1
HET VELOCARDIOFACIAAL SYNDROOM : GENETISCHE EN ERFELIJKHEIDSASPECTEN. KOEN DEVRIENDT. Centrum voor Menselijke Erfelijkheid KULeuven
Inleiding. Het DiGeorge syndroom werd reeds in 1965 beschreven door Dr. DiGeorge, een kinderendocrinoloog uit Philadelphia (USA). Hij merkte een aantal kinderen op met een afwezige thymus (zwezerik) en bijschildklieren. In de jaren daarop werden bijkomende kenmerken beschreven, voornamelijk aangeboren hartafwijkingen en enkele gelaatstrekken zoals milde oorafwijkingen en een kleine kin. In 1978 beschreef Shprintzen, die werkzaam was in een Neuskeel en oorafdeling een nieuw syndroom, gekenmerkt door een gehemeltespleet, aangeboren hartafwijkingen, typische gelaatstrekken en leerstoornissen. Hij noemde de aandoening “velocardio-facial syndrome”, naar de belangrijkste kenmerken: (velo (verhemelte), cardio (hart), faciaal (aangezicht). Bij deze kinderen waren de hartafwijkingen meestal minder uitgesproken, waardoor ze de zuigelingenleeftijd overleefden. Hierdoor werden op latere leeftijd bijkomende problemen duidelijk zoals leerstoornissen en spraakproblemen. Beide aandoeningen vertoonden enige variabiliteit, maar ook gelijkenissen tussen beide syndromen werd reeds vroeg opgemerkt. Intussen had men in Japan ook een syndroom beschreven gekenmerkt door aangeboren hartafwijkingen, karakteristiek gelaat en vertraagde ontwikkeling, en men noemde dit het conotruncal anomaly face syndroom (CTAF).
1. HET DIGEORGESYNDROOM, VELOCARDIOFACIAAL SYNDROOM VEROORZAAKT DOOR EENZELFDE DELETIE IN CHROMOSOOM 22Q11.
WORDEN
“Syndroom” betekent een aandoening waarvan de verschillende kenmerken of afwijkingen één gemeenschappelijke oorzaak hebben. Lange tijd bleef deze oorzaak ongekend bij beide syndromen, tot men in 1981 een familie beschreef met vier kinderen die het DiGeorge syndroom hadden. Allen waren ze drager van een afwijking aan de lange arm van chromosoom 22, namelijk een stukje tekort. Zo’n stukje tekort wordt “deletie” genoemd. Nadien werd een gelijkaardige deletie van een gedeelte van chromosoom 22 aangetroffen bij andere kinderen met het DiGeorge syndroom, maar dit bleef een minderheid. Vanaf het einde van de jaren 80 was het technisch mogelijk om dit chromosoom 22 verder te onderzoeken. Men slaagde er al gauw in om aan te tonen dat er een gemeenschappelijk regio was in chromosoom 22q11 die bij al deze personen met een zichtbare chromosoomdeletie afwezig was (zie figuur).
p
q
Stukje tekort = deletie * op lange arm (= q) * bandje nr 11.2
Chrom osom en 22
deletie in 1 van de 2 chrom osom en 22q11.2
1
2
Een andere, veel gebruikte, technisch-wetenschappelijke naam voor het DiGeorge en Velocardiofaciaal syndroom is het del22q11 syndroom. • del staat voor deletie, het feit dat een stuk erfelijk materiaal uit een chromosoom verdwenen is. • 22 verwijst naar het chromosoom 22. • q verwijst naar de lange arm van het chromosoom. Elk chromosoom heeft immers een lange en een korte arm. De korte wordt aangeduid met p van het Franse petit (= klein). • 11 verwijst naar het verdwenen bandje of stukje chromosoom. De belangrijkste doorbraak was de ontdekking dat de meeste personen met het DiGeorge syndroom ook een zeer kleine deletie dragen van één van hun chromosomen 22q11. Deze deletie was echter niet zichtbaar met de gewone technieken waarmee chromosomen werden onderzocht. Om deze afwijking in het licht te stellen waren nieuwe technieken nodig. Hiervoor kon men een beroep doen op een techniek die toelaat om heel gericht een welbepaald chromosoomfragmentje te kleuren. Dit wordt FISH genoemd, wat staat voor Fluorescentie in situ hybridisatie. Een routine test voor de del22q11, gebaseerd op de fluorescentie in situ hybridisatie techniek (FISH) is nu beschikbaar in de meeste genetische labo’s.
FLUORESCENTIE IN SITU HYBDRIDISATIE (FISH)
normal del22q11.2
Beide chromosomen 22 zoals zichtbaar bij gewoon normaal chromosomenonderzoek
FISH : Alle chromosomen worden in het blauw gekleurd. Beide chromosomen 22 worden gemerkt met een groene merker aan een uiteinde. De regio 22q11 wordt gemerkt in het rood. Op één chromosoom is deze regio aanwezig, op het andere chromosoom is dit signaal afwezig. Dit wijst op een deletie van chromosoom 22q11. Al snel werd aangetoond dat dezelfde afwijking eveneens aangetroffen wordt bij de meeste personen met het VCFS en met het CTAF. We weten nu dat deze del22q11 in feite zeer frequent is, en voorkomt bij ongeveer 1/4000 tot 1/5000 van alle pasgeborenen. Hiermee behoort het VCFS tot een steeds groter wordende groep van genetische aandoeningen die veroorzaakt worden door kleine chromosomale deleties, tesamen microdeletiesyndromen genoemd.
A a n d o e n in g e n m e t e e n m ic ro d e le tie V e lo -c a rd io -fa c ia a l S . P ra d e r-W illi S . A n g e lm a n S . W illiam s S . N e u ro fib ro m a to s e S o to s s yn d ro o m 8 p d e le tie s yn d ro o m
22q11 1 5 q 1 1 -1 3 1 5 q 1 1 -1 3 7q11 17q11 5q35 8 p 2 3 .1
1 /5 0 0 0 1 /2 0 .0 0 0 1 /2 0 .0 0 0 1 /2 0 0 0 0 1 /3 0 0 0 0 z e ld z a a m z e ld z a a m
2
3
2. HOE ONTSTAAT DEZE DELETIE IN CHROMOSOOM 22Q11. Het lichaam is opgebouwd uit cellen. In de kern van elke cel bevindt zich het erfelijk materiaal, in wat het DNA wordt genoemd. Door opeenvolgende celdelingen wordt het DNA doorgegeven aan alle dochtercellen. Tijdens de celdeling neemt het DNA de vorm aan van chromosomen. Bij de mens bevatten de lichaamscellen met celkern 23 paren chromosomen, dus 46 chromosomen. Elk chromosoom is drager van een reeks genen die de informatie bevatten voor onze erfelijke eigenschappen. Een gen is dus een stukje DNA dat een specifieke functie heeft en dat aan de basis kan liggen van een bepaalde eigenschap. Het totaal aantal genen bij de mens wordt geschat op meerdere tienduizenden. Wanneer een gen aktief wordt in een bepaalde cel wordt dit vertaald naar een eiwit, dat dan een bepaalde werking zal uitoefenen.
&+52026220
Een mens heeft dus van elk chromosoom 2 exemplaren: één van moeder en één van vader afkomstig. Ouders geven chromosomen door via de geslachtscellen, maar van elk chromosoom slechts één exemplaar. Beide chromosomen 22 moeten dus gescheiden worden over twee aparte geslachtscellen. Maar alvorens ze gescheiden worden treedt er tussen deze chromosomen nog een uitwisseling op. Er ontstaan breuken op overeenkomstige plaatsen van de twee chromosomen, de fragmenten worden uitgewisseld en nadien worden ze weer aaneen gezet. Hierbij gaat normaal gesproken geen DNA verloren : dergelijke uitwisselingen gebeuren tussen overeenkomstige plaatsen van beide chromosomen, waardoor er netto geen verschil optreedt voor en na de uitwisseling. Vorming van de geslachtscellen
moeder
vader
* Van 46 naar 23 chromos. * Uitwisseling
zaadcel
eicel bevruchting
3
4
Recent is gebleken dat het gebied in chromosoom 22q11 een aparte samenstelling heeft, en als het ware een zwakke plek vormt, waardoor sneller een verlies van een stukje chromosoom kan optreden. Het chromosoomfragment dat verloren gaat wordt aan beide kanten omgeven door DNA stukken die identiek zijn. Deze DNA fragmenten worden ook wel “repeats” of “herhalingen” genoemd. In de onderstaande figuur (links) zijn deze repeats aangeduid door de letters a en b, waarbij de samenstelling van a gelijk is aan deze van b. Normaal kan er een uitwisseling optreden tussen de beide chromosomen, waarbij er een breuk ontstaan op dezelfde plaats, bv. op beide chromosomen is er een breuk in de repeat a, met nadien een uitwisseling, en herstel van de chromosomen (onderstaande figuur rechts).
Ontstaan van deletie 22q11
a b a b
a b
a b
aa en
22q11
: “ repeats” a=b p
m
Maar deze repetitieve DNA fragmenten zijn voorbeschikkend tot een foutieve uitwisseling zoals weergegeven in de onderstaande figuur. Als er een uitwisseling optreedt tussen a en b in plaats van tussen a en a of b en b, dan ontstaan er twee foutieve geslachtscellen: één waarbij het stukje tussen a en b ontbreekt (een deletie). In de andere cel is dit stukje verdubbeld. Na bevruchting van deze eiwel of zaadcel ontstaat zo een embryo met een del22q11 (DiGeorge/velocardiofaciaal syndroom), of met een verdubbeling van dit gedeelte (wat hiervan de gevolgen zijn is niet gekend).
a b
a b
p
m
ab
a b b
a en
deletie
verdubbeling
4
5
Zijn er factoren gekend die dit soort fouten kunnen uitlokken? De fout gebeurt dus meestal bij de vorming van de geslachtscellen en de voorbeschiktheid tot het optreden van deze del22q11 zit dus als het ware ingebakken in de chromosomen 22. Dit is bij iedereen zo, en toch treedt deze foutieve uitwisseling niet bij iedereen op. Zijn er dan bepaalde faktoren gekend die deze foutieve uitwisseling uitlokken? Schadelijke stoffen in de omgeving? Er is tot op heden geen enkel verband aangetoond tussen het optreden van deze fout en bepaalde omstandigheden. De del22q11 is beschreven bij alle rassen, in alle landen van de wereld. Voor andere microdeleties zoals chromosoom 15q11-13 (wat al veel langer gekend is) vond men géén verband met blootstelling aan schadelijke stoffen uit de omgeving. Voor de del22q1 is er nog geen onderzoek gebeurd, maar een verband met schadelijke stoffen is onwaarschijnlijk. Over het algemeen gesproken wordt het effect van dergelijke schadelijke invloeden uit de omgeving overschat. De geslachtscellen zijn blijkbaar zeer weerstanding tegen schadelijke invloeden vanuit de omgeving. Bijvoorbeeld, behandeling van personen met kanker met cytostatica (medicatie om kankercellen te doden) gaat niet gepaard met een verhoogd risico op erfelijke ziektes bij de kinderen van deze persoon. Personen die radioaktief bestraald werden in Japan bij de atoombom kunnen genetische schade oplopen in hun lichaamscellen, wat zich uit door bijvoorbeeld een verhoogd risico op kanker. Blootstelling van een foetus aan radioaktieve stralen kan leiden tot aangeboren afwijkingen. Erfelijke ziektes ontstaan pas als er genetische schade optreedt in de geslachtscellen, en studies hebben uitgewezen dat personen die bestraald werden in Japan niet méér erfelijke ziektes vertonen bij hun kinderen. Vader of moeder? De fout treedt in de helft van de gevallen op bij vader (in de zaadcel), en in de andere bij moeder (in de eicel). Leeftijd van de ouders? Bepaalde chromosoomafwijkingen zoals syndroom van Down (mongolisme) komen vaker voor bij moeders met een gevorderde leeftijd. Hier betreft het echter een totaal ander mechanisme van fout: er worden twee chromosomen doorgegeven in plaats van twee. Voor microdeleties is er géén verband aangetoond met de leeftijd van vader of van moeder. Varianten in chromosoom 22q11 die voorbeschikken tot een deletie? Een andere mogelijkheid is dat er bepaalde personen zijn die een variante hebben van het chromosoom 22q11 dat sneller tot een deletie leidt dan andere chromosomen 22. Voor een microdeletie in chromosoom 8p23.1 (en mogelijk ook voor 7q11) is aangetoond dat er een dergelijke variante bestaat, waarbij er een omkering opgetreden is van het chromosoomfragment tussen de twee “repeats”. Dit zou gepaard gaan met een verhoogd risico op het optreden van een deletie. Bij de ouders van 20 kinderen met een del22q11 konden wij géén dergelijke omkering in chromosoom 22 aantonen, en dit speelt dus geen rol bij het optreden van een del22q11.
inversie in 22q11 als voorbeschikkende factor? b a
a b
a b
normaal
b a
a b
a b
Variante = omkering
Verhoogd risico op deletie tussen a en b
Del 22q11 : NEEN (inversie is niet aanwezig bij ouders van 20 personen met del22q11)
Variante = omkering = inversie
5
6
Heeft deze deletie altijd bestaan? De laatste jaren worden veel kinderen met het DiGeorge of velo-cardio-faciale syndroom gediagnosticeerd, veel meer dan vroeger. Betekent dit dat de deletie nu frekwenter voorkomt dan vroeger? De del22q11 heeft altijd al bestaan, maar het is pas sinds enkele jaren mogelijk om deze kleine chromosomale fout op te sporen. Vroeger kon dit niet. Daardoor is het nu mogelijk om bij personen die niet alle of slechts milde kenmerken van de aandoening vertonen, toch de diagnose te stelen, door middel van het genetisch onderzoek. Dit is een eerste reden waarom de diagnose frekwenter gesteld wordt. Wanneer we nog verder terug gaan in de tijd waren de overlevingskansen voor vele kinderen met het VCFS minder gunstig : hartafwijkingen konden niet verholpen worden, ernstige voedingsproblemen zorgden voor een algemene verzwakking van de baby’s, waardoor ze veel vatbaarder waren voor allerhande infekties. De levensverwachtingen zijn nu veel beter, waardoor er meer personen zijn met deze aandoening, en de diagnose dus vaker gesteld wordt. Is de deletie 22q11 dan te beschouwen als een “gril van de natuur”? Chromosoomafwijkingen hebben altijd bestaan, en zullen altijd blijven bestaan. Hoe vreemd het moge klinken, genetisch fouten zijn noodzakelijk voor het overleven van de mens als soort. Fouten in het erfelijk materiaal treden voortdurend op, spontaan. Af en toe leidt zo’n fout tot een nieuw kenmerk bij de persoon, waardoor hij of zij beter aangepast is aan zijn omgeving, betere overlevingskansen heeft: een voordeel dus. Dit nieuwe kenmerk is erfelijk, en zal dus doorgegeven worden aan zijn nakomelingen. Dit is de basis van evolutie: geleidelijke veranderingen in kenmerken van een soort. Vele van deze “fouten” zorgen dan ook voor de nodige variatie binnen de mens als soort: verschillen in huidskleur, vorm van neus of oren, grootte, intelligentie, weerstand tegen infekties, uithoudingsvermogen enz. De mensheid in al zijn variaties is maar geworden wat hij is dankzij het voortdurend optreden van fouten. Deze evolutie gebeurt uiterst traag, over vele 1000-den jaren. We merken er dus niets van. De keerzijde van de medaille zijn fouten die de normale ontwikkeling van het individu verstoren. Indien het zeer ernstige afwijkingen zijn, leidt dit meestal tot een vroegtijdig miskraam. De meeste miskramen worden inderdaad veroorzaakt door nieuwe genetisch fouten, en zijn dus te beschouwen als een vorm van natuurlijke selectie. Toch worden er vele kinderen geboren met aangeboren aandoeningen, die niet direkt levensbedreigend zijn. De oorzaak van deze fouten is dezelfde als de oorzaak van “goede fouten” : toevallige veranderingen in de samenstelling van de chromosomen, en dit zit ingebakken in de natuur. In tegenstellig met de “goede” wijzigingen in het erfelijk materiaal, die niet direkt merkbaar zijn, worden we dagdagelijks geconfronteerd met de genetische fouten die niet direkt een voordeel zijn voor het individu die ze draagt.
3. HET VERBAND TUSSEN DE VELOCARDIOFACIAAL SYNDROOM.
DEL22Q11
Chromosoomafwijking =>
? DEL22q11
EN
DE
KENMERKEN
VAN
HET
Kenmerken • • • • • •
Hartafwijking gespleten verhemelte Bijschildklier werking thymus hypo- of aplasia uiterlijke kenmerken leerstoornissen/ verstandel. handicap • gedragskenmerken • …
6
7
Hoe veroorzaakt een deletie in chromosoom 22q11 de verschillende kenmerken zoals de hartafwijkingen, verhemelteproblemen, leerstoornissen? Op een chromosoom liggen genen, die de erfelijke informatie bevatten. Die informatie is noodzakelijk voor een normale ontwikkeling van het embryo, maar ook voor een normale werking van het lichaam eens alle organen normaal aangelegd zijn. Aangezien we van elk gen twee exemplaren hebben hoeft het verlies van één van beide (zoals bij een deletie) niet noodzakelijk gepaard te gaan met een probleem : vaak is de werking van één van beide genen voldoende. Maar voor een aantal andere genen zijn beiden noodzakelijk : wanneer dan één van beide verloren gaat treedt er wel een stoornis op. In de regio die betrokken is in de del22q11 zijn tot op heden 25 verschillende genen geïdentificeerd. Het blijft nog steeds de vraag of alle kenmerken van het VCFS te verklaren zijn door één enkel gen in die regio, dan wel een combinatie van verschillende genen. In elk geval kunnen verschillende kenmerken verklaard worden door afwezigheid van het TBX1gen. Immers, als dit gen bij proefdieren (muizen in dit geval) werd uitgeschakeld, dan leidt dit tot dezelfde orgaanafwijkingen zoals bij het DiGeorge/VCFS, namelijk aangeboren hartafwijkingen, een kleinere of afwezige thymus, de bijschildklieren die te klein zijn, een kleine kin en kleine oortjes, en een gespleten verhemelte.
normaal
Muis zonder Tbx1
kleine kin, kleine oortjes een gespleten verhemelte
normaal
t = thymus (zwezerik) h = hart
Tbx1 uitgeschakeld
Maar tot op heden is bij geen enkele persoon met kenmerken van het DG/VCFS zonder een del22q11 een fout in dit TBX1 gen aangetroffen. Dit zou er kunnen op wijzen dat er andere genen zijn inde regio die eveneens belangrijk zijn voor het ontstaan van een hartafwijking. Hierbij wordt gedacht aan het HIRA-gen. Wanneer dit wordt uitgeschakeld bij de muis treden er eveneens hartafwijkingen op, namelijk een truncus arteriosus. Bovendien is niet gekend of dit TBX1-gen ook een verklaring kan bieden voor de andere kenmerken van het DG/VCFS, zoals de leerproblemen, de aangeboren nierafwijkingen die vaak voorkomen en dergelijke. Dit wordt nog volop onderzocht.
4.WAAROM ZIJN DE KENMERKEN ZO WISSELEND? De gevolgen van een del22q11 zijn voor elke persoon zéér wisselend, niet alleen wat de ernst betreft (bv de graad van leerstoornissen of verstandelijke handicap), maar ook het al of niet voorkomen van een bepaald probleem (bv slechts de helft tot 75% van alle personen met een del22q11 heeft een hartafwijking). De meest voor de hand liggende verklaring zou zijn dat de grootte van de deletie de ernst bepaalt, maar dit is niet het geval. Bij de overgrote meerderheid van de personen met een del22q11 is de grootte van de deletie hetzelfde. Dit is logische, want de grootte wis afhankelijk van de afstand van de repeats, en die liggen bij iedereen op dezelfde plaats op het chromosoom. In een zeer klein percentage (minder dan 5%) van de patienten met
7
8
een typisch DGS of VCFS wordt geen del22q11 gevonden in “gewone” deletieregio in 22q11. Zeer uitzonderlijk zijn er deleties beschreven die zich iets buiten deze regio bevinden. Lange tijd heeft men beweerd dat er een tweede chromosomale locus voor het DiGeorge zich bevindt op chromosoom 10p. Het is nu duidelijk dat personen met een deletie op chromosoom 10p een ernstige verstandelijke handicap vertonen, en dat er bovendien vaak doofheid en nierafwijkingen voorkomen. Recent toonden we aan dat er op chromosoom 10p minstens twee verschillende genen zijn voor deze aandoening : het GATA3 gen voor de doofheid, nierafwijkingen en de hypoparathyroidie en een ander, nog niet gekarakteriseerd gen, verantwoordelijk voor de immuunstoornissen en hartafwijkingen. Er zijn drie mogelijke verklaringen voor deze variatie. A. andere genen die een rol spelen B. invloed van bepaalde omgevingsfactoren C. toevallige factoren tijdens de ontwikkeling. A. Invloed van andere genen. Het uiteindelijk resultaat van de ontwikkeling van het hart, hersenen, verhemelte enz. is niet enkel afhankelijk van genen in 22q11, maar zijn er honderden andere genen die hier ook in betrokken zijn. Ieder van ons is verschillend, niet alleen van uiterlijk, maar ook in onze manier van denken en begrijpen. Dit is ten dele te verklaren doordat er zovel verschillen zijn in samenstelling van onze genen. Alhoewel er van elk gen één bepaalde “standaard” vorm bestaat, is gebleken dat er wel enorm veel variaties bestaan van in de bevolking. Deze variaties zijn enerzijds de verklaring voor de grote variatie in lengte, gewicht, intelligentie, maar ook de reden waarom de ene persoon een hoger risico heeft op hoge bloeddruk, astma of een aangeboren hartafwijking, een verhemeltespleet en dergelijke. Op zichzelf zijn ze dus niet de oorzaak van een aandoening, maar gaan welk gepaard met een toename in risico, wanneer andere genetische varianten aanwezig zijn, en onder invloed van bepaalde omgevingsfactoren. Recent is een eerste voorbeeld gevonden die (ten dele) kan verklaren waarom de ene persoon met een del22q11 een hartafwijking heeft, en de andere niet. Een Leuvense onderzoeksgroep onder leiding van Prof. P. Carmeliet bestudeert de ontwikkeling van hart en bloedvaten. Eerder teovallig stootten ze op een muis met dezelfde kenmerken als het DiGeorge syndroom, toen ze bij deze muis het gen VEGF uitschakelden. Deze muizen vertonen net zoals de muizen zonder TBX1 de karakteristieke hartafwijkingen, maar eveneens afwezige thymus, kleinere bijschildklieren, een kleine kin, verhemeltespleet en kleinere oren. In een ander dierenmodel, de zebravis, toonden zij aan dat TBX1 en VEGF tijdens de ontwikkeling op elkaar inwerken. Het was dan ook de vraag of VEGF bij de mens een verklaring kon bieden waarom de ene persoon met del22q11 een hartafwijking heeft, en de andere niet. Het VEGF-gen bestaat in verschillende varianten, waarvan bepaalde gepaard gaan met een verminderde werking van het gen (de productie van het VEGF-eiwit ligt lager).
vergelijking tussen
9(*)
9(*)
8
9
Nu blijkt dat personen met een del22q11 én een hartafwijking vaker deze minder werkzame vorm hebben dan personen met een del22q11 zonder hartafwijking. In cijfers uitgedrukt betekent dit dat een person met een del22q11 die tweemaal deze minder functionerende de vorm van het VEGF-gen bevat 2.5 maal meer kans heeft op een hartafwijking. Deze varianten komen dus ook voor bij personen zonder hartafwijking, en het risico op een hartafwijking wordt niet volledig bepaald door deze VEGF (enkel een verhoogd risico). Het is daarom niet zinvol om hiervoor genetische tests te ontwikkelen die bv voor de geboorte zullen kunnen uitmaken of een persoon met een del22q11 al of niet een hartafwijking zal ontwikkelen. In de nabije toekomst verwachten we dat er nog nieuwe genen zullen gevonden worden die mee bepalen waarom de ene persoon bv meer leerstoornissen of gedragsproblemen heeft dan de andere, waarom de ene person met een del22q11 zwaarlijvig wordt, en de andere niet.
B. omgevingsfactoren De omgeving waarin een persoon opgroeit is eveneens belangrijk. Voeding, opvoeding, en dergelijke zullen zeker ook ten dele mee bepalen waarom iedereen verschillend is. Gelukkig maar, want dit laat toe om meer efficiente methodes te ontwikkelen waarmee we bv de spraaktaalproblemen en rekenproblemen van kinderen met een del22q11 kunnen aanpakken.µ Enige jaren geleden werd ondermeer door A. Swillen, orthopedagoge verbonden aan het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid te Leuven opgemerkt dat personen met een del22q11 vaak bepaalde gedragskenmerken vertoonden, zoals bv aandachtsstoornissen en sociaal-emotionele problemen. In een onderzoek van andere kinderen met een vertraagde spraak-taalontwikkelen, maar zonder een del22q11 vonden we echter dezelfde gedragskenmerken terug. Dit wijst erop dat dit mogelijks een (normale) reactie is van een kind met spraak-taalstoornissen, eerder dan een rechtstreeks gevolg van de del22q11. Intelligentie is een zeer complex gegeven, dat bepaald wordt door een ingewikkeld samenspel van genen en omgeving. Hiervoor wordt het woord “multifactorieël” gebruikt. Men weet reeds lange tijd dat de intelligentie van een kind in belangrijke mate bepaald wordt door de intelligentie van beide ouders, aangezien ze enerzijds gemeenschappelijke genen hebben, maar ook dezelfde omgeving leven en opgroeien. Dit geldt ook voor kinderen met een del22q11 : globaal genomen kunnen we stellen dat de intelligentie van een kind met een del22q11 hoger is naarmate het opleidingsniveau van de ouders hoger is. Anderzijds zien we dat wanneer één van beide ouders zelf drager is van een del22q11 dat de intelligentie meestal lager is, met een groot risico op een verstandelijke handicap. Er lijkt géén verband te zijn tussen intelligentie en het al of niet hebben van een aangeboren hartafwijking.
intelligentie
Familiale O : individuele intelligentie-score del22q11 - : gemiddelde intelligentie
De novo del22q11
9
10
C. Toeval? Toch kunnen genen niet alle verschillen verklaren : er zijn immers verschillende één-eïge tweelingen gekend met een del22q11 waarbij de het ene lid een aangeboren hartafwijking heeft en het andere lid niet. Aangezien beiden identiek hetzelfde genetisch materiaal hebben, en ook reeds van bij het begin van de ontwikkeling in een zeer gelijkaardige omgeving opgroeien kan niet alles verklaard worden door genen en omgevingsfactoren. Naar alle waarschijnlijkheid is in de ontwikkelign niet alles volledig bepaald van in het begin, maar zijn er ook nog toevallig factoren die een rol spelen. Dit betekent dan ook dat we waarschijnlijk nooit in staat zullen zijn om van te voren met zekerheid een uitspraak te doen over hoe de aandoening zich bij een bepaalde persoon zal manifesteren : het zal steeds voor een groot stuk afwachten zijn.
5. ERFELIJKHEID VAN DE DELETIE 22Q11. We moeten drie situaties onderscheiden. A. Herhalingsrisico voor andere kinderen in het gezin in geval van een nieuwe fout. Vermits de fout aan het chromosoom 22 toevallig tot stand komt en de chromosomen van de ouders verder normaal zijn, is het risico zeer klein dat een volgende kind de aandoening ook zal vertonen. Toch is er een licht verhoog risico in vergelijking met ouders die geen kindje hebben met een del22q11. Dit weten we omdat er een aantal families gekend zijn waarbij beide ouders géén del22q11 dragen, en er toch 2 kinderen geboren zijn met een del22q11. De verklaring hiervoor is dat we steeds moeten rekening houden met de mogelijkheid van een zogenaamd gonadaal mosaicisme. Mosaicisme betekent dat er in het lchaam naast normale cellen ook cellen zijn die een del22q11 dragen. Gonadaal betekent dat deze abnormale cellen zich enkel in de geslachtsklieren bevinden. Dus, er is een zeer kleine kans dat een van de ouders in een gedeelte van zijn geslachtscellen deze fout reeds heeft, en zo twee maal dit kan doorgeven aan een kind. De kans hierop is laag (waarschijnlijk minder dan 1/200).
herhalings-risico bij nieuwe deletie
GONADAAL MOSAICISME
*
del22q11 Nieuwe deletie (de novo) Herhalingsirsico is zéér laag (<1/200)
del22q11
del22q11
10
11
B. Voor gezonde broers en zussen of verdere familieleden (ooms en tantes) van iemand met een del22q11 is er géén verhoogd erfelijk risico voor dit probleem.
Risico’s voor gezonde familieleden bij de novo deletie?
del22q11
Herhalingsrisico niet verhoogd!
C. Wat voor kinderen van een persoon met een del22q11? Iemand met een afwijkend chromosoom 22 kan deze afwijking wél aan zijn kinderen doorgeven. Die kans bedraagt 1 op 2. De drager heeft immers één afwijkend chromosoom 22 en één normaal. Wanneer het chromosoom met de fout doorgegeven wordt, erft het kind de afwijking. In het andere geval niet. Hierbij wordt er wel van uitgegaan dat de partner 2 normale chromosomen 22 heeft. De grote moeilijkheid is dat de ernst van de gevolgen bij het kind momenteel niet te voorspellen zijn : zal er een hartafwijking zijn, en zo ja, hoe erg? Hoe zal het kind verstandelijk ontwikkelen? moeder
*
vader
del22q11 * Van 46 naar 23 chromos. * Uitwisseling
*
*
zaadcel
eicel
* 50% herhalingsrisico in elke zwangerschap
50%
50%
50%
50%
11
12
Prenatale diagnose?
PRENATALE DIAGNOSE 1. echografie : 20 weken ernstige hart defecten andere majeure structurele afwijkingen (zz) risico’s : geen 2. Vruchtwaterpunctie : 14-15 weeks karyotype & FISH 22q11 risico : 1/200 3. Vlokkentest : 10-11 weeks karyotype & FISH 22q11 risico 1/100 4. Preimplantatie genetische diagnose (na IVF) selectieve implantatie niet aagedane embryo’s risico : succes <1/5 pogingen!
Er bestaan verschillende technieken om, zo gewenst, tijdens de zwangerschap te controleren of een afwijkend chromosoom 22 doorgegeven werd. Een echografie kan ernstige afwijkingen van het hart in het licht stellen, vanaf ongeveer 15-16 weken. Het beste tijdstip is ongeveer 20 weken. Een normaal onderzoek van het hart sluit een del22q11 echter niet uit, want een kleine helft van de kinderen met een del22q11 heeft géén hartafwijking. Andere zichtbare afwijkingen zijn zeldzaam bij een del22q11. Een teveel aan vruchtwater is echter wel beschreven, en vermoedelijk te wijten aan een verminderd drinken van het vruchtwater door de foetus. Een vruchtwaterpunctie gebeurt meestal vanaf 15 weken. Dit onderzoek laat toe een chromosomenkaart op te stellen en FISH voor een del22q11 uit te voeren. Een vruchtwaterpunctie gaat gepaard met een risico op een miskraam van ongeveer 1/200. Een vlokkentest kan reeds op ongeveer 10-11 weken, en op de cellen die bekomen worden kan men ook chromosomenonderzoek uitvoeren en FISH voor een del22q11. Het voordeel dat dit vroeger kan uitgevoerd worden in de zwangerschap moet afgewogen worden tegenover het hogere risico op een miskraam in vergelijking met een vruchtwaterpunctie (1/100). Een recente ontwikkeling is de preïmplantatiediagnose. Mits een omweg langs kunstmatige bevruchting (in vitro fertilisatie – IVF) kan men de bekomen embryo’s nakijken of ze al of niet drager zijn van een del22q11. Enkel de normale embryo’s worden dan terug ingeplant. Hiervoor gebruikt men een variante van FISH, namelijk rechtstreeks op de celkern (zie figuur). De kans op een zwangerschap na IVF blijft nog steeds beperkt tot ongeveer 1 op 5. Zo kan men wel een herhaling voorkomen, maar deze benadering is nog steeds erg omslachtig en betekent vaak een zware emotionele en financiële belasting voor het koppel. Vanzelfsprekend zal deze procedure enkel voorbehouden worden voor koppels waarbij één van beiden drager is van de del22q11.
PREIMPLANTATIEDIAGNOSE
Controle chr22 22q11
+
ANALYSE:
normaal
del22q11
12
