Hormone Replacement Therapy -Festina lente-
• • • • • • • •
Historiek HRT Menopauze Veiligheid HRT Effectiviteit van HRT Duur en soort HRT Fyto-oestrogen,SERMS, tibolone,etc Prematuur ovarieel falen Praktische aanbevelingen
Dr. Brown Sequard (Physiologist, Univ. Sorbonne, Paris) introduced the idea that some glands secrete internally (in the blood) potent substances that affect the whole organism. In 1905, these substances were called “hormones” by the British physiologist E.H. Starling.
Historie HRT • 100 jaar research en 75 jaar kliniek. • 1923-> ovarielle extract en gekende effecten op menopauze. • 1928-> injecterbaar oestrogeen op de markt. • 1942-> oraal oestrogeen commercieel beschikbaar (premarin). • 1975-> associatie gevonden tussen oestrogenen en endometriumcarcinoom.
Historie HRT • Jaren 80-> langdurig gebruik van HRT ivm primaire preventie van CHD • Jaren 90-> Voordelen wegen mogelijks niet op tegen de eventuele nadelen van HRT. • 2002-> Women’s Health Initiative (WHI) ligt verhoogde kans op borstkanker, beroerte CHD. Wel reductie fracturen en colon kanker. Daling van 38 % jaar nadien in USA. • 2004->(WHI) effect op CHD leeftijdsafhankelijk en verhoogd risico op DVT en CVA. • 2012-> ?????????
Hebben we het kind met het badwater weggegooid?
Definities • Climacterium/Overgang/Perimenopauze – Overgangsfase (45-60 jaar) een periode van geslachtsrijpheid en voortplanting die overgaat in een functionele rusttoestand van het ovarium
• Menopauze – Als er gedurende een jaar na de laatste menstruatie geen nieuwe menstruaties meer zijn opgetreden. – Tijdstip wordt retrospectief bepaald. – Gemiddelde leeftijd is constante (50-51 jaar). – 95% menopauzaal tussen de 45-55 jaar – Enkel bij de mens en sommige dieren in gevangenschap – Onafhankelijk van socio-economische etnische en climatologische factoren. – Onafhankelijk van pariteit.
Life expectancy and age of menopause 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1850
1900
1950
2000
Women’s perceptions of their greatest health problems
breast cancer 34%
cardiovascular disease 7% don't know 16%
other problems 16%
cancer 27%
Mosca L et al Arch Fam Med 2000;9:506-515
Menopauze • (Korte) termijn gevolgen : warmteopwellingen, slaapstoornissen, gemoedswisselingen, prikkelbaarheid, depressie. • Lange termijn gevolgen : – osteoporosis, huid atrofie, urogenitale atrofie. – Cardiovasculair risico; borstkanker
Veel gestelde vragen omtrent HRT • • • • • • •
Wat zijn de risico’s van HRT? Zijn de risico’s dosis afhankelijk? Is de ‘clinical benefit’ dosis afhankelijk? Wat is de eventuele optimale behandelingsduur? Zijn er adequate alternatieven voor HRT? Wat is de juiste indicatie om HRT te starten? Is er een plaats voor preventieve HRT?
Veiligheid HRT Cyclocur (Bayer) I estradiolvaleraat 2 mg II estradiolvaleraat 2 mg + norgestrel 0,5 mg Angeliq(Bayer) estradiol 1 mg +drospirenon 2 mg Activelle (Novo Nordisk) estradiol 1 mg + norethisteronacetaat 0,5 mg Femoston (Abott) I estradiol 1 mg II dydrogesteron 10 mg + estradiol 1 mg Femoston low(Abott) [estradiol 0,5mg + dydrogesteron 2,5mg Aacifemine (Organon) [estriol]ovulen 15 x 0,5 mg EstroGel ( transdermaal) een maatje van 1.25 g bevat 0.75 mg of estradiol Estreva (Merck) estradiol 0.5 mg per dosis Feminova (Merck) estradiolhemihydraat transdermaal systeem cm2 (vrijstelling 50 µg/24 u)
Meeste studies gedaan met conjugated estrogen 0,625 mg(premarin) en medroxyprogesteronacetaat 2,5 mg (premplus)
Veiligheid HRT CHD • Hart en vaatziekten – Observationele studies toonden cardio protectief effect – Primaire en secundaire preventie tot gevolg – HERS I-II studie geen beschermend effect – Women’s health Initiative toonde toename van CHD risico – Follow up WHI toonde geen toename CHD 50-59 jarige – WHI-> oudere vrouwen, hogere BMI, estrogeen type, dosis en manier van toedienen
Veiligheid HRT CHD
• Cardiovasculaire effecten van oestrogenen – Voordelen • Verbetering lipidenprofiel, vooral met orale oestrogenen • verbeterde endotheelfunctie, vooral in jongere vrouwen • mogelijks betere insuline gevoeligheid
– Nadelen • Verhoging serum triglyceride concentratie, vooral oraal • Prothrombotische effecten, reductie fibrinogeen, factor VII, antitthrombin III, vooral oraal. • Verhoging van vasculaire inflammatoire markers zoals CRP
Veiligheid HRT CHD • Cardiovasculaire effecten van progestagenen – medroxyprogesteroneacetaat(primolut) gebruikt in de WHI en HERS studie zou de effecten van estrogenen op het lipidenprofiel en endotheel functie te niet doen – zowel ET en EPT verhogen CRP concentraties
Veiligheid HRT CHD • WHI studie ER en EPT HR van 1,24 (95% CI 1.0-1.5) • WHI studie, enkel ER, HR van 0,95 (95% CI 0.70-1.16) • WISDOM studie(5692 vrouwen) stopgezet door WHI studie, subanalyse, verhoogd risico CHD en VTE, geen verhoogd risico op beroerte. • Leeftijd en start na intreden menopauze bepalend • Mogelijks soort oestrogeen bepalend • Transdermaal, lager risicio op VTE, gelijk risico CHD
Veligheid HRT Beroertes • Tegenstrijdige studies • HERS-1 studie RR 1,61 (95% CI 0.97-3.55) • WEST studie RR 1,0 wel toename fatale beroertes RR 2,9 (95% CI 0.90-9.0) • Meta-analyse van HERS/WEST/WHI studie oraal oestrogenen met of zonder progestagenen-> verhoogd risico ischemic stroke, maar niet voor hemorrhagic stroke of TIA’S OR 1,29 (95% CI 1,06-1.56), ook trend voor meer fatale beroertes • Geen verhoogd stroke risico bij transdermale low dose toediening
Veiligheid HRT VTE • • • • • • • • • •
Reeds voor WHI studie gekend hoger risico op VTE, vooral bij factor V Leiden patiënten. WHI EPT vs placebo groep HR 2.06 (95% CI 1.6-2.7) incidentie 3,5 en 1,7 per 1000 persoonsjaren risico hoogste eerste jaar na start therapie Factor V Leiden en EPT vs placebo gaf een risico van HR 6.7 (95% CI 3.1-14.5) enkel ET vs placebo HR 1,32 (95% CI 0.99-1.75) HERS studie HR van 2.0 voor EP/EPT vs placebo Soort oestrogenen mogelijks bepalend Transdermaal geen tot nauwelijks verhoogd risico Rol progestageen in voordeel van micronized progesteron (utrogestan)
Veiligheid HRT borstkanker Borstkanker – Cumulatieve blootstelling aan oestrogenen en progestagenen is een belangrijke determinant betreffende het risico op borstkanker. Vroege menarche en late menopauze verhogen risico op borstkanker. – Hogere concentraties oestrogenen geven hogere kans op borstkanker
Veiligheid HRT borstkanker • Meta-analyse 52705 vrouwen met en 108411 zonder borstkanker-> elk genomen jaar HST, risico stijgt met 2,3 procent • Mogelijkse onderschatting door: – Lagere E2 spiegels bij vrouwen met klachten – Veel vrouwen vroege menopauze die langdurig HST nemen
•
Mogelijkse overschatting door: – HST vaker bij hogere socio-ecomische klassen, drinken meer alcohol – meer RxM en daardoor meer gerapporteerde borstkankers
Veiligheid HRT borstkanker • HRT verhoogt de densiteit van de borsten, vooral EPT Mammografische densiteit is een onafhankelijke risico factor voor borstkanker. Verhoogde densiteit bemoeilijkt de diagnose van borstkanker. • Low dose HRT geeft minder risico op verstorende densiteit dan high dose HRT alsmede, ET, tibolone • Duidelijk verhoogd risico met alcohol gebruik, 1-2 consumpties per dag, RR1,32 (HT) RR1,28 (alcohol) -RR1,99 (HT+alcohol) • Enkel oestrogenen geen verhoogd risico WHI zelfs licht verlaagd risico, andere studies soortgelijke resultaten
Veiligheid HRT borstkanker • Meeste studies geen verhoogd risico bij minder dan 5 jaar gebruik • Licht verhoogd risico bij EPT gebruikers dan ET • Million Women studie progestagenen continu, hoger risico dan sequentieel gebruik • Mogelijks minder risico bij natuurlijk progestageen • HRT en borstkanker prognose is nog onduidelijk. Observatie studies tonen betere prognose bij HRT gebruik. De WHI niet, echter aantal borstkankers laag in deze studie.
Veiligheid HRT borstkanker • Geen verschil tussen blanke en negroïde vrouwen bij HRT gebruik. • Geen plaats voor HRT bij borstkanker patiënten – HABITS studie toonde meer nieuwe borstkankers bij reeds gekende vrouwen met borstkanker en HRT – Stockholm studie daardoor afgebroken echter daar geen verhoogd risico. (soort progestageen, tamoxifen gebruik)
Veiligheid HRT borstkanker • WHI-data-> – absolute risico op borstkanker 38 per 1.000 postmenopauzale vrouwen van 50-79 jaar die gedurende 10 jaar een EPT gebruiken, – vs. 30/1.000 vrouwen die een placebo gebruiken. – 8 vrouwen meer borstkanker
Veiligheid HRT endometrium – Evident verhoogd risico op een endometriumcarcinoom bij enkel oestrogeen gebruik. (dosis afhankelijk) – Ook low dose HRT geeft verhoogd risico. – EPT geeft geen verhoogd risico op endometrium hyperplasie en of endometriumcarcinomen. – Geen verhoogd risico voor continu schema.
Veiligheid HRT colorectaal carcinomen – Significant verlaagd risico op colorectaal carcinomen bij EPT of tibolone, niet bij ET gebruik. – Geen sluitende verklaring.
Veiligheid HRT cognitieve functies • observationele studies toonde stoornissen van de cognitieve functies na castratie. • HST gestart kort na de menopauze, zou het risico op de ziekte van Alzheimer kunnen verlagen. Niet bewezen dat HST de ziekte van Alzheimer voorkomt/ tegengaat. • HST gestart na de leeftijd van 65 jaar verhoogt het risico op dementie.
Veiligheid HRT bot • Verlaagd risico op osteoporotische fracturen – Heup HR 0.67 (CI 0.47-0.96) voor EPT – Wervel HR 0.65 (CI 0.46-0.92) voor EPT – Heup HR 0.61 (0.41-0.91) voor ET – Wervel HR 0.62 (0.42-0.93) voor ET • botweefsel verliezen ondanks HRT – 15% van de vrouwen die 2mg 17-bèta-oestradiol – 25% bij 1mg en – 47% bij 0,5mg • geen studies uitgevoerd naar het effect van lage doses op fracturen
Veiligheid HRT • Het absolute risico op een “adverse event” ( borstkanker, CHD, beroerte, DVT,longembool) is laag. – 19 extra events per jaar per 10000 vrouwen met HT versus placebo
Effectiviteit van HRT • Significante vermindering van ‘vapeurs’ en nachtelijk zweten. • Significante vermindering van vaginale atrofie en vaginale klachten. • Significante verbetering van emotionele stabiliteit. • Geen tot minimaal verschil voor ‘low dose’ en ‘normal dose’. • ‘Low dose’ HRT minder kans op irregulair bloedverlies en mastodynie.
Effectiviteit van HRT • ‘Normal dose’ beschermend effect op botmassa en vermindering van heup,wervel en polsfracturen. • ‘Low dose’ vermindert postmenopauzaal botafbraak en vermindert het risico op osteoporose.
contra-indicaties • Absolute contra-indicaties. Voorgeschiedenis van; – Endometriumcarcinoom – Borstkanker – CHD – Diep veneuze thombose – Acute lever aandoeningen • Realtieve contra-indicaties – Hoog borstkankerrisico – Roken – Thromboflebitis – obesitas
Prematuur ovarieel falen • Prematuur ovarieel falen of iatrogeen ovarieel falen heeft grotere gezondheidsrisico's dan hormonale suppletie. • Hormonale suppletie is een must. • Suppleren in ieder geval tot normale menopauze leeftijd (50 jr) erna op geleide van klachten.
Soort en duur HRT • Continu vs sequentieel? – perimenopauzaal eerder sequentieel – Continu bij gevorderde menopauze
• Transdermaal vs oraal gebruik van oestrogenen? • Soort progestageen, natuurlijk beter? • Vaginale oestrogenen voor vaginale atrofie
Tibolone (Livial) • Tibolone is een synthetisch steroïd met progestagene, zwak oestrogene en zwak androgene eigenschappen • Tibolone heeft een gunstig effect op de warmte-opwellingen en de transpiratie. • Meer emotionele stabiliteit dan bij HRT.
Tibolone (Livial) • Met tibolone is ook een gunstig effect op de botdensiteit aangetoond. • Tibolone ontlokt geen dervingsbloedingen, maar wel doorbraakbloedingen (± 30% van de vrouwen). • Lange termijn gegevens beperkt maar komen overeen met HRT ook wat betreft risico borstkanker. • Tibolone is duurder dan HRT.
Raloxifene(Evista) • Selective oestrogen receptor modulators (SERMs). • agonistisch effect op de oestrogeenreceptoren van het skelet en de lever, en een antagonistisch effect op de oestrogeenreceptoren van het borstweefsel. • Bewezen botbeschermend effect. • Geen effect op endometrium.
Raloxifene(Evista) • Belangrijk beschermend effect t.a.v. borstcarcinomen. • Verergering van perimenopauzale klachten warmte-opwellingen+ vaginale atrofie • Verhoogd risico van veneuze trombo-embolie en van cerebrovasculair accident, zoals met de oestrogenen. • Ideaal voor behandeling osteoporose bij hoog risico voor borstkanker.
Fyto-oestrogenen • plantaardige stoffen die ter hoogte van het maag-darmstelsel worden omgezet tot derivaten met oestrogene eigenschappen. • De belangrijkste zijn isoflavonen, lignanen en coumestanen. • Ze zijn aanwezig in bijvoorbeeld sojabonen, vlaszaad, granen, (peul)vruchten, groenten, rode klaver. • Veiligheid,efficiëntie, mate van conversie ?
Niet hormonale medicatie • Clonidine (Dixarit) enkele gerandomiseerde studies clonidine (50 tot 150 μg per dag in twee giften) doeltreffender dan placebo voor wat betreft de warmte-opwellingen. • SSRI`s; Geringe evidentie (kleinschalige studies) gunstig effect van sommige SSRI`s (b.v. paroxetine en venlafaxine) op de warmte-opwellingen.
Replens + Mithra-Intim • Replens- > Natuurlijke bevochtiger vaginawand. Vermindering van klachten zoals jeuk, irritatie en vaginaal ongemak. • Mithra intim-> Mithra-Intim is een gel voor de intieme hygiëne, die een aangepast galenische vorm heeft voor de bevochtiging, de zuurgraad en de vaginale glijbaarheid.
Menopauze en klachten • Aanpassing levensstijl
• Hormonale behandeling
• Niet hormonale medicatie
• Planten producten?
Praktische tips • Weinig klachten-> aanpassen levensomstandigheden. • Veel klachten-> behandeling voorstellen • Hormonen-> low dose/standard dose voor zowel oestrogenen als progestagenen. • Natuurlijke progestagenen en oestrogenen zijn aangewezen. • Uterus in situ, progestagenen toevoegen continu(bv Mirena) of sequentieel. • kortdurend is tegenwoordig minder dan 5 jaar
Praktische tips • RxM en echo bij gebruik van HRT • Zo kort mogelijk HRT rekening houdende met de risico´s en therapeutische winst. • Continu, sequentieel, oraal of transdermaal-> individueel bekijken. • Afbouwen is niet bewezen maar wordt veel toegepast. • Geen plaats voor primaire en of secundaire preventie van CHD.
Take home message 1) Individualisatie 2) Lage dosis 3) Niet te lang
Menopauze en klachten An algorithm for the administration of HRT Decision made to user HRT Absolute contra-indication? Yes
No
No HRT
Baseline investigations completed Commence HRT
Previous hysterecomy
nopposed oestrogen therapy
Intact uterus + amenorrhoea < 2 yrs
Intact uterus + amenorrhoea > 2 yrs
Cyclical / sequential HRT
Continuous combined HRT
Wat schrijven we dan voor? •
Hysterectomie in voorgeschiedenis – Estreva of Oestrogel, 1-2 maatjes per dag
•
Uterus in situ met Mirena – Estreva of Oestrogel, 1-2 maatjes per dag
•
Uterus in situ, continu schema – Estreva of Oestrogel, 1-2 maatjes per dag+ progestageen, bv Utrogestan 100 mg dagelijks. – Femoston low (enig laag gedoseerde oraal preparaat) – Femoston conti, Angeliq, activelle etc
Wat schrijven we dan voor? •
Uterus in situ sequentieel schema – Femoston 1-10 of 2-10 – Cyclocur, Naemis etc
•
Topische oestrogenen voor vulvovaginale atrofie – Aacefemine 1 ovule twee maal per wk – Orthogynest 1 ovule per wk – Vagifem 1 apllicatie twee maal per wk
OAC • Meerdere werkingsmechanismes • Oestrogene werking – Vooral midcyclische onderdrukking van LH piek waardoor er geen ovulatie is. – Suppressie gonadotrofines gedurende folliculaire fase (aantal vrouwen wel follikels bij 20-35 gamma pillen • Progestagene werking – Endometrium minder geschikt voor innesteling – Cervikale slijm minder doorgankelijk – Tuba motiliteit+peristaltiek minder
OAC • Bij PCO beeld en hyperandrogenisme geen preparaten met levonorgestrel(2e generatie pillen voornamelijk) – Dus oa geen Eleonor, Lowette, M20,M30,M50,Stederil,Nora
• Metabolisme van OAC wordt versneld door antiepileptica zoals, phenytoin, phenobarbital en rifampicine(AB) • In 1e instantie starten met monofasische pil • 20 gamma pil therapietrouw belangrijker
OAC • Onacceptabel gezondheidsrisico volgens CDC (USA) – – – – – – – – – – –
>35 jaar en roken> 15 sigaretten Risico factoren voor cardiovasculaire ziekte(RR,roken,diabetes) VTE in voorgeschiedenis Gekende thrombogene mutaties Gekende ischaemische hartziektes CVA in voorgeschiedenis Gecompliceerde klep problemen (hart) SLE Migraine met aura Borstkanker Cirrhosis en hepatocellulaie adenoma of maligne hepatoma
