Eindtoets Bio-organische Chemie (8RB19) Maandag, 7 april, 2014, 9:00–12:00 (3 uur) Bij het begin van elke opgave staat het aantal punten dat te verdienen is en de geadviseerde tijdsbesteding. Er zijn in totaal 6 opgaven en 100 punten (punten per vraag deeltje in geel) Alle vragen beantwoorden. Verklaar je antwoorden duidelijk. SUCCES! Opgave 1. Stereochemie en Koolhydraten (16 punten, 30 min) Het kunnen onderscheiden van verschillende isomeren is nodig voor het begrijpen van de unieke eigenschappen die isomeren bezitten. a) Geef de configuratie aan van de stereocentra in de volgende vier isomere tripeptiden (A‐D) volgens de Cahn‐Ingold‐Prelog notatie (R of S) en toon aan welke van de vier tripeptiden identiek, enantiomeren of diastereomeren zijn.(7)
Correct stereochemical assignment, 1 point each peptide Identical: A, C (1 point) Enantiomers: A & D, C & D (1 point) Diastereomers: B & A, B & C, B & D (1 point) ‐ D‐Glucose (1) kan isomeriseren onder basische condities (HO ) naar D‐mannose (3) of D‐fructose (4), welke beide natuurlijke suikers zijn. Deze isomerisatie verloopt via intermediair enediol (2).
b) Teken de Haworth projectie van 3 in de gesloten ringstructuur met de anomere C‐1 koolstof in de α‐configuratie.(2)
All correct except configuration at anomeric centre (1 point) Correct configuration at anomeric centre (1 point) c) Geef een gedetailleerd mechanisme (met elektronen‐pijlen) voor de synthese van 3 en 4 onder basische condities. Identificeer daarbij duidelijk intermediair enediol (2).(4)
Deprotonation of α‐acidic proton (1 point) Any one of 2a‐c enediol or –ate intermediates (1 point) Reprotonation to form 3 and 4, regeneration of base (2 points) Complete structures not necessary d) 1 en 4 worden gevormd wanneer sucrose (5) reageert in water onder zure condities. Geef een gedetailleerd mechanisme van dit proces en verklaar hoe deze reactie plaatsvindt. Gebruik elektronen‐pijlen.(3)
Deprotonation of exo acetal oxygen (1 point) Cleavage of exo C‐O bond gives 4 (1 point) Hydration of oxonium cation gives 1 (1 point) Opgave 2. Natuurlijke en synthetische polymeren (20 punten, 35 min) Melkdrankjes die het caseïne‐afgeleide tripeptide Val‐Pro‐Pro (5) bevatten, hebben anti‐hoge‐ bloeddruk eigenschappen. In een recente studie is het peptide Val‐Ala‐Pro (6) gemaakt en daarmee is de relevantie van het tweede proline van tripeptide (5) onderzocht. De “solid‐phase” peptide synthese (SPPS), ontwikkelt door Merrifield, maakt het mogelijk deze peptiden eenvoudig te maken.
a) Beschrijf met heldere aanduiding (= in ruimtelijke structuren) inclusief alle intermediairs de stapsgewijze " solid‐phase" synthese aan van tripeptide 6, startende van het Merrifield‐resin (zie boven). Geef bij elke stap de benodigde reagentia weer. Reactie mechanismen hoeven niet te worden genoteerd, maar chemische structuren en correcte stereochemie wel.(11) Maximum 11 points for this question All of the following score: Boc‐protection, Boc anhydride/base (1 point max.) Boc‐deprotection, TFA (1 point max.) Activation step, e.g. DCC or DCC/NHS (1 point max.) Peptide cleavage, HF (1 point) Structures 1‐8 (1 point each, total of 8) Stereochem all correct (1 point) This scoring system is only a guide. Please use discretion.
Chemische stabiliteit is een belangrijke eigenschap in de keuze voor een synthetisch polymeer voor een bepaalde applicatie; bijvoorbeeld, polymeren 7 en 8.
b) Hoe worden 7 en 8 gemaakt?(6)
1 point for structure or (IUPAC) name of each monomer unit above (4 points) Polycondensation reaction (1 point) Catalyzed by e,g, acid (1 point) Een van de polymeren is bestand tegen hydrolyse en wordt gebruikt om voedsel en vloeistofhouders te maken, terwijl het andere minder bestand tegen hydrolyse is en wordt gebruikt om biologisch afbreekbare implantaten maken. c) Bepaal welke polymeer wordt gebruikt voor welke toepassing, en leg uit hun relatieve stabiliteit aan hydrolyse met betrekking tot hun respectieve structuren.(3) 7 – solid and liquid container (1 point) 8 – biodegradable implants (1 point) Overlap between π‐orbitals of aromatic benzene ring and the π‐bond of the ester carbonyl stabilizes the benzoate ester with respect to hydrolysis compared to the aliphatic ester functionality in 8. This is a very full answer. Anything in this direction will score the point. (1 point)
Opgave 3. Kleurstoffen en medicijnen (20 punten, 35 min) a) Geef voor elk van de volgende set moleculen weer (A‐C, D‐F, G‐I), welk molecuul:(10) ‐ het meest reactief is in elektrofiele aromatische substitutie. A, F, G ‐ het minst reactief is in elektrofiele aromatische substitutie. C, D, I ‐ de hoogste opbrengt aan meta‐gesubstitueerd product oplevert. C, D, I (9 points + 1 bonus point if all correct)
b) Beschrijf met chemische structuren hoe ibuprofen (9) te maken is, startend vanuit benzeen. Noteer alle gebruikte reagentia.(10)
They will have been taught one route to 9 by Bert. A number of alternatives are known, e.g. see below Maximum 10 points, typically, 1 point per intermediate structure, and 1 point per set of conditions
Opgave 4. Condensatie‐reacties en metabolisme (14 punten, 25 min) Koolstof‐koolstof condensatie reacties zijn zeer geschikt voor het vormen van complexe polycyclische (ring) structuren. De synthese van 10 is bijvoorbeeld noodzakelijk voor het maken van antikankermedicijn vernolepine. Intermediair 11 wordt eerst gemaakt via een Robinson annulatie‐ reactie tussen β‐keto‐ester 12 en het α,β‐onverzadigde keton 13. Molecuul 12 wordt in een stap gemaakt van diester 14 onder basische condities.
a) Noteer de synthese van molecuul 12, gedetailleerd met reactiemechanismen, startend van molecuul 14 als deze plaatsvindt onder basische condities.(3)
Base deprotonation of α acidic proton of one ester group (1 point) Nucleophilic attack at carbonyl carbon of second ester functional group (1 point) Elimination of EtOH and formation of 12 (1 point) b) Noteer de synthese van 11, gedetailleerd met reactiemechanismen, startend van moleculen 12 en 13 als deze plaatsvindt onder basische condities.(7)
I suggest distributing the points as follows: Base deprotonation of most α acidic proton (1 point) Michael 1,4‐addition to enone 13 (1 point) Formation of kinetic enolate, formally a proton shift (1 point) 1,2‐addition attack of enolate at ring carbonyl carbon (1 point) Elimination (E1cb) of water (1 point) Structure of intermediates A and B (1 point each) The scoring system is quite flexible, so use own discretion. Esters kunnen worden gereduceerd tot alcoholen, d.m.v. LiAlH4 (zie hieronder). LiAlH4
O R
OR'
R
OH
+
R'OH
c) Geef het reactiemechanisme van de bovenstaande reactie.(2)
d) Waarom zal de reactie van 11 met LiAlH4 niet tot 10 leiden?(1) LAH wil also reduce carbonyl of enone (i.e lack of chemoselectivity) e) Geef een suggestie hoe het probleem gesteld in vraag 4 d wel kan slagen.(1) Anything along the lines of “use more selective reducing reagent” or “protect enone carbonyl group before treating with LAH (and then deprotect)” would get 1 point.
Opgave 5. NMR en moleculaire karakterisering (16 punten, 30 min) Vetzuren worden in het lichaam gemaakt d.m.v. een condensatiereactie tussen een geactiveerde acylgroep en een geactiveerde malonylgroep, gevolgd door drie reacties A‐C: reductie, dehydratie en nog een reductie.
De synthese van ester 16 (zie hieronder) is biomimetiek, wat betekent dat het een mimiek is van de synthese van vetzuren.
a) Teken de intermediairs in de reactie van de stappen A, B en C, startend vanuit β‐keto ester 15 en leidend tot 16.(2)
b) Verklaar hoe het mogelijk is om de drie qua structuur vergelijkbare intermediairs te onderscheiden middels nucleaire magnetische resonantie spectroscopie (NMR), massa spectroscopie (MS) en infrarood spectroscopie (IR)?(14) Noteer bij het antwoord:
Een schets van het 1H‐NMR spectrum van één van de intermediairs (geschatte δ warden, multipliciteit en integralen voor elk unieke protonpiek.)
I would suggest the following: 2 points per unique proton environment for 15, 16, X or Y: geschatte δ warden (½ point), multiplicity (½ point), and integral (½ point). Depending on which molecule they choose, the maximum no. of points could be anywhere between 10 (15) ‐ 14 (X) points, so I would suggest to stop counting at 10 points, and set that as the maximum. Een berekening van het moleculaire ion‐piek voor één van de intermediairs zoals deze zal worden waargenomen in elektronen ionisatie (EI) massa spectroscopie (MS). [atoommassa O = 16, C = 12, H = 1] 1 point for correct value: X = 146, Y = 128 Een beschrijving van het verschil in IR spectra tussen de drie intermediairs.
I would suggest maximum 3 points for the IR data: Any accurate statement referring to the differences between IR spectra will score 1 point (for example): ‐ For 15, two C=O carbonyl stretching frequencies circa 1780‐1650 cm‐1 ‐ For X, loss of signal at circa 1780‐1650 cm‐1 corresponding to loss of stretching frequency of ketone C=O group in 15 ‐ For X, gain of signal at circa 3650‐3200 cm‐1 corresponding to gain of stretching frequency of alcohol O‐H group ‐ For Y, loss of signal at circa 3650‐3200 cm‐1 corresponding to loss of stretching frequency of the alcohol O‐H group in X ‐ For Y, gain of signal at circa 1680‐1600 cm‐1 corresponding to gain of stretching frequency corresponding to enone C=C group ‐ For 16, loss of signal at circa 1680‐1600 cm‐1 corresponding to loss of stretching frequency corresponding to enone C=C group Laat je kennis over dit onderwerp zien in een uitgebreid antwoord! Let op, vraag 5b heeft alleen betrekking op de synthese van ester 16 vanuit β –keto ester 15.
Opgave 6. Lipiden, terpenen en steroïden (14 punten, 25 min) Lanosterol (17) is een chiraal tetracyclisch triterpenoïde welke van alle andere steroïden is afgeleid. Het wordt in het lichaam gemaakt vanuit squaleen 18 via een cascade van enzymatische reacties, waarbij alle atomen aanwezig in 18, worden omgezet naar 17. Hierbij wordt slechts één zuurstofatoom vanuit een andere bron toegevoegd; een prachtige en zeer efficiënte synthese!
a) Hoeveel stereocentra zijn er in 17 aanwezig?(1) 7 b) Hoeveel isopreen‐eenheden zijn er in 17 aanwezig?(1) 6
c) Hoe komt het dat er maar één enantiomeer van 17 in het lichaam wordt gemaakt, startend vanuit achiraal 18? Geef een korte verklaring.(1) Reaction catalyzed by chiral enzymatic active sites ‐ oxidation, folding and rearrangement. Anything that shows awareness of the enzymatic control of chirality scores the point. Cholesterol (19) wordt in het lichaam vanuit 17 gemaakt en is een essentieel molecuul in de membranen van dierlijke cellen. Cholesterol zorgt voor de juiste permeabiliteit en vloeibaarheid.
d) Teken de 3D‐conformatie van 19 (zie voorbeeld trans‐decaline).(2)
1 point correct basic ring system structure 1 point correct configuration of substituent groups e) Welke van de volgende moleculen, 20, 21, 22, zijn terpenen en welke niet? Verklaar je antwoord door het tekenen van elk terpeen op het antwoordblad en markeer de individuele isopreen‐eenheden.(6)
1 point for each correct assignment (3 points) 1 point for correct number of isoprene units, highlighted in red (3 points) 6 points in total f) Teken de structuur van een meervoudig onverzadigd vetzuur naar keuze en verklaar in de getekende structuur waarom onverzadigde vetten gemakkelijker worden geoxideerd door O2.(3) X H
CO2H
e.g. linolenic acid
radical initiation (e.g. HO )
(+HX)
CO2H
- resonance stabilization of unpaired electron across five carbons - 3 resonance contributors of similar energy in thsi case CO2H
CO2H
O2 e.g. CO2H
O
O
lipid peroxyl radical
1 point for polyunsaturated fatty acid (can be natural or artificial) 1 point for the radical initiation step 1 point for explaining that the radical initiation is made easier through stabilization of the lone‐ pair electron by the π‐system. Then above reaction mechanism is very detailed. Any accurate mechanistic details will score the point in this case. 3 points in total
