia Diagnostic Score…………………… Tabel 2.5. Penelitian tentang keterlibatan IFN-𝛾 pada pathogenesis atresia bilier……………………………………………………. Tabel 5.1. Karakteristik subyek penelitian………………………………. Tabel 5.2. Derajat berat kolestasis pada kelompok atresia bilier dan non atresia bilier……………………………………………….. Tabel 5.3. Hasil uji Spearman rank antara derajat berat kolestasis dengan variable lain…………………………………………… Tabel 5.4. Ekspresi IFN- 𝛾 pada kelompok atresia bilier dan non atresia bilier…………………………………………………….. Tabel 5.5. Hasil uji Spearman Rank antara ekpresi IFN-𝛾 dengan variabel umur, lama sakit, dan laboratorium………………... Tabel 5.6. Korelasi antara IFN- 𝛾, derajat berat kolestasis, dan kejadian atresia bilier…………………………………………...

KARYA ILIMIAH AKHIR


6 15 15 17 46 64 65 66 68 69 71

AHMAD MAHFUR


DAFTAR GAMBAR Halaman

Gambar 2.1. Gambar 2.2. Gambar 2.3. Gambar 2.4. Gambar 2.5. Gambar 2.6. Gambar 2.7. Gambar 2.8. Gambar 2.9.

Gambar 2.10. Gambar 2.11. Gambar 2.12. Gambar 2.13. Gambar 2.14. Gambar 2.15. Gambar 3.1. Gambar 4.1. Gambar 5.1. Gambar 5.2. Gambar 5.3. Gambar 5.4.

Manifestasi klinis dan komplikasi akibat kolestasis…………………………………………….... Algoritme manajemen pasien dengan kolestasis neonatal………………………………………………... Fungsi dan interaksi HSC dengan sel lain karena cedera hepar yang disebabkan kolestasis…………. Klasifikasi atresia bilier menurut The Japanese of Pediatric Surgeons…………………………………… Faktor-faktor yang diduga sebagai penyebab pada pathogenesis atresia bilier…………………………… Embriogenesis pembentukan hepar dan saluran empedu pada manusia………………………………. Peranan sel Nk dalam proses inflamasi dan fibrosis pada duktus biliaris………………………….. Inflamsasi duktus bilier setelah 7 hari induksi infeksi pada hewan coba atresia bilier……………… Gambaran anatomi traktus biliaris pada dua kelompok hewan coba dengan inaktivasi gen IFN-𝛾 dan hewan coba tanpa rekayasa genetic………….. Penyebab cedera duktus biliaris pada atresia bilier Mekanisme pengenalan patogen oleh reseptor…… Mekanisme imunologis terjadinya atresia bilier…… Sinyal transduksi pembentukan IFN-𝛾 dalam inti sel……………………………………………………..... Transduksi sinyal yang merangsang kerja IFN-𝛾..... Kerangka teori mekanisme imunologi terjadinya atresia bilier pada sel epitel saluran empedu……… Kerangka konseptual Penelitian…………………….. Diagram alur penelitian………………………………. Sel limfosit yang mengekspresikan IFN- 𝛾 pada kelompok kolestasis non atresia bilier……………… Sel limfosit yang mengekspresikan IFN- 𝛾 pada kelompok kolestasis atresia bilier………………….. Gambar korelasi umur dengan ekspresi IFN- 𝛾 pada sel limfosit CD4…………………………………. Gambar korelasi lama sakit dengan ekspresi IFN- 𝛾 pada sel limfosit CD4………………………………….

KARYA ILIMIAH AKHIR


7 9 11 13 21 22 30 31

32 34 37 40 43 49 50 51 59 67 67 70 70

AHMAD MAHFUR


DAFTAR LAMPIRAN Halaman Lampiran 1

Surat Pernyataan Mengikuti Penelitian………………

98

Lampiran 2

Jadwal Kegiatan Penelitian……………………………

99

Lampiran 3

Standar operasional Prosedur Biopsi Hepar………...

100

Lampiran 4

Prosedur Imunohistokimia…………………………

103

Lampiran 5

Hasil Analisis Statistik ………………………………

105

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


DAFTAR SINGKATAN

AB

Atresia Bilier

ANCA

Anti Neutrophyl Cytoplasmic Antibody

APC

Antigen Presenting Cell

BASM

Biliary Atresia Splenic Malformation

BB

Berat badan

BEC

Biliary Epitelial Cell

CCL

Chemokine (CC motif) Ligand

CD

Cluster of Differentiation

CMV

Cytomegalovirus

CTL

Cytotoxic T Lymphosite

CXCL

Chemokine (C-X-C motif) Ligand

DNA

Deoxyribonucleic Acid

dsRNA double-stranded Ribonucleic Acid EHBD

Ekstra Hepatic Biliary Duct

ERCP

Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography

Fc-R

Fragment crystallizable gamma Receptor

GGT

Gamma Glutamyl Transpeptidase

HLA

Human Leucocyte Antigen

HLA-DR

Human Leucocyte Antigen-D Related

HPE

Hepatoportoenterostomi

HPV

Human Papiloma Virus

ICAM

Intercelluler Adhesion Molecule

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


IFN-

Interferon gamma

IFNGR Interferon gamma receptor Ig G

Immunoglobulin G

IL

Interleukin

iNOS

inducible Nitric Oxide Synthase

JAK

Janus Kinase

MHC

Major Histocompatibility Complex

MRCP

Magnetic Resonance Cholangiopancreatography

mRNA messenger Ribonucleic Acid NFkB

Nuclear Factor kappa B

NK

Natural Killer

NKG2D

Natural Killer Group 2 member D

NO

Nitrit Oxide

NODs

Nukleotida Binding Oligomerization Domain Proteins

PAMPs

Pathogen Associated Molecular Patterns

PCR

Polymerase Chain Reaction

pfu

plaque forming unit

PMN

Polymorphonuclear

PRRs

Pettern Recognition Receptors

ROS

Reactive Oxygen Species

RRV

Rhesus Rotavirus

SGOT

Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase

SGPT

Serum Glutamic Pyruvic Transaminase

sICAM-1

soluble Intercelluler Adhesion Molecule-1

STAT

Signal Transducer and Activator of Transcription

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR


Tc

T-cytotoxic

TCR

T cell Receptor

TGF-β

Transforming Growth Factor Beta

Th

T-helper

TLR

Toll Like Receptor

TNF-α

Tumor Necrosis Factor-Alpha

TRAF

TNF Receptor associated Factor

T-reg

T-regulator

Tyk

Tyrosine Kinase

USG

Ultrasonography

KARYA ILIMIAH AKHIR


AHMAD MAHFUR

HUBUNGAN EKSPRESI INTERFERON- γ, DERAJAT BERAT KOLESTASIS, DAN KEJADIAN ATRESIA BILIER PADA PENDERITA KOLESTASIS BAYI

Recommend Documents