ingezonden
Hoe staat het met de draagbare kunstnier? Een draagbare kunstnier biedt dialysepatiënten meer vrijheid en autonomie. In 2007 deed de Nierstichting een oproep om de ontwikkeling ervan nieuw leven in te blazen. In dit artikel leest u over het waarom en hoe, en de stand van zaken van de draagbare kunstnier. Dr. Eveline Martens, programma-assistent, en dr. Jasper Boomker, programmamanager Nierstichting
Vrijheid en autonomie zijn belangrijke waarden in een mensenleven, zo ook in het leven van dialysepatiënten. Hoewel de dialysebehandeling patiënten in staat stelt te overleven met een nierziekte, is het een zwaar leven dat grotendeels in het teken staat van bezoeken aan de dialysekliniek. Dokter Willem Kolff wilde in de jaren ’70 van de vorige eeuw laten zien dat het ook anders kan. Hij nam patiënten mee op een rafttrip om ze vervolgens met behulp van een geïmproviseerde draagbare kunstnier op de oevers van de Colorado River te dialyseren. De naam van dit vakantieprogramma, ‘Dialysis in Wonderland’, -een kwinkslag naar het beroemde boek van Lewis Carrollspreekt vandaag de dag nog steeds tot de verbeelding. De huidige markt biedt namelijk vrijwel geen mogelijkheden voor patiënten die -soms tijdelijk- zelfstandig willen dialyseren en op zoek zijn naar een compacte, lichte en ongecompliceerde oplossing voor hemodialyse. In 2007 nam de Nierstichting daarom het initiatief om een nieuw, innovatief onderzoeksprogramma te starten om een draagbare kunstnier te realiseren, met als doel deze zo snel mogelijk beschikbaar te maken voor patiënten. Maar wat voegt dit toe aan het huidige dialyseaanbod? En hoe ver is de ontwikkeling nu eigenlijk?
Voordelen draagbare kunstnier Om met de eerste vraag te beginnen; een draagbare kunstnier moet meer vrijheid en flexibiliteit bieden dan nu met de bestaande thuishemodialyse mogelijk is. Recente onderzoeken onder dialysepatiënten en zorgverleners laten zien dat thuishemodialyse de ervaren vrijheid, flexibiliteit en het welzijn van patiënten kan verbeteren (1). Desondanks zijn er tot dusver maar weinig dialysepatiënten die gebruikmaken van de mogelijkheid om thuis te dialyseren, peritoneaal dialyse (PD)-patiënten uitgezonderd. Verschillende factoren, waaronder de algehele fysieke en mentale
conditie, woonsituatie, angst voor het zelf aanprikken en/ of het bedienen van het apparaat zonder supervisie kunnen de keuze voor thuishemodialyse in de weg staan. De vereiste technische aanpassingen aan het huis en het feit dat de dialyse uitsluitend in een daarvoor ingerichte ruimte van de woning van de patiënt uitgevoerd kan worden, zijn niet te onderschatten barrières om aan thuishemodialyse te willen beginnen. Een relatief makkelijk te vervoeren hemodialyseapparaat, ofwel een draagbare kunstnier, die door de patiënt zelfstandig en eenvoudig te bedienen is, en die geen hoge eisen stelt aan de lokale elektrotechnische voorzieningen, kan veel van deze barrières wegnemen. Een draagbare kunstnier biedt daarmee de voordelen van thuishemodialyse, met daarbij meer vrijheid en flexibiliteit. Daarnaast is het met een draagbare kunstnier mogelijk om frequenter en langer te dialyseren. Hierdoor kunnen een betere vochtbalans, elektrolytenhuishouding en klaring van uremische afvalproducten bereikt worden. Verschillende studies hebben erop gewezen dat dit op lange termijn een gunstig effect heeft op de cardiovasculaire morbiditeit, overleving en kwaliteit van leven (2). Zelfdialyse, al of niet met een draagbare kunstnier, is ook een antwoord op het betaalbaar houden van de dialysezorg. Een globale kosteninschatting van thuishemodialyse in vergelijking met centrumhemodialyse laat zien, dat thuishemodialyse aanzienlijk goedkoper kan zijn indien patiënten langere tijd zonder verpleegkundige assistentie kunnen dialyseren (3). Kortom, de draagbare kunstnier biedt voordelen boven bestaande dialysevormen, op zijn minst voor de groep patiënten die de wens heeft om zelfstandig te dialyseren en daartoe ook in staat is. Bijvoorbeeld patiënten die gedwongen zijn te stoppen met PD kunnen in een draagbare kunstnier een min of meer vergelijkbaar alternatief vinden.
NTVN jaargang 5 nr 3 | september 2015 NTVN_2015-3_aug15_03.indd 18
18 07-09-15 11:21
Impressie van een draagbare kunstnier
Kleine kunstnieren Maar hoe staat het eigenlijk met de ontwikkeling van draagbare kunstnieren? Deze vraag is niet te beantwoorden zonder het verleden in ogenschouw te nemen. In de vorige eeuw zijn er namelijk verschillende, uiteindelijk vergeefse, pogingen gedaan om kleinere en simpelere kunstnieren voor hemodialyse te ontwikkelen (4). Het onderzoek van destijds biedt wel waardevolle inzichten in hoe de hedendaagse hemodialysemachines verkleind zouden kunnen worden. Zo is er in de jaren ‘60 vanuit het Amerikaanse ruimtevaartprogramma al voorgesteld om sorbenttechnologie in te zetten voor het recyclen van het dialysaat. Het idee hierachter is dat het met behulp van verschillende absorberende materialen mogelijk is om (toxische) afvalstoffen en overtollige mineralen uit het dialysaat te verwijderen. Hierdoor is een kleiner dialysaatvolume nodig om eenzelfde hoeveelheid bloed te reinigen. Deze ontwikkeling leidde in 1973 tot de introductie van het ’Recirculating Dialysis System’ (REDY), bestaande uit een dialysemachine, een sorbentcartridge en een dialysaatcontainer. De sorbentcartridge bevatte het enzym urease om ureum af te breken. De giftige ammoniumionen die hierbij vrijkwamen werden elders in het systeem weer weggevangen. In 1975 werden naar schatting elke maand 10.000 dialyses uitgevoerd met de REDY-machine. Na berichten over aluminiumtoxiciteit is het systeem in de jaren ’80 aangepast. Desondanks verminderde het
19
gebruik van de machine in de hierop volgende periode sterk, mede onder invloed van de betere toegang tot centrumdialyse in de VS, waarna de productie van REDYcartridges uiteindelijk in 1994 gestaakt is. Dokter Willem Kolff en zijn team experimenteerden vanaf de jaren ‘70 in Amerika eveneens met een kleine kunstnier. De kunstnier van Kolff, de ‘wearable artificial kidney’, bevatte cartridges van actieve kool om het dialysaat tijdens de dialyse te kunnen recyclen, maar had geen apart systeem om ureum te verwijderen. Het apparaat had een gewicht van 17 kg en maakte gebruik van 20 liter dialysaat. In dezelfde tijd werd eveneens in Amerika door het team van dokter Eli Friedman een zogenaamde ‘Suitcase Kidney’ ontwikkeld. Zowel de kunstnier van Kolff als die van Friedman bleken redelijk goed te werken, maar zijn nooit in productie genomen. Het heeft daarna vele jaren geduurd, voordat de Amerikaanse nefroloog dokter Victor Gura de ‘wearable artifical kidney’ (WAK) presenteerde, een dialysemachine die slechts 4,5 kg weegt en die als een gordel op het lichaam gedragen kan worden (5). Dankzij de toepassing van een gecombineerd urease- en adsorptiesysteem heeft deze kunstnier een dialysaatvolume van slechts 375 ml. De resultaten van de eerste klinische studie in acht patiënten zijn gepubliceerd. Uit deze kleine studie bleek, dat er in twee patiënten problemen optraden met de bloedstolling en dat er in een andere patiënt sprake was van het losraken van de
NTVN jaargang 5 nr 3 | september 2015
NTVN_2015-3_aug15_03.indd 19
07-09-15 11:21
naald. Het ontbreken van een vellige vaattoegang legt dus beperkingen op voor de toepassing van een zogenaamde ‘wearable’, ‘op-het-lichaam-gedragen’ kunstnier. Een ‘portable’ kunstnier, die als een koffer mee te dragen is, is in die zin een betere en veiligere optie. Recentelijk zijn er enkele kleinere en flexibele dialysemachines voor thuisdialyse en zelfdialyse op de markt verschenen, waaronder de NxStage System One, de Physidia S3 en de Quanta Self Care+. Hoewel lichter dan de bestaande thuishemodialyse-apparaten, zijn deze machines nog altijd groot en zwaar (>30 kg) en gebruiken ze een aanzienlijke hoeveelheid water (15-60 liter), dat al of niet ter plekke gezuiverd dient te worden. De ambitie van de Nierstichting gaat een stap verder en richt zich expliciet op de ontwikkeling van een kleine kunstnier voor hemodialyse thuis of onderweg, die patiënten zelfstandig kunnen bedienen zonder afhankelijk te zijn van stroomvoorziening of wateraansluiting. We kiezen daarbij bewust voor een ontwikkeltraject waarbij zo snel mogelijk een draagbare kunstnier beschikbaar is voor patiënten.
Stapsgewijze ontwikkeling We zien een stapsgewijze ontwikkeling voor ons, waarbij opeenvolgende generaties kunstnieren steeds iets lichter en compacter worden gemaakt. Te beginnen bij een middelgroot draagbaar hemodialyseapparaat gebaseerd op state-of-the-art technologie. Uiteindelijk is het doel om een kunstnier te realiseren die lichter is dan 5 kg en minder dan 0,5 liter dialysaat gebruikt. Hiervoor is door de Nierstichting een onderzoeksprogramma opgezet waarvoor - op verzoek van de Wetenschappelijke Raad van de Nierstichting - een eigen adviesraad in het leven is geroepen onder voorzitterschap van prof. dr. Ton Rabelink. De feitelijke bouw en productie van de kunstnier wordt uitbesteed aan een daarvoor toegeruste externe partij. Het intellectueel eigendom blijft bij de ontwikkelpartners. Licenties worden verstrekt aan firma’s die geïnteresseerd zijn om de draagbare kunstnier op de markt te zetten. Als vehikel voor het behoud en de overdracht van licenties op intellectueel eigendom heeft de Nierstichting een ontwikkelonderneming opgericht onder de naam NeoKidney
(www.neokidney.nl). Deze ontwikkelonderneming wordt gefinancierd uit geoormerkte donaties aan de Nierstichting, en op termijn door elders gevonden financiering.
Eerste versie draagbare kunstnier De eerste versie van de draagbare kunstnier is naar verwachting eind 2017 gereed voor klinische testen. Twee gerenommeerde medische productontwikkelaars, Debiotech en AWAK Technologies, ontwikkelen deze kunstnier in opdracht van en in samenwerking met de Nierstichting(6). De door Debiotech ontwikkelde geavanceerde pomptechnologie, ingezet in de DialEaseTM PD-cycler, wordt gebruikt in een nieuw te ontwikkelen hemodialysesysteem. Door deze pomptechnologie te combineren met het dialysaatregeneratiesysteem die AWAK Technologies ontwikkelde voor de PD-kunstnier, is de verwachting dat het volume van het dialysaat te reduceren is tot enkele liters. De eerste versie van de draagbare kunstnier weegt ca. 10 kg en heeft het formaat van een grote handtas. Doordat deze beide technologieën reeds ver ontwikkeld zijn kan de eerste, werkende testversie van de draagbare kunstnier eind 2015 gereed zijn. Het is een opmaat naar het prototype dat we in 2017 gereed willen hebben voor een kleine groep nierpatiënten. Verdere verkleining van de kunstnier vergt nog een aanzienlijke reductie van het dialysaatvolume, verbetering van de zuiveringsefficiëntie en monitoring van de samenstelling van het dialysaat. Ook hier zet de Nierstichting middels onderzoek verder op in.
Doorontwikkeling De inzichten voor de verdere ontwikkeling van een sorbent-gebaseerde kunstnier komen grotendeels voort uit het pilotproject iNephron dat onder leiding van prof. dr. Kooman (MUMC+) en dr. Joles (UMCU) in 2008 startte. Dit pilotproject resulteerde in een labmodel draagbare kunstnier met een dialysaat recyclingsysteem dat gebruikmaakt van nieuwe sorbentmaterialen die zelf ook recyclebaar zijn en dus langere tijd meegaan. De materialen, ontwikkeld door het bedrijf Nanodialysis, zijn getest op de binding van veel voorkomende afvalstoffen waaronder ook kalium en fosfaat (7). Ureum wordt afgebroken met behulp van elektro-oxidatie tot water, koolstofdioxide
Onder het motto ‘Maakt de kunstnier klein en de wereld van nierpatiënten weer groot’ voert de Nierstichting campagne om de ontwikkeling van de draagbare kunstnier mogelijk te maken. Draag ook bij aan de draagbare kunstnier. SMS NIER naar 4333 of kijk op www.nierstichting.nl.
NTVN jaargang 5 nr 3 | september 2015 NTVN_2015-3_aug15_03.indd 20
20 07-09-15 11:21
Technische uitdagingen voor de draagbare kunstnier 1. Hergebruik van adsorptiefilters voor de dialyse Binnen het iNephron project, een samenwerkingsverband van het MUMC+, UMCU, Radboudumc, UT Twente, Nanodialysis BV en INTerface BIOmaterials BV. is een filtercassette ontwikkeld die compacter is dan de reguliere adsorptiefilters voor dialyse en die bovendien meerdere malen te gebruiken is. 2. Efficiënte verwijdering van ureum Er zijn verschillende manieren om ureum te verwijderen uit het dialysaat. De ureasemethode is het verst ontwikkeld, maar ook omslachtig en relatief kostbaar. Een andere manier om ureum af te breken is door middel van elektro-oxidatie. Onder invloed van stroom wordt het ureum op efficiënte wijze afgebroken tot water, stikstof en koolstofdioxide. Een onvolledige oxidatie van ureum en andere afvalstoffen uit het dialysaat kan echter leiden tot de vorming van toxische bijproducten, zoals chlooramines. De veiligheid van een methode om deze bijproducten grotendeels weg te vangen en te neutraliseren wordt momenteel nader onderzocht door het UMCU. Een derde methode maakt gebruik van selectieve ureumbindende sorbents. Een STW samenwerkingsverband van UMCU, de UU, Cabot en DSM met cofinanciering van de Nierstichting ontwikkelt hiervoor de materialen. 3. Verbeteringen van de verwijdering van afvalstoffen Een oplossing voor het herbruikbaar en compacter maken van adsorptiefilters is het verwerken van adsorptiematerialen in een dialysemembraan, zogenaamde ‘mixed matrix membranen’. Dit kan de efficiëntie van met name grotere, moeilijk te verwijderen mole-
culen verhogen. Bepaalde actieve koolsoorten blijken in staat niet alleen kleine afvalstoffen zoals ureum en creatinine weg te vangen, maar ook eiwitgebonden toxines en middelgrote moleculen. Eiwitgebonden toxines zijn met de huidige dialysetechnieken moeilijk te dialyseren, aangezien slechts de vrije fractie van deze toxines de poriën van een regulier dialysemembraan kan passeren. Mixed matrix membranen zijn ook van nut voor de reguliere dialyse en plasmafiltratie systemen. Een voorwaarde is dan wel dat de oppervlakte van het membraan geschikt is voor langdurig bloedcontact. Het lopende Life Science&Health Impuls project getiteld ‘KidneyPort’ onderzoekt deze en andere toepassingen van adsorptiematerialen voor de dialyse. Dit betreft een initiatief van de UT Twente en INTerface BIOmaterials BV, ondersteund door de Universiteit Maastricht, het MUMC+, LifeTec Group, LABO Group, Interdos Pharma en de Nierstichting. 4. Continue monitoring dialysaatsamenstelling Binnen het TNO Van ’t Hoff Shared Research Programma wordt een kleine optische sensor ontwikkeld voor niet-invasieve meting van de belangrijkste elektrolyten in het dialysaat. Het mechanisme van de sensor berust op het meten van licht dat ontstaat nadat met behulp van een laserpuls in het dialysaat een ‘plasmavonk’ is opgewekt (laser-induced breakdown spectroscopy). Zeker voor langdurige dialyses waarbij het dialysaat steeds opnieuw wordt gerecycled, is het van groot belang om de concentraties van elektrolyten goed te monitoren om grote verstoringen in de elektrolytenbalans te voorkomen. Deze technologie maakt de weg vrij voor een dialysebehandeling ‘op maat’.
en stikstofgas (8).Tevens is gekeken of dergelijke adsorptiematerialen ook geïntegreerd kunnen in het dialysemembraan (9). Directe adsorptie van afvalstoffen uit het plasma is mogelijk te realiseren, door dit membraan te voorzien van een specifieke hemocompatibele coating, bijvoorbeeld op basis van de natuurlijke suikerstructuren die ook in de nierfilters voorkomen. iNephron heeft laten zien dat met deze techniek een kunstnier van ruim 3 kg op termijn in principe haalbaar is. Daarmee is de iNephron kunstnier straks het eerste en het lichtste systeem dat met een minimale hoeveelheid disposables langdurige dialyses kan doen. Aandachtspunten blijven de bediening van de kunstnier en de bewaking van een veilig dialyseproces buiten het centrum. In principe moet een kunstnier zo zijn ingericht dat, in afwezigheid van een medische professional, de kunstnier zelf problemen oplost en waar nodig de gebruiker vraagt om interventie. In het Europees samenwerkingsverband (NEPHRON+) is een systeem ontwikkeld om de
21
iNephron kunstnier op afstand te kunnen bedienen en parameters als druk, bloeddruk, temperatuur, flowsnelheid en ultrafiltratievolume via een smartphone en webinterface te kunnen uitlezen (10). De kunstnier ontvangt daarnaast ook gegevens van de weegschaal, een ECG-monitor en een bloeddrukmeter waarmee een volledig draadloze en geïntegreerde dialyseopstelling is gebouwd. Zowel iNephron als NEPHRON+ gaan uit van een 24-uurs dialysesysteem dat als een ‘wearable’ kunstnier op het lichaam wordt gedragen. Vanuit een fysiologisch perspectief heeft dit de voorkeur. Echter, vanuit het perspectief van de patiënt is een ‘wearable’ kunstnier niet wenselijk en gezien de inherente risico’s met de vaattoegang zelfs gevaarlijk. De meest haalbare toepassing van kleine kunstnieren is daarom een handzame kunstnier die men ter plekke kan opbouwen en kan gebruiken als een conventionele dialysemachine. We streven ernaar om de eerste versie van de draagbare verder te verbeteren met de in het programma
NTVN jaargang 5 nr 3 | september 2015
NTVN_2015-3_aug15_03.indd 21
07-09-15 11:21
ontwikkelde nieuwe dialysaat regeneratieoplossingen, mixed matrix membranen en elektrolyt sensoren (zie kader). De tijd zal uitwijzen of en hoe deze innovaties uiteindelijk vorm gaan krijgen in de reguliere dialysebehandeling. Het implementeren van een nieuwe techniek in een complexe behandeling als dialyse, die al tientallen jaren bestaat, is geen sinecure. Zolang de technische mogelijkheden om de dialyse te verbeteren en patiëntvriendelijker te maken niet worden benut, zet de Nierstichting alles op alles om de draagbare kunstnier te realiseren en hiermee het leven van nierpatiënten te verbeteren.
Referenties 1. Walker RC, Hanson CS, Palmer SC, Howard K, Morton RL, Marshall MR, Tong A. Patient and caregiver perspectives on home hemodialysis: a systematic review. Am J Kidney Dis. 2015;65:451-63. 2. Diaz-Buxo JA, White SA, Himmele R. Frequent hemodialysis: a critical review. Semin Dial. 2013;26:578-89. 3. Walker R, Marshall MR, Morton RL, McFarlane P, Howard K. The cost-effectiveness of contemporary home haemodialysis modalities compared with facility haemodialysis: a systematic review of full economic evaluations. Nephrology (Carlton). 2014;19:459-70.
4.http://www.advancedrenaleducation.com/SorbentTechnology/HistoryofSorbentTechnology/tabid/587/Default.aspx/ 5. Davenport A, Gura V, Ronco C, Beizai M, Ezon C, Rambod E. A wearable haemodialysis device for patients with end-stage renal failure: a pilot study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2005-10. 6. http://neokidney.nl/index.php/nl/nieuws/ 7. Wester M, Simonis F, Gerritsen KG, Boer WH, Wodzig WK, Kooman JP, Joles JA. A regenerable potassium and phosphate sorbent system to enhance dialysis efficacy and device portability: an in vitro study. Nephrol Dial Transplant. 2013 Sep;28(9):2364-71. 8. Wester M, Simonis F, Lachkar N, Wodzig WK, Meuwissen FJ, Kooman JP, Boer WH, Joles JA, Gerritsen KG. Removal of urea in a wearable dialysis device: a reappraisal of electro-oxidation. Artif Organs. 2014 Dec;38(12):9981006. 9. Tijink MS, Wester M, Glorieux G, Gerritsen KG, Sun J, Swart PC, Borneman Z, Wessling M, Vanholder R, Joles JA, Stamatialis D. Mixed matrix hollow fiber membranes for removal of protein-bound toxins from human plasma. Biomaterials. 2013;34:7819-28. 10. www.nephronplus.eu
NTVN jaargang 5 nr 3 | september 2015 NTVN_2015-3_aug15_03.indd 22
22 07-09-15 11:21
