FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2013 - 2014
HET GEBRUIK VAN ‘EXPOSURE’ IN DE BEHANDELING VAN ANOREXIA NERVOSA
Evelien VERYSER
Promotor: Prof. Dr. M. Vervaet
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
13/3/2014
VOORWOORD
In dit voorwoord wil ik graag diegenen bedanken die mij geholpen hebben bij het schrijven van deze masterproef.
Allereerst zou ik graag mijn promotor Prof. dr. Myriam Vervaet willen bedanken om haar tijd en kennis omtrent dit onderwerp met mij te delen. Door me in het begin stap voor stap te laten verdiepen in de vele informatie die beschikbaar was, werd er een duidelijk kader geschetst omtrent het onderwerp, haar verwachtingen en mijn uiteindelijke doel. Ik wil haar bedanken om me de vrijheid te geven om deze informatie zelfstandig te verwerken. Ook haar steeds snelle antwoord, ondanks haar drukke agenda, met duidelijke feedback heb ik erg geapprecieerd. Het is nu, achteraf bij het schrijven van het dankwoord, dat ik besef hoeveel ik heb opgestoken van het schrijven van deze masterproef.
Naast mijn promotor zijn er nog een aantal mensen die in dit voorwoord een vermelding verdienen. Eerst en vooral wil ik mijn ouders bedanken om me de kans te geven deze opleiding te volgen en om me dat extra duwtje in de rug te geven wanneer ik het nodig had. Daarnaast wil ik graag Eva Bombeke en Ayla De Greve bedanken voor het taalkundige advies en Zoë Van den Eede voor het nalezen van mijn masterproef op inhoudelijk vlak. Ten slotte wil ik ook graag mijn medestudenten bedanken voor hun steun, tips en kritische bedenkingen.
INHOUDSTABEL
1.
ABSTRACT ........................................................................................................................ 1
2.
INLEIDING ........................................................................................................................ 3 ALGEMENE INFORMATIE OVER ANOREXIA NERVOSA ........................................... 3 2.1.
Definitie en diagnose ................................................................................................... 3
2.2.
Epidemiologie .............................................................................................................. 5
2.2.1.
Opmerkingen ........................................................................................................ 5
2.2.2.
Incidentie .............................................................................................................. 6
2.2.3.
Prevalentie ............................................................................................................ 7
2.2.4.
Mortaliteit ............................................................................................................. 8
2.2.5.
Conclusie .............................................................................................................. 9
2.3.
2.3.1.
Oorzakelijke factoren ......................................................................................... 10
2.3.2.
Voorbeschikkende factoren ................................................................................ 11
2.3.3.
Uitlokkende factoren/Omgevingsfactoren ......................................................... 11
2.3.4.
Onderhoudende factoren .................................................................................... 12
2.4.
Symptomen ................................................................................................................ 13
2.4.1.
Lichamelijke aspecten ........................................................................................ 13
2.4.2.
Psychische aspecten ........................................................................................... 14
2.4.3.
Gedragsmatige aspecten ..................................................................................... 14
2.5.
Comorbiditeit ............................................................................................................. 15
2.6.
Persoonlijkheid en temperament ............................................................................... 15
2.6.1.
Rationale............................................................................................................. 15
2.6.2.
Kenmerken ......................................................................................................... 16
2.7. 3.
Etiopathologie .............................................................................................................. 9
Conclusie en vraagstelling ......................................................................................... 19
METHODOLOGIE ........................................................................................................... 20
4.
RESULTATEN ................................................................................................................. 21 4.1.
ANOREXIA EN ANGST .......................................................................................... 21
4.1.1.
Inleiding ............................................................................................................. 21
4.1.2.
Neurobiologie en gedrag .................................................................................... 21
4.1.3.
Neurobiologische veranderingen ........................................................................ 23
4.1.3.1. Serotonine ....................................................................................................... 23 4.1.3.2. Dopamine........................................................................................................ 26 4.1.4.
De rol van de anterieure insula ........................................................................... 28
4.1.4.1. Interoceptie ..................................................................................................... 28 4.1.4.2. Anticipatie ...................................................................................................... 29 4.1.5.
Vermijdingsgedrag ............................................................................................. 31
4.1.6.
Conclusie ............................................................................................................ 33
4.2.
DE TECHNIEK EXPOSURE ................................................................................... 35
4.2.1.
Inleiding ............................................................................................................. 35
4.2.2.
De stressrespons bij anorexiapatiënten .............................................................. 35
4.2.2.1. De normale stressrespons ............................................................................... 36 4.2.2.2. De stressrespons bij anorexiapatiënten ........................................................... 37 4.2.2.3. Reactie van anorexiapatiënten bij blootstelling aan eten ................................ 38 4.2.3.
Overlap tussen Anorexia Nervosa en angststoornissen ...................................... 39
4.2.4.
Plaats van exposure in de behandeling van Anorexia Nervosa .......................... 41
4.2.5.
Methode .............................................................................................................. 42
4.2.6.
Resultaten ........................................................................................................... 43
5.
DISCUSSIE & CONCLUSIE ........................................................................................... 46
6.
REFERENTIELIJST ......................................................................................................... 48
LIJST VAN AFKORTINGEN
ACC
Anterieure Cinguli Cortex
ACTH
Adenocorticotroop Hormoon
AI
Anterieure Insula
AN
Anorexia Nervosa
BMI
Body Mass Index
BOLD
Blood Oxygenation Level Dependent
CIDI
Composite International Diagnostic Interview
CGT
Cognitieve Gedragstherapie
CRH
Corticotropine Releasing Hormoon
CRT
Cognitieve Remediatie Therapie
CSV
Cerebrospinaal Vocht
DA
Dopamine
DLPFC
Dorsolaterale Prefrontale Cortex
DSM
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
EDE-Q
Eating Disorder Examination Questionnaire
EDI
Eating Disorder Inventory
EDNOS
Eating Disorder Not Otherwise Specified
EXRP
Expore met Respons Preventie
fMRI
Functionele Magnetische Resonantie Imaging
HA
Harm Avoidance
NS
Novelty Seeking
OCD
Obsessive Compulsive Disease (obsessieve compulsieve stoornis)
OFC
Orbitofrontale Cortex
P
Persistence
PET
Positron Emissie Tomografie
rCBF
Regionale Cerebrale Blood Flow
RD
Reward Dependence
RL
Real Life
SMR
Standardized Mortality Ratio
SPECT
Single Photon Emissie Computed Tomografie
STAI
Spielberger State-Trait Anxiety Inventory
TCI
Temperament and Character Inventory
TSST
Trier Social Stress Test
VAS
Visual Analog Scale
VR
Virtual Reality
5-HT
Serotonine
1. ABSTRACT Inleiding Anorexia Nervosa (AN) is een relatief frequent voorkomende aandoening bij jonge adolescente vrouwen. De ziekte kent een typische symptomatologie waarbij het verstoorde lichaamsbeeld samen met het restrictieve eetgedrag (lijnen, diëten, vasten) - al dan niet in combinatie met eetbuien, braken en ander compensatiegedrag - typerend is. Het gebrek aan inzicht in de pathofysiologie bemoeilijkt de ontwikkeling van een effectieve therapie. De hoge recidiefcijfers (zo’n 30 tot 50% van de patiënten recidiveert binnen het jaar na ontslag uit het ziekenhuis) illustreren dat de huidige therapievormen niet voldoende effectief zijn om herval te voorkomen. Uit de frequent geobserveerde typische persoonlijkheidskenmerken en het temperament (die risicofactoren zijn voor het ontstaan van AN) blijkt dat angst een grote rol speelt in een ziekte zoals Anorexia Nervosa. Deze voedselgerelateerde angst en het daaruit volgend vermijdingsgedrag zouden belangrijk targets kunnen zijn voor therapeutische interventies, aangezien deze bijdragen tot de chroniciteit van de ziekte. In deze scriptie wordt de centrale, onderhoudende rol van angst bestudeerd en hoe en waarom een therapie zoals exposure, expliciet gericht op dit pathologische vermijdingsgedrag, een effectieve vorm van therapie zou kunnen zijn in de behandeling van AN. Methodologie De bestaande data omtrent (de neurobiologische achtergrond van) angst bij anorexiapatiënten en omtrent het gebruik van Exposure met Responspreventie (EXRP) in de behandeling van Anorexia Nervosa werden beoordeeld. Artikels werden verkregen via de online database PubMed. De zoekterm “Anorexia Nervosa” werd door middel van de Booleaanse operator “AND” gecombineerd met andere, meer specifieke zoektermen om de zoekopdracht te verfijnen. Na het doornemen van de op deze manier verkregen zoekresultaten, werden op basis van titel en abstract de meest relevante artikels geselecteerd. Resultaten Zowel veranderingen in het serotonerge als in het dopaminerge systeem dragen bij tot het angstige, leedvermijdende temperament (Harm Avoidance) en zijn mee verantwoordelijk voor de dysfore stemming die anorexiapatiënten ervaren. De vrijstelling van deze neurotransmitters bij het eten van smakelijk voedsel, wordt door anorexiapatiënten als beangstigend ervaren. Dopamine speelt daarnaast ook een rol in het afwijkende beloningseffect van voedsel. De afwijkende informatieverwerking van de insula zorgt ervoor dat het eten van voedsel als ‘straf’ ervaren wordt en dat anorexiapatiënten hypersensitief zijn voor deze aversieve stimuli en erop anticiperen. Blootstelling aan voedsel leidt tot angst en het vermijden van voedsel onderdrukt de angst. Het succesvolle restrictieve eetpatroon is een 1
extreme positieve bekrachtiger (beloning) aangezien het een tijdelijke respijt brengt van de (voedsel)gerelateerde angst en de dysfore stemming reduceert. Zowel psychologische als gedragsmatige symptomen van AN overlappen frequent met die van angststoornissen: naast gemeenschappelijke neurologische activiteit is er ook een duidelijke overlap met het angstige temperament en het vermijdingsgedrag van anorexiapatiënten en patiënten met een angststoornis. Bovendien worden er frequenter angststoornissen gediagnosticeerd bij eerstegraadsverwanten van en bij anorexiapatiënten zelf. EXRP is een vorm van cognitieve gedragstherapie waarbij patiënten geconfronteerd worden met hun angsten in plaats van ze te vermijden en is zeer succesvol gebleken in de behandeling van angststoornissen. Het gebruik van EXRP in de behandeling van AN is gelijkaardig aan de exposure gebruikt bij angststoornissen. Na psycho-educatie wordt een hiërarchie opgesteld van angstopwekkende situaties/stimuli en het hieraan geassocieerde vermijdingsgedrag. Vervolgens worden anorexiapatiënten geleidelijk aan blootgesteld aan de verschillende items uit de hiërarchie. Het is een leerproces waarbij patiënten ervaren dat de emotie (angst) verdragen kan worden zonder het vermijden van de angstopwekkende stimuli. Responspreventie is een aanvulling op de exposure, waarbij de nadruk wordt gelegd op het niet uitvoeren van vermijdingsgedrag. Twee inleidende studies waarbij patiënten blootgesteld werden aan voedsel maar die geen volwaardige EXRP techniek toepasten, stelden een significant verhoogde calorie-inname vast na herhaaldelijke exposure en een significante daling in subjectieve rapportering van angstgevoelens.
Twee
recentere
studies
evalueerden
het
effect
van
EXRP
bij
anorexiapatiënten nadat ze in gewicht waren toegenomen. Ook hier werd een significante toename van het aantal ingenomen calorieën waargenomen (gemeten aan de hand van een testmaaltijd in laboratorium setting) in combinatie met een significante daling in de mate van angst (gemeten via de State-Trait Anxiety Inventory, STAI). De daling in STAI scores bleek significant geassocieerd te zijn met de calorie-inname en het eetgedrag. Conclusie Hoewel deze studies een kleine steekproefgrootte hadden en hun therapeutische aanpak niet uniform is, dragen ze toch bij tot de hypothese dat het gebruik van exposure een effectieve vorm van therapie is voor de behandeling van AN. De associatie tussen calorieinname en de mate van angst illustreert dat een daling van de angst vóór de maaltijd het eetgedrag aanzienlijk zou kunnen verbeteren en dat de centrale voedselgerelateerde angst bij AN een krachtig target is voor therapeutische interventie. Deze resultaten zijn reeds veelbelovend, maar in de toekomst zijn echter aanvullende studies nodig met grotere power om deze conclusies te bevestigen en de EXRP uit te breiden naar de algemene praktijk. 2
2. INLEIDING ALGEMENE INFORMATIE OVER ANOREXIA NERVOSA
2.1. Definitie en diagnose
Anorexia Nervosa, afgekort als AN, is een eetstoornis. Eetstoornissen zijn psychische aandoeningen die we kunnen definiëren aan de hand van de DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), die algemeen aanzien wordt als standaard in de psychiatrische diagnostiek. De belangrijkste beschrijvende kenmerken voor “eetstoornissen” volgens de DSM-V zijn de volgende: a.
Overmatige preoccupatie met het eigen gewicht en/of het fysieke voorkomen, gekoppeld aan
b.
‘Disfunctioneel’ eetgedrag: -
Restrictief eten (lijnen-diëten) en vasten
-
Eetbuien (> 2x week/3m)
-
Compensatiegedrag (zelf-opgewekt braken, misbruik van laxativa en diuretica, overmatige lichaamsbeweging)
Zowel het cognitieve kenmerk (a) als het gedragskenmerk (b) moeten beiden aanwezig zijn om de diagnose van een eetstoornis te kunnen stellen. [1]
De langst bekende eetstoornis is Anorexia Nervosa. Anorexia Nervosa wordt gekenmerkt door een verstoord lichaamsbeeld (cognitief kenmerk), een pathologische angst om te verdikken en overmatig diëten (gedragskenmerk) al dan niet gecombineerd met subjectieve eetbuien en compensatiegedrag. Deze aandoening treft vooral adolescenten en jonge vrouwen, en leidt tot een ernstig gewichtsverlies. Naast Anorexia Nervosa zijn ook Bulimia Nervosa (BN), Binge Eating Disorder (BED), Pica (de drang naar het consumeren van niet-eetbare dingen), herkauwingsstoornis (Rumination Disorder), de vermijdende/restrictieve eetstoornis (Avoidant/Restrictive Food Intake Disorder, ARFID), Other Specified Feeding or Eating Disorder (OSFED) en Unspecified Feeding or Eating Disorder (UFED) opgenomen onder de noemer ‘eetstoornissen’ (Eating Disorders, ED) in de DSM-5 [2].
3
De letterlijke betekenis
van Anorexia Nervosa is “het gebrek aan eetlust door
psychische/nerveuze oorzaken” [3]. Deze letterlijke betekenis kan echter misleidend zijn, aangezien patiënten met AN geen gebrek hebben aan eetlust maar deze eetlust en hun hongergevoel onderdrukken. Een meer wetenschappelijke definitie van de ziekte vinden we terug in de DSM.
Als DSM-IV diagnosecriteria voor Anorexia Nervosa werden de volgende criteria opgesteld [1]: a.
Weigering om het lichaamsgewicht ‘normaal’ (volgens leeftijd en lengte) te houden;
b.
Intense angst om bij te komen bij ondergewicht (BMI < 17,5 of 85% van het ‘normale’ lichaamsgewicht);
c.
Een
verstoorde
lichaamsbeleving
(bovenmatige
beïnvloeding
van
lichaamsvorm en lichaamsgewicht op zelfevaluatie, ontkenning of het niet kunnen inschatten van een laag gewicht); d.
Amenorroe bij meisjes (het uitblijven van minimaal drie opeenvolgende mentruele cycli).
Er worden twee types onderscheiden. Het restrictieve type (AN-R) kenmerkt zich door lijnen, vasten en excessieve beweging. Het binging/purgeerder type (AN-B/P) heeft eetbuien en stelt purgerend gedrag (zoals braken, misbruik van laxativa en/of duiretica). Het lijnen en vasten is ook aanwezig, de excessieve beweging niet noodzakelijk.
In 2013 werd de vijfde editie uitgebracht, waarin een aantal kleine, maar doch belangrijke aanpassingen gemaakt werden ten opzichte van de in 1994 uitgebrachte vierde editie. Termen zoals ‘weigering’ (refusal) en ‘ontkenning’ (denial) werden vervangen door meer neutrale termen zoals “restrictie van voedsel- en energie-inname volgens behoeften” en “persisterend gebrek aan ontkenning”. Deze aanpassing werd gemaakt omdat de eerder gebruikte termen de intenties en doelgerichtheid van de patiënt impliceren, waar de focus nu op het gedrag ligt [2]. Concreet houdt dit in dat patiënten hun angst om te verdikken niet meer expliciet moeten uitspreken, in plaats daarvan kan bijvoorbeeld ook het gedrag gebruikt worden om deze angst te bevestigen [4]. Het vierde criterium (de aanwezigheid van amenorroe) wordt in de vijfde editie geschrapt aangezien dit niet bruikbaar is bij mannelijke patiënten, bij vrouwelijke patiënten die orale anticonceptie innemen en bij pre-menarchale of post-menopausale vrouwen [2]. Studies 4
hebben aangetoond dat AN-patiënten die aan alle andere criteria voldoen maar toch nog enige menstruele activiteit vertonen, klinisch niet verschillend zijn van patiënten met amenorroe [4]. In DSM-5 blijft ook het lage lichaamsgewicht een belangrijk diagnostisch criterium. Maar waar dit in DSM-IV gedefinieerd wordt aan de hand van een percentage (laag lichaamsgewicht is < 85 % van het ‘normale’ lichaamsgewicht), hanteert men in DSM-5 een iets ruimere definitie. Een laag lichaamsgewicht wordt omschreven als “het minimale normale gewicht” bij volwassenen, of “minder dan het verwachte gewicht” bij kinderen en adolescenten. Ook worden in de vijfde editie verschillende guidelines besproken die nuttig kunnen zijn bij het beoordelen van het gewicht [4].
2.2. Epidemiologie
2.2.1. Opmerkingen
De informatie omtrent epidemiologie werd verkregen via (reviews over) epidemiologische studies. Deze studies kennen enkele beperkingen. Anorexia Nervosa is een zeldzame aandoening en patiënten ontkennen en verbergen frequent dat ze eraan lijden. Hierdoor zijn populatiestudies soms inefficiënt, bijvoorbeeld wanneer deze onderzocht werden aan de hand van vragenlijsten in de algemene bevolking. Een andere manier om de epidemiologie na te gaan is het gebruik van psychiatrische medische dossiers of patiëntendossiers van algemene ziekenhuizen. Deze methode heeft de neiging de prevalentie in de algemene populatie te onderschatten, aangezien niet alle patiënten met een eetstoornis door hun huisarts gediagnosticeerd, laat staan verwezen worden [5].
Een tweede opmerking dient gemaakt te worden in verband met de recent (mei 2013) uitgebrachte, herziene DSM-5. De hierboven beschreven aanpassingen zullen zowel effect hebben op de incidentie en prevalentie van AN, als op de frequenties van de andere eetstoornissen [5]. Bepaalde individuen die volgens DSM-IV onder de categorie EDNOS (Eating Disorder Not Otherwise Specified) vielen, kunnen volgens de nieuwe DSM-5 criteria wel onderverdeeld worden onder de noemer AN [4]. Onderzoek heeft uitgewezen dat deze ‘nieuwe’ diagnosen niet minder ernstig zijn dan de door DSM-IV reeds gediagnosticeerde patiënten [6]. De cijfers zullen dus verschillen naarmate de DSM-IV criteria (ook ‘nauwe-AN’ genoemd) of de ruimere DSM-5 criteria (ruime-AN) zullen worden gehanteerd. 5
2.2.2. Incidentie
Definitie De incidentie van een aandoening is het aantal nieuwe gevallen van de ziekte in een bepaalde populatie gedurende een bepaalde periode. Meest frequent wordt de incidentie uitgedrukt per 100 000 personen per jaar.
Incidentie bij vrouwen In de algemene bevolking bleef de incidentie in het Verenigd Koninkrijk tijdens de periode 1988-2000 stabiel met in het jaar 2000 een incidentie van 4,7 per 100 000 per jaar. Deze studie is gebaseerd op gegevens van huisartsenpraktijken [7]. Ook in Nederland blijft de incidentie in de algemene populatie stabiel, al ligt deze wel iets hoger met 7,7 per 100 000 per jaar [8].
In Finland bedraagt de incidentie van AN in de groep 15- tot 19-jarigen 270 per 100 000 personen per jaar. Wanneer de ruimere DSM-5 criteria gebruikt worden, verdubbelt deze incidentie bijna tot 490 per 100 000 per jaar [9]. Deze cijfers werden verkregen via een populatiestudie. Zoals bij ‘opmerkingen’ al vermeld stond, liggen deze cijfers hoger dan de via medische dossiers van huisartsenpraktijken verkregen cijfers [10]. Ook Nederlandse studies [8] toonden aan dat de incidentie hoger lag in deze 15- tot 19-jarige leeftijdsgroep (109,2 per 100 000 per jaar) dan in de algemene populatie. Tot 40% van alle AN patiënten had een leeftijd tussen 15 en 19 jaar. Deze incidentie kende bovendien ook een stijgende trend in de jaren ’90 ten opzichte van de jaren ’80. De cijfers, afkomstig van huisartspraktijken, liggen lager dan de cijfers volgens de populatiemethode (zie eerder). Een Amerikaanse studie documenteerde dat deze incidentie in de veertienjarige periode van 1997 tot 2010 nog steeds toeneemt, maar minder samenhangend met geslacht (stijgt ook bij mannen) en leeftijd (stijgt ook in de jongere leeftijdscategorie) [11].
Incidentie bij mannen, kinderen en ouderen Bij mannen is een aandoening zoals AN veel minder frequent: minder dan 1 per 100 000 per jaar. Ook bij kinderen jonger dan 15 jaar komt AN slechts sporadisch voor [7,8]. Incidentiecijfers variëren van 1,1 in het Verenigd Koninkrijk tot 1,4 in Australië en 2,6 per 6
100 000 per jaar in Canada. Anorexia Nervosa is ook minder frequent op middelbare en oudere leeftijd.
2.2.3. Prevalentie
Definitie De prevalentie is een maat voor het percentage van de bevolking met een bepaalde aandoening op een specifiek tijdstip (puntprevalentie), maar is ook een maat voor het aantal ziektegevallen gedurende een jaar (jaarprevalentie). De lifetime-prevalentie geeft de proportie van de populatie die gedurende hun leven de diagnose AN kregen.
Prevalentie bij vrouwen De puntprevalentie van AN bij risicoleeftijd wordt zowel in Amerikaanse als in Europese studies geschat op 0,3 % [12]. Wat de lifetime-prevalentie betreft, zijn volgende cijfers gebleken uit drie grote tweelingstudies [5]. Zoals hieronder (zie tabel 1) wordt weergegeven, houden we ook hier rekening met de aangepaste criteria in de nieuwe, vijfde versie van de DSM:
Tabel 1: Incidenties volgens 3 grote tweelingstudies
Land
AN volgens DSM-IV
AN volgens DSM-5
Referentie
Zweden
1,2 %
2,4 %
[13]
Australië
1,9 %
4,3 %
[14]
Finland
2,2 %
4,2 %
[9]
Verschillende andere studies maakten gebruik van de CIDI-vragenlijst (Composite International Diagnostic Interview) om de prevalentie van eetstoornissen na te gaan. Zowel in populatiestudies in de VS [15], als in een Europese populatiestudie [16] bedroeg de lifetimeprevalentie bij volwassen vrouwen 0,9 % (volgens de DSM-IV criteria). Er werd ook een significant verband vastgesteld tussen leeftijd en de lifetime-prevalentie. In het overgrote deel van de gevallen werd het begin van de ziekte vastgesteld bij personen tussen 10 en 20 jaar. Er werden geen nieuwe diagnosen van AN gesteld bij personen ouder dan 20 jaar. Met andere woorden: hoe ouder, hoe lager het risico op ontwikkelen van AN 7
(1,12 % bij de 18- tot 29 jarigen, 0,58 % bij de 30- tot 44-jarigen en slechts 0,17 % bij de personen ouder dan 45) [16]. Stice en collega’s stelt dat de lifetime-prevalentie bij adolescente vrouwen 2,0% bedraagt op 20-jarige leeftijd [17].
Prevalentie bij mannen Bij mannen ligt de lifetime-prevalentie beduidend lager dan bij vrouwen. In de CIDIpopulatiestudie in de VS [15] werd een lifetime-prevalentie gevonden van 0,3 % (bij de vrouwen lag deze drie maal hoger met 0,9 %), terwijl in de Europese populatiestudie geen enkele mannelijke patiënt met AN werd gerapporteerd [16]. De verhouding man/vrouw wordt geschat tussen de 1/5 en 1/10 [16].
2.2.4. Mortaliteit
We zouden kunnen stellen dat Anorexia Nervosa één van de meest risicovolle psychiatrische aandoeningen is, door de hoge mortaliteit in vergelijking met andere psychiatrische stoornissen [18]. In 1990 was AN zelfs de psychiatrische aandoening met het hoogste sterftecijfer [19]. De sterftecijfers worden berekend via de SMR (Standardized Mortality Ratio) die het aantal geobserveerde overlijdens in de studiepopulatie ten opzichte van het aantal verwachte overlijdens in de algemene populatie weergeeft. Resultaten van recente meta-analyses [5,20] rapporteerden mortaliteitsratio’s van 9,7 % (bij een opvolging gedurende 6-12 jaar), 5,9 % (opvolging gedurende 14 jaar). Het sterftecijfer is omgekeerd evenredig aan de duur van opvolging, aangezien in
die periode de
verwachte mortaliteit
in
de originele
onderzoekspopulatie stijgt en zo het sterftecijfer doet dalen. Volgens Keel en collega’s [21] bedroeg de sterfte 11,6 % bij een opvolging van 8,6 jaar. Een vaak voorkomende oorzaak van sterfte bij anorexiapatiënten is zelfdoding, één op vijf van de sterfgevallen bij deze patiënten is toe te schrijven aan suïcide [10,18]. Andere oorzaken van overlijden zijn onder andere uithongering en alcoholgerelateerde ziektes. Risicofactoren voor sterfte zijn een lager gewicht, slechter psychosociaal functioneren, een langere ziekteduur en opname [18].
8
2.2.5. Conclusie
Eetstoornissen zijn een minder vaak voorkomende aandoening in de algemene bevolking en de incidentie van AN blijft stabiel. Anorexia Nervosa komt wel relatief frequent voor bij jonge vrouwen. Het aantal patiënten met AN blijkt veel hoger te liggen in de groep 15- tot 25-jarigen dan in de algemene populatie. Deze groep adolescente meisjes wordt dan ook aanzien als hoogste risicogroep voor het ontwikkelen van AN [5] en kent een prevalentie van 0,3%. Zowel bij kinderen jonger dan 15 jaar als bij ouderen is de aandoening aldus minder frequent. Zoals de lifetime-prevalentie aantoonde, daalt het risico op ontwikkelen van de ziekte met de leeftijd. Anorexia Nervosa wordt maatschappelijk beschouwd als een typisch vrouwelijke aandoening. Bovenstaande cijfergegevens staven deze gedachte met een man/vrouw ratio van 1/9 en zeer lage prevalentie- en incidentiecijfers bij mannen. Efficiënte therapie en opvolging zijn belangrijk gezien de hoge morbiditeits- en mortaliteitsratio’s die AN de meest risicovolle psychiatrische aandoening maken.
2.3. Etiopathologie
Anorexia Nervosa is een complexe ziekte. Tot op heden blijft de kennis over de mogelijke oorzaken van deze aandoening beperkt. Men is het erover eens dat zowel genetische, biologische, psychologische als socioculturele factoren een rol spelen in het ontstaan ervan, maar gevalideerde studies hieromtrent ontbreken. Aangezien geen van al deze factoren op zichzelf voldoende, noch noodzakelijk is voor het ontstaan van de ziekte, wordt geopteerd voor een multifactorieel etiopathologisch model [22]. Onderstaande figuur (zie figuur 1) illustreert deze multifactoriële achtergrond van AN.
9
Figuur 1:
Verschillende (risico)factoren dragen bij tot het ontstaan van Anorexia Nervosa. Naar eigen vertaling. Bron Kaye et al [22]; Herpertz-Dahlmann et al [23].
2.3.1. Oorzakelijke factoren
Genetische
predispositie
speelt
een
belangrijke
rol
in
het
ontstaan
van
AN.
Eerstegraadsverwanten van patiënten die lijden aan AN hebben 7 tot 10 keer meer risico op het ontwikkelen van deze ziekte in vergelijking met een controlepopulatie. Daarnaast is er ook een hogere prevalentie van angststoornissen en affectieve stoornissen bij deze eerstegraadsverwanten. Volgens tweelingstudies varieert de bijdrage van erfelijke factoren in de etiopathogenese van AN tussen 50 en 70% voor de ‘nauwe-AN’ en tussen 30 en 80% voor de ‘ruime-AN’ [22,24].
Het vermoeden van het belang van neurobiologische factoren in de etiopathogenese van AN komt voort uit het bij deze patiënten frequent geobserveerde specifieke temperament en geassocieerde persoonlijkheidskenmerken zoals angst, obsessionele trekken, inhibitie en perfectionisme [23,25]. De specifieke temperamentkenmerken vormen een genetische kwetsbaarheid, en zijn dus risicofactoren, voor het ontwikkelen van Anorexia Nervosa [25]. Dit wordt verder besproken in het volgende hoofdstuk.
10
Deze erfelijke factoren zouden ook bijdragen tot de onderliggende neurobiologische veranderingen die een rol spelen in de ontwikkeling van een eetstoornis [25]. Een van de meest significante neurobiologische factoren is de verstoorde monoamine-activiteit. Veranderingen in serotoninetransmissie beïnvloeden de ontregeling van de eetlust, de angst en het obsessief gedrag met impulscontrole [26]. Zowel receptoren 1A, 2A als de serotoninetransporter zijn hierbij betrokken. Naast de serotonerge ontregeling, werden ook afwijkingen van de dopaminerge systemen gedocumenteerd. Deze abnormaliteiten in monoamine-functie persisteren na herstel van de ziekte. De specifieke rol van deze neurobiologische factoren wordt verder besproken in het volgende hoofdstuk.
De betrokkenheid van chromosoom 1 in de pathogenese van AN werd reeds gesuggereerd door verscheidene linkage analyses [23,27]. Er is echter nood aan verdere grootschalige studies om de invloed van deze varianties te onderbouwen.
2.3.2. Voorbeschikkende factoren
De voorbeschikkende factoren vloeien voort uit de oorzakelijke, erfelijke factoren en zijn onder meer: aanleg voor depressie of verslaving, aanleg voor overgewicht, lijngedrag, moeite met het uiten van gevoelens of omgaan met conflicten, grote sensitiviteit aan de goedkeuring van anderen, faalangst, perfectionisme, negatieve lichaamsbeleving, negatief zelfbeeld en weinig zelfvertrouwen [28].
2.3.3. Uitlokkende factoren/Omgevingsfactoren
De psycho-biologische veranderingen die optreden gedurende de puberteit kunnen samen met de stijgende culturele en maatschappelijke verwachtingen het ontstaan van de ziekte uitlokken.
Er zijn verschillende mogelijke verklaringen voor de typische aanvang van de ziekte tijdens de adolescentie. Dit kan enerzijds verklaard worden door het ‘activeren’ van genetische factoren op puberale leeftijd, waarbij een belangrijke rol van epigenetische mechanismen
11
gesuggereerd wordt [27]. Anderzijds zou dit frequente voorkomen een consequentie kunnen zijn van het optreden van bepaalde hormonale veranderingen gedurende die periode [23].
Verder speelt ook de Westerse cultuur een onmiskenbare rol. Adolescenten, en vooral jonge vrouwen, zijn gevoelig voor het heersende schoonheids- en slankheidsideaal in deze maatschappij. De idealisering van mager en slank zijn staat in contrast met de normale puberale ontwikkeling en de daarbij horende toename in vetmassa [23]. Ook stresserende levensgebeurtenissen of persoonsgebonden trauma’s, zoals gepest worden, fysiek geweld en seksueel misbruik, worden in verband gebracht met de aanvang van de ziekte [23,28].
Andere omgevingsfactoren die het begin van de ziekte kunnen triggeren bij een kwetsbaar individu zijn onder meer: prestatiegerichtheid, competitiesporten, ballet, emotionele verwaarlozing,
gezin
met
weinig
uiting
van
meningsverschillen
en
conflicten,
terughoudendheid over lichamelijkheid en seksualiteit, sterk accent op uiterlijk en dieetgedrag in de familie [28].
2.3.4. Onderhoudende factoren
Factoren die bijdragen tot de chroniciteit van de ziekte zijn onder meer de vertraagde maagontlediging en het verstoorde honger- en verzadigingsgevoel . Uithongering en vermagering induceren complexe bio-psychologische reacties in het centrale en perifere zenuwstelsel. Aangezien deze veranderingen kunnen leiden tot neurochemische abnormaliteiten die de premorbide karaktertrekken van AN versterken, komt de patiënt zo in een vicieuze cirkel terecht [22,23]. Ook het verslavingseffect van de ziekte speelt een rol in het onderhouden ervan. Zowel de fysieke verslaving (waarbij door de continue uithongering endogene opioïden zoals endorfine worden vrijgesteld) als de psychologische verslaving (de illusie van controle) zijn beiden onderhoudende factoren [29]. Anorexia Nervosa wordt ook in stand gehouden door verstoorde denkpatronen, zoals de overwaardering van het gewicht en het uiterlijke voorkomen. Deze verstoorde cognitieve
12
schemata zorgen ervoor dat de informatieverwerking bij patiënten met AN zeer emotioneel verloopt met bepaalde denkfouten tot gevolg.
2.4. Symptomen
2.4.1. Lichamelijke aspecten
Hoewel anorexiapatiënten zullen zeggen dat ze absoluut gezond eten, is dit eigenlijk niet zo. Er dient echter een onderscheid gemaakt te worden tussen gezond voedsel (bijvoorbeeld sla, tomaten) en een gezonde levensstijl. Patiënten met Anorexia Nervosa hongeren zichzelf uit, de lichamelijke complicaties van de ziekte zijn dan ook het gevolg van de malnutritie.
Als mogelijke lichamelijke complicaties kunnen volgende voorkomen [3,30]: -
Droge huid, droge of gescheurde lippen, dor en broos haar, verdunnen van het haar, bleke teint, ingevallen ogen;
-
Gewichtsafname;
-
Anemie
(door
ijzedeficiëntie),
leukopenie,
verminderde
werking
van
het
immuunsysteem; -
Hypoglycemie, flauwvallen;
-
Afwijkende levertests;
-
Gestoorde mineraal- en elektrolytenhuishouding;
-
Vitaminetekort;
-
Constipatie, vertraagde maaglediging, abdominale pijn, nausea;
-
Daling van het basale metabolisme met
daling van de lichaamstemperatuur (hypothermie), constant koudegevoel, lanugobeharing (het voorkomen van donshaar op gelaat, schouders en rug)
daling van de bloeddruk met hypotensie, cyanose van de extremiteiten
daling van de hartslag (soms tot 50 slagen/minuut)
vertraging van de ademhalingsfrequentie (10 tot 12/minuut);
13
-
Hormonale stoornissen
(Schijnbare) hypothyreoïdie
Onderdrukking van oestrogenen met een vertraging van de puberteit (achterstand
in
lengtegroei),
verminderde
borstontwikkeling,
menstruatiestoornissen (en amenorroe), onvruchtbaarheid
Onderdrukking van oestrogenen met een versnelde osteoporose
2.4.2. Psychische aspecten -
Gestoord lichaamsbeeld
-
Gestoorde zelfevaluatie die gebaseerd is op gewicht en voorkomen
-
Preoccupatie of obsessieve gedachten in verband met voedsel en gewicht, calorieobsessie
-
Verstoorde lichaamsbeleving: ontkennen of niet kunnen inschatten van een laag lichaamsgewicht ondanks familie, vrienden of hulpverleners
-
Perfectionisme
-
Angst om volwassen te worden
-
Labiele stemming
-
Stemmingswisselingen en klinische depressie
-
Laag zelfbeeld
2.4.3. Gedragsmatige aspecten
14
-
Hyperactiviteit, excessief bewegen
-
Braken
-
Misbruiken van laxeermiddelen en/of diuretica
-
Eetbuien
-
Eetrituelen
-
Zelfmutilatie
-
Suïcidepogingen
-
Geheimzinnig gedrag rond eten en lichaamsbeweging
-
Liegen en de omgeving misleiden in woord en daad
-
Weigeren om te eten in bijzijn van anderen
-
Sociale isolatie, relatieproblemen
2.5. Comorbiditeit
Eetstoornissen zijn frequent geassocieerd met het voorkomen van andere mentale stoornissen. Bij patiënten met AN voldoet ongeveer de helft aan de DSM-criteria voor ten minste één andere psychiatrische aandoening. De cijfers variëren van 42 % [16] tot 56,2 % [15], waarbij voornamelijk de stemmingsstoornissen, angststoornissen, impuls-controle stoornissen en stoornissen in het gebruik van middelen positief gecorreleerd zijn met AN (zie tabel 2). De oorzaak van deze frequente comorbiditeit blijft tot op heden onbekend. Er is wel reeds aangetoond dat deze frequent familiaal voorkomen, waardoor een genetische achtergrond vermoed wordt [15].
Tabel 2: Comorbiditeit bij patiënten met AN volgens Hudson et al [15]. Angststoornis
47,9 %
Stemmingsstoornis
42,1 %
Impuls-controle stoornis
30,8 %
Stoornis in het gebruik van middelen
27,0 %
Eender welke stoornis
56,2 %
2.6. Persoonlijkheid en temperament
2.6.1. Rationale
Persoonlijkheid en temperament zijn begrippen die nauw met elkaar verweven zijn en die reeds op veel verschillende manieren werden gedefinieerd. Het temperament weerspiegelt de genetische verschillen in hoe hersenen reageren op prikkels. Cloninger [31] beschrijft het temperament als emotionele reacties die erfelijk zijn, stabiel blijven gedurende het leven en die gemedieerd worden door neurotransmitters in het centrale zenuwstelsel. In zijn Temperament and Character Inventory (TCI) [32] stelt hij vier temperamentdimensies voor: 15
prikkelzoekend (Novelty Seeking, NS), leedvermijdend (Harm Avoidance, HA), sociaal gericht (Reward Dependence, RD), volhardend (Persistence, P). Onze persoonlijkheid is het resultaat van de interactie van deze biologische verschillen met de leefomgeving van de eigen keuzes en wordt zichtbaar in de kenmerkende manier die iemand heeft om met zaken om te gaan: de persoonseigen manier van denken, doen en voelen in het leven, dus ook in het omgaan met problemen [33].
Bij
individuen
die
lijden
aan
AN
wordt
frequent,
naast
de
gelijkaardige
persoonlijkheidstrekken, ook een typerend temperament geobserveerd. Zoals reeds aangehaald
werd,
wordt
op
basis
van
deze
gemeenschappelijke,
karakteristieke
persoonlijkheidskenmerken een gemeenschappelijke neurobiologische achtergrond van AN vermoed. Er wordt geopteerd dat deze variaties in persoonlijkheid en temperament, net zoals de onderliggende neurobiologische karakteristieken, risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van AN [25,34].
2.6.2. Kenmerken
Het typerende temperament en de geassocieerde specifieke persoonlijkheidskenmerken worden reeds opgemerkt op kinderleeftijd, nog vóór de onset van AN. Zoals eerder aangehaald werd, vormen deze een kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van de ziekte, ze worden met andere woorden aanzien als risicofactor voor het ontwikkelen van AN. Diffuse fenotypes
van
gedragskenmerken
geven
gestalte
aan
deze
kwetsbaarheid.
Deze
persoonlijkheidstrekken zijn erfelijk en kunnen dusdanig ook aanwezig zijn bij gezonde familieleden. Bovendien persisteren deze kenmerken vaak na herstel [22,25]. Niettemin willen we duidelijk aangeven dat erfelijkheid niet determinerend werkt, maar faciliterend.
Hieronder volgt een beschrijving van de predisponerende persoonlijkheidskenmerken, zoals onder andere door Kaye et al. [25] en Lilenfeld et al. [35] werden beschreven:
16
Angst Anorexia Nervosa is geassocieerd met hoge angstgevoelens. Deze zijn reeds aanwezig voor de onset van ziekte en persisteren na herstel, wat doet vermoeden dat de onderliggende angststoornis onafhankelijk voorkomt van de nutritionele status. Zoals eerder werd opgemerkt (zie 4.1.5. Comorbiditeit), komen comorbide angststoornissen frequenter voor bij patiënten met AN dan bij controles [15,16].
Verstoorde balans tussen beloning en inhibitie Individuen die lijden aan AN verliezen de capaciteit om gevoelens van vreugde en plezier te ervaren bij zaken die dit normaal wel teweeg brengen. Deze anhedonie gaat vaak samen met ascetisch gedrag: een strenge onthouding van genot en comfort. Met andere woorden volharden patiënten met AN niet alleen in de onthouding van voedsel, maar ze zien vaak ook in het algemeen af van comfort en plezier. Anorexiapatiënten zijn gevoelig voor straf en hebben een verminderde gevoeligheid voor beloning. Ook na herstel blijven deze kenmerken aanwezig, zij het wel in mildere vorm [31]. ‘Set shifting’ Individuen met AN vertonen net zoals hun gezonde zussen een beperkte ‘set shifting’. Dit impliceert dat anorexiapatiënten niet goed omkunnen met veranderingen. Ze reageren zeer rigide op het veranderen van structuur, zijn zeer streng en volhardend in de keuzes die ze maken en in het naleven van (door zichzelf opgelegde) regels. Of deze cognitieve volharding en inflexibiliteit een predisponerende factor is of eerder het gevolg is van de ziekte, is nog niet helemaal duidelijk. Verder onderzoek is aangewezen om hier uitsluitsel over te brengen.
Leedvermijdend Een ander belangrijk persoonlijkheidskenmerk bij patiënten met AN is het leedvermijdende gedrag, ook ‘harm avoidance’ (HA) genoemd. Deze temperamentdimensie wordt volgens Cloningers model en gemeten door de Temperament and Character Inventory, gekenmerkt door overbezorgdheid, pessimisme, verlegenheid, asthenie, angst en (de vrees voor) onzekerheid [32]. Dit leedvermijdende gedrag is reeds aanwezig voor de onset van de ziekte en persisteert eveneens na herstel ervan [31]. Naast HA, wordt bij volwassen anorexiapatiënten ook depressie gecorreleerd met deze extreme gevoeligheid aan onzekerheden.
17
Perfectionisme Doorgaans zijn anorexiapatiënten zeer perfectionistisch, met een overdreven focus op de door zichzelf opgelegde regels en doelen [34]. Deze risicofactor voor het ontwikkelen van AN is gecorreleerd met een minder goed herstel en een kortere duur van ziekteremissie. Perfectionisme zou ook een bepalende factor zijn in de relatie tussen het krijgen van kritiek en het ontstaan van restrictief eetgedrag [25]. Hoge niveaus van perfectionisme zijn reeds aanwezig voor het begin van de ziekte en blijven hoog ook bij verbetering van de eetstoornis en na herstel.
Interoceptie en alexithymie Interoceptie is het vermogen van een organisme om prikkels waar te nemen omtrent de fysiologische conditie van het eigen lichaam; zoals bijvoorbeeld pijn, temperatuur, jeuk, honger en dorst. De anterieure insula speelt een belangrijke rol in het integreren en verwerken van deze interoceptieve input en ligt aan de basis van het subjectieve lichaamsbeeld, het bewustzijn van het eigen lichaam en de emotionele stemming [36]. Er is reeds aangetoond dat dit interoceptieve bewustzijn verstoord is bij patiënten met AN [25,34], en een gewijzigde activiteit van de anterieure insula zou een mogelijke verklaring kunnen vormen voor het verstoorde zelfbeeld. Naast dit verstoorde lichaamsbeeld kunnen ook andere symptomen zoals het gebrek aan ziekte-inzicht, het ontkennen van de symptomen van AN, het gebrek aan motivatie om het gedrag te veranderen en het frequent voorkomen van alexithymie (het moeilijk kunnen beschrijven en herkennen van emoties) toegeschreven worden aan dit verstoorde interoceptieve bewustzijn [25,37]. De rol van de anterieure insula in de pathogenese van Anorexia Nervosa zal verderop worden uitgediept.
Overige kenmerken Minder opvallende persoonlijkheidskenmerken, die ter volledigheid ook vermeld dienen te worden zijn: negatief affect, obsessieve-compulsieve trekken, weinig prikkelzoekend (Novelty Seeking) en een extreem verlangen en gedrevenheid om mager en slank te zijn/worden/blijven [22,25,31].
18
2.7. Conclusie en vraagstelling Anorexia Nervosa is een relatief frequent voorkomende aandoening bij jonge, adolescente vrouwen. Deze ziekte kent een typische symptomatologie waarbij het verstoorde lichaamsbeeld samen met het restrictieve eetgedrag (lijnen, diëten, vasten) - al dan niet in combinatie met eetbuien, braken en ander compensatiegedrag - typerend zijn. Wat precies aan de basis ligt van deze eetstoornis, heeft men op heden nog niet volledig achterhaald. Zowel genetische, biologische, psychologische als socioculturele factoren een rol spelen in het ontstaan ervan. Het gebrek aan inzicht in de pathofysiologie bemoeilijkt de ontwikkeling van een effectieve therapie, waardoor AN een aandoening is die wordt gekenmerkt door een hoge morbiditeit, mortaliteit en chroniciteit. Deze hoge recidiefcijfers illustreren dat de huidige therapievormen niet voldoende effectief zijn om herval te voorkomen. Uit de frequent geobserveerde typische persoonlijkheidstrekken en temperament blijkt dat angst een grote rol speelt in een ziekte zoals Anorexia Nervosa. In deze thesis wordt dieper ingegaan op de neurobiologische achtergrond van deze frequent voorkomende karakteristieke persoonlijkheidstrekken en temperament, die risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van AN. Door de rol van angst in kaart te brengen, trachten we te begrijpen welke gedragsconsequenties dit met zich meebrengt (die bijdragen tot de chroniciteit van de ziekte), en hoe en waarom een therapie zoals “exposure” een effectieve vorm van therapie zou kunnen zijn.
19
3. METHODOLOGIE Algemene informatie ter kennismaking met het onderwerp werd verkregen via gesprekken met de promotor, via betrouwbare websites (zoals bijvoorbeeld www.anbn.be [3]), via informatiebrochures van het Centrum voor eetstoornissen (UZ Gent) en via het doornemen van door de promotor aanbevolen reviews omtrent het onderwerp. Na het doornemen van deze algemene informatie werden artikels verkregen via de online database PubMed. Bij het invoeren van de term “Anorexia Nervosa” werden 12654 resultaten bekomen. Na het instellen van relevante limits, zodat enkel artikels in het Engels, Frans en of Duits werden bekomen die in de laatste 10 jaar werden gepubliceerd en handelden over mensen, werd dit aantal herleid tot 3168 artikels. Ondanks het feit dat de limit ‘human’ werd gehanteerd, werden toch enkele artikels gebruikt omtrent dierstudies, verkregen door systematisch referenties van geciteerde artikels na te gaan. Vervolgens werd “Anorexia Nervosa” door middel van de Booleaanse operator “AND” gecombineerd met andere, meer specifieke termen teneinde de zoekopdracht te verfijnen. Hierbij werd systematisch te werk gegaan per hoofdstuk. De zoektermen met betrekking tot het eerste hoofdstuk over de algemene informatie over Anorexia Nervosa waren “epidemiology”, “prevalence”, “mortality”, “heritability”, “DSM criteria”, “aetiology”, “genetic” en “diagnosis”. Bij het zoeken naar artikels in verband met de neurobiologische achtergrond van de ziekte, werden volgende termen aangewend: “neurobiology”, “neurochemical”, “neural regulation”, “serotonin”, “dopamine”, “acetylcholine”, “brain” en “brain function”. Wat informatie betreft omtrent de relatie tussen anorexia en angst, werden als specifieke termen “anxiety”, “harm avoidance”, “cortisol”, “stress”, “stress response” en “stress reaction” gecombineerd. Na het doornemen van de op deze manier verkregen zoekresultaten werden op basis van titel en abstract de meest relevante artikels geselecteerd betreffende het onderwerp. Vaak werd vertrokken vanuit reviews over het onderwerp om vervolgens meer specifieke studies te gaan opzoeken. Ook de referentielijsten van de gevonden artikels werden routinematig nagekeken om aanvullende en/of bijkomende interessante literatuur niet te missen. Voor het opmaken van de referentielijst werd gebruik gemaakt van het programma Microsoft Office Word. De Vancouver stijl werd toegevoegd aan de bibliografie zodat tijdens het schrijven via dit programma verwezen kon worden naar artikels die vervolgens automatisch in de bijgevoegde referentielijst opgelijst werden.
20
4. RESULTATEN 4.1. ANOREXIA EN ANGST
4.1.1. Inleiding
Ondervoeding en uithongering leiden tot disfunctioneren van hersenen en perifere organen. Deze disfuncties kunnen zowel de oorzaak als het gevolg zijn van de ondervoeding en het gewichtsverlies. Om de oorzaak en het verloop van de ziekte goed te begrijpen, kunnen we de neurobiologische wijzigingen indelen volgens twee categorieën; De eerste categorie omvat alle premorbide, doorgaans genetisch gedetermineerde persoonlijkheidskenmerken die bijdragen tot het ontstaan van de kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van AN. We zouden deze kunnen omschrijven met de Engelse term ‘trait’, wat (karakter)trek betekent. De tweede categorie, ook gedefinieerd als “state”, omsluit neurochemische stoornissen die bijdragen tot het onderhouden en de chroniciteit van het ziekteproces, door het intensiveren van de premorbide persoonlijkheidstrekken (zoals angst). Deze veranderingen normaliseren bij herstel, wat erop wijst dat ze eerder het gevolg zijn dan een oorzaak van de ziekte. Een voorbeeld hiervan zijn de gewijzigde concentraties CRH (Corticotropine Releasing Hormoon) bij patiënten met AN, dit wordt verderop meer in detail besproken.
4.1.2. Neurobiologie en gedrag
Zoals reeds in de inleiding reeds werd aangehaald, wordt bij anorexiapatiënten frequent een specifiek gedrag geobserveerd dat persisteert bij herstel van de ziekte. Ons gedrag wordt mede bepaald door bekrachtiging, beloning en straf. Zo wordt onze voedselinname niet enkel gestuurd door de energiebehoeften van het lichaam, maar ook door de subjectieve waarde die aan eten wordt toegekend door een complex beloningssysteem [29]. Het beloningssysteem is op zijn beurt weer verweven met de motivatie om eten op te zoeken en te consumeren [38]. Een abnormale neurale verwerking van en reactie op bekrachtigende/belonende stimuli, is van belang in de pathogenese van verschillende psychiatrische aandoeningen, waaronder ook eetstoornissen [39].
21
Het typisch anorectische gedrag, gekenmerkt door inhibitie, angst en dwangmatigheid, is een resultaat van een interactie tussen limbische en cognitieve circuits. Deze circuits integreren en moduleren neurale processen die verband houden met eetlust, emoties en cognitieve controle [22]. Ze zijn verantwoordelijk voor het nemen van beslissingen, vooral met betrekking tot het door beloning gestuurde gedrag [25].
Het ventrale, limbische neurocircuit bevat de amygdala, de insula, het ventrale striatum, de ventrale delen van de anterieure cinguli cortex (ACC) en de orbitofrontale cortex (OFC). De primaire smaakcortex bestaat uit de anterieure insula en het frontale deel van het operculum (het deel van de cortex die de insula als het ware bedekt) [25,40]. Wanneer we eten, is het de anterieure insula (AI) die deze smaak percipieert. De AI en het operculum zijn samen met de OFC verantwoordelijk voor het coderen van sensorische informatie zoals smaak, textuur, honger- en verzadigingsgevoel en insulineconcentraties [22]. Deze regio’s projecteren naar het ventrale striatum, waar vervolgens het gedragrepertoire wordt bepaald. Deze groep structuren vormt een circuit dat betrokken is bij emotie, motivatie en geheugen. Door het herkennen van beloningsstimuli en het identificeren van de emotionele betekenis van stimuli, is dit circuit in staat om een affectieve reactie te kunnen genereren op deze stimuli. Deze connectie speelt dus een cruciale rol in het koppelen van de sensorische/hedonische input aan de motiverende dimensies van het beloningssysteem en de emotionaliteit [25].
Het dorsale, cognitieve neurocircuit draagt bij tot de executieve functies zoals planning, selectieve aandacht en besluitvorming. De dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), de pariëtale cortex en andere regio’s sturen input naar de meer dorsolaterale delen van het striatum.
De striatale activiteit die aan de basis ligt van het benaderen dan wel vermijden van voedsel, is een resultante van de limbische input in het ventrale striatum en de cognitieve input in het dorsale striatum. Deze twee systemen verwerken de belonende en emotionele waarde die toegekend wordt aan omgevingsstimuli, beoordelen de consequenties van geplande daden (responsselectie) en inhiberen ongepast gedrag (responsinhibitie) [22,25]. Zowel de onderliggende neurobiologische componenten (serotonine en dopamine) als de connecties tussen verschillende regio’s in de hersenen zijn van belang bij het abnormale functioneren van deze circuits bij Anorexia Nervosa. 22
4.1.3. Neurobiologische veranderingen
4.1.3.1.
Serotonine
Functies Serotonine (5-HT) is een van de centrale monoaminerge neurotransmitters, die een modulerende functie heeft in emoties, cognities en gedrag [41]. Verder blijkt serotonine ook betrokken te zijn bij psychiatrische aandoeningen zoals depressie, angststoornissen [22,41,42]. Serotonine zou bij personen met AN een aandeel hebben in symptomen zoals het gewijzigde verzadigingsgevoel, de dysfore stemming en de impulscontrole [25]. Serotonerge activiteit is ook geassocieerd aan het leedvermijdende gedrag (Harm Avoidance). Volgens Cloningers model zijn individuen die hoog scoren op deze leedvermijdende persoonlijkheidsdimensie eerder angstig, verlegen, pessimistisch en bezorgd; individuen met lage scores zijn eerder relaxed, ontspannen, optimistisch, stoutmoedig/durfal en zelfzeker [31,32].
Veranderingen in het serotonerge systeem Er is door de jaren heen reeds uitgebreid bewijs verzameld voor het vermoeden van het abnormale functioneren van het serotonerge systeem bij anorexiapatiënten. Nieuwe technologieën
die
gebruik
maken
van
radioliganden
(radioactief
gemerkte
serotoninemoleculen), laten ons toe de voordien ontoegankelijke neurotransmitterfuncties in de hersenen te bestuderen alsook de dynamische relatie met het gedrag.
Bij
patiënten
die
genezen
zijn
van
AN
werden
verhoogde
concentraties
5-hydroxyindolazijnzuur, de voornaamste metaboliet van serotonine, waargenomen in het cerebrospinale vocht [43]. Dit terwijl zieke patiënten een sterke daling vertoonden van concentraties van 5-hydroxyindolazijnzuur (daling tot 20%) ten opzichte van gezonde individuen. Deze waarden normaliseren echter wel bij herstel [44].
Verschillende PET (Positron Emissie Tomografie) en SPECT (Single Photon Emissie Computed Tomografie) studies hebben aangetoond dat zowel binding aan de 5-HT1A als 5HT2A receptor verstoord is bij patiënten met AN. Een gestegen binding aan de 5-HT1A receptor en gedaalde binding aan de 5-HT2A receptor werden gedocumenteerd (zie tabel 3). 23
Beide receptoren zijn in 80% gezamenlijk gelokaliseerd op de postsynaptische neuronen in de frontale cortex en andere corticale regio’s [45]. Serotonine 1A receptoren hyperpolariseren, via interneuronen, vervolgens prefrontale neuronen die projecties hebben naar andere corticale en subcorticale regio’s, terwijl het 2A-type een depolariserend effect heeft [25,46,47]. Deze resulterende hyperpolarisatie van prefrontale neuronen moduleert angst, selectieve aandacht, impulsiviteit en volharding [25].
Tabel 3: Overzicht van PET en SPECT studies van de gewijzigde bindingsactiviteit van de serotonine receptor en de corelatie ervan met leedvermijdende gedrag (HA).
Auteurs
Type
Receptor
Type
Corelatie
beeld-
type
patiënten
met HA
2A
Herstelde
Negatief
Observatie
vorming
Frank
PET
et al. [48]
Gedaalde receptor
bindingsactiviteit ter
hoogte
van
van
de
amygdala,
hippocampus, voorste delen van de gyrus cinguli, occipitale en pariëtale corticale regio’s Bailer
PET
2A
Herstelde
Positief
et al. [49]
Gedaalde
bindingsactiviteit
van
de
receptor ter hoogte van de linker gyrus cinguli, linker pariëtale cortex, rechter occipitale corticale regio’s
Audenaert
SPECT
2A
Zieke
Gedaalde
et al. [50]
bindingsactiviteit
van
de
receptor ter hoogte van de linker frontale cortex, bilaterale pariëtale corrtex en occipitale corticale regio’s
Bailer
PET
1A
et al.
Zieke
Positief
[51]
van temporale gyrus cinguli, latero- en
[51] [52]
Galusca et al. [53]
Positief
PET
1A
Gestegen bindingsactiviteit ter hoogte
mediotemporale
cortex,
laterale
en
Herstelde
mediale orbitofrontale cortex, pariëtale
[52]
cortex en prefrontale cortex
Zowel
Gestegen bindingsactiviteit ter hoogte
zieke herstelde
als
van rechter superieure temporale gyrus, inferieure operculum,
frontale
gyrus,
temporopariëtale
pariëtale junctie,
linker amygdala, parahippocampale gyrus
24
Correlatie met leedvermijdende persoonlijkheidstrekken (HA) Zoals ook in bovenstaande tabel wordt weergegeven, is er een opvallende correlatie tussen de afwijkende
bindingsaffiniteit
van
de
serotoninereceptoren
en
de
leedvermijdende
persoonlijkheidsdimensie, zowel bij zieke anorexiapatiënten als bij de meeste herstelde patiënten. De onderliggende mechanismen hiervan zijn tot op de dag van vandaag niet duidelijk, maar we kunnen wel stellen dat deze gewijzigde bindingsaffiniteit bijdraagt tot het angstige temperament (zijnde een risicofactor voor het ontwikkelen van AN). Uitlokkende factoren (hormonale veranderingen gedurende de puberteit, stresserende gebeurtenissen, … zoals eerder beschreven) zouden dit angstige temperament en het onderliggende serotonerge systeem verder doen ontsporen, wat leidt tot een chronische dysfore stemming met toegenomen inhibitie. Het restrictieve eetpatroon zou een manier zijn om deze angst te onderdrukken (door middel van een daling van de 5-HT concentratie in het CSV en gewijzigde binding aan de receptoren). Wanneer patiënten met AN echter gedwongen worden om te eten, zal de serotonine concentratie stijgen en zo de angst doen toenemen. Hierdoor gaan eten en gewichtstoename gepaard met gevoelens van afkeer en aversie [22].
Opmerkingen We dienen echter wel op te merken dat het serotonerg systeem uit meer dan twee receptoren bestaat (17 of meer) en bovendien ook nog interacties heeft met verscheidene andere neurotransmitters en moleculen. In vivo kunnen slechts een klein aantal van deze componenten reeds gemeten worden. Functionele interacties tussen de vele verschillende biochemische mechanismen die aan de basis liggen van deze systemen zijn met huidige middelen niet te evalueren. Verder zijn ook de kleine steekproefgroottes en het gebruik van subjectieve evaluatie van de mate van hertstel nog enkele beperkingen [48,51,52]. Door het repliceren van de studies met een grotere steekproef, zouden ze aan power kunnen winnen. Ondanks deze beperkingen, blijft het in kaart brengen van deze serotonerge pathways door middel van beeldvorming zeer waardevol aangezien ze ons een belangrijk inzicht verschaffen in targets voor nieuwe therapieën.
25
4.1.3.2.
Dopamine
Functies Dopamine (DA) is betrokken bij een zeer breed scala aan hersenfuncties; motorische activiteit, slaap, stemming, eetgedrag, het leren door middel van beloning en het klassieke conditioneringsproces [38]. Zoals reeds werd beschreven, zijn anorexiapatiënten vaak anhedonisch en ascetisch: ze verliezen de capaciteit om gevoelens van vreugde te ervaren en zien af van comfort en plezier. Verder vinden ze – behalve het nastreven van gewichtsverlies – slechts weinig zaken belonend of bekrachtigend. Gezien deze trek ook na herstel van de ziekte persisteert, is het eerder een predisponerende ‘trait’ dan een gevolg van de ziekte. Bij patiënten met AN zou (de ontregelde) dopaminerge functie van belang zijn bij de dysfore stemming, het afwijkende beloningseffect van voedsel (gewijzigde beloningssysteem), motivatie en executieve controle (zoals controle-inhibitie, het toekennen van een bepaalde waarde aan een stimulus en het nemen van beslissingen) [22,25]. Dopaminerge activiteit heeft ook een aandeel in de prikkelzoekende dimensie van het temperament. Individuen met lage scores zijn volgens Cloningers TCI eerder onverschillig, nadenkend, sober, ordelijk en gereserveerd terwijl individuen met hoge scores exploratief, nieuwsgierig en impulsief zijn [31,32].
Veranderingen in het dopaminerge systeem Bij ondervoedde anorexiapatiënten wordt een belangrijke daling (tot 30%) van homovanillinezuur, het belangrijkste katabole product van dopamine, in het cerebrospinale vocht geobserveerd [44], die ook bij genezen patiënten aanwezig blijft [54]. Genezen anorexiapatiënten blijken daarnaast ook een gestegen binding van de radionuclide [11C]raclopride, een synthetische molecule die als antagonist van de dopaminerge D2 receptor fungeert,
aan de dopaminerge D2/D3 receptoren te hebben ten opzichte van gezonde
controle-individuen, en dit in het ventrale striatum (een regio die van belang is bij een optimale respons op beloningsstimuli). Dit werd aangetoond met behulp van Positron Emission Tomografie (PET) door Frank et al. [55] en Bailer et al. [56]. Hier dient opgemerkt te worden dat deze gestegen binding van [11C]raclopride aan de receptoren zowel te wijten zou kunnen zijn aan een gedaalde intrasynaptische endogene dopamineconcentratie, als aan een gestegen concentratie of affiniteit van de receptoren in de synaptische spleet. Op basis van 26
de daling van de homovanillinezuur concentratie in het cerebrospinale vocht bij patiënten met AN, wordt de eerste hypothese weerhouden.
Correlatie met angst en het restrictieve eetpatroon Deze twee voorgenoemde studies tonen eveneens aan dat het gewijzigde bindingspotentieel van de dopaminerge receptoren in het dorsale striatum (dorsale nucleus caudatus en putamen) positief gecorreleerd zijn aan het leedvermijdende gedrag (HA) bij patiënten die hersteld zijn van AN. In overeenstemming met de bewezen correlatie van dopaminerge binding in het dorsale striatum en het leedvermijdende gedrag, toonden ook Wagner et al. [57] aan dat het angstige temperament (bij herstelde anorexiapatiënten) gecorreleerd was aan een grotere activiteit in de dorsale caudatus bij het krijgen van positieve en negatieve feedback. Het BOLD (blood oxygen-level dependent) signaal, dat de activiteit van een bepaalde regio weerspiegelt, werd gemeten met fMRI. De studie van Bailer et al. [58] onderzocht het effect van dopamine op het gedrag. Ze toonden aan dat de vrijstelling van dopamine in de dorsale caudatus bij genezen anorexiapatiënten geassocieerd is aan angst, terwijl dopaminevrijstelling in het ventrale striatum bij controleindividuen net een euforisch gevoel teweeg bracht. Het eten van smakelijk voedsel genereert endogene dopamine vrijstelling in het striatum [29]. Als anorexiapatiënten deze vrijstelling als beangstigend ervaren, kan dit het restrictieve eetgedrag en het vasten verklaren. De voedseldeprivatie zou op die manier de aan de ziekte gerelateerde angstgevoelens reduceren.
De eerder vermelde studie van Wagner et al. [57] onderzocht ook de activiteit in het ventrale striatum tijdens het uitvoeren van een opdracht en het krijgen van feedback. Terwijl de activiteit in het ventrale striatum bij gezonde controle-individuen verschillend was bij het krijgen van positieve dan wel negatieve feedback, was dit verschil bij anorexiapatiënten niet aanwezig. Op basis van deze resultaten kan worden verondersteld dat patiënten met AN moeilijkheden ervaren bij het maken van een onderscheid tussen positieve en negatieve feedback. Dierproeven hebben de motiverende rol van dopamine in het ventrale striatum gedocumenteerd [22,29]. Dopamine zou van belang zijn bij het koppelen van de hedonische waarde van een stimulus (invloed van het limbische systeem) aan bepaalde voorwerpen of 27
handelingen. Zo wordt een ‘wanting’ respons gecreëerd en wordt er aan de oorspronkelijke stimulus een motivationeel aspect geven. Deze data ondersteunen de mogelijkheid dat genezen anorexiapatiënten een verzwakt vermogen hebben om emotionele betekenis van stimuli te herkennen. De gewijzigde ventrale striatale respons bij genezen anorexiapatiënten zou verantwoordelijk geacht kunnen worden voor het onvermogen om een gepaste respons te koppelen aan smaakstimuli.
Opmerkingen Zoals ook bij het serotonerge systeem reeds werd opgemerkt, hadden ook deze de radioligandstudies kleine steekproefgroottes [55,56]. Studies met voldoende grote steekproeven zouden het in de toekomst mogelijk moeten maken om met grotere power conclusies te kunnen trekken.
4.1.4. De rol van de anterieure insula
4.1.4.1.
Interoceptie
Zoals reeds in de inleiding werd aangehaald, is de anterieure insula betrokken bij het proces van interoceptie. Interoceptie omvat, naast smaak, een brede waaier van sensaties zoals pijn, temperatuur, spierspanning, hongergevoel, dorst, pH-gehalte van de maag, … die de fysiologische staat van het lichaam weergeven [40]. Dit is een belangrijk proces inzake de bewustwording van het eigen lichaam gezien het de link vormt tussen de cognitieve en affectieve processen. Gewijzigde interoceptie leidt tot een veranderd bewustzijn van de fysieke toestand van het eigen lichaam, en is terug te vinden in symptomen zoals het verstoorde zelfbeeld, gebrek aan ziekte-inzicht en het niet kunnen inschatten van het lage lichaamsgewicht.
Wagner et al. [37] stelden vast via fMRI dat patiënten met AN zowel bij het drinken van sucrose als bij het drinken van water een veel lagere neurale activatie vertoonden van de insula (met inbegrip van de primaire smaakcortex) en van het ventrale en dorsale striatum in vergelijking met gezonde individuen. Daarenboven is insula-activiteit bij gezonde individuen gelinkt aan aangename en plezierige gevoelens, terwijl dit bij anorexiapatiënten niet het geval 28
was. Individuen met AN verwerken deze smaakprikkels dus anders dan gezonde controles, door een verschillende neurale activatie van insulaire-striatale circuits. Vocks et al. [59] onderzochten met fMRI het verschil in neurale respons op het drinken van chocomelk bij verzadiging en na een periode van voedseldeprivatie (bij honger). Bij de gezonde controlegroep werd, in tegenstelling tot patiënten met AN, een significante activatie van de anterieure insula geobserveerd bij het drinken van chocomelk tijdens een periode van voedseldeprivatie (in hongerige conditie). Bij anorexia patiënten wordt de insula dus slechts minimaal geactiveerd bij het eten van voedsel bij hongergevoel. Dit terwijl Haase et al. [60] net aantoonden dat uithongering, voedseldeprivatie en een hongergevoel bij gezonde individuen juist leidt tot het activeren van de insula en de orbitofrontale cortex.
Bovenstaande bevindingen in verband met de gewijzigde activiteit van de insula suggereren dus dat de interoceptieve informatie op een andere manier verwerkt wordt bij anorexiapatiënten. Er wordt als het ware constant een staat van verzadiging nagebootst. Wanneer vervolgens smakelijk voedsel wordt gegeten, zal dit niet als positief maar wel als aversief worden geïnterpreteerd (aangezien ze op een punt van verzadiging zitten). Deze aversieve gevoelens beïnvloeden op hun beurt dan weer de bekrachtigende aspecten van voedsel, en resulteren in een gevoel van ‘straf’ eerder dan de positieve ‘beloning’. Deze aversieve interoceptieve ervaringen leiden op hun beurt tot het activeren van een ‘top-down’ cognitief controlenetwerk (zie verder) dat gericht is op het anticiperen op de blootstelling aan voedselgerelateerde stimuli en het vermijden ervan.
4.1.4.2.
Anticipatie
Anticipatie is een cruciale component van affectieve verwerking en van angst in het algemeen. Fobische angst komt zowel tot uiting tijdens het anticiperen op de gevreesde situatie/het gevreesde voorwerp als tijdens de situatie zelf [61]. Hier wordt gefocust op de anticipatie op voedselstimuli. In dierproeven [25,62,63] werd reeds aangetoond dat dopaminerge neuronen na stimulusconditionering niet enkel meer vuren bij het eten van voedsel, maar ook bij anticipatie op het eten van voedsel of bij bepaalde stimuli geassocieerd aan het eten van voedsel (‘cues’).
29
Simmons et al. [61] toonden aan dat personen met een angstig temperament (zoals dus patiënten met AN) een buitensporige activatie van de insula vertonen bij het anticiperen op een aversief beeld (foto’s van spinnen en slangen). Aan de hand van het BOLD-signaal (blood oxygenation level dependent) werd de activiteit gemeten in verschillende hersenregio’s. Wanneer proefpersonen enkele seconden voor het verschijnen van een aversief beeld gewaarschuwd werden (en ze er dus konden op anticiperen), was bij personen met een angstig temperament een grotere bilaterale insula respons te zien dan bij de niet-angstige controleindividuen. Frank et al. [63] maakten gebruik van associatieve conditionering tussen visuele stimuli (geconditioneerde
stimulus)
en
smaak
stimuli
zoals
het
proeven
van
sucrose
(ongeconditioneerde stimulus). Bij patiënten met AN waren de “reward learning signals”, geëvalueerd aan de hand van functionele MRI, groter in het anterieure ventrale striatum, de insula en de OFC dan bij controle-individuen. Deze observatie leidt tot de veronderstelling dat de beloningssystemen (brain reward circuits) bij anorexiapatiënten veel gevoeliger zijn dan bij controle-individuen of bij obese personen. Cowdrey et al. [64] lieten genezen anorexiapatiënten zowel aangename, onaangename stimuli, als een combinatie van beiden zien en proeven. Bij het zien/proeven van de aangename stimulus (chocolade) vertoonden de patiënten een grotere activiteit in het ventrale striatum, terwijl bij het zien/proeven van onaangename, aversieve stimuli een grotere activiteit werd waargenomen in de insula.
Deze bevindingen suggereren dat anorexiapatiënten hypersensitief zijn voor en zeer snel reageren op dergelijke ‘stimulus cues’ (aan eten gerelateerde stimuli), die als onaangenaam worden ervaren. Dit zou een manier zijn om de door deze stimuli uitgelokte angst te voorspellen en te beheersen [25].
De insula activiteit is ook gecorreleerd aan autonome arousal (bijvoorbeeld het stijgen/dalen van de hartslag) [65]. En het zijn net deze aversieve fysiologische reacties die verantwoordelijk zijn voor het vermijdingsgedrag in het ontstaan van een fobie. We zouden dus kunnen concluderen dat de insulaire cortex hét neurale centrum is dat zowel de angst, het verwerken van de anticipatie en de autonome arousal koppelt, met als doel de blootstelling aan de aversieve stimuli te verminderen.
30
4.1.5. Vermijdingsgedrag
Giel en collegae [66] onderzochten de aandachtsprocessen bij voedsel- en smaakverwerking aan de hand van oogvolgbewegingen. Anorexiapatiënten hadden in vergelijking met een gezonde controlepopulatie veel minder aandacht voor de voedselgerelateerde beelden (vermijding) en quoteerden deze als veel minder aangenaam. Hoewel de beelden initieel op dezelfde manier verwerkt werden, suggereert het tijdsverloop dat het vermijden van de voedselgerelateerde prikkel pas ontstaat nadat de beelden door de hersenen gecodeerd werden als “voedselgerelateerd” en dus gepaard gaan met disfunctionele cognities.
Giel et al. [66] stelden tevens ook vast dat een lage BMI (objectieve parameter) en een hoge score qua eetstoornissymptomen op de EDI-vragenlijst (Eating Disorder Inventory, subjectieve parameter) geassocieerd zijn aan een langere duur van de vermijding. Ook Santel et al. [67] stelden via fMRI vast dat de BMI omgekeerd evenredig is aan de mate van vermijding en deze laatste neemt dus toe naarmate de ziekte ernstiger wordt. Simmons et al. [61] toonden aan dat de activiteit van de insula tijdens de anticipatiefase bij personen met een angstig temperament (zoals anorexiapatiënten) omgekeerd evenredig is aan de activatie van de secundaire visuele regio’s gedurende het ervaren van een beangstigende situatie (het zien van een foto van een slang en/of spin). Dit betekent dat angstige personen, in vergelijking met een controlepopulatie, een buitensporige activatie van de insula vertonen bij het zien van voor hen aversieve visuele stimuli en dat dit gekoppeld is aan een veel lagere activiteit van de secundaire visuele regio’s (vermijding).
Brooks et al. [68] onderzochten via fMRI de verschillen in neurale activatie van corticale, striatale en insulaire regio’s bij het denken aan eten van voedsel. Patiënten werden gevraagd om zich in te beelden het afgebeelde voedsel op te eten, zodat de neurale respons op de zo intentioneel opgewekte, aan eten gerelateerde cognities kon worden gemeten. In vergelijking met de confrontatie met ‘non-food’ beelden, werd bij het denken aan het eten een grotere activatie gemeten van de dorsolaterale prefrontale cortex (geassocieerd aan het restrictieve eetgedrag). De activatie van de DLPFC activeert een “top-down” cognitief controle netwerk (het schemagedreven verwerken van input door hogere corticale structuren) die de “bottomup” (het stimulusgedreven verwerken van zintuiglijke input) beperkt.
31
Deze resultaten zijn in overeenstemming met de hypothese van Kaye et al. [22], die stelt dat de disfunctionele cognities, die eigen zijn aan de ziekte, van belang zijn bij het oplossen van het conflict tussen het doel op korte termijn (de behoefte aan voedsel) en op lange termijn (mager blijven) door het herevalueren en vervolgens vermijden van voedsel(gerelateerde) stimuli. Bij gezonde individuen worden als respons op voedselgerelateerde stimuli opstijgende interoceptieve afferenten geactiveerd die allen samenkomen in de anterieure insula, waar vervolgens een positieve of negatieve waardebepaling gebeurt afhankelijk van de status van het lichaam. Bij anorexiapatiënten is deze waardebepaling van voedsel(gerelateerde) stimuli negatief/aversief gekleurd (anticipatie, zie eerder), waardoor vervolgens een “top-down” cognitief controle netwerk geactiveerd wordt die het voorgenoemde conflict tussen de behoefte aan voedsel en het verlangen (drang, soms zelfs dwang) om mager te blijven, moduleert. Zoals reeds werd aangehaald is het de striatale activiteit die aan de basis ligt van het benaderen dan wel vermijden van voedsel. Het gedrag is een resultante van de limbische input (de waardebepaling door de anterieure insula) in het ventrale striatum en de cognitieve input (het “top-down” cognitieve controle netwerk) in het dorsale striatum. De buitensporige activiteit van het “top-down” netwerk, dat stimuli verwerkt aan de hand van schema’s vanuit hogere corticale structuren, gaat ten koste van de “bottom-up” verwerking (die stimulusgedreven is op basis van de zintuiglijke input). Dit resulteert in een gedrag dat gericht is op de gewenste lange-termijn doelen, zijnde het vermijden van eten en mager blijven, in de plaats van de korte-termijn doelen (het eten van voedsel en verzadiging). Niettegenstaande deze vermijding door gezonde individuen eerder als straf dan als belonend wordt ervaren, volharden anorexiapatiënten toch in dit gedrag. De secundair verworven beloningsverwerking speelt hierbij een belangrijke rol: het succesvol vermijden van voedsel en voedselgerelateerde stimuli, ondanks confrontatie met smakelijk voedsel, is belonend voor individuen met AN [69]. Deze abnormale reactie op (de anticipatie op het eten van) voedsel fungeert dus als een belonende stimulus die anorexiapatiënten helpt in het regelen van hun emoties. De associatie tussen de ernst van de ziekte en de mate van vermijding ondersteunt bovenstaande hypothese en illustreert bovendien de vicieuze cirkel waarin anorexiapatiënten zich bevinden: het vermijden van voedsel, het restrictieve eetgedrag en het ondergewicht dragen bij tot de chroniciteit van de ziekte.
32
4.1.6. Conclusie Het psychiatrische beeld van Anorexia Nervosa wordt getypeerd door een angstig temperament dat aanleiding geeft tot uitgesproken vermijdingsgedrag. Doordat het angstgerelateerde vermijdingsgedrag zich vooral focust op gewicht en voeding, leidt dit tot een zeer restrictief eetpatroon met medische morbiditeit en functionele beperkingen als gevolg [70]. Dit typische anorectische gedrag wordt gecodeerd in het striatum en is de resultante van de interactie tussen limbische en cognitieve circuits.
Veranderingen in het serotonerge systeem (een gestegen binding aan de 5-HT1A receptor en gedaalde binding aan de 5-HT2A receptor) dragen bij tot het angstige temperament (leedvermijdend, HA) en zijn mee verantwoordelijk voor de dysfore stemming die door anorexiapatiënten wordt ervaren. Ook veranderingen in het dopaminerge systeem hebben hun aandeel in deze dysfore stemming. Dopamine speelt daarnaast ook een rol in het afwijkende beloningseffect van voedsel. Beide neurotransmitters spelen op die manier een belangrijke rol in het ontstaan van een anorectisch profiel. Verder leidt het eten van smakelijk voedsel tot vrijstelling van zowel serotonine als dopamine. De vrijstelling van deze neurotransmitters wordt door anorexiapatiënten als beangstigend ervaren en het restrictieve eetpatroon is een manier om de dysfore stemming (de angst) te reduceren. Naast de serotonerge en dopaminerge veranderingen, speelt ook de gewijzigde activiteit van de insula bij anorexiapatiënten een cruciale rol. Interoceptieve informatie wordt door de insula op een andere manier verwerkt bij anorexiapatiënten, waardoor het lichaam denkt dat het zich in een constante staat van verzadiging bevindt. Bij het eten van voedsel zal er dus eerder een aversief gevoel van “straf” ontstaan, aangezien ze volgens hun insula reeds ‘verzadigd’ zijn. De insula speelt verder ook een cruciale rol in de anticipatie op voedsel(gerelateerde) stimuli. Patiënten zijn als het ware hypersensitief voor deze voedsel stimuli, die als onaangenaam worden ervaren, met als doel de door deze stimuli uitgelokte angst te kunnen voorspellen en beheersen.
Hoewel voedsel een aangename stimulus is voor gezonde individuen, leidt blootstelling aan voedsel bij anorectische patiënten tot angst tegenover het vermijden van voedsel deze angst onderdrukt. Dit vermijdingsgedrag wordt gestuurd door een ‘top-down’ cognitief controlenetwerk, geactiveerd door de insula. Dit controlenetwerk helpt het conflict tussen het de behoefte aan voedsel enerzijds en het vermijden ervan anderzijds op te lossen. 33
Het restrictieve eetpatroon is een extreme positieve bekrachtiger aangezien het een tijdelijke respijt brengt van hun angstige stemming. Hierin schuilt het gevaar voor chroniciteit van de ziekte: het succesvol vermijden van voedsel wordt als belonend ervaren en bevordert zo het restrictieve eetpatroon, waardoor patiënten als het ware in een vicieuze cirkel terecht komen. Angst verhindert ziekte-inzicht en bemoeilijkt therapietrouw en motivatie. Deze voedselgerelateerde angst zou dus een belangrijke target kunnen zijn voor therapeutische interventies.
34
4.2. DE TECHNIEK EXPOSURE
4.2.1. Inleiding
Anorexia Nervosa is een complexe aandoening waarvan de etiologie (nog) niet volledig begrepen is. Zoals in de inleiding reeds werd aangehaald, is Anorexia Nervosa één van de meest risicovolle psychiatrische aandoeningen, omwille van de zeer hoge mortaliteit [18,19,70]. Hoewel heel wat patiënten genezen, duurt de gemiddelde behandeling vrij lang. Er zijn patiënten die hervallen en er zijn er die ziek blijven. Anderen blijven na een succesvolle gewichtstoename angst ervaren voor calorierijk voedsel en blijven gepreoccupeerd over hun gewicht. Zo’n 30 % tot 50 % van de volwassen gehospitaliseerde patiënten recidiveren binnen het jaar na hun ontslag uit het ziekenhuis [70,71,72]. Deze hoge recidiefcijfers illustreren dat de huidige therapievormen niet voldoende effectief zijn. Bovendien is gewichtsherstel slechts een eerste stap van een veel complexere behandeling van AN. Om de behandeling te optimaliseren zou de voedselgerelateerde angst een belangrijk target kunnen zijn voor therapeutische interventies. Angst en het ermee gepaard gaande vermijdingsgedrag staan centraal in de psychopathologie van Anorexia Nervosa. In deze scriptie wordt het nut van exposure als interventie, expliciet gericht op dit pathologische angstgedrag, bestudeerd.
4.2.2. De stressrespons bij anorexiapatiënten
In het vorige hoofdstuk werd reeds aangehaald dat bepaalde neurochemische veranderingen bij anorexiapatiënten secundair zijn aan de ondervoeding gezien ze normaliseren bij herstel van de ziekte. Deze neurochemische veranderingen horen bijgevolg bij het toestandsbeeld “state” en zijn dus eerder het gevolg dan de oorzaak van de ziekte. Ze zijn mede verantwoordelijk voor veranderingen in autonome en hormonale systemen die de premorbide persoonlijkheidstrekken versterken [22,73]. Zo stelde Kaye et al. [73] reeds in 1987 vast dat anorexiapatiënten met ondergewicht gestegen concentraties van het Corticotropine Releasing Hormoon (CRH) hadden in het cerebrospinale vocht, die normaliseerden bij herstel. Het Corticotropine Releasing Hormoon is van belang bij de stressrespons van het lichaam. 35
4.2.2.1.
De normale stressrespons
Stress wordt beschreven als de reactie op veranderingen in de omgeving die de optimale conditie van het lichaam wijzigt of dreigt te wijzigen en gepaard gaat met bepaalde fysiologische veranderingen (arousal). Deze arousal leidt tot een vecht- of vluchtreactie (fight or flight), die als het ware een verdediging vormt tegen bedreigende stimuli (zoals voedsel bij anorexiapatiënten). De stressrespons bestaat uit twee neurobiologische componenten. De eerste, snelle reactie, berust op activatie van het orthosympatische zenuwstelsel met vrijstelling van catecholamines (zoals adrenaline en noradrenaline). Catecholamines zijn verantwoordelijk voor het stijgen van de hartslag, van het bloedsuikergehalte, van de bloedvoorziening naar de spieren en het versnellen van de ademhaling. De hypothalame-hypofysaire-bijnier as, met vrijstelling van cortisol in de bloedbaan (zie figuur 2), is de tweede component. Cortisol speelt een centrale rol in de energiehomeostase (door het verhogen van het bloedsuikergehalte en een verhoging van het metabolisme) en in het beëindigen van de stressrespons door de negatieve feedbacklus (zie figuur 2) [74].
Figuur 2: De hypothalame-hypofysaire-bijnier as wordt geactiveerd door stress. Stress wordt beschreven als elke verandering in de omgeving die de optimale conditie van het lichaam wijzigt of dreigt te wijzigen. Emotionele stress, zoals angst, activeert de vrijstelling van CRH door de hypothalamus via het limbische systeem. De hypothalamus maakt CRH aan, die in de anterieure hypofyse de vrijstelling van het Adrenocorticotroop Hormoon (ACTRH) triggert. Het ACTH stimuleert op zijn beurt de vrijstelling van cortisol in de bijnierschors. Positieve feedback is weergegeven als “+”, de negatieve feedbacklus als “-“. Naar eigen vertaling, bron Ganong’s Review of Medical Physiology [75].
36
4.2.2.2.
De stressrespons bij anorexiapatiënten
Zoals reeds werd vermeld, is er bij anorexiapatiënten een abnormale stressrespons [73]. Gezien de normale (gedaalde) ACTH respons bij vrijstelling van CRH, stelden Kaye et al. dat de oorzaak van de verhoogde CRH vrijstelling suprahypofysair gelegen is (dus boven of op het niveau van de hypothalamus) [73]. Ook Ginty et al. [76] stelden een ontregeling vast van de stressrespons bij patiënten met afwijkend eetgedrag. Zowel de cortisol concentratie in het speeksel (een maat voor de trage component van de stressrespons) als de cardiovasculaire activiteit (een maat voor de snelle, orthosympatische component), gemeten via Doppler en automatische bloeddrukmeting, werden bepaald voor, tijdens en na een acute psychologische stresstest. Bij eetstoornissen werden lagere waarden voor bloeddruk, hartslagfrequentie en speekselconcentraties van cortisol gemeten in vergelijking met gezonde controles. Beide componenten van de stressrespons blijken dus gestoord te zijn bij patiënten met eetstoornissen. Deze ontregeling van het stressresponssysteem bij patiënten met AN werd bevestigd door Monteleone et al. [74]. Ook hier werden beide componenten van de stressrespons geëvalueerd voor, tijdens en na de Triet Social Stress Test (TSST). De orthosympatische component werd beoordeeld aan de hand van α-amylase in speeksel en hartslag, de hypothalame-hypofysaire as aan de hand van speekselconcentraties van cortisol. Anorexiapatiënten hadden een afwezige α-amylase respons. De cortisolreactie (en activiteit van de voorgenoemde as) was aanwezig/behouden, maar ontstond pas bij veel hogere concentraties dan bij controleindividuen. Een duidelijke asymmetrie tussen beide componenten van de stressrespons werd aangetoond. Bij deze studie dient wel opgemerkt te worden dat de α-amylase concentratie een minder betrouwbare indicator van orthosympatische activiteit zou kunnen zijn bij anorexiapatiënten. De functie van het enzym is het omzetten van zetmeel in glucose en maltose. Aangezien anorexiapatiënten systematisch de inname van koolhydraten (en voedsel in het algemeen) beperken, zou de volledige afwezigheid van de α-amylase respons in deze studie mogelijks hieraan te wijten zijn. Uiteraard dient rekening gehouden te worden met mogelijke bias veroorzaakt door kleine steekproefgroottes, uitsluitend vrouwelijke deelnemers en de mogelijkheid van reeds aanwezige klierabnormaliteiten. Verder en uitgebreider onderzoek zal van belang zijn om met grotere power conclusies te bevestigen en/of uit te breiden.
37
De gedaalde fysische stressrespons zou een perifere merker kunnen zijn van de ontregeling van het centrale motivationele systeem (de pathways die samenkomen in het striatum en de prefrontale cortex en het gedrag sturen) [76]. Het verstoorde neuronendocriene stressmechanisme draagt bij tot problemen met motivatie en emotie en zou karakteristiek zijn voor een aantal anorectische symptomen. Het toedienen van hoge dosissen CRH aan experimentele proefdieren leidde tot een activatie van de hypothalame-hypofysaire-bijnier as en verschillende fysiologische en gedragsmatige veranderingen zoals stemmingswisselingen, cognitieve veranderingen en een gewijzigd (verminderd) eetgedrag [22,73]. De asymmetrie in de stressrespons zou te wijten kunnen zijn aan mogelijk verschil in gewenning. In proefdieren werd immers reeds aangetoond dat herhaaldelijke blootstelling aan stress leidt tot een verminderd reactievermogen van het orthosympatische zenuwstelsel maar tot een behouden activiteit van de hypothalame-hypofysaire as [74,77].
4.2.2.3.
Reactie van anorexiapatiënten bij blootstelling aan eten
In het vorige hoofdstuk werd beschreven hoe en waarom voedsel en voedselgerelateerde stimuli angst opwekken bij anorexiapatiënten. Gezien stress wordt gedefinieerd als de reactie op elke mogelijk bedreigende stimulus zijn stimuli die voedselinname aankondigen, zoals de geur van voedsel of afbeeldingen van voedsel, stresserende factoren voor anorexiapatiënten. Deze (emotionele) stress activeert de vrijstelling van CRH door de hypothalamus via het limbische systeem [75] en brengt het lichaam dus in een staat van arousal door de stressrespons te activeren.
Wanneer patiënten met AN geconfronteerd worden met calorierijk voedsel (bijvoorbeeld een bagel met kaas en een stukje ijstaart), wordt een aanzienlijke stijging van de hartslag geobserveerd, door de patiënten waargenomen als angst [78]. Gorini et al. [79] bevestigden de toegenomen hartslag en subjectieve angstgevoelens bij blootstelling aan voedsel (zowel door middel van foto’s als real life confrontatie). Deze veranderingen die de blootstelling aan voedsel bij anorexiapatiënten teweeg brengt, zijn argumenten voor de “calorie fobie” hypothese.
38
4.2.3. Overlap tussen Anorexia Nervosa en angststoornissen
Heel wat symptomen van AN overlappen met deze van andere angststoornissen; onder meer de obsessieve compulsieve stoornis (OCD) en de specifieke fobie (fobische angststoornis). Net zoals bij fobische angst, is de stressrespons ook bij Anorexia Nervosa – eens hij geactiveerd is – resistent aan rationele cognitieve controle [80]. Anorexiapatiënten vertonen dezelfde neurale respons (gemeten via het BOLD-signaal op MRI) in de insula, amygdala, hippocamus en anterieure cortex cinguli (het limbische systeem) bij het zien van calorierijk voedsel als fobische angstpatiënten bij confrontatie met hun gevreesde object [81]. Ook een PET studie [78] die de regionale Cerebrale Blood Flow (rCBF) registreerde tijdens blootstelling aan calorierijk en caloriearm voedsel, toonde aan dat anorexiapatiënten dezelfde activatie hadden in de secundaire visuele cortex. De ‘calorie fobie’ bij anorexiapatiënten is dus net zoals bij fobische angstpatiënten geassocieerd aan de (over)activatie van limbische en paralimbische netwerken, waardoor patiënten automatisch en emotioneel gaan reageren. Steinglass et al. [82] vergeleken in hun OCD-model de preoccupatie met gewicht bij anorexiapatiënten
met
de
obsessieve
component
van
OCD
en
het
persistente
vermijdingsgedrag met de compulsieve component. Soortgelijke stoornissen in neurale circuits tussen de cortex en de basale ganglia zijn immers aanwezig zowel bij OCD als bij AN.
Naast deze gemeenschappelijk neurologische activiteit, is er ook een duidelijke overlap in symptomatologie tussen AN en angststoornissen [70]. Zoals in de inleiding aangehaald werd, is AN geassocieerd met sterke angstgevoelens die reeds aanwezig zijn voor de onset van de ziekte en persisteren na herstel. De “intense angst” om bij te komen bij ondergewicht zijn trouwens één van de DSM-criteria. Een recente case-control studie [83] geeft aan dat een angstig temperament (gemeten via STAI) een bepalende factor is voor blijvende remissie. Patiënten die hervielen hadden allen een zeer angstig temperament terwijl patiënten die de ziekte met succes overwonnen dit niet hadden. Daarnaast hebben anorexiapatiënten streng gecontroleerde eetpatronen, die aan verschillende regels voldoen (strikte regels welk voedsel wel en niet toegestaan is) en die een ritueel karakter hebben (vermijdingsgedrag) [70]. Dit gedrag kan vergeleken worden met het compulsieve gedrag bij OCD en het veiligheidsgedrag (vermijdingsgedrag) bij fobische angst.
39
Bovendien komen comorbide angststoornissen frequenter voor bij patiënten met AN dan bij controles
(zie
4.1.5.
Comorbiditeit).
Cijfers
van
comorbide
angststoornissen
bij
anorexiapatiënten variëren van 38% tot 50%, met als meest frequente de obsessieve compulsieve stoornis en sociale angststoornis [15,16,70]. Het frequenter voorkomen van angststoornissen bij eerstegraadsverwanten van anorexiapatiënten [13,70] duidt op een mogelijk gemeenschappelijke genetische achtergrond van beide ziektes.
Recent onderzochten Simpson et al. [84] het effect van EXRP (exposure met responspreventie) bij patiënten met OCD en een comorbide eetstoornis. De patiënten werden behandeld met geïntegreerde cognitieve gedragtherapie die de standaard EXRP voor OCD combineerde met exposure-strategieën op maat van de eetstoornis. Bij de standaardprocedure voor OCD stellen patiënten samen met een therapeut een lijst op van situaties die angst veroorzaken. Deze situaties worden gerangschikt volgens ernst zodat een hiërarchie bekomen wordt van minst angstopwekkend tot meest angstopwekkende stimuli. Patiënten worden onder begeleiding van hun therapeut systematisch geconfronteerd met deze situaties (exposure), om te wennen aan de angst die optreed bij deze blootstelling. Hierbij was het patiënten niet toegestaan vermijdingsgedrag te stellen om de associatie tussen deze vermijding en reductie van de angst te ontkrachten. De lijst word afgewerkt in volgorde van de opgestelde hiërarchie. Er werd een tweede lijst opgemaakt waarbij gevreesde, voedselgerelateerde situaties werden gerangschikt volgens hetzelfde principe. Daarnaast werd in overeenstemming met deze EXRP hiërarchie een menuplan opgesteld: patiënten nuttigden eerst een maaltijd bestaande uit voedselbestanddelen die laag gerangschikt stonden op de hiërarchie (bijvoorbeeld een slaatje). Naarmate de zo opgewekte angst beter verdragen werd, werd overgeschakeld op een hoger gerangschikt (en dus meer angstopwekkend) gerecht, zoals bijvoorbeeld een boterham met kaas. Ook hier verloopt de confrontatie in volgorde van de opgestelde hiërarchie. Patiënten werden ook blootgesteld aan gevreesde situaties, zoals bijvoorbeeld eten in het openbaar. Er werd een duidelijke daling geobserveerd van de ernst van zowel OCD als de eetstoornis. Anorexiapatiënten scoorden lager op alle vier aspecten van de Eating Disorder Examination Questionnaire (EDE-Q), een vragenlijst die peilt naar ideeën/bezorgdheid omtrent gewicht, fysieke voorkomen, eetgedrag en het restrictieve eetpatroon en zo een maat is voor de ernst van de ziekte. Ook de BMI van de anorexiapatiënten bleek significant gestegen te zijn op het einde van de behandeling. Deze toename in lichaamsgewicht is een predictieve factor voor het behoud van gewicht na herstel van AN [85,86].
40
Bovenstaande vaststellingen suggereren dat interventies die gericht zijn op de angst in AN efficiënt kunnen zijn. Cognitieve gedragstherapie (CGT) is een effectieve psychologische therapie voor angststoornissen waarbij EXRP als onderdeel een belangrijke plaats heeft [70,87]. Deze herhaaldelijke blootstelling (exposure) aan externe situaties of voorwerpen die angst oproepen heeft als doel de angstigheid van de patiënt na verloop van tijd te reduceren, zodat patiënten rationeler kunnen nadenken [72]. Responspreventie is een aanvulling op de exposure, waarbij de nadruk gelegd wordt op het niet uitvoeren van vermijdingsgedrag. Deze EXRP is zeer succesvol gebleken voor de behandeling van angststoornissen zoals OCD en de specifieke (fobische) angststoornis [70,88].
4.2.4. Plaats van exposure in de behandeling van Anorexia Nervosa
Zoals in de inleiding reeds werd vermeld, is een geleidelijke gewichtstoename de absolute eerste stap in de behandeling van AN. Cognitieve gedragstherapie is een evidence based behandeling die hiervoor wordt aangewend. Medicatie kent tot op heden geen plaats in de behandeling van AN. De CGT bestaat hier voornamelijk uit operante conditionering, waarbij gebruik gemaakt wordt van ‘incentives’ en positieve bekrachtiging om gewichtstoename te stimuleren. Een ‘incentive’ is de drijfveer voor de beloning, het vooruitzicht op de beloning. Een positieve bekrachtiging (beloning) volgt bij gewichtstoename om op die manier het restrictieve eetpatroon uit te breiden [70,88]. CGT alleen blijkt echter niet voldoende om langdurige, blijvende veranderingen in het eetpatroon te garanderen. Verschillende studies hebben aangetoond dat de voedselinname snel achteruit gaat bij het verlaten van een gestructureerde context zoals het ziekenhuis. Deze snelheid van gewichtsverlies na (oorspronkelijk herstel door) CGT is predictief voor herstel op lange termijn [70,72,86]. Gezien het succes van deze cognitieve behandeling in de acute fase van de ziekte, kan overwogen worden hoe deze techniek verder uitgebreid zou kunnen worden zodat herval na opname en na ontslag vermeden kan worden. De angst die anorexiapatiënten ervaren voor normale maaltijden blijkt negatief geassocieerd te zijn aan de calorie-inname. Exposure met responspreventie zou zo een potentieel nuttige therapeutische techniek kunnen zijn om de resultaten op lange termijn te behouden/verbeteren.
41
4.2.5. Methode
Psycho-educatie Aangezien anorexiapatiënten zich vaak niet bewust zijn van het vermijdingsgedrag, is psychoeducatie van groot belang. De therapeut licht de rol van angst toe in het onderhouden en versterken van de ziekte en zijn symptomen. Ook wordt voldoende informatie omtrent de behandeling gegeven, waarbij de nadruk ligt op het herkennen van de emoties en het inzicht krijgen in het verloop van het angstproces. Het is van belang dat de patiënt de door exposure opgewekte angst herkent, bewust ervaart en het niet gaat vermijden. Hiervoor kunnen eventueel oefeningen worden gebruikt die de angst versterken (zoals bijvoorbeeld het vasthouden van vetrijk voedsel) en zo voor een verlengde blootstelling zorgen. De verlengde blootstelling aan de angst dient om patiënten er bewust van te maken dat de angstgevoelens na verloop van tijd afnemen [70,72,89]. Registreren en inventariseren In de eerste fase van de behandeling gaat het er vooral om dat de patiënte zich bewust wordt van de verschillende gradaties van zijn/haar angsten. Patiënten stellen samen met hun therapeut een lijst op van gevreesde voedingsmiddelen en situaties, en de hieraan geassocieerde rituelen en vermijdingsgedrag. Deze worden vervolgens gerangschikt volgens toenemende mate van angst, zodat een “angst hiërarchie” verkregen wordt.
Oefenen met exposure Na het opstellen van de hiërarchie, kan gestart worden met de eigenlijke exposure aan de verschillende stimuli. De verschillende items uit de hiërarchie worden hierbij chronologisch aangepakt, beginnend met de minst angst opwekkende situatie om zo stap per stap over te gaan tot de meest angstuitlokkende situatie. Verschillende studies hebben bewezen dat blootstelling aan echt voedsel (de zogenaamde real life exposure, RL) efficiënter is in het opwekken van een emotionele respons dan het tonen van foto’s van voedsel. Een innovatieve techniek die een gelijkaardig effect heeft als de RL exposure, is de virtuele realiteit (virtual reality, VR). Dit mogelijke alternatief voor RL exposure is een computertechniek waarbij patiënten deelnemen aan computer-gesimuleerde angstopwekkende situaties [79]. De interventie van de therapeut dient om de aandacht van de patiënt richten op de details die de angst veroorzaken en om de patiënt bewust te maken van de opkomende emoties en fysieke symptomen van de arousal. Vervolgens wijst de therapeut de patiënt op de gewenning 42
aan de angst (het stilaan verdwijnen van de angst na herhaaldelijke blootstelling) en zo leert de patiënt dat de emotie (angst) verdragen kan worden zonder het vermijden van de angstopwekkende stimuli [72,89,90,91].
Responspreventie De therapeut moet erop toezien dat de patiënt geen vermijdingsgedrag stelt tijdens de sessies (zoals bijvoorbeeld wegkijken, de blik afwenden, de ogen sluiten). Na de sessie moet nagegaan worden of de patiënt de neiging heeft om zich anorectisch te gaan gedragen (bijvoorbeeld overmatig bewegen, minder eten, braken of het gebruiken van laxativa ter compensatie) en wordt er aandacht besteed aan hoe dit te voorkomen. Naast eliminatie van dergelijk angstgedreven gedrag, dienen ook rituelen zoals het behouden van een strikt eetschema aangepakt te worden [70,72,90].
4.2.6. Resultaten
Steinglass et al. [91] onderzochten het effect van exposure bij een kleine groep gehospitaliseerde anorexiapatiënten in vergelijking met de standaardtherapie (CGT). Elf patiënten dronken een aardbeienmilkshake vóór en na het deelnemen aan vier exposuresessies. Therapeuten legden patiënten uit wat de bedoeling van deze blootstelling was en moedigden patiënten aan de testmaaltijd te consumeren en te focussen op de hierbij ervaren gevoelens en emoties. Hoewel deze therapie geen volwaardige EXRP omvatte, werd na herhaalde exposure aan de gevreesde stimulus toch een significant verhoogde calorie-inname waargenomen, waar deze bij de controlegroep compleet afwezig was. Deelnemers voelden zich ook minder angstig na de therapie (significante daling van 9,67 naar 6,93 op de Visual Analog Scale, VAS, vragenlijst). Deze resultaten zijn in overeenstemming met een case studie bij een 24-jarige man met AN [90]. Deze patiënt onderging 34 sessies van EXRP. Ook hier moedigde de therapeut de patiënt aan om tien angstopwekkende, calorierijke, “verboden” voedingsmiddelen te rangschikken van minst naar meest beangstigend (onder andere een pistolet, broodje tonijn, pizza en koekjes). Bij real life blootstelling aan deze voedingsmiddelen, volgens de opgestelde hiërarchie, werd de patiënt gevraagd zijn gedachten en emoties te communiceren met de therapeut. Na 34 exposure sessies was de angst van de patiënt bij het eten van calorierijk
43
voedsel
sterk
afgenomen
en
integreerde
hij
een
grotere
verscheidenheid
aan
voedingsmiddelen in zijn dieet. Hoewel deze studies een (zeer) kleine steekproefgroottes hadden en hun therapeutische aanpak niet uniform is, dragen ze toch bij tot de hypothese dat het gebruik van exposure een efficiënte vorm van therapie zou kunnen zijn in de behandeling van AN.
Twee recente studies ondersteunen het gebruik van exposure in het angstmodel van AN en suggereren het mogelijke nut van het verder ontwikkelen van deze therapeutische aanpak. Zoals reeds vermeld, is CGT een efficiënte behandeling voor gewichtstoename op korte termijn. Na ontslag blijkt echter een groot percentage (30 tot 50% [92]) van de anorexiapatiënten er niet in te slagen het bekomen gewicht op langere termijn te behouden en hun ziekte langdurig te overwinnen. Beide studies evalueerden het effect van exposure bij anorexiapatiënten op een kritiek moment in het herstelproces: na deze acute gewichtstoename. Steinglass et al. [92] onderzochten het effect van EXRP op het eetgedrag bij negen anorexiapatiënten. Het eetgedrag van anorexiapatiënten verbeterde aanzienlijk na 12 sessies EXRP, met een toename van het aantal ingenomen calorieën. Daarnaast daalde de mate van angst, geëvalueerd aan de hand van de Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (STAI), van een STAI score van 58 voor EXRP naar een score van 52 na EXRP. Ook de subjectieve waardebepaling van de testmaaltijd daalde aanzienlijk. De daling in STAI scores bleek significant geassocieerd te zijn aan het eetgedrag (de calorie-inname). Deze associatie duidt aan dat een daling in de angst vóór de maaltijd het eetgedrag aanzienlijk zou kunnen verbeteren en dat de centrale voedselgerelateerde angst bij AN een krachtig target is voor therapeutische interventie. Een gerandomiseerde, gecontroleerde studie [72] met grotere power dan de voorgenoemde studies illustreerde eveneens het effect van exposure. Deze studie vergeleek een EXRPbehandeling met CRT (Cognitieve Remediatie Therapie), verspreid over een 12 sessies gedurende 4 weken. Deelneemsters waren vrouwelijke, gehospitaliseerde anorexiapatiënten tussen 16 en 45 jaar die reeds een normaal gewicht bereikt hadden na voorgaande therapie (BMI > 18,5). Het eetgedrag werd geëvalueerd aan de hand van het verschil in calorieinname. Er werd aan de patiënten gevraagd om een, naar hun mening, geschikte hoeveelheid lunch te eten, dit zowel voor de randomisatie (baseline) als na 12 therapiesessies. Het verschil in calorieën tussen deze twee testmaaltijden werd vervolgens berekend. Deze studie toonde aan dat de patiënten die behandeld werden met EXRP een grotere vooruitgang boekten wat betreft de inname van calorieën dan de CRT-groep: de gemiddelde inname van de EXRP44
groep steeg met 50kcal, terwijl de gemiddelde waarde van de CRT-groep afnam met 77 kcal. Deze afname zou het begin kunnen zijn van het snelle herval dat gezien wordt eens patiënten het ziekenhuis verlaten (zie eerder). De mate van angst werd geëvalueerd aan de hand van de STAI, vóór de randomisatie (baseline) en voor het eten van een testmaal. Beide groepen verschilden niet in daling van hun angstniveau voor randomisatie en na het eten van de testmaaltijd, maar een vermindering van de angst was wel positief gecorreleerd met een stijging van calorie-inname. De patiënten die behandeld werden met EXRP hadden een significante verbetering in calorie inname en een hiermee geassocieerde daling van het angstniveau. Het succes van de EXPR ten opzichte van de cognitieve therapie, op een kritiek ogenblik in het herstel van de ziekte (na ontslag uit het ziekenhuis), zijn argumenten die aantonen dat exposure een efficiënte techniek is in de behandeling van AN.
45
5. DISCUSSIE & CONCLUSIE Zoals hierboven reeds werd beschreven, speelt angst een centrale rol bij Anorexia Nervosa en is ze geassocieerd met de destructieve eetstijl. Het is een integraal onderdeel is van het aanhouden van de schadelijke eetgewoontes. Angst leidt tot het vermijden van voedsel, het succesvol vermijden van voedsel fungeert als belonende stimulus en bevordert zo het restrictieve eetpatroon waardoor patiënten in een vicieuze cirkel terechtkomen. Hierin schuilt het gevaar voor chroniciteit van de ziekte. Huidige therapievormen zijn onvoldoende effectief om de bekomen gewichtstoename op lange termijn te behouden. Angst en het daaruit volgend vermijdingsgedrag staan centraal in de psychopathologie van Anorexia Nervosa en dragen bij tot de chroniciteit ervan. Deze voedselgerelateerde angst zou dus een belangrijke target kunnen zijn voor therapeutische interventies. Exposure met responspreventie (EXRP) is een cognitieve gedragstechniek waarbij patiënten geconfronteerd worden met hun angsten, en gezien zijn waarde bij de behandeling van angststoornissen mogelijks ook bruikbaar bij de behandeling van AN.
Slechts een aantal studies evalueerden de EXRP-techniek in de behandeling van AN. Deze voorbereidende studies kenden enkele beperkingen, allereerst omwille van het aantal deelnemers. In de toekomst zullen aanvullende studies met grotere power nodig zijn om uitgebreidere conclusies te trekken. Ook het tijdsverloop van de eerste studie van Steinglass et al. [92] maakt het moeilijk de resultaten omtrent calorie-inname te veralgemenen. Onderzoekers hadden vier weken tijd nodig om de voor de deelnemers ideale mate van calorie-inname te bepalen om op gewicht te blijven. Gedurende deze vier weken waren patiënten vrij om zelf hun calorie-inname te bepalen, vaak resulterend in het opnieuw instellen van het restrictieve patroon. In de toekomst moet rekening gehouden worden met de invloed van dit tijdsinterval. In de recentere studie [72] was de EXRP een aanvulling op een zeer intensieve behandeling, waardoor de resultaten niet geëxtrapoleerd kunnen worden naar minder intensieve therapiesettings. Daarnaast kwamen patiënten van beide groepen (de exposure-groep en de controle-groep) met elkaar in contact, waarbij het uitwisselen van psycho-educatie omtrent de rol van angst in AN – een essentieel onderdeel van EXRP –de resultaten van de studie kunnen zou beïnvloeden. Ook het verschil in totale therapieduur (EXRP-sessies duren langer dan de CRT-sessies) zou een eventuele verstorende variabele kunnen zijn die verder dient te worden onderzocht.
46
De sterkte van deze studies is dat ze het effect van exposure evalueerden bij anorexiapatiënten na een eerste episode van gewichtstoename. Dit is een kritiek moment in het herstelproces, aangezien de meeste patiënten hervallen na ontslag uit de gehospitaliseerde setting en er niet in slagen het bekomen gewicht op langere termijn te behouden en hun ziekte langdurig te overwinnen. Daarnaast werd er gebruik gemaakt van objectieve outcome parameters zoals de calorie-inname die geëvalueerd werd aan de hand van een testmaaltijd in laboratorium setting, en dus niet afhankelijk van subjectieve rapportering. Dit is van belang aangezien het toepassen van EXRP niet dubbel blind kan gebeuren. De mate van angst werd geëvalueerd aan de hand van de STAI-vragenlijst. Deze vragenlijst, aan de hand van subjectieve rapportering, heeft een bewezen validiteit en maakt het mogelijk resultaten van verschillende studies te vergelijken. De hoge retentiegraad en lage drop-out (slecht een zeer kleine minderheid van de deelnemende patiënten beëindigden de studie niet) is een bijkomende troef.
Er kan geconcludeerd worden dat er een duidelijke rationale is voor het gebruik van EXRP in de behandeling van Anorexia Nervosa. Het aanpakken van de voedsel(gerelateerde) angst is van belang bij het herstel van AN, aangezien een daling van de mate van angst geassocieerd is met een stijging van calorie-inname. Deze voorbereidende/inleidende studies zijn veelbelovend maar geven echter ook aan dat verdere ontwikkeling van de techniek en aanvullende studies met grotere power noodzakelijk zijn om uitgebreidere conclusies te trekken. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of het gebruik van deze technieken in dagelijkse praktijk leidt tot een blijvend en klinisch significant herstel van de ziekte.
47
6. REFERENTIELIJST 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition (DSM-IV). In. Washington DC: American Psychiatric Association; 1994. 2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition (DSM-5). In. Washington DC: American Psychiatric Association; 2013. 3. Vereniging AN-BN VZW. Eetstoornissen. [Online].; 2005 [cited 2012 November. Available from: http://www.anbn.be. 4. Call C, Walsh T, Attia E. From DSM-IV to DSM-5: changes to eating disorder diagnosis. Current Opinion. 2013 November;(Volume 26, Number 6). 5. Smink FRE, van Hoeken D, Hoeck HW. Epidemiology of Eating Disorders: Incidence, Prevalence and Mortality Rates. Current Psychiatry Reports. 2012 Mei;(14): p. 406-414. 6. Le Grange D, Crosby RD, Engel SG. DSM-IV-defined Anorexia Nervosa versus subtreshold Anorexia Nervosa (EDNOS-AN). European Eating Disorder Review. 2013 Januari;(21): p. 1-7. 7. Currin L, Schmidt U, Treasure J. Time trends in eating disorder incidence. The Britisch Journal of Psychiatry. 2005 Februari;(186): p. 132-135. 8. Van Son G, Van Hoecken D, Bartels A, van Furth EF. Time trends in the incidence of eating disorders: A primary care study in The Netherlands. International Journal of Eating Disorders. 206 Juni; 39(7): p. 565569. 9. Keski-Rahkonen A, Hoeck H, Susser ES. Epidemiology and course of Anorexia Nervosa in the community. American Journal of Psychiatry. 2007 Augustus. 10. Smink FRE, van Hoeken D, Hoeck HW. Epidemiology, course and outcome of eating disorders. Current Opinion. 2013 November;(Volume 26, Number 6). 11. Pasold T, Portilla M. Eating disorders in Arkansas: trends observed over fourteen years. The Journal of the Arkansas Medical Society. 2012 Mei; 108(12): p. 274-276. 12. Hoek H, van Hoeken D. Review of the prevalence and incidende of eating disorders. International Journal of Eating Disorders. 2003 December; 34(4): p. 383-396. 13. Bulik C, Sullivan P, Tozzi F, Furberg H. Prevalence, heritability, and prospective risk factors for Anorexia Nervosa. Archives of General Psychiatry. 2006; 63(3): p. 305-312. 14. Wade T, al e. Prevalence and long-term course of lofetime eating disorders in adult Australian twin cohort. Australian New Zeal Journal of Psychiatry. 2006; 40(2). 15. Hudson JI, Hiripi E, Pope HG, Kessler RC. The Prevalence and Correlates of Eating Disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Biological Psychiatry. 2007 Februari; 61(3): p. 348-358. 16. Preti A, de Girolamo G, Vilagut G, Alonso J, al e. The epidemiology of eating disorders in six European countries: results of the ESEMeD-WMH project. Journal of Psychiatric Research. 2009; 43(14): p. 11251132. 17. Stice E, Marti N, Jaconis M. An 8-Year Longitudinal Study of the Natural History of Threshold, Subthreshold, and Partial Eating Disorders from a Community Sample of Adolescents. Journal of Abnormal Psychology. 2009 Augustus; 118(3): p. 587-597. 18. Willemsen EMC. Mortaliteit bij eetstoornissen. Tijdschrift voor Psychiatrie. 2005; 47(3): p. 181. 19. Harris EC, Barraclough B. Excess mortality of mental disorder. British Journal of Psychiatry. 1998 Juli; 173: p. 11-53. 20. Arcelus J, Mitchell AJ, Wales J. Mortality Rates in Patients With Anorexia Nervosa and Other Eating Disorders. Archives of General Psychiatry. 2011 Juli; 68(7): p. 724-731. 21. Keel PK, Dorer DJ, Eddy KT. Predictors of mortality in eating disorders. Archives of General Psychiatry. 2003 Februari; 60(2): p. 179-183. 22. Kaye WH, Fudge JL, Paulus M. New insights into symptoms and neurocitcuit function of Anorexia Nervosa. Nature Reviews. Neuroscience. 2009 Augustus; 10(8): p. 573-584. 23. Herpertz-Dahlmann B, Seitz J, Konrad K. Aetiology of Anorexia Nervosa: from a "psychosomatic family model" to a neuropsychiatric disorder? European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 2011 November;(Volume 261): p. 177-181. 24. Thornton L, Mazzeo S, Bulik C. The heritability of eating disorders: methods and current findings. Current topics in behavioral neurosciences. 2011; 6: p. 141-156. 25. Kaye WH, Wierenga CE, Bailer UF, Simmons AN, Bischoff-Grethe A. Nothing tastes as good as skinny 48
feels: the neurobiology of Anorexia Nervosa. Trends in Neurosciences. 2013 Februari; 36(2): p. 110-120. 26. Kaye W. Neurobiology of Anorexia and Bulimia Nervosa Purdue Ingestive Behavior Research Center Symposium Influences on Eating and Body Weight over the Lifespan: Children and Adolescents. Physiological Behaviour. 2008 April; 94(1): p. 121-135. 27. Raevuori A. Genetic etiology of eating disorders. Duodecim. 2013; 129(20): p. 2126-2132. 28. UZ Gent, Universitaire Dienst Psychiatrie. Centrum voor eetstoornissen. 2008. Infobrochure voor patiënten. 29. Avena NM, Bocarsly ME. Dysregulation of brain reward systems in eating disorders: neurochemical information fram animal models of binge eating, bulimia nervosa, and Anorexia Nervosa. Neuropharmacology. 2012 Juli; 63(1): p. 87-96. 30. Eating Disorders Victoria. Eating Disorders. [Online].; 2011 [cited 2013 September. Available from: www.eatingdisorders.org.au. 31. Klump KL, Strober M, Bulik C, Thornton L. Personality characteristics of women before and after recovery from an eating disorder. Psychological Medicine. 2004 November; 34(8): p. 1407-1418. 32. Cloninger C. The Temperament and Character Inventory (TCI): a guide to its development and use. In. St. Louis: Center for Psychobiology of Personality, Washington University; 1994. p. 19-28. 33. Hengeveld MW, van Balkom AJ. Hoofdstuk 15 Persoonlijkheidsstoornissen. In Hengeveld MW, van Balkom AJ. Leerboek Psychiatrie. Utrecht: De Tijdstroom uitgeverij; 2009. p. 517. 34. Wonderlich SA, Lilenfeld LR, Lawrence RP, Engel S, Michell JE. Personality and Anorexia Nervosa. International Journal of Eating Disorders. 2005; 37: p. S68-S71. 35. Lilenfeld LR, Wonderlich S, Riso L. Eating disorders and personality: a methodological and empirical review. Clinical Psychology Review. 2006 Mei; 26(3): p. 299-320. 36. Craig A. Interoception: the sense of the physiological condition of the body. Nature reviews. Neuroscience. 2002 Augustus; 3(8): p. 655-666. 37. Wagner A, Aizenstein H, Mazurkewicz L, Fudge J, Frank G, Bailer U. Altered insula response to taste stimuli in individuals recovered from restricting-type AN. Neuropsychopharmacology. 2008 Februari; 33(3): p. 513-523. 38. Rask-Andersen M, Olszewski P, Levine AS, Schiöth H. Molecular mechanisms underlying Anorexia Nervosa: focus on human gene association studies and systems controlling food intake. Brain Research Reviews. 2010 Maart; 62(2): p. 147-164. 39. Vicario CM, Crescentini C. Punishing Food: What Brain Activity Can Tell Us About. Biological Psychiatry. 2012 April; 71(8): p. 31-32. 40. Kaye WH, Bailer UF. Understanding the Neural Circuitry of Appetitive Regulation in Eating Disorders. Biological Psychiatry. 2011 Oktober; 70(8): p. 704-705. 41. Cools R, Roberts A, Robbins T. Serotoninergic regulation of emotional and behavioural control processes. Trends in cognitive sciences. 2008 Januari; 12(1): p. 31-40. 42. Drevets WC, Thase ME, Moses-Kolko EL, Price J, Frank E. Serotonin-1A receptor imaging in recurrent depression: replication and literature review. Nuclear medicine and biology. 2007 Oktober; 34(7): p. 865877. 43. Kaye WH, Gwirtsman HE, George DT, Ebert MH. Altered Serotonin Activity in Anorexia Nervosa After Long-term Weight Restoration. Does Elevated Cerebrospinal Fluid 5-Hydroxyindoleacetic Acid Level Correlate With Rigid and Obsessive Behavior? Archives of general psychiatry. 1991 Juni; 48(6): p. 556-562. 44. Kaye WH, Ebert MH, Raleigh M, Lake R. Abnormalities in CNS monoamine metabolism in Anorexia Nervosa. Archives of general psychiatry. 1984 April; 41(4): p. 350-355. 45. Varnäs K, Halldin C, Hall H. Autoradiographic. Human Brain Mapping. 2004 Juli; 22(3): p. 246-260. 46. Santana N, Bortolozzi A, Serrats J, Mengod G, Artigas F. Expression of serotoinin1A and serotonin2A receptors in pyramidal and GABAergic neurons of the rat prefrontal cortex. Cerebral cortex. 2004 Oktober; 14(10): p. 1100-1109. 47. Baviera M, Carli M, udia RB. Dissociable contribution of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in the medial prefrontal cortex to different aspects of executive control such as impulsivity and compulsive perseveration in rats. Neuropsychopharmacology. 2006 April; 31(4): p. 757-767. 48. Frank GK, Kaye WH, Meltzer CC, Price JC, Greer P, McConaha C, et al. Reduced 5-HT2A receptor binding after recovery from Anorexia Nervosa. Biological Psychiatry. 2002 November; 52(9): p. 896-906. 49. Bailer UF, Price JC, Meltzer CC, Mathis CA, Frank KG, Weissfeld L, et al. Altered 5-HT2A receptor binding after recovery from bulimia-type AN: relationship to harm avoidance and drive for thinness. Neuropsychopharmacology. 2004 Juni; 29(6): p. 1143-1155. 49
50. Audenaert K, Van Laere K, Dumont F, Vervaet M, Goethals I, Slegers G, et al. Decreased 5-HT2a receptor binding in patients with Anorexia Nervosa. Journal of nuclear medicine. 2003 Februari; 44(2): p. 163-169. 51. Bailer UF, Frank GK, Henry SE, Price JC, Meltzer CC, Mathis CA, et al. Exaggerated 5-HT1A but normal 5-HT2A receptor activity in individuals ill with AN. Biological Psychiatry. 2007 Mei; 61(9): p. 1090-1099. 52. Bailer UF, Frank GK, Shannan HE, Price JC, Meltzer CC, Weissfeld L, et al. Altered brain serotonin 5HT1A receptor binding after recovery from Anorexia Nervosa measured by positron emission tomography and [carbonyl11C]WAY-100635. Archives of general psychiatry. 2005 September; 62(9): p. 1032-1041. 53. Galusca B, Costes N, Zito NG, Peyron R, Bossu C, Lang F, et al. Organic background of restrictive-type Anorexia Nervosa suggested by increased serotonin 1A receptor binding in right frontotemporal cortex of both lean and recovered patients: [18F]MPPF PET scan study. Biological Psychiatry. 2008 December; 64(11): p. 1009-1013. 54. Kaye WH, Frank GK, McConah C. Altered dopamine activity after recovery from restricting-type AN. Neuropsychopharmacology. 1999 Oktober; 21(4): p. 503-506. 55. Frank GK, Bailer UF, Hendry SE, Drevets W, Meltzer CC, Price JC, et al. Increased dopamine D2/D3 receptor binding after recovery from AN measured by Positron Emission Tomography ans [11C]Raclopride. Biological Psychiatry. 2005 December; 58(11): p. 908-912. 56. Bailer UF, Frank GK, Price JC, Meltzer CC, Becker C, Mathis CA, et al. Interaction between serotonin transporter and dopamine D2/D3 receptor radioligand measures is associated with harm avoidant symptoms in anorexia and bulimia nervosa. Psychiatry research. 2013 Februari; 211(2): p. 160-168. 57. Wagner A, Aizenstein H, Venkatraman V, Fudge J, May CJ, Mazurkewicz L, et al. Altered reward processing in women recovered from Anorexia Nervosa. American Jorunal of Psychiatry. 2007 December; 164(12): p. 1842-1849. 58. Bailer UF, Narendran R, Frankle G, Himes ML, Duwuri V, Mathis CA, et al. Amphetamine induced dopamine release increases anxiety in individuals recovered from Anorexia Nervosa. The International Journal of eating disorders. 2012 Maart; 45(2): p. 263-271. 59. Vocks S, Herpertz S, Rosenberger C, Senf W, Gizewski ER. Effects of gustatory stimulation on brain activity during hunger and satiety in females with restricting-type AN: an fMRI study. Journal of psychiatric research. 2011 Maart; 45(3): p. 395-403. 60. Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Cortical activation in response to pure taste stimuli during the physiological states of hunger and satiety. NeuroImage. 2009 Februari; 44(3): p. 1008-1021. 61. Simmons A, Strigo I, Matthews S, Paulus MP, Stein MB. Anticipation of Aversive Visual Stimuli Is Associated With Increased Insula Activation in Anxiety-prone Subjects. Biological Psychiatry. 2006 Augustus; 60(4): p. 402-409. 62. Stice E, Spoor S, Bohon C, DM S. Relation between obesity and blunted striatal response to food is moderated by TaqIA A1 allele. Science. 2008 Oktober; 322(5900): p. 449-452. 63. Frank G, Reynolds J, Shott M, Jappe L, Yang T, Tregellas J, et al. Anorexia Nervosa and obesity are associated with opposite brain reward response. Neuropsychopharmacology. 2012 Augustus; 37(9): p. 20312046. 64. Cowdrey F, Park R, Harmer C, McCabe C. Increased Neural Processing of Rewarding and Aversive Food Stimuli in Recovered Anorexia Nervosa. Biological Psychiatry. 2011 Oktober; 70(8): p. 736-743. 65. Critchley HD, Matias CJ, Josephs O, O'Doherty J, Zanini S, Dewar BK, et al. Human cingulate cortex and autonomic control: converging neuroimaging and clinical evidence. Brain: a journal of neurology. 2003 Oktober; 126(10): p. 2139-2152. 66. Giel KE, Friederich HC, Teufel M, M H. Attentional processing of food pictures in individuals with Anorexia Nervosa: an eye-tracking study. Biological Psychiatry. 2011 April; 69(7): p. 661-667. 67. Santel S, Baving L, Krauel K, Münte TF, Rotte M. Hunger and satiety in Anorexia Nervosa: fMRI during cognitive processing of food pictures. Brain Research. 2006 Oktober; 1114(1): p. 138-148. 68. Brooks SJ, O'Daly OG, Uher R, Friederich HC, Giampietro V. Differential Neural Responses to Food Images in Women. PloS One. 2011 Juli; 6(7). 69. Keating C. Theoretical perspective on Anorexia Nervosa: The conflict of reward. Neurosciences and Biobehavioral reviews. 2010 Januari; 34(1): p. 73-79. 70. Steinglass JE, Sysko R, Glasofer D, Albano AM, Simpson BH, Walsh TB. Rationale for the application of exposure and response prevention to the treatment of Anorexia Nervosa. International Journal of Eating Disorders. 2011 Maart; 44(2): p. 134-141. 71. Eckert E, Halmi K, Grove W, Crosby R. Ten-year follow-up of Anorexia Nervosa: clinical course and outcome. Psychological Medicine. 1995 Januari; 25(1): p. 143-156. 50
72. Steinglass JE, Albano AM, Simpson BH. Confronting Fear Using Exposure and Response Prevention for Anorexia Nervosa: a randomized controlled pilot study. International Journal of Eating Disorders. 2014 Maart; 47(2): p. 174-180. 73. Kaye W, Gwirtsman HE, George DT, Ebert MH, Jimerson DC, Tomai TP, et al. Elevated cerebrospinal fluid levels of immunoreactive corticotropin-releasing hormone in Anorexia Nervosa: relation to state of nutrition, adrenal function, and intensity of depression. Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1987 Februari; 64(2): p. 203-208. 74. Monteleone P, Scognamiglio P, Canestrelli B, Serino I, Monteleone AM, Maj M. Asymmetry of salivary cortisol and α-amylase responses to psychosocial stress in Anorexia Nervosa but not in bulimia nervosa. Psychological Medicine. 2011 September; 41(9): p. 1963-1969. 75. Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks HL. Ganong's Review of Medical Physiology, Twenty-Third Edition. In Weitz M, Brown RY, editors. Ganong's Review of Medical Physiology, Twenty-Third Edition. United States of America: McGraw-Hill Education; 2010. p. 350-354. 76. Ginty AT, Philips AC, Higgs S, Haeney JL, Carroll D. Disordered eating behaviour is associated with blunted cortisol and cardiovascular reactions to acute psychological stress. Psychoneuroendocrinology. 2012 Mei; 37(5): p. 715-724. 77. Britton KT, Segal DS, Kuczenski R, Hauger R. Dissociation between in vivo hippocampal norepinephrine response and behavioral/neuroendocrine responses to noise stress in rats. Brain Research. 1992 Maart; 574(1-2): p. 125-130. 78. Gordon CM, Dougherty DD, Fischman AJ, Emans JS, Grace E, Lamm R, et al. Neural substrates of Anorexia Nervosa: a behavioral challenge study with positron emission tomography. The Journal of Pediatrics. 2001 Juli; 139(1): p. 51-57. 79. Gorini A, Griez E, Petrova A, Giuseppe R. Assessment of the emotional responses produced by exposure to real food, virtual food and photographs of food in patients affected by eating disorders. Annals of General Psychiatry. 2010 Juli; 9(30). 80. Strober M. Pathological fear conditioning and Anorexia Nervosa: on the search for novel paradigms. International Journal of Eating Disorders. 2004 Mei; 35(4): p. 504-508. 81. Ellison Z, Foong J, Howard R, Bullmore E, Williams S, Treasure J. Functional anatomy of calorie fear in Anorexia Nervosa. Lancet. 1998 Oktober; 352(9135): p. 1192. 82. Steinglass J, Walsh TB. Habit learning and Anorexia Nervosa: A Cognitive Neuroscience Hypothesis. International Journal of Eating Disorders. 2006 Mei; 39(4): p. 267-275. 83. Yackobovitch-Gavan M, Golan M, Valevski A, Kreitler S, Bachar E, Lieblich A, et al. An integrative quantitative model of factors influencing the course of Anorexia Nervosa over time. International Journal of Eating Disorders. 2009 Maart; 42(4): p. 306-317. 84. Simpson BH, Wetterneck CT, Cahill SP, Steinglass JE, Franklin ME, Leonard RC, et al. Tratment of Obsessive-Compulsive Disorder complicated by comorbid Eating Disorders. Cognitive Behaviour Therapy. 2013; 42(1): p. 64-76. 85. Schebendach J, Mayer L, Devlin M, Attia E, Contento I. Dietary energy density and diet variety as predictors of outcome in Anorexia Nervosa. American Journal of Clinical Nutrition. 2008 April; 87(4): p. 810-806. 86. Kaplan AS, Walsh BT, Olmsted M, Attia E, Carter J. The slippery slope: prediction of successful weight maintenance in AN. Psychological Medicine. 2009; 39: p. 1037-1045. 87. Barlow DH. Anxiety and its Disorders: The Nature and Treatment of Anxiety and Panic. Second Edition ed. New York: Guilford Press; 2004. 88. Hengeveld MW, van Balkom AJ. Hoofdstuk 7.4 Psychologische Behandelingen. In Hengeveld MW, van Balkom AJ. Leerboek Psychiatrie. Utrecht: de Tijdstroom; 2009. p. 193. 89. Spaans J. Gerichte exposure bij patiënten met Anorexia Nervosa. Kind en Adolescent Praktijk. 2003 September; Volume 2(Issue 3): p. 76-83. 90. Boutelle KN. The use of exposure with response prevention in a male anorexic. Journal of Behavior Therapy and Experimental Psychiatry. 1998 Maart; 29(1): p. 79-84. 91. Steinglass J, Sysko R, Schebendach J, Broft A, Strober M, Walsh T. The application of exposure therapy and D-cycloserine to the treatment of Anorexia Nervosa: a preliminary trial. Journal of Psychiatric Practice. 2007 Juli; 13(4): p. 238-245. 92. Steinglass J, Albano AM, Simpson B, Carpenter K, Schebendach J, Attie E. Fear of food as a tratment target: Exposure and Respons Prevention for Anorexia Nervosa in Open Series. International Journal of Eating Disorders. 2012 Mei; 45(4): p. 615-621.
51
