Samenvatting
Samenvatting
Hoofdstuk 1: Introductie: Technologische en praktische uitdagingen van poederinhalatoren en -formuleringen
Het via de longen toedienen van geneesmiddelen voor het behandelen van longziekten vindt zijn oorsprong in India en het Midden-Oosten en wordt al meer dan 4000 jaar toegepast . De eerste commercieel verkrijgbare capsule-inhalator voor poeders (droogpoederinhalator: DPI) werd rond 1970 gelanceerd en de ontwikkeling van DPI’s werd vooral gestimuleerd vanaf 1987 door het Montreal Protocol waarin een verbod werd geregeld op het gebruik van stoffen die de ozonlaag afbreken, zoals chloorfluorkoolwaterstoffen (CFK’s). Omdat CFK’s als drijfgas in tot dan toe veel gebruikte dosisinhalatoren (MDI’s) werden toegepast, steeg de vraag naar alternatieve toedieningsvormen, waaronder DPI’s. Traditioneel werd het pulmonaal toedienen van geneesmiddelen alleen toegepast om longziekten als astma en ‘Chronic Obstructive Pulmonary Disease’ (COPD) te behandelen. In de afgelopen twee decennia is men zich er echter van bewust geworden dat DPI’s een enorm potentieel hebben voor andere (nieuwe) therapeutische gebieden. Enkele voorbeelden zijn: vaccinatie, systemisch werkende geneesmiddelen zoals insuline en levodopa, en lokaal of systemisch werkende antibiotica. De doseringen voor lokaal werkzame geneesmiddelen zijn over het algemeen vrij laag. Doseringen van antibiotica zijn daarentegen veel hoger en dit verandert de eisen die aan een DPI en aan de poederformulering moeten worden gesteld. Om de doseernauwkeurigheid van laag gedoseerde inhalatiefarmaca te verbeteren, worden deze vaak gemengd met veel grotere kristallen van α-lactose monohydraat. Daarmee worden de stromingseigenschappen verbeterd en wordt aan het poeder een zeker volume gegeven. In dit soort mengsels zijn de gemicroniseerde farmacondeeltjes verdeeld over, en via natuurlijke adhesie gebonden aan het oppervlak van de veel grotere lactosekristallen, reden waarom men spreekt van adhesieve mengsels. Adhesieve mengsels zijn echter niet geschikt voor het pulmonaal toedienen van hoog gedoseerde geneesmiddelen. Het geneesmiddelgehalte in adhesieve mengsels is doorgaans minder dan 5%, dus voor een dosis van 50 mg zou er minimaal 1000 mg poeder geïnhaleerd moet worden als dit geneesmiddel in een adhesief mengsel aan de luchtwegen wordt toegediend. Aangezien patiënten zo’n grote hoeveelheid poeder niet in één keer kunnen inhaleren, en DPI’s zo’n grote hoeveelheid poeder niet in één ademteug kunnen dispergeren (bij adhesieve mengsels is dit het losmaken van de farmacondeeltjes van de lactosekristallen), zou dit resulteren in een groot aantal inhalaties voor eenzelfde dosering. Dit is een onaanvaardbare belasting voor de patiënt met een negatief effect op de therapietrouw als gevolg. Hoog gedoseerde inhalatiefarmaca worden dus bij voorkeur zonder of met een kleine hoeveelheid hulpstoffen geformuleerd. Echter,
196
tussen 1 en 5 micrometer), zijn ze erg plakkerig en is de-agglomeratie (ook wel dispersie genoemd; hier het opbreken van samenklonterende deeltjes) tot een geschikte aerosol voor inhalatie sterk afhankelijk van de fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel.
Samenvatting
omdat geïnhaleerde deeltjes erg klein moeten zijn (gewenste deeltjesdiameters liggen
Ook kunnen de plakkerige deeltjes zich afzetten op de wanden van de inhalator (retentie genoemd) wat in een reductie van de geïnhaleerde dosis resulteert. Daarom worden vaak speciale productiemethoden gebruikt om de deeltjes geschikter te maken voor inhalatie (zogenaamde particle-engineering technieken) waardoor een adequate dispersie wordt bereikt en de inhalatorretentie laag kan worden gehouden. De grootste uitdaging voor toekomstige poederinhalatietoepassingen is het geïntegreerd ontwerpen van inhalatorformuleringsystemen, waarmee een goede balans kan worden bereikt tussen de drie belangrijkste krachten die een efficiënte pulmonale toediening van geneesmiddelen mogelijk maken. Deze drie krachten zijn: de interparticulaire krachten in de poederformulering (de krachten tussen de deeltjes onderling), de dispersiekrachten opgewekt door de inhalator tijdens het inhaleren en de depositiekrachten in de menselijke luchtwegen. Zij bepalen samen het succes van pulmonale toediening. Het is algemeen bekend dat depositie (afzetting) in het doelgebied afhankelijk is van zowel de aerodynamische deeltjesgrootteverdeling als van het debiet waarmee de aerosol wordt ingeademd. Er bestaan hardnekkige misvattingen en valse verwachtingen in dit opzicht en deze worden ook in dit hoofdstuk besproken. Hoofdstuk 2: In vitro evaluatie van de DP-4M PennCenturyTM insufflator
Poederformuleringen voor inhalatie moeten worden getest in dieren, meestal muizen, op therapeutische effectiviteit en veiligheid voordat studies in mensen kunnen worden uitgevoerd. De DP-4M PennCenturyTM insufflator is een aerosolgenerator die wordt gebruikt om poeders aan de longen van muizen toe te dienen. In de wetenschappelijke literatuur staat echter niet goed beschreven hoe goed dit apparaat werkt. In dit hoofdstuk worden het dispergeergedrag en de insufflatorretentie (en daarvan afgeleid, de afgegeven dosering) van de DP-4M insufflator geëvalueerd. Hiervoor werden verschillende typen formuleringen van vier stoffen gebruikt. Twee antibiotica (tobramycine en colistimethaatnatrium) en twee veel gebruikte hulpstoffen (inuline en mannitol) voor het stabiliseren van vaccins en biofarmaceutica werden geselecteerd als modelstoffen. De onderzochte technieken voor het produceren van deeltjes in de juiste deeltjesgrootte voor inhalatie waren luchtstraalmalen en sproeidrogen, terwijl voor mannitol en inuline ook sproeivriesdrogen werd onderzocht. Verder is het effect van de dosisgrootte en het gebruikte volume van de luchtpuls voor
197
Samenvatting
dispersie (die met een spuit of een speciaal pompje door de insufflator wordt geblazen) op het dispergeergedrag en de afgegeven dosis onderzocht. De deeltjesgrootteverdelingen van de aerosols uit de DP-4M insufflator, gemeten met laserdiffractietechniek, werden met elkaar en met de primaire deeltjesgrootteverdelingen van dezelfde poeders (verkregen door middel van RODOS dispersie) vergeleken. Hieruit bleek dat het dispergeergedrag en de afgegeven dosis van de DP-4M insufflator nauwelijks werden beïnvloed door de dosisgrootte. Ook de fysisch-chemische eigenschappen van de stoffen en de toegepaste technieken voor het produceren van deeltjes van de onderzochte poeders beïnvloedden de deeltjesgrootteverdelingen en de afgegeven doseringen slechts marginaal (op een paar uitzonderingen na). Daarentegen werden zowel de dispergeerefficiëntie als afgegeven dosis sterk bepaald door de hoeveelheid lucht die voor dispersie door de insufflator werd geblazen. Over het algemeen is de aanbevolen 200 µl lucht voor toediening aan muizen onvoldoende voor een adequate dispersie en dosisafgifte. Daarom adviseren wij onderzoekers die in vivo poederinhalatiestudies uitvoeren om de dispergeerefficiëntie en afgegeven dosis van de DP-4M insufflator – met de formulering die in de studie wordt gebruikt – voorafgaand aan de studie te onderzoeken. Het kan nodig zijn de samenstelling en bereidingswijze van het inhalatiepoeder te optimaliseren voor toediening aan muizen met behulp van de DP-4M insufflator. Hoofdstuk 3: Het belang van de vaste stofeigenschappen van aminoglycoside antibiotica met betrekking tot poederdispersie in een DPI
Een veel gebruikte antibioticaklasse voor de behandeling van bacteriële infecties is die van de aminoglycoside antibiotica. Tobramycine is de hoeksteen van de anti-Pseudomonas aeruginosa (Psa) therapie bij cystische fibrose (CF) en non-CF bronchiëctasie-patiënten. Verder worden kanamycine en amikacine gebruikt als tweedelijnsgeneesmiddelen in de behandeling van (multiresistente) tuberculose (TB) veroorzaakt door bacteriën die behoren tot het Mycobacterium tuberculose (Mtb) complex. Pulmonale toediening van deze geneesmiddelen is interessant voor zowel lokale (anti-Psa en anti-TB) als systemische (antiTB) behandeling, omdat aminoglycosiden nauwelijks via het maag-darmkanaal worden opgenomen en daarom via een alternatieve toedieningsroute (bijvoorbeeld parenteraal: injectie of infusie) moeten worden gegeven. Tobramycine wordt bijvoorbeeld al jaren via verneveling aan de luchtwegen toegediend. Verneveling heeft echter een hoop nadelen: het is inefficiënt, omslachtig en tijdrovend. Poederinhalatie is mogelijk een meer geschikte manier om dit geneesmiddel in de luchtwegen te brengen. Voor TB, een ziekte die vaak in
198
amikacine ook interessante kandidaten. Antibiotica – zoals aminoglycosiden – zijn hoog gedoseerde geneesmiddelen. Daarom is, zoals reeds uitgelegd in hoofdstuk 1, een ‘klassiek’ formuleringstype, zoals adhesieve mengsels, ongeschikt: de ingeademde hoeveelheid zou
Samenvatting
de longen is gesitueerd en tevens via de luchtwegen wordt verkregen, zijn kanamycine en
poeder te hoog worden. Als alternatief worden vaak speciale productiemethoden gebruikt (in de Engelstalige literatuur aangeduid met ‘particle engineering’ technieken) om de deeltjes geschikter te maken voor inhalatie. Door het deeltjesoppervlak en de bulkeigenschappen van een poeder op een gecontroleerde manier te veranderen, kunnen de interparticulaire krachten in het poeder worden gereduceerd waarmee de eerder genoemde krachtenbalans voor inhalatie positief wordt beïnvloed. Deze ‘particle engineering’ resulteert ook in verbeterde stromingseigenschappen, maar veel van de op deze wijze bereide inhalatiepoeders bevatten relatief grote hoeveelheden hulpstoffen. Tevens zijn de methoden waarmee ze geproduceerd worden vaak complex, bestaande uit meerdere stappen, en dus relatief duur en gevoeliger voor contaminatie en batchvariatie. In dit hoofdstuk zijn enkele technieken voor het produceren van tobramycine poederformu leringen – die beschreven staan in de literatuur – gerefereerd. Voor het experimentele gedeelte werden verschillende zouten en fysische vormen van tobramycine onderzocht. Tobramycine is beschikbaar als vrije base (C18H39N5O13S) en als sulfaatzout [2(C18H37N5O9)2.5(H2SO4)], waarvan de laatste vorm een aanzienlijk hoger molecuulgewicht heeft. Door het sulfaatzout in plaats van de vrije base te gebruiken, wordt de hoeveelheid te inhaleren poeder dus verhoogd. Om die reden is gebruik van het sulfaatzout alleen zinvol als de fysischchemische eigenschappen veel gunstiger zijn voor toediening als poederaerosol of als het zout beter wordt verdragen door de patiënt. In dit hoofdstuk wordt aangetoond dat het sulfaatzout en de vrije base, alsook verschillende fysische vormen van de base, verschillend vochtabsorptiegedrag vertonen. Voor tobramycine is de vochtabsorptie van het sulfaatzout veel hoger dan die van de vrije base. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het kiezen van de meest geschikte vorm van tobramycine, maar het is ook belangrijk bij de keuze van het type DPI of de omstandigheden (zoals de relatieve luchtvochtigheid) waaronder het geneesmiddel vervaardigd moet worden. De conclusies van dit hoofdstuk zijn dat puur gesproeidroogde tobramycine als vrije base de meest geschikte kandidaat lijkt voor pulmonale toediening als poeder. Daarnaast lijkt een DPI voor eenmalig gebruik (disposable) het meest geschikt voor deze toepassing, om te voorkomen dat deeltjes die in de DPI achterblijven na inhalatie vocht opnemen en op deze manier latere inhalaties negatief beïnvloeden of zelfs onmogelijk maken.
199
Samenvatting
Hoofdstuk 4: De Cyclops voor pulmonale toediening van aminoglycoside antibiotica; een nieuw lid van de Twincer-familie
Nadat in het vorige hoofdstuk de keuze voor het type formulering, de tobramycine zoutvorm en het type DPI (voor eenmalig gebruik) werden gemotiveerd, wordt de ontwikkeling van de DPI in dit hoofdstuk beschreven. Deze disposable DPI is een nieuw lid van de Twincerfamilie en is speciaal ontworpen voor het efficiënt dispergeren van puur gesproeidroogde tobramycine (als vrije base). Daarnaast laten de resultaten in dit hoofdstuk zien dat de Cyclops tevens geschikt is voor andere gesproeidroogde aminoglycoside antibiotica. Dit leidt tot de verwachting dat deze DPI ook geschikt is voor (een aantal) andere (hygroscopische) geneesmiddelen met slechte dispergeer- en retentie-eigenschappen. Niet alleen een hoge mate van hygroscopiciteit, maar ook het risico van het ontstaan van resistentie tegen de toegediende antibiotica in de DPI is een belangrijk argument voor het gebruik van disposable DPI’s voor de behandeling met pulmonale antibiotica. Dit kan resulteren in herinfectie van de patiënt met deze resistente stammen. De Twincer® (ontwikkeld voor efficiënte dispersie van colistimethaatnatrium) is ongeschikt voor aminoglycosiden omdat deze door hun veel grotere plakkerigheid (vergeleken met colistimethaatnatrium) te sterk hechten aan de cilindrische wanden van de classifier. Om de hechting van het poeder aan de classifierwanden en de lossing van poederagglomeraten te verminderen, werden grote ontwerpwijzigingen aan de Twincer doorgevoerd. Zo werd bijvoorbeeld het aantal classifiers teruggebracht van twee naar één en dit heeft ons geïnspireerd om deze nieuwe Twincer-concept de Cyclops te noemen. De Cyclops maakt effectieve dispersie van 50 mg puur gesproeidroogde tobramycine in één ademteug mogelijk en de DPI is bewust met een hoge weerstand tegen luchtstroom ontworpen om depositie in de mond- en keelholte te verminderen, waardoor een groter deel van de dosis de longen bereikt. De grootteverdeling van de deeltjes in de aerosol verkregen uit de Cyclops komt in de buurt van die van de primaire deeltjes van het gesproeidroogde tobramycinepoeder. Bovendien blijkt de Cyclops – zonder verdere optimalisatie – ook goed te presteren met andere gesproeidroogde aminoglycoside antibiotica, zoals amikacine en kanamycine. Door het toevoegen van α-lactose monohydraat sweeperkristallen, kunnen de verliezen in de inhalator worden verlaagd tot minder dan 20% bij een drukval van 4 kPa over de inhalator. Deze sweeperkristallen worden apart aan het poeder toegevoegd en blijven tijdens de inhalatiemanoeuvre achter in de classifier. De resultaten van deze studie tonen aan dat met een goed ontworpen inhalator – aangepast aan de fysisch-chemische eigenschappen van een bepaald geneesmiddel of een klasse van geneesmiddelen – uitstekende dispergeerresultaten voor hoge doseringen van pure (gesproeidroogde) geneesmiddelen kunnen worden verkregen.
200
De nieuw ontwikkelde Cyclops met tobramycine vrije base werd gebruikt in een pilotstudie met non-CF bronchiëctasie-patiënten. Aminoglycosiden missen een chromofore groep,
Samenvatting
Hoofdstuk 5: Optimalisatie van de gevoeligheid van een immunoassay-analyse voor tobramycine in serum
waardoor hun concentratie in serum of plasma niet eenvoudig met standaard ‘highperformance liquid chromatography’ (HPLC) in combinatie met UV-spectrometrie kan worden bepaald. De meest gebruikte methode voor het bepalen van tobramycineconcentraties in serum of plasma is met een heterogene immunoassaymethode. Immunoassays zijn echter niet gevoelig genoeg om de lage tobramycineconcentraties zoals die worden verwacht uit een dosisescalatie pilotstudie met geïnhaleerd tobramycinepoeder te bepalen. Daarom was het doel van deze studie het optimaliseren van de Syva® EMIT 2000 Tobramycin Assay in combinatie met de ARCHITECT C8000 Clinical Chemistry Analyzer. De aangepaste tobramycine immunoassaymethode heeft een lineair bereik van 0,03–0,6 mg/L, dit is vergelijkbaar met de gevoeligheid van complexe methoden als HPLC met massaspectrometrie en bijna zevenmaal gevoeliger dan de standaard Tobramycin Assay (met een kwantificatie- ondergrens van 0,2 mg/L). De nauwkeurigheid en precisie van de assay werden vóór gebruik uitgebreid gevalideerd met representatieve monsters. De ‘within-run’ variatiecoëfficiënt, ‘between-run’ variatiecoëfficiënt en de algehele variatiecoëfficiënt waren < 20% voor de kwantificatie-ondergrens en < 15% voor andere kwaliteitscontroleniveaus, zoals door de FDA en EMA is voorgeschreven. Hoofdstuk 6: Evaluatie van de verdraagbaarheid en farmacokinetiek van geïnhaleerd tobramycinepoeder als vrije base in patiënten met non-CF bronchiëctasieën
Dit is de eerste klinische studie die het gebruik van tobramycinepoeder als vrije base in non-CF bronchiëctasie-patiënten beschrijft. In deze dosisescalatie studie werd de verdraagbaarheid en het farmacokinetische profiel van gesproeidroogde tobramycine vrije base – toegediend met behulp van de Cyclops DPI – onderzocht. De verdraagbaarheid van tobramycinesulfaatpoeder is al eerder in gezonde vrijwilligers onderzocht, daarom hebben we ervoor gekozen om ons product meteen in non-CF bronchiëctasie-patiënten uit te testen. Het gebruik van pulmonaal toegediende antibiotica is nog weinig onderzocht in deze patiëntenpopulatie, hoewel aangenomen mag worden dat ook non-CF bronchiëctasiepatiënten hier veel baat bij kunnen hebben. Bronchiëctasie is een hardnekkige en vaak progressieve aandoening gekenmerkt door verwijde en dikwandige bronchiën. Het wordt veroorzaakt door onderliggende condities (die bijvoorbeeld tijdens de kindertijd optreden),
201
Samenvatting
zoals virale en (myco)bacteriële infecties, en/of roken. De belangrijkste symptomen zijn hoesten en chronische sputumproductie. Daarnaast kunnen bronchiëctasieën resulteren in pulmonale infecties met bacteriën – zoals Psa en Haemophilus influenzae – die ook berucht zijn vanwege het veroorzaken van ernstige en soms fatale longinfecties in CFpatiënten. De Cyclops met tobramycine vrije base werd goed gewaardeerd en verdragen door de deelnemers aan de studie, en (nog belangrijker) tobramycine-gerelateerde hoest werd slechts één keer gemeld. Tijdens deze studie werden opmerkelijke farmacokinetische resultaten verkregen. De genormaliseerde Cmax-waarden (Cmax: maximale serumconcentratie), berekend als de Cmax per mg toegediende dosis, laten een tamelijk extreme variatie zien en de berekende waarden zijn veel lager dan die gevonden in gezonde vrijwilligers en CF-patiënten na het gebruiken van de TOBI® PodhalerTM tobramycinesulfaat poederinhalator. Dit heeft geresulteerd in het onderzoeken van de oorzaak voor het gevonden verschil in farmacokinetiek tussen onze studie met non-CF bronchiëctasie-patiënten en die uit de studies met CF-patiënten en gezonde vrijwilligers bij gebruik van de PodhalerTM. Onderzochte mogelijkheden zijn een verschil in toediening (uit verschillende inhalatoren) of verschillen tussen de patiëntenpopulatie – of beide. Het kon worden aangetoond dat de met de Cyclops toegediende doseringen zeer constant waren en gemiddeld 82,1% bedroegen van de in de blister afgewogen dosis. Daarom is het zeer onwaarschijnlijk dat de variatie in genormaliseerde Cmax-waarden is veroorzaakt door een grote variatie in toegediende dosis uit de Cyclops. Het kon ook worden aangetoond dat de snelheid waarmee de aerosol het mondstuk verlaat gelijk is voor de Cyclops en de PodhalerTM ondanks een verschil in (gemiddeld) geïnhaleerd debiet. Het is daarmee ook onwaarschijnlijk dat het verschil in genormaliseerde Cmax-waarden tussen niet-CF-patiënten (met Cyclops) en CF-patiënten en gezonde vrijwilligers (met PodhalerTM) is veroorzaakt door een groot verschil in mond- en keelholteverliezen. Het vrijwel volledig uitblijven van tobramycine-gerelateerde hoest lijkt deze conclusie te onderschrijven. Een belangrijk overblijvend verschil tussen onze studie en de studies met de PodhalerTM waren de door de deelnemers ingeademde volumes lucht, die veel lager waren in de studie met de Cyclops. Dit heeft waarschijnlijk in een aanzienlijke afzetting in de grotere en centrale luchtwegen en slechts marginale depositie in de alveoli geresulteerd, waar de snelste absorptie wordt verwacht door de extreem dunne barrière en de goede doorbloeding. Verrassenderwijs werd een sterke correlatie gevonden tussen een toenemende genormaliseerde Cmax en een afnemend geïnhaleerd volume. Omdat alle ingeademde volumes goed overeenkwamen met 202
de ziekte, suggereert deze bevinding dat de genormaliseerde Cmax toeneemt bij verhoogde obstructie in non-CF bronchiëctasieën. Dit is mogelijk te verklaren met een hogere mate van ontsteking bij verergerd ziektebeeld en een versnelde opname in de ontstekingsgebieden
Samenvatting
gemeten longfunctiedata, en het bekend is dat de longfunctie afneemt met progressie van
door een verhoogde doorbloeding van het longweefsel. Het is bekend dat bacteriële infecties en ontstekingen bij non-CF bronchiëctasie-patiënten voornamelijk voorkomen in de bronchiën en niet in de alveoli. Gezien de geringe geïnhaleerde volumes in onze studie, lijkt depositie van de aerosol voornamelijk te hebben plaatsgevonden in die ontstekingsgebieden van de bronchiëctasieën, en daarmee in het voornaamste doelgebied voor antibiotica, en niet in de alveoli. De dikwandigheid in die bronchiëctasieën is verantwoordelijk voor de veel geringere absorptie ten opzichte van die in de alveoli (zoals in de studies met de PodhalerTM), maar de toenemende doorbloeding bij verergering van het ziektebeeld zou daarvoor gedeeltelijk kunnen compenseren. Non-CF bronchiëctasieën worden gekenmerkt door een breed scala aan onderliggende ziekten en daarom moeten farmacokinetische gegevens met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Een bijkomend nadeel van deze studie – met betrekking tot de evaluatie van de farmacokinetische parameters – is het beperkte aantal deelnemers. Dit geringe aantal is gekozen omdat eerst de verdraagbaarheid moest worden aangetoond. Als vervolg is het belangrijk om een fase 2 vervolgstudie uit te voeren om de veiligheid en werkzaamheid van tobramycine vrije base vanuit de Cyclops bij niet-CF bronchiëctasieënpatiënten te onderzoeken. Hoofdstuk 7: Discussie: Ontwikkelingen en strategieën voor geïnhaleerde antibiotica als tuberculosetherapie: een kritische evaluatie
In dit hoofdstuk worden de recente ontwikkelingen en behandelingsstrategieën in de pulmonale anti-TB therapie gepresenteerd en kritisch geëvalueerd. Om verschillende redenen is er een toenemende belangstelling voor het pulmonaal toedienen van zowel lokaal als systemisch werkende geneesmiddelen. Voor lokale ziekten zijn een snelle werking op de plaats waar het geneesmiddel nodig is en een vermindering van de systemische bijwerkingen belangrijke voordelen van de pulmonale route. Bovendien kunnen in situ veel hogere geneesmiddelconcentraties worden bereikt, die bijvoorbeeld kunnen leiden tot effectieve remming of bestrijding van micro-organismen die resistent zijn geworden tegen antibiotica die in dezelfde orale of intraveneuze dosering worden toegediend. Vandaar dat de pulmonale route erg interessant is voor de toediening van antibiotica en/of vaccins bij
203
Samenvatting
aandoeningen als CF, (resistente) TB en verscheidene andere infectieziekten. De dosering van deze geneesmiddelen is echter vaak zeer hoog, waardoor deze toedieningswijze tot dusver is beperkt tot geneesmiddelen die door middel van natte verneveling kunnen worden toegediend (met slechts een paar uitzonderingen). Verneveling is echter inefficiënt, duur, omslachtig, tijdrovend en derhalve een belasting voor de patiënt en dit kan ten koste gaan van de therapietrouw. Tevens is verneveling van antibiotica in ontwikkelingslanden – waar de prevalentie van TB het hoogst is – vaak niet haalbaar vanwege het ontbreken van koelkasten of steriel water en steriele naalden (om het poeder op te lossen en over te brengen naar de vernevelaar) en elektriciteit of perslucht voor de vernevelaar. DPI’s lijken een goed alternatief te zijn, maar de momenteel beschikbare inhalatoren zijn in principe niet ontwikkeld voor het toedienen van hoge doseringen. Daarom worden vaak complexe en vrij dure geneesmiddelformuleringen onder toevoeging van hulpstoffen ontwikkeld om respectievelijk de poederdispersie door, en geneesmiddelretentie in deze inhalatoren te verbeteren (zie de hoofdstukken 3 en 4). Dit heeft het nadeel dat de geïnhaleerde hoeveelheid poeder verder wordt vergroot, terwijl de patiënt ook wordt blootgesteld aan hulpstoffen waarvan de lange termijn (toxische) effecten in veel gevallen nog onbekend zijn. Bovendien zijn de ontwikkelde formuleringen vaak duur en daarom niet geschikt voor gebruik in ontwikkelingslanden waar ze het meest nodig zijn. De uitdaging is dus om goedkope en eenvoudige formuleringen te kunnen gebruiken – bij voorkeur zonder hulpstof – door goedkope en eenvoudige, maar toch effectieve inhalatoren voor eenmalig gebruik te ontwikkelen. Daarom moet er meer geïnvesteerd worden in de ontwikkeling van DPI’s en is voor die ontwikkeling meer kennis over de fysisch-chemische eigenschappen van interessante geneesmiddelen gewenst.
204
Samenvatting
205
