Hoofdstuk 12H. Geslachtsdifferentiatiestoornissen. Yasmin Hulst

Hoofdstuk 12H

Geslachtsdifferentiatiestoornissen

Auteurs

Susan Ott Yasmin Hulst

Groningen 20-02-2015


Inhoudsopgave

Inhoudsopgave

Blz. 1

Samenvatting

Blz. 2

Inleiding

Blz. 3 – 4

Congenitale adrenale hyperplasie

Blz. 5 – 7

Androgeen ongevoeligheidssyndroom

Blz. 8

Gemengde gonadale dysgenesie

Blz. 9 – 10

Conclusie

Blz. 11

Referenties

Blz. 12 – 15

1


Samenvatting Patiënten met een geslachtsdifferentiatiestoornis (DSD) hebben geslachtskenmerken van het andere geslacht. DSD wordt onderverdeeld in drie groepen: geviriliseerde meisjes (meisjes met mannelijke kenmerken), ondergeviriliseerde jongens (jongens die niet alle mannelijke kenmerken hebben) en geslachtschromosomale DSD. Voorbeelden van DSD uit ieder van deze drie groepen zijn respectievelijk: congenitale adrenale hyperplasie (CAH), androgeen ongevoeligheidssyndroom (AIS) en gemengde gonadale dysgenesie (MGD). Om een beeld te geven van DSD, zijn deze drie aandoeningen in dit subhoofdstuk beschreven. Hierbij werd de volgende vraag beantwoord: wat is de oorzaak, de gevolgen voor de hormoonhuishouding en het fenotype van patiënten met congenitale adrenale hyperplasie, androgeen ongevoeligheidssyndroom en gemengde gonadale dysgenesie? Patiënten met CAH hebben meestal een tekort aan het enzym 21-hydroxylase. Hierdoor kan cholesterol minder goed worden omgezet in cortisol, wordt minder aldosteron gevormd en ontstaan hoge concentraties androgenen. Daarnaast is de bijnier minder goed ontwikkeld. CAH wordt onderverdeeld in een salt wasting vorm (SW), een simple virilizing vorm (SV) en nietklassieke CAH. Door aldosteron tekort scheiden SW patiënten teveel zout uit, waardoor uitdroging kan ontstaan. Deze patiënten hebben een hogere renine concentratie, minder atriaal natriuretisch hormoon (ANP) en eten soms meer zout. 46XX patiënten met SW en SV hebben virilisatie als gevolg van de hoge androgeen concentraties, dit ontstaat in week 7-12 van de zwangerschap en wordt mogelijk beïnvloedt door het aantal CAG repeats in de androgeenreceptor. Verder vertonen patiënten met CAH ander gedrag. Patiënten met AIS hebben een mutatie in het gen voor de androgeenreceptor. Hierdoor kunnen testosteron en dihydro-testosteron niet meer aan deze receptor binden, waardoor ongevoeligheid ontstaat voor androgenen. 46XY patiënten met dit syndroom ontwikkelen hierdoor vrouwelijke kenmerken. AIS wordt onderverdeeld in complete androgeenongevoeligheid (CAIS), gedeeltelijke androgeenongevoeligheid (PAIS) en minimale of milde androgeenongevoeligheid (MAIS). Patiënten met AIS hebben hoge androgeen concentraties en hoge concentraties luteïniserend hormoon (LH) en oestrogenen. De verhoogde oestrogeenconcentratie leidt bij CAIS en PAIS patiënten tot borstontwikkeling. Patiënten met GMD hebben een lichaam dat bestaat uit zowel vrouwelijke (XX) als mannelijke (XY) cellen. Het uiterlijk van deze patiënten hangt af van de verhouding van de XX en XY cellen. Voor de ontwikkeling van de testes moet een kritisch deel van de cellen XY zijn. De sertolicellen van chimeren muizen bestaan enkel uit XY cellen, omdat voor differentiatie van de sertolicellen het testis determinatie gen (Tdy) nodig is, dat op het Y-chromosoom ligt.

2


Inleiding Over het algemeen wordt een kind geboren als een jongen of als een meisje. Er zijn echter kinderen waarvan het geslacht niet zo duidelijk is. Deze kinderen worden geboren met een tussenvorm van het mannelijke en het vrouwelijke fenotype of ontwikkelen op latere leeftijd kenmerken van het andere geslacht. Dit wordt een geslachtsdifferentiatiestoornis (in het Engels: disorder of sexual development, afgekort DSD) genoemd. Om goed te kunnen begrijpen hoe DSD ontstaat, is het belangrijk eerst te weten hoe de geslachtsontwikkeling tijdens een gezonde zwangerschap verloopt. Bij een gezonde zwangerschap is het embryo tot de zesde week van de zwangerschap in een bipotentiale staat, wat betekent dat het zich nog tot een mannelijk of tot een vrouwelijk individu kan ontwikkelen. Wanneer het embryo een mannelijk genotype heeft (XY), zal het embryo zich ontwikkelen tot een jongen. Dit proces wordt gestuurd door het SRY gen, dat zich op het Y-chromosoom bevindt. Het SRY gen produceert het eiwit testis-determining factor (TDF), dat bindt op het DNA en hierdoor andere genen activeert. Deze genen coderen voor eiwitten, die voor de verdere mannelijke geslachtsontwikkeling zorgen. Wanneer de testes zich ontwikkelen gaan deze hormonen uitscheiden, namelijk dihydro-testosteron, testosteron (geproduceerd door de cellen van Leydig) en anti-Muller hormoon (AMH), dat door de sertolicellen geproduceerd wordt. Testosteron zorgt ervoor dat de gangen van Wolf gevormd worden, waaruit de zaadleiders

Figuur 1: Het Prader systeem. Hiermee wordt het fenotype van de genitaliën beschreven. (Bocca G 1 et al, 2010)

en de prostaat zullen ontstaan. AMH voorkomt dat de buizen van Muller zich ontwikkelen. Wanneer het embryo een vrouwelijk genotype heeft (XX), zal AMH niet tot expressie komen waardoor de buizen van Muller zich wel zullen ontwikkelen. Door de afwezigheid van

3


testosteron zullen de gangen van Wolf dan verloren gaan. Uit de buizen van Muller zullen de uterus en de eileiders ontstaan (Silverthorn DU et al, 2014). Wanneer bij het hierboven beschreven proces iets niet goed verloopt, ontstaat DSD. Patiënten met DSD hebben een fenotype dat uiteenloopt van bijna volledig vrouwelijk tot bijna volledig mannelijk. Als index voor het fenotype van patiënten met DSD wordt vaak het Prader systeem gebruikt (zie figuur 1). DSD wordt onderverdeeld in drie groepen: geviriliseerde meisjes (meisjes met mannelijke kenmerken), ondergeviriliseerde jongens (jongens die niet alle mannelijke kenmerken hebben) en geslachtschromosomale DSD (Bocca G 2 et al, 2010). In dit subhoofdstuk zal uit iedere van deze groepen één syndroom worden behandeld. Aangezien bij patiënten met DSD het geslacht vaak niet eenduidig is, zal in de rest van dit subhoofdstuk echter gesproken worden over 46XX patiënten (chromosomaal gezien meisjes) en 46XY patiënten (chromosomaal gezien jongens). Het eerste syndroom dat behandeld zal worden is congenitale adrenale hyperplasie (CAH). Dit syndroom komt voor bij zowel 46XX patiënten als bij 46XY patiënten, maar alleen bij 46XX patiënten kan het tot virilisatie leiden (het heeft geen invloed op de geslachtsvorming van 46XY patiënten). Het syndroom wordt in de meeste gevallen (meer dan 90%) veroorzaakt door een tekort aan het enzym 21-hydroxylase in de bijnier, wat leidt tot een verandering in de concentratie van verschillende hormonen (Kamp et al, 2002). Het syndroom komt voor bij 1 op de 15.000 geboorten (Merke DP et al, 2000). Het tweede syndroom dat behandeld zal worden, is het androgeen ongevoeligheidssyndroom (in het Engels: Androgen Insensitivity Syndrome, afgekort AIS). Dit syndroom leidt bij 46XY patiënten tot ondervirilisatie, ze krijgen dus een vrouwelijker uiterlijk. Het is de meest voorkomende vorm van DSD bij 46XY(Audi L et al, 2010), met een voorkomen van 1 op 90.000 geboortes in Nederland (Boehmer ALM et al, 2001). Het laatste syndroom dat behandeld zal worden is gemengde gonadale dysgenesie (in het Engels: Mixed Gonadal Dysgenesis, afgekort MGD). Dit is een chromosomale variant van DSD. Het lichaam van patiënten met dit syndroom bestaat deels uit mannelijke (XY) en deels uit vrouwelijke (XX) cellen (Ocal G et al, 2012). In dit subhoofdstuk wordt geprobeerd om een beter beeld te geven van DSD, door deze drie genoemde syndromen te beschrijven. Daarom zal de volgende vraag worden beantwoord: wat is de oorzaak, de gevolgen voor de hormoonhuishouding en het fenotype van patiënten met congenitale adrenale hyperplasie, androgeen ongevoeligheidssyndroom en gemengde gonadale dysgenesie?

4


Congenitale adrenale hyperplasie Congenitale adrenale hyperplasie (CAH) is een aandoening die in de meeste gevallen ontstaat door een tekort aan het enzym 21-hydroxylase in de bijnier. Dit komt voor bij zowel 46XX als 46XY en wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen cytochrome P450 21hydroxylase. Het enzym 21-hydroxylase is in de bijnier nodig voor de omzetting van cholesterol naar cortisol. Bij patiënten met CAH kan, als gevolg van het tekort aan dit enzym, slechts weinig cortisol gevormd worden. Cortisol remt de afgifte van adrenocorticotropic hormone (ACTH) door de adenohypofyse. Doordat patiënten met CAH weinig cortisol hebben, wordt deze ACTH afgifte bij hen amper geremd. Hierdoor hebben zij hoge ACTH concentraties in hun bloed. Dit ACTH stimuleert vervolgens weer de omzetting van cholesterol naar cortisol, die bij deze patiënten dus niet goed verloopt. Uit cholesterol wordt in de bijnier echter niet alleen cortisol gevormd, maar ook aldosteron en androgenen. Deze hormonen worden gevormd uit precursors voor cholesterol. Voor de vorming van aldosteron uit deze precursors is echter ook 21-hydroxylase nodig, waardoor ook dit hormoon bij CAH patiënten slechts in beperkte mate gevormd kan worden. Voor de vorming van androgenen uit deze precursors is geen 21-hydroxylase nodig. Bij CAH patiënten ontstaan vanwege de hoge concentratie ACTH veel van deze precursors, waardoor zij extra veel androgenen produceren (Goto M et al, 2006). CAH patiënten hebben dus minder cortisol, minder aldosteron en meer androgenen (Zie figuur 2). Verder is de medulla, het binnenste gedeelte van de bijnier (Stanfield CL 1, 2013), bij CAH patiënten minder goed ontwikkeld. Hierdoor wordt in hun medulla minder adrenaline geproduceerd, waardoor zij lagere adrenaline concentraties in hun bloed en urine hebben. Mogelijk wordt dit veroorzaakt door het gebrek aan cortisol synthese in de bijnier en de abnormale vorm van de medulla bij deze patiënten. De concentraties noradrenaline, een hormoon dat ook in de medulla geproduceerd wordt (Stanfield CL 1, 2013), zijn in zowel het bloed als de urine echter wel gelijk aan die van gezonde personen (Merke DP et al, 2000).

Figuur 2: De pathways die leiden tot de productie van aldosteron, cortisol en testosteron uit cholesterol. Bij afwezigheid van 21-hydroxylase kunnen geen aldosteron en cortisol gevormd worden. (Han TS et al, 2014)

5


De mate van 21-hydroxylase tekort en de ernst van de ziekte verschilt tussen patiënten. Er worden twee hoofdtypen van CAH onderscheiden: de klassieke vorm en de niet-klassieke vorm. De klassieke vorm is ernstiger dan de niet-klassieke vorm en wordt al vroeg in het leven gesignaleerd, de niet-klassieke vorm wordt pas op latere leeftijd gesignaleerd. Van de CAH patiënten met de klassieke vorm heeft 75% de salt-wasting (SW) vorm en 25% de simple virilizing (SV) vorm (Kamp HJ et al, 2002). SW patiënten scheiden erg veel natrium uit via hun urine. Zij produceren vanwege gebrek aan 21-hydroxylase namelijk zeer weinig aldosteron, een hormoon dat zorgt voor de terugresorptie van natrium in de nieren. Doordat SW patiënten zoveel natrium uitscheiden daalt hun bloedvolume, waardoor binnen een paar weken na de geboorte al een levensbedreigende situatie kan ontstaan (Germano CMR et al, 2005). Daarnaast produceren SW patiënten veel androgenen, dit zijn mannelijke hormonen die ervoor zorgen dat 46XX patiënten mannelijke kenmerken ontwikkelen (virilisatie). Bij SV patiënten met 46XX is er eveneens sprake van virilisatie (Rocha RO et al, 2008). SV patiënten maken echter meer aldosteron aan dan SW patiënten, waardoor zij geen klinisch relevante hoeveelheid zoutverlies hebben (Germano CMR et al, 2005). Patiënten met nietklassieke CAH produceren ook meer androgenen dan gezonde mensen. Bij hen is er echter geen sprake van verhoogde zoutuitscheiding of van virilisatie. Niet-klassieke CAH wordt daardoor vaak pas gesignaleerd in de prepuberteit of wanneer de patiënt al volwassen is. Symptomen van niet-klassieke CAH zijn: onregelmatige menstruatie, onvruchtbaarheid, korte lichaamslengte, obesitas en aandoeningen aan de huid zoals acne (Trakakis E et al, 2013). Een ander symptoom dat bij patiënten met niet-klassieke CAH kan voorkomen is precocious pubarche. Dit is de aanwezigheid van schaamhaar op acht jarige leeftijd bij 46XX patiënten en op negen jarige leeftijd bij 46XY patiënten. Bij de meeste kinderen met precocious pubarche is de oorzaak van deze aandoening onbekend, zij hebben geen CAH. Bij 5-20% van de kinderen wordt precocious pubarche echter wel veroorzaakt door CAH en is dit het eerste symptoom van deze ziekte. Om bij kinderen met precocious pubarche vast te stellen of er sprake is van CAH wordt vaak ACTH toegediend en wordt vervolgens de concentratie 17-Hydroxyprogesterone (een precursor voor cortisol en androgenen) gemeten. Uit een onderzoek van Bizzarri blijkt echter dat dit alleen nodig is bij kinderen die deze aandoening op jonge leeftijd krijgen en een hoge botleeftijd hebben, omdat het bij hen waarschijnlijker is dat zij CAH hebben. Bij kinderen met overgewicht die de aandoening op latere leeftijd krijgen zou een ACTH test niet nodig zijn (Bizzarri C et al, 2012). Alle patiënten met CAH hebben hoge concentraties androgenen. Bij 46XX patiënten met SW of SV leidt dit tot al bij de geboorte aanwezige virilisatie. Deze virilisatie ontstaat in week 7-12 van de zwangerschap. In een normale situatie wordt in deze periode door ACTH de productie van cortisol in de bijnier gestimuleerd, cortisol remt vervolgens de afgifte van ACTH door de adenohypofyse. Bij CAH patiënten wordt er echter zeer weinig cortisol geproduceerd, wat leidt tot hoge concentraties androgenen (zoals eerder beschreven). Deze androgenen zorgen voor virilisatie van de externe geslachtsorganen van 46XX patiënten met CAH. Vanaf de dertiende week van de zwangerschap gaat de placenta het enzym aromatase produceren, dat zorgt voor de omzetting van androgenen naar oestrogenen (vrouwelijke geslachtshormonen). Hierdoor verdwijnen in deze week de hoge concentraties androgenen, waardoor vanaf dit moment geen virilisatie meer plaatsvindt (Goto M et al, 2006). De mate van virilisatie verschilt tussen 46XX patiënten, het fenotype loopt uiteen van Prader 1 tot 5. SW (Prader 2-5) patiënten hebben gemiddeld een ernstigere vorm van virilisatie dan SV patiënten (Prader 1-4), maar hierin is overlap. Dit suggereert dat de mate van virilisatie niet alleen bepaalt wordt door het tekort aan 21-hydroxylase (SW patiënten

6


hebben een groter 21-hydroxylase tekort dan SV patiënten), maar dat ook andere factoren hierbij een rol spelen. Welke factoren dit precies zijn is onbekend, maar het lijkt erop dat een variatie in het aantal CAG repeats in de androgeenreceptor hierbij van belang is. Hoe meer CAG repeats, hoe gevoeliger deze receptor lijkt te zijn en hoe meer virilisatie er optreedt (Rocha RO et al, 2008). SW patiënten hebben naast hoge androgeen concentraties ook een tekort aan aldosteron. Aldosteron is een hormoon dat zorgt voor de terugresorptie van natrium in de nieren en maakt onderdeel uit van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS). Bij dit systeem zorgt het enzym renine ervoor dat angiotensinogeen wordt omgezet in angiotensine l, dat daarna door een ander enzym wordt omgezet naar angiotensine ll. Angiotensine ll stimuleert de afgifte van aldosteron door de bijnier (Stanfield CL 2, 2013). Doordat SW patiënten een tekort hebben aan aldosteron, scheiden zij teveel zout uit in hun urine. Hierdoor daalt hun bloedvolume. Om hier iets aan te doen gaat hun lichaam meer renine produceren, dit leidt bij een gezond persoon immers tot verhoging van de aldosteron concentratie. Bij SW patiënten blijft de aldosteron concentratie echter te laag, ondanks de hoge renine concentratie in hun bloed. Dit leidt tot bij hen tot hyperactiviteit van het RAAS. De serum aldosteron/plasma renine verhouding lijkt dan ook een goede maat te zijn voor de ernst van de ziekte. De laagste ratio komt voor bij SW patiënten, bij SV patiënten is deze ratio iets hoger, bij patiënten met niet-klassieke CAH nog hoger en bij gezonde personen het hoogst (Nimkarn S et al, 2007). Verder lijkt de verminderde aldosteron synthese bij SW patiënten effect te hebben op de afgifte van atriaal natriuretisch hormoon (in het Engels: atrial natriuretic peptide, afgekort ANP). Dit is een hormoon dat de uitscheiding van natrium via de urine juist stimuleert en dat zorgt voor verlaging van de bloeddruk, het heeft dus een tegengesteld effect van aldosteron. Bij SW patiënten lijkt de afgifte van ANP te zijn verminderd, als compensatie voor de verminderde aldosteron synthese (Germano CMR et al, 2005). SW patiënten die niet behandeld zijn met medicijnen blijken daarnaast vaak voor het zoutverlies te compenseren door extra veel zout in te nemen. Zij hebben een grotere zouthonger en voegen extra zout toe aan hun eten, vaak tegen de wil van hun ouders. Sommige van deze patiënten hebben ongewone manieren van zoutinname, zoals het toevoegen van zout aan fruit en koffie. De zouthonger bij deze patiënten is aangeleerd, ze hebben het overgenomen van andere SW patiënten of tijdens hun kindertijd zelf ontdekt dat ze zout lekker vonden. De zouthonger wordt mogelijk veroorzaakt door een toegenomen Angiotensine ll concentratie als gevolg van de hoge renine concentratie bij deze patiënten (Kochli A et al, 2005). Patiënten met CAH vertonen een ander gedrag dan gezonde mensen. Bij een onderzoek hiernaar door Mathews werd het gedrag van CAH patiënten (waarvan 65 met SW en 4 met SV) vergeleken met dat van hun gezonde familieleden. Hieruit bleek dat 46XX patiënten met CAH minder verzorgend waren, minder interesse toonden in kinderen en meer fysieke agressieve reacties gaven dan gezonde personen met 46XX. De mate van dominantie was gelijk aan die van gezonde personen. CAH patiënten met 46XY waren even geïnteresseerd in kinderen, maar minder dominant, meer verzorgend en vertoonden minder fysieke agressie dan gezonde personen met 46XY. Deze verandering in persoonlijkheid wordt bij 46XX CAH patiënten waarschijnlijk veroorzaakt door de hoge androgeen concentraties in hun bloed. Waardoor 46XY patiënten minder mannelijk gedrag vertonen is echter onduidelijk. Een mogelijke verklaring is dat de testes van deze patiënten tijdens de foetale ontwikkeling minder androgenen gaan produceren, als reactie op de verhoogde androgeen productie in de bijnier van deze patiënten. De totale androgeen concentraties zouden hierdoor bij deze

7


patiënten tijdens de foetale ontwikkeling lager kunnen zijn dan bij gezonde mensen met 46XY. Een andere mogelijke oorzaak is dat 46XY CAH patiënten vaak erg ziek zijn geweest tijdens de eerste jaren van hun leven. 46XY patiënten met CAH zien er namelijk, in tegenstelling tot veel 46XX patiënten, normaal uit bij de geboorte. De ziekte werd daardoor bij de meeste 46XY CAH patiënten uit dit onderzoek pas ontdekt en behandeld toen zij met een ernstig zouttekort in het ziekenhuis lagen. Het zou kunnen dat het vele ziek zijn tijdens de eerste levensjaren van deze patiënten hun gedrag op latere leeftijd heeft beïnvloedt (Mathews GA et al, 2009).

8


Androgeen ongevoeligheidssyndroom In de mannelijke ontwikkeling van de embryo ontwikkelt de bi-potentiale gonade zich onder invloed van het SRY gen en het SOX9 gen tot testis. Voor een mannelijk fenotype moet de testis voldoende actieve androgenen produceren (Hughes IA et al, 2012). De belangrijkste hormonen die deze ontwikkelingen veroorzaken zijn testosteron en dihydrotestosteron. Dihydrotestosteron, het actievere androgeen (Hughes IA et al 2006) wordt uit testosteron gevormd door het enzym 5α-reductase (Eder IE et al, 2001). Testosteron en dihydrotestosteron binden beide op de androgeenreceptor. Na binding wordt de receptor gefosforyleerd en migreert de receptor naar de nucleus. In de nucleus vormt de receptor dimeren en bindt het aan het DNA, waardoor transcriptie wordt geïnduceerd bij target genen (Sultan C et al, 2001). AIS wordt veroorzaakt door een ongevoeligheid voor deze androgenen (Hughes IA et al, 2006). Er zijn meer dan vijfhonderd mutaties bekend die AIS kunnen veroorzaken. De meest voorkomende oorzaak is een mutatie in het gen voor de androgeenreceptor (Jialiang S et al, 2015). Dit gen ligt op het X-chromosoom. Mutaties in het gen voor de androgeenreceptor veroorzaken hierdoor een X gebonden aandoening. De meeste van deze mutaties hebben effect op het ligand bindende domein van de androgeenreceptor (Brown CJ et al, 1989). Bij AIS patiënten is een vrouwelijk fenotype mogelijk: met testes, maar zonder de buizen van Wolf. Doordat de sertolicellen in de testis wel AMH produceren, ontbreken vaak de uterus, de cervix en het eind van de vagina (Hughes IA et al, 2012). Er zijn verschillende vormen van AIS: compleet androgeen ongevoeligheidssyndroom (CAIS), deels androgeen ongevoeligheidssyndroom (PAIS) en minimaal of mild androgeen ongevoeligheidssyndroom (MAIS)(Hudges et al, 2006). CAIS wordt gekenmerkt door een geheel vrouwelijk fenotype, testis en een verkorte doodlopende vagina. Bij de geboorte wordt deze variant bij ongeveer 76% van de patiënten herkend dankzij liesbreuken en lieszwellingen, die worden veroorzaakt door de testes (Viner RM et al, 1997). Bij de overige patiënten wordt deze variant pas ontdekt wanneer de menstruatie uitblijft (Hurme T et al, 2009). PAIS komt minder vaak voor dan CAIS. Patiënten met PAIS hebben geen geheel vrouwelijk uiterlijk, maar hebben genitaliën met een tussenvorm van het mannelijke en vrouwelijke fenotype (Wang Z et al, 2014). Ze hebben bijvoorbeeld een vrouwelijk fenotype met een vergrote clitoris of een mannelijk fenotype met borstvergroting en abnormale of kleine genitaliën (Boehmer ALM et al, 2001). MAIS uit zich pas in de pubertijd. Patiënten met MAIS zijn fenotypische mannen, waarbij soms de spermatogenese en de vruchtbaarheid zijn aangetast. Daarnaast kunnen patiënten met MAIS last hebben een hoge stem en impotentie (Pinsky L et al, 1989). Alle patiënten met AIS hebben weinig tot geen lichaamshaar. Tot slot hebben patiënten met AIS een lichaamslengte die tussen de gemiddelde lengte van mannen en vrouwen in ligt. Door de verminderde androgeenwerking zijn ze korter dan de gemiddelde man, maar dankzij andere Y-gerelateerde genen worden ze langer dan de gemiddelde vrouw (Danilovic DLS et al, 2007). Bij de geboorte zijn de concentraties LH en testosteron van patiënten met AIS hoger dan bij normale mannelijke baby’s. Tijdens de pubertijd gaan deze concentraties in PAIS patiënten weer naar normale tot iets verhoogde hoeveelheden. In CAIS patiënten blijft de concentratie van androgenen echter verhoogd, door ongevoeligheid van de hypofyse en de hypothalamus voor androgenen. De luteïniserend hormoon (LH) productie door de adenohypofyse wordt onder normale omstandigheden namelijk geremd door androgenen. Doordat de adenohypofyse bij deze patiënten ongevoelig is voor androgenen, gaat bij hen de LH productie echter omhoog. Op een vergelijkbare manier gaat de concentratie van oestrogeen omhoog en wordt de activiteit van aromastase verhoogd (Mendoza N et al, 2013). Hierdoor is de concentratie van oestrogeen bij CAIS patiënten ook verhoogd (Ahmed FS et al, 1999). Deze oestrogenen veroorzaken bij CAIS en PAIS patiënten de borstontwikkeling (Melo KFS et al, 2003).

9


Gemengde gonadale dysgenesie Gemengde gonadale dysgenesie (MGD) is een chromosomale variant van DSD (Öcal G et al, 2012). Deze mensen hebben een mozaïkisme van een mannelijk en een vrouwelijk genotype, X en XY. Hierdoor zijn een deel van hun cellen zijn mannelijk en een deel van hun cellen zijn vrouwelijk. Er zijn verschillende manieren waarop zo’n mozaïkisme kan ontstaan. Meestal gebeurt dit vlak na de bevruchting. De meest simpele oorzaak is het fuseren van twee embryo’s. In dit geval heeft het individu verschillende sequenties in de mannelijke en vrouwelijke cellen (zie figuur 3A) (Niu DM et al, 2002). Dit verschijnsel wordt ook wel chimerisme genoemd. Het tweede mechanisme is de dispermale bevruchting. Hierbij fuseren er twee spermatozoa met één eicel. Bij de eerste deling gaat de helft van het paternale DNA met de ene cel mee Figuur 3: De verschillende manieren en de andere helft met de andere cel (zie figuur 3B) waarop een mozaïkisme kan (Giltay JC et al, 1998). Een derde mechanisme is dat ontstaan. (Niu et al, 2002) er één spermacel fuseert met een eicel. Bij een van de mitotische delingen wordt het aantal chromosomen ongelijk verdeeld. Tijdens een volgende replicatie wordt dit aantal echter weer opgevuld tot een normale diploïde cel (zie figuur 3C) (Strain L et al, 1995). Het laatste en waarschijnlijk meest voorkomende mechanisme is een 47XXY genotype, waarbij er in verschillende cellijnen een X of een Y verloren gaat. In zo’n geval is het mogelijk dat er een individu ontstaat met drie verschillende celtypen: 47XXY, 46XY en 46XX (zie figuur 3D en E) (Niu DM et al, 2002). Bij DSD XX mannen heeft ongeveer 17% een mozaïkisme van 46XX/47XXY (Miró R et al, 1978).Tot slot is er nog een genotype van 45X-46XY, waarbij in sommige cellen het Y-chromosoom verloren is gegaan. MGD kan zich in veel verschillende vormen uiten. Wanneer de proportie XY in de cellen laag is, kunnen de eierstokken zich ontwikkelen in een gonade die zowel mannelijke kenmerken als vrouwelijke kenmerken heeft (Lovell-Badge R et al, 1996). Deze individuen zijn deels vruchtbaar tot geheel onvruchtbaar. Er zijn ook individuen met een geheel mannelijk of een geheel vrouwelijk fenotype (Öcal G et al, 2012). Voor de ontwikkeling van de testes moet een kritisch deel van de somatische cellen het XY genotype hebben (Torres L et al, 1996). In een muizenstudie, waarbij onderzoek werd gedaan naar chimeren muizen (XY/XX), werden fenotypisch mannelijke muizen vergeleken met de andere chimeren muizen. Hieruit bleek dat de mate van XY en XX in de weefsels van de verschillende muizen gelijk was, behalve in de sertolicellen. Deze waren bijna uitsluitend XY (Lovell-Badge R et al, 1996). In de cellen van Leydig waren er wel zowel XX als XY cellen aanwezig in de chimeren muizen. Sertolicel differentiatie bij muizen wordt geïnduceerd door het Y-chromosomaal testis determinatie gen (Tdy). Door sertolicellen wordt het hormoon AMH geproduceerd, waardoor de buizen van Muller verdwijnen. Een muis met veel

10


sertolicellen is daardoor mannelijker dan een muis met weinig sertolicellen (Burgoyne PS et al, 1988). Een 45X karyotype is aanwezig bij ongeveer 50% van de gevallen met MGD (Nishi MY et al, 2011). Mensen met 45X/46XY kunnen verschillen van een geheel mannelijk fenotype tot vrouwelijk fenotype met het Turner syndroom (Alvarez-Nava F et al,1999). Bij het Turner syndroom mist het Y chromosoom. Mensen met het Turner syndroom zijn vrijwel altijd vrouwelijk. Qua uiterlijk hebben ze een vertraagde lengtegroei, lage haargrens en een brede thorax. Daarnaast komen aangeboren hartafwijkingen en nierafwijkingen bij mensen met het Turner syndroom geregeld voor en zijn ze vaak onvruchtbaar (Noordam C et al. 2010). Fenotypisch vrouwelijke kinderen met 45X/46XY hebben meer symptomen die overeenkomen met het Turner syndroom dan fenotypisch mannelijke 45X/46XY kinderen. 45X/46XY kinderen zijn echter wel sneller onvruchtbaar dan kinderen met een Turner syndroom (Tosson H et al, 2012).

11


Conclusie In dit subhoofdstuk is geprobeerd een beter beeld te geven van geslachtsdifferentiatiestoornissen (DSD). Daarom is de volgende vraag beantwoord: wat is de oorzaak, de gevolgen voor de hormoonhuishouding en het fenotype van patiënten met congenitale adrenale hyperplasie, androgeen ongevoeligheidssyndroom en gemengde gonadale dysgenesie? Er is beschreven dat congenitale adrenale hyperplasie (CAH) meestal wordt veroorzaakt door een tekort aan het enzym 21-hydroxylase, waardoor uit cholesterol minder cortisol gevormd kan worden. Daarnaast wordt er bij patiënten met dit syndroom minder androsteron gevormd en meer androgenen. Door de verhoogde concentratie androgenen treedt bij sommige 46XX patiënten virilisatie op. Deze virilisatie ontstaat in week 7-12 van de zwangerschap en de mate van virilisatie wordt mogelijk beïnvloedt door het aantal CAG repeats in de androgeenreceptor. Virilisatie is echter niet het enige gevolg van het tekort aan 21-hydroxylase. Sommige patiënten hebben zo’n groot tekort aan aldosteron, dat ze veel zout uitscheiden in hun urine en daardoor kunnen uitdrogen. Verder is het gedrag van patiënten met CAH anders dan van gezonde personen. De tweede aandoening die beschreven is, is androgeen ongevoeligheidssyndroom (AIS). Patiënten met deze aandoening hebben een mutatie in hun androgeenreceptor, waardoor zij ongevoelig zijn voor androgenen. 46XY patiënten kunnen hierdoor vrouwelijke geslachtskenmerken ontwikkelen. Daarnaast zijn bij deze patiënten de concentraties luteïniserend hormoon (LH) en oestrogenen verhoogd, wat bij sommige patiënten leidt tot borstontwikkeling. Tot slot is de aandoening gemengde gonadale dysgenesie (MGD) beschreven. Patiënten met deze aandoening hebben zowel mannelijke (XY) als vrouwelijke (XX) cellen. De aandoening ontstaat meestal vlak na de bevruchting en kan verschillende oorzaken hebben. Het fenotype van deze patiënten is afhankelijk van de verhouding XY en XX cellen. Uit de aandoeningen die beschreven zijn, blijkt dat DSD een heel breed begrip is. Alle patiënten met DSD hebben geslachtskenmerken van het andere geslacht. DSD kan echter door zeer verschillende factoren veroorzaakt worden, waardoor de pathologie van patiënten met DSD erg varieert.

12


Referenties 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

Ahmet SF, Cheng A, Hughes IA. 1999. Assessment of the gonadotrophin– gonadal axis in androgen insensitivity syndrome. Archives of Disease in Childhood. 80:324-329. Alvarez-Nava F, Gonzalez S, Soto M, Pineda L, Morales-Machin A. 1999. Mixed gonadal dysgenesis: A syndrome of broad clinical cytogenetic and histopathologic spectrum. Genetic Counseling. 10 (3):233-243. Audi L, Fernández-Cancio M, Carrascosa A, Andaluz P, Torán N, Piró C, Vilaró E, Vicens-Calvet E, Gussinyé M, Albisu MA, Yeste D, Clemente M, Hernández de la Calle I, Del Campo M, Vendrell T, Blanco A, Martínez-Mora J, Granada ML, Salinas I, Forn J, Calaf J, Angerri O, Martínez-Sopena MJ, Del Valle J, García E, Gracia-Bouthelier R, Lapunzina P, Mayayo E, Labarta JI, Lledó G,Sánchez Del Pozo J, Arroyo J, Pérez-Aytes A, Beneyto M, Segura A, Borrás V, Gabau E, Caimarí M, Rodríguez A, Martínez-Aedo MJ, Carrera M, Castaño L, Andrade M, Bermúdez de la Vega JA. 2010. Novel (60%) and Recurrent (40%) Androgen Receptor Gene Mutations in a Series of 59 Patients with a 46,XY Disorder of Sex Development. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 95(4):18761888. Bizzarri C, Crea F, Marini R, Benevento D, Porzio O, Ravà L, Cappa M. 2012. Clinical features suggestive of non-classical 21-hydroxylase deficiency in children presenting with precocious pubarche. Journal of pediatric endocrinology & metabolism. 25(11-12): 1059-1064. Bocca G 1, Claahsen-van der Grinten HL, Drop S, 2010. Gestoorde geslachtsontwikkeling. 206. Werkboek kinderendocrinologie. Eds: Noordam C, Rotteveel J, Schroor EJ. VU Uitgeverij. Bocca G 2, Claahsen-van der Grinten HL, Drop S, 2010. Gestoorde geslachtsontwikkeling. 205. Werkboek kinderendocrinologie. Eds: Noordam C, Rotteveel J, Schroor EJ. VU Uitgeverij. Boehmer ALM, Brüggenwirth H, van Assendelft C, Otten BJ, Verleun-Mooijman MCT, Niermeijer MF, Brunner HG, Rouwé CW, Waelkens JJ, Oostdijk W, Kleijer WJ, van der Kwast TH, de Vroede MA, Drop SLS. 2001. The Journal of Clinical Endocrinology & Methabolism. 86 (9):4151-4160. Brown CJ, Goss SJ, Lubahn DB, Joseph DR, Wilson EM, French FS, Willard HF. 1989. Androgen receptor locus on the human X chromosome: regional localization to Xq11-12 and description of a DNA polymorphism. The American Journal of Human Genetics. 44 (2):264-269. Burgoyne PS, Buehr M, Koopman P, Rossant J, Mclaren A. 1988. Cellautonomous action of the testis-determining gene: Sertoli cells are exclusively XY in XX—XY chimaeric mouse testes. Development. 102:443-450. Danilovic DLS, Correa PHS, Costa EMF, Melo KFS, Mendonca BB, Arnhold IJP. 2007. Height and bone mineral density in androgen insensitivity syndrome with mutations in the androgen receptor gene. Osteoporosis International. 18 (3):369374. Eder IE, Culig Z, Putz T, Nessler-Menardi C, Bartsch G, Klocker H. 2001. Molecular Biology of the Androgen Receptor: From Molecular Understanding to the Clinic. European Urology. 40 (3):241-251.

13


12.

13.

14.

15.

16. 17. 18.

19. 20.

21.

22.

23. 24.

25.

26.

Germano CMR, de Castro M, Crescencio JC, Gallo L, Antunes-Rodrigues J, Moreira AC, Elias LLK. 2005. The interaction of plasma renin activity and plasma atrial natriuretic peptide in 21-hydroxylase deficiency patients. Journal of endocrinological investigation. 28(6): 300-304. Giltay JC, Brunt T, Beemer FA, Wit JM, Ploos van Amstel HK, Pearson PL, Wijmenga C. 1998. Polymorphic Detection of a Parthenogenetic Maternal and Double Paternal Contribution to a 46,XX/46,XY Hermaphrodite. American Jounal of Human Genetics. 62 (4):937-940. Goto M, Hanley K, Marcos J, Wood PJ, Wright S, Postle AD, Cameron IT, Mason I, Wilson DI, Hanley NA. 2006. In humans , early cortisol biosynthesis provides a mechanism to safeguard female sexual development. The Journal of Clinical Investigation. 116 (4): 953-960. Han TS, Walker BR, Arlt W, Ross RJ. 2014. Treatment and health outcomes in adults with congenital adrenal hyperplasia. Nature Reviews Endocrinology. 10:115-124. Hughes IA. 2006. Androgen resistance. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 20 (4):577-598. Hughes IA, Davies JD, Bunch TI, Pasterski V, Mastroyannopoulou K, MacDougall J. 2012. Androgen insensitivity syndrome. The Lancet. 380 (9851):1419-1428. Hurme T, Lahdes-Vasama T, Mäkelä E, Iber T, Toppari J. 2009. Clinical findings in prepubertal girls with inguinal hernia with special reference to the diagnosis of androgen insensitivity syndrome. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology. 43:42-46. Jääskeläinen J. 2012. Molecular biology of androgen insensitivity. Molecular and Cellular Endocrinology. 352 (1-2):4-12. Jialiang S, Jiangang H, Bingkun L, Dongyang L, Zhang N, Wang X. 2015. Different types of androgen receptor mutations in patients with complete androgen insensitivity syndrome. Intraceble & Rare Diseases Research. 4 (1):54-59. van der Kamp HJ, Otten BJ, Buitenweg N, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Oostdijk W, Jansen M, Delemarre-de Waal HA, Vulsma T, Wit JM. 2002. Longitudinal analysis of growth and puberty in 21-hydroxylase deficiency patients. Arch Dis Child. 87: 139-144. Kochli A, Tenenbaum-Rakover Y, Leshem M. 2005. Increased salt appetite in patients with congenital adrenal hyperplasia 21-hydroxylase deficiency. American journal of physiology: regulatory, integrative and comparative physiology. 288(6): 1673-1681. Lovell-Badge R. 1992. Testis determination: soft talk and kinky sex. Current Opinion in Genetics & Development. 2 (4):596:601. Mathews GA, Fane BA, Conway GS, Brook CGD, Hines M. 2009. Personality and congenital adrenal hyperplasia: possible effects of prenatal androgen exposure. Hormones and behavior. 55(2): 285-291. Melo KFS, Mendonca BB, Billerbeck AEC, Costa EMF, Inàcio M, Silva FAQ, Leal AMO, Latronico AC, Arnhold IJP. 2003. Clinical, Hormonal, Behavioral, and Genetic Characteristics of Androgen Insensitivity Syndrome in a Brazilian Cohort: Five Novel Mutations in the Androgen Receptor Gene. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 88 (7):3241-3250. Merke DP, Chrousos GP, Eisenhofer G, Weise M, Keil MF, Rogol AD, van Wyk JJ, Bornstein SR. 2000. Adrenomedullary dysplasia and hypofunction in patients

14


27.

28.

29.

30.

31.

32.

33. 34.

35.

36. 37.

38.

39.

with classic 21-hydroxylase deficiency. The New England journal of medicine. 343 (19): 1362-1368. Miró R, Caballín MR, Marina S, Egozcue J. 1978. Mosaicism in XX males. Human Genetics. 45 (1):103-106.

Nimkarn S, Lin-Su K, Berglind N, Wilson RC, New MI. 2007. Aldosterone-to-renin ratio as a marker for disease severity in 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. The journal of clinical endocrinology and metabolism. 92(1): 137-142. Nishi MY, Costa EMF, Oliveira SB, Mendonca BB, Domenice S. 2011. The Role of SRY Mutations in the Etiology of Gonadal Dysgenesis in Patients with 45,X/46,XY Disorder of Sex Development and Variants. Hormone research in paediatrics. 75 (1):26-31. Öcal G, Berberoğlu B, Şıklar Z, Ruhi HI, Tükün A, Çamtosun E, Erdeve SS, Hacıhamdioğlu B, Fitöz S. 2012. The clinical and genetic heterogeneity of mixed gonadal dysgenesis: does “disorders of sexual development (DSD)” classification based on new Chicago consensus cover all sex chromosome DSD?. European Journal of Pediatrics. 171 (10):1497-1502. Pinsky L, Kaufman M, Killinger DW. 1989. Impaired Spermatogenesis Is Not an Obligate Expression of Receptor-Defective Androgen Resistance. American Journal of Medical Genetics. 32:100-104. Rocha RO, Billerbeck AEC, Pinto EM, Melo KFS, Lin CJ, Longui CA, Mendonca BB, Bachega TASS. 2008. The degree of external genitalia virilization in girls with 21-hydroxylase deficiency appears to be influenced by the CAG repeats in the androgen receptor gene. Clinical endocrinology. 68(2): 226-232. Silverthorn DU. 2014, Chapter 26 Reproduction and Development. 901-906. Eds. Silverthorn DU. Pearson. Stanfield CL 1, 2013. The urinary system: renal function. 505-506. Principles of human physiology. Eds: Churchman K, Scharf S, Jones CC, Williams A, Cogan D, Tabor N. Pearson Education. Stanfield CL 2, 2013. The urinary system: fluid and electrolyte balance. 546. Principles of human physiology. Eds: Churchman K, Scharf S, Jones CC, Williams A, Cogan D, Tabor N. Pearson Education. Strain L, Warner JP, Johnston T, Bonthron DT. 1995. A Human Parthenogenetic chimera. Nature Genetics. 11:164-169. Torres L, López M, Méndez JP, Canto P, Cervantes A, Alfaro G, Pérez-Palacios G, Erickson RP, Kofman-Alfaro S. 1996. Molecular Analysis in True Hermaphrodites with Different Karyotypes and Similar Phenotypes. American Journal of Medical Genetics. 63:348-355. Sultan C, Paris F, Terouanne B, Balaguer P, Georget V, Poujol N, Jeandel C, Lumbroso S, Nicolas JC. 2001. Disorders linked to insufficient androgen action in male children. Human Introduction Update. 7 (3):314-322. Trakakis E, Papadavid E, Dalamaga M, Koumaki D, Stavrianeas N, Rigopoulos D, Creatsas G, Kassanos D. 2013. Prevalence of non classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in Greek women with acne: a

15


40. 41.

42.

43.

hospital-based cross-sectional study. Journal of European academy of dermatology and venereology. 27(11): 1448-1451. Tosson H, Rose SR, Garner LA. 2012. Description of children with 45,X/46,XY karyotype. European Journal of Pediatrics. 171 (3):521-529. Viner RM, Teoh Y, Williams DM, Patterson MN, Hughes IA. 1997. Androgen insensitivity syndrome: a survey of diagnostic procedures and management in the UK. Archives of Disease in Childhood. 77:305-309. Wang Z, Sa YL, Ye XX, Zhang J, Xu Y. 2014. Complete androgen insensitivity syndrome in juveniles and adults with female phenotypes. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 40 (9):2044-2050. Zwavelin-Soonawala N, Delemarre-van de Waal HA. 2010. Late Puberteit. 62-70. Werkboek kinderendocrinologie. Eds: Noordam C, Rotteveel J, Schroor EJ. VU University Press.

16

Hoofdstuk 12H. Geslachtsdifferentiatiestoornissen. Yasmin Hulst

Recommend Documents