Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Opleiding Lichamelijke Opvoeding en Bewegingswetenschappen Academiejaar 2009-2010
Het effect van extreem gewichtsverlies (gastric bypass) en training op de spierarchitectuur en het energieverbruik bij morbiede obese patiënten
Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Lichamelijke Opvoeding en de Bewegingswetenschappen
Nicky Van Acker – Anke Van Cauteren Promotor: Prof. Dr. Wim Derave Begeleider: Sanne Stegen
Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Opleiding Lichamelijke Opvoeding en Bewegingswetenschappen Academiejaar 2009-2010
Het effect van extreem gewichtsverlies (gastric bypass) en training op de spierarchitectuur en het energieverbruik bij morbiede obese patiënten
Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Lichamelijke Opvoeding en de Bewegingswetenschappen
Nicky Van Acker – Anke Van Cauteren Promotor: Prof. Dr. Wim Derave Begeleider: Sanne Stegen
VOORWOORD Deze masterproef had niet gerealiseerd kunnen worden zonder de inzet van heel wat personen. Allereerst willen we onze promotor Prof. Dr. Wim Derave en begeleidster Sanne Stegen bedanken. Zij stonden altijd klaar voor het beantwoorden van onze vragen. Dankzij hun hulp waren we snel vertrouwd met de specifieke kenmerken van de doelgroep en voelden we ons na enige tijd ook thuis in de onderzoekswereld. Verschillende keren maakten zij tijd voor het kritisch nalezen van ons werk en het verschaffen van nuttige feedback. Ten tweede bedanken we enkele medewerkers van het UZ Gent: Prof. Dr. Piet Pattyn voor de samenwerking, Dr. Lander Vanhee voor het begleiden van de inspanningstesten en spierbiopsie, de kinesisten voor het geven van de trainingen tijdens de examenperiodes en tot slot de laborante voor het leveren van prachtig beeldmateriaal dankzij het vele geduld bij het verwerken van de spierbiopten. Ten derde willen we onze vrienden en familie vermelden voor hun geduld en steun tijdens moeilijke of stresserende momenten. Ten slotte mogen we fier zijn op het complementaire team dat we vormen. Van begin tot eind hebben we ons allebei ingezet en zijn we elkaar blijven motiveren. Dankzij het nodige optimisme en af en toe een vleugje humor zijn we uiteindelijk tijdig tot een afgewerkt geheel gekomen.
Ook de inzet en het doorzettingsvermogen van de patiënten verdient een vermelding. Het gaf voldoening te zien dat de patiënten zich beter in hun vel voelden naarmate het trainingsprogramma vorderde. De interactie met de patiënten heeft meegespeeld in de keuze van dit scriptieonderwerp.
SAMENVATTING DOEL VAN HET ONDERZOEK Met dit onderzoek wordt nagegaan of een trainingsprogramma een meerwaarde biedt aan de behandeling van morbiede obesitas door middel van gastric bypass. Gastric bypass verbetert immers de lichaamssamenstelling – ondanks een groot verlies van de vetvrije massa – en de insulinesensitiviteit, maar de fysieke fitheid blijft uitermate laag. METHODE Achttien morbied obese patiënten (BMI: 44,18kg/m² +-3,22) ondergingen een gastric bypass, elf daarvan volgden een bijkomend trainingsprogramma bestaande uit duur- en krachttraining. Voor de operatie, één maand en vier maanden na de operatie werden antropometrische kenmerken en het rustmetabolisme gemeten, een submaximale en maximale inspanningstest werden afgenomen. Daarnaast werd op deze meetmomenten een spierbiopt afgenomen bij vier
patiënten
uit
de
trainingsgroep.
Ten
slotte
werden
de
spierbiopten
via
elektronenmicroscopie geanalyseerd. RESULTATEN Gastric bypass resulteert in drastisch gewichtsverlies. Ongeacht het trainingsprogramma werd naast een daling in vetmassa evenzeer een daling in vetvrije massa vastgesteld. Vier maanden na de operatie was het basaal rustmetabolisme (absoluut) gedaald. Het gewichtsverlies leidde wel tot een daling in het relatieve zuurstofverbruik bij submaximale inspanning. Bovendien werd bij maximale inspanning de anaerobe drempel later bereikt. Voor deze drie parameters werd geen effect van training aangetoond. Wat de spierarchitectuur betreft, steeg de densiteit van de mitochondriën na combinatie van gewichtsverlies met fysieke training. De densiteit van de lipiden in de subsarcolemmale regio daalde. CONCLUSIE De behandeling van morbiede obesitas door middel van gastric bypass kan in de toekomst nog geoptimaliseerd worden. Hoewel het volgen van een trainingsprogramma na een gastric bypass-operatie niet altijd significante verschillen opleverde in vergelijking met een groep die louter een gastric bypass onderging, zijn de resultaten wel veelbelovend. Een belangrijke ontdekking is de spierarchitectuur die positief lijkt te evolueren na het toevoegen van een trainingsprogramma aan gastric bypass. Meer onderzoek hieromtrent is echter aangewezen.
INHOUDSTAFEL VOORWOORD SAMENVATTING DEEL I: LITERATUURSTUDIE .............................................................................................. 1 1.
Inleiding ............................................................................................................................. 1 1.1 Kenmerken en prevalentie van obesitas ........................................................................... 1 1.2 Behandeling van (morbiede) obesitas .............................................................................. 3 1.2.1 Hypocalorisch dieet ................................................................................................... 3 1.2.2 Bariatrische chirurgie: gastric bypass ....................................................................... 4 1.2.3 Fysieke activiteit ....................................................................................................... 6 1.2.3.1 Effect van fysieke activiteit op obesitas ............................................................. 6 1.2.3.2 Effect van fysieke activiteit op fysieke fitheid na gastric bypass .................... 7
2.
Basaal rustmetabolisme en lichaamssamenstelling ............................................................ 7 2.1 Rustmetabolisme en lichaamssamenstelling bij (morbiede) obesen ................................ 7 2.2 Rustmetabolisme en lichaamssamenstelling na gewichtsverlies ..................................... 9 2.3 Rustmetabolisme en lichaamssamenstelling na fysieke training ..................................... 9
3.
Submaximale inspanningstest .......................................................................................... 11 3.1 Absolute en relatieve zuurstofopname ........................................................................... 11 3.2 Netefficiëntie en delta-efficiëntie ................................................................................... 11 3.3 RER ................................................................................................................................ 12 3.4 Hartfrequentie................................................................................................................. 13
4.
Maximale inspanningstest ................................................................................................ 13 4.1 Absolute en relatieve VO2piek ......................................................................................... 13 4.2 Anaerobe drempel (AT) ................................................................................................. 14 4.3 HFpiek .............................................................................................................................. 14 4.4 RERpiek............................................................................................................................ 14
5.
Spierkarakteristieken ........................................................................................................ 15 5.1 Spiervezeltypeverdeling ................................................................................................. 15 5.1.1 Spiervezeltypeverdeling en obesitas ....................................................................... 15 5.1.2 Invloed van gewichtsverlies op spiervezeltypeverdeling bij obesen ...................... 16 5.1.3 Invloed van fysieke training op spiervezeltypeverdeling bij obesen ...................... 17 5.1.4 Invloed van combinatie gewichtsverlies en fysieke training op spiervezeltypeverdeling bij obesen .................................................................................. 18 5.2 Oxidatieve capaciteit en mitochondriën ......................................................................... 18 5.2.1 Algemeen ................................................................................................................ 18 5.2.2 Oxidatieve capaciteit is verminderd bij obesen....................................................... 20 5.2.2.1 Alternatieve oorzaken van verminderde oxidatieve capaciteit bij obesen ...... 23
5.2.3 Invloed van gewichtsverlies op oxidatieve capaciteit en mitochondriën bij (morbiede) obesen ............................................................................................................ 25 5.2.3.1 Gewichtsverlies heeft een positief effect op de oxidatieve capaciteit en/of de mitochondriën bij (morbiede) obesen .......................................................................... 25 5.2.3.2 Gewichtsverlies heeft geen effect of een nadelig effect op de oxidatieve capaciteit en mitochondriën bij (morbiede) obesen ..................................................... 26 5.2.4 Invloed van fysieke training op oxidatieve capaciteit en mitochondriën bij (morbiede) obesen ............................................................................................................ 28 5.2.5 Invloed van de combinatie fysieke training met gewichtsverlies op de oxidatieve capaciteit en de mitochondriën van obesen ...................................................................... 29 5.2.6 Relevantie voor ons onderzoek ............................................................................... 31 5.3 Lipidenconcentratie in spiervezels ................................................................................. 32 5.3.1 Verhoogde intramyocellulaire lipidenconcentraties en insulineresistentie bij obesen .......................................................................................................................................... 32 5.3.1.1 Intramyocellulaire lipidenconcentraties zijn verhoogd bij obesen ................... 32 5.3.1.2 Insulineresistentie en IMCL ............................................................................. 33 5.3.2 Invloed van gewichtsverlies op intramyocellulaire lipidenconcentraties bij obesen .......................................................................................................................................... 36 5.3.3 Invloed van fysieke training op intramyocellulaire lipidenconcentraties bij obesen .......................................................................................................................................... 37 5.3.4 Invloed van de combinatie fysieke training met gewichtsverlies op de intramyocellulaire lipidenconcentraties bij obesen .......................................................... 38 6.
Onderzoeksvragen ............................................................................................................ 38
DEEL II: METHODE .............................................................................................................. 40 1.
Populatie ........................................................................................................................... 40
2.
Interventie......................................................................................................................... 40
3.
Metingen........................................................................................................................... 41 3.1 Antropometrie ................................................................................................................ 41 3.2 Basaal rustmetabolisme .................................................................................................. 41 3.3 Submaximale inspanningstest ........................................................................................ 42 3.4 Maximale inspanningstest .............................................................................................. 42 3.5 Spierbiopsie en elektronenmicroscopie .......................................................................... 42
4.
Statistische analyse ........................................................................................................... 45
5.
Commissie voor Medische Ethiek.................................................................................... 45
DEEL III: RESULTATEN ....................................................................................................... 46 1.
Antropometrie .................................................................................................................. 46
2.
Rustmetabolisme .............................................................................................................. 47
3.
Submaximale inspanningstest .......................................................................................... 48 3.1 zuurstofverbruik ............................................................................................................. 49
3.2 Netefficiëntie .................................................................................................................. 50 3.3 RER ................................................................................................................................ 51 3.4 Hartfrequentie................................................................................................................. 51 4.
MAXIMALE INSPANNINGSTEST ............................................................................... 51 4.1 Maximale zuurstofopname ............................................................................................. 52 4.2 Anaerobe drempel (AT) ................................................................................................. 52 4.3 RERpiek............................................................................................................................ 52
5.
Densiteit van mitochondriën en lipiden in spiervezels.................................................... 53 5.1 Mitochondriën ................................................................................................................ 53 5.2 Vetdruppels .................................................................................................................... 54
DEEL IV: DISCUSSIE ............................................................................................................ 57 1.
Antropometrie en rustmetabolisme .................................................................................. 57
2.
Submaximale inspanningstest en maximale inspanningstest ........................................... 57
3.
Densiteit van mitochondriën en lipiden in de spiervezels ................................................ 59 3.1 Mitochondriën ................................................................................................................ 60 3.2 Intramyocellulaire lipiden .............................................................................................. 60
4.
Conclusie .......................................................................................................................... 61
DEEL V: REFERENTIES ....................................................................................................... 63
Literatuurstudie
DEEL I: LITERATUURSTUDIE 1. INLEIDING 1.1 KENMERKEN EN PREVALENTIE VAN OBESITAS Obesitas wordt gedefinieerd als een toestand van overmatige vetopslag in het lichaam die de gezondheidstoestand in gevaar brengt (WHO, 2000). Obesitas wordt doorgaans gemeten aan de hand van de body mass index (BMI = lichaamsgewicht/lichaamslengte², uitsluitend voor volwassenen). Een BMI groter dan 30kg/m² wijst op obesitas. Dit onderzoek spitst zich toe op personen met een BMI groter dan 40kg/m², dit zijn personen met morbiede obesitas (zie tabel 1). Andere meetmethoden zijn ondermeer procent lichaamsvet (obesitas als >25% bij mannen, >33% bij vrouwen), buikomtrek (obesitas als >94cm bij mannen, >80cm bij vrouwen) en buik/heupratio (obesitas als >0,9 bij mannen, >0,85 bij vrouwen; WHO 2000). Tabel 1: Classificaties op basis van BMIa (naar WHO, 2000) Classificatie
BMI (kg/m²)
Risico op comorbiditeiten
Ondergewicht
< 18,50
Laag (risico op andere klinische problemen is evenwel verhoogd)
Normaal
18,50 – 24,99
Overgewicht:
≥ 25,00
Gemiddeld
Preobesitas
25,00 – 29,99
Verhoogd
Obesitas klasse I
30,00 – 34,99
Matig
Obesitas klasse II
35,00 – 39,99
Ernstig
Obesitas klasse III
≥ 40,00
Zeer ernstig
a
Deze BMI-waarden zijn onafhankelijk van leeftijd en geslacht, alleen voor een Aziatische populatie gelden andere waarden. Deze tabel stelt een simplistische relatie voor tussen BMI en het risico op comorbiditeiten. Naast BMI wordt dit risico nog beïnvloed door andere factoren (mate van activiteit, voedingspatroon, vetverdeling, …) In 1997 werd obesitas officieel erkend door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) als wereldwijde epidemie. De prevalentie van obesitas ligt enorm hoog in de Westerse landen (zie tabel 2). In de laatste twee decennia is het aantal Europeanen met obesitas verdrievoudigd: in sommige landen heeft 20 tot 30% van de bevolking obesitas (James et al., 2004). Het feit dat deze stijging zich nog sterker manifesteert bij kinderen en jongeren maakt de problematiek alleen maar groter (zie grafiek 1). De jaarlijkse stijging van obesitas bij kinderen in de late jaren ‟90 is reeds dubbel zo groot als in de jaren ‟80 (>1%/jaar vs. <0,5%/jaar; JacksonLeach en Lobstein, 2006). 1
Literatuurstudie Tabel 2: Prevalentie van obesitas in België en Europa (naar WHO, 2004; naar IOTF, 2008) België
Europa
Overgewicht
♂ 50,6% ♂ 59,0%
(BMI ≥ 25,00kg/m²)
♀ 37,8%
Obesitas
♂ 11,9% ♂ 16,2%
(BMI ≥ 30,00kg/m²)
♀ 13,4%
♀ 47,5% ♀ 18,1%
Grafiek 1: Prevalentie van obesitas bij schoolkinderen in Europa (IOTF, 2004)
Obesitas is in onze huidige maatschappij gegroeid tot één van de grootste uitdagingen van de gezondheidszorg. Niet alleen treft deze aandoening een groot deel van de populatie, obesitas gaat bovendien gepaard met vele gezondheidsproblemen. Vrijwel alle patiënten met morbiede obesitas lijden aan het metabool syndroom. Het metabool syndroom is een cluster van aandoeningen die, zoals de naam het zegt, een verstoring inhoudt van de stofwisseling. Deze aandoeningen zijn opgelijst in tabel 3. De diagnose van het metabool syndroom is belangrijk omdat het metabool syndroom hart- en vaatziekten en het onstaan van diabetes type II voorspelt (James et al., 2004). Tabel 3: Diagnose van metabool syndrooma (naar James et al., 2004) Risicofactor
Grenswaarde
Abdominale obesitasb
Buikomtrek
♂
> 102cm
♀
> 88cm
Triglyceriden
> 150mg/dl
Hoge dichtheid lipoproteine cholesterol (HDL) ♂
< 40mg/dl
♀
< 50mg/dl
Bloeddruk
>130 / > 85mmHg
Nuchtere glucosewaarde
> 110mg/dl
a
De diagnose van metabool syndroom wordt gesteld als bij een patiënt voor drie van bovenstaande risicofactoren de bijhorende grenswaarde overschreden wordt. b Abdominale obesitas is sterker gecorreleerd met het risico op metabool syndroom dan een verhoogde BMI-waarde. Vandaar dat de buikomtrek hier aangewezen is om de component lichaamsgewicht te meten bij diagnose van het metabool syndroom.
2
Literatuurstudie Naast de aandoeningen van het metabool syndroom verhoogt obesitas ook de kans op galblaasaandoeningen, obstructieve slaapapnoe en bepaalde vormen van kanker (WHO, 2000). Zowel de levenskwaliteit als de levenskwantiteit zijn aanzienlijk lager bij obese individuen dan bij mensen met een normaal gewicht (Peeters et al., 2003).
In tabel 3 is te zien dat abdominale obesiteit de belangrijkste risicofactor is van het metabool syndroom. Abdominaal vet is immers veel minder insulinegevoelig dan femoraal vet. Verder kan men viscerale en subcutane vetcellen onderscheiden. Viscerale vetcellen produceren meer schadelijke adipokines (bijvoorbeeld IL-6), subcutane meer onschadelijke (bijvoorbeeld adiponectine; WHO, 2000; Fox, 2008). Indeling op basis van BMI maakt dit onderscheid echter niet mogelijk.
Vanzelfsprekend weegt de obesitasepidemie op de economie: 7% van het gezondheidsbudget wordt besteed aan de kosten van obesitas en zijn comorbiditeiten (James, 2004). De indirecte kost van obesitas aan de gemeenschap is spectaculair: daling van de levenskwaliteit, daling van het inkomen, meer nood aan sociale diensten, meer werkverzuim (James et al., 2004b).
1.2 BEHANDELING VAN (MORBIEDE) OBESITAS Preventie is essentieel om de uitbreiding van de wereldwijde epidemie die obesitas intussen vormt te stoppen. Sensibilisering en gedragsverandering moeten het overgewicht en zo ook de gezondheidsrisico‟s drastisch verminderen. Obesitas kan behandeld worden door middel van gewichtsverlies. Medicatie, verminderde energie-inname, fysieke training of een combinatie hiervan zijn methoden om gewichtsverlies te bekomen.
1.2.1 HYPOCALORISCH DIEET De meest gebruikelijke methode om gewicht te verliezen is het volgen van een dieet. Door de calorie-inname te beperken verkrijgt men een negatieve energiebalans met gewichtsverlies tot gevolg. Het is echter moeilijk om na gewichtsverlies niet opnieuw aan te komen. Drastisch gewichtsverlies doet naast de vetmassa ook de vetvrije massa dalen. Deze daling van de spiermassa is op zijn beurt deels verantwoordelijk voor een daling van het energieverbruik in rust (basaal rustmetabolisme, BRM) waardoor gewichtsbehoud of verder gewichtsverlies bijzonder moeilijk zijn. Toch daalt het energieverbruik na gewichtsverlies aanzienlijk meer dan wat veroorzaakt kan worden door het verlies van de spiermassa. Er moeten dus nog andere mechanismen aan de basis liggen van deze sterke daling van het rustmetabolisme. Deze zijn 3
Literatuurstudie tot op heden echter nog niet geïdentificeerd. Het fenomeen waarbij men opnieuw aankomt na gewichtsverlies wordt het jojo-effect genoemd.
1.2.2 BARIATRISCHE CHIRURGIE: GASTRIC BYPASS Bariatrische chirurgie is een verzamelnaam voor operaties die als doel hebben het lichaamsgewicht te verminderen. Er zijn verschillende vormen van bariatrische chirurgie; elke vorm heeft zijn voor-en nadelen. Ten eerste zijn er de restrictieve procedures: vertical banded gastroplasty (verlies van 32kg) en adjustable gastric banding (verlies van 35kg). Ten tweede de malabsorptieve procedures waaronder de biliopancreatische diversie (verlies van 53kg). En ten slotte de gemengde procedure: de roux-en-Y gastric bypass (verlies van 41kg), die gebruikt wordt in dit onderzoek. Grafiek 2 toont aan dat patiënten die behandeld worden met een gastric bypass de grootste daling in gewicht bekomen en deze het beste kunnen behouden. Er vond bij elke behandeling echter wel een stijging in gewicht plaats tussen één en acht jaar follow-up (Kirchner et al., 2007). Bariatrische chirurgie mag niet door iedereen ondergaan worden. The National Institute of Health (NIH) heeft criteria opgesteld waaraan de patiënten moeten voldoen: een BMI >40kg/m2 of een BMI >35kg/m2 met gewichtsgerelateerde morbiditeit (zoals slaapapnoe, hart- en vaatlijden (obesitas gerelateerde cardiomyopathie, hoge bloeddruk), longlijden, diabetes type II, ernstige gewrichtsklachten). Verder zijn de medische conditie, psychologische status, eet- en gewichtsgeschiedenis, motivatie en obesitas-geïnduceerde fysieke problemen die interfereren met de levensstijl ook indicaties voor het al dan niet uitvoeren van de operatie. Verder is het aangetoond dat, voor mensen met BMI >40kg/m², enkel bariatrische of vermageringsingrepen effectief werken, willen ze hun verminderde gewicht behouden (Kirchner et al., 2007).
Grafiek 2: gewichtsverandering na bariatrische chirurgie (naar Kirchner et al., 2007) 4
Literatuurstudie Gastric bypass is momenteel de meest effectieve behandeling voor obesitas. De anatomische verandering limiteert de voedselopname en zorgt voor een verminderde voedselopname in het spijsverteringsstelsel. De maag wordt verdeeld in een klein en een groot deel, die volledig gescheiden worden van elkaar (zie figuur 1). De dunne darm wordt 50cm Figuur 1: roux- en Y- gastric bypass (naar: www/advancebariatric.com)
voorbij de maag doorgesneden. Het onderste deel van de dunne darm wordt dan bevestigd aan het
kleine maagje. Het bovenste deel van de dunne darm, dat nog vast zit aan de "oude maag", de gal en de lever, wordt weer vastgemaakt aan de dunne darm van de kleine maag na 1m50. Bij de ingreep wordt niets van de maag of darm weggenomen. Toch treedt er snel een verzadigingsgevoel op doordat de kleine maag snel gevuld raakt. Verder komen voeding en spijsverteringssappen (aangemaakt in de oude maag, gal en lever) pas in een later stadium bij elkaar waardoor er een daling in voedselopname ontstaat.
Meer dan 90% van de comorbiditeiten (aandoeningen ten gevolge van obesitas) verdwijnen of verbeteren dankzij deze ingreep, zoals hoge bloeddruk, diabetes type II, rugpijn, slaapapnoe, depressie en andere (Tice et al., 2008).
Ten eerste vindt er een stijging plaats van de insulinegevoeligheid. Ten tweede daalt het lichaamsgewicht en bijgevolg het lichaamsvet. Het totale lichaamsvet daalt volgens onderzoek van Olbers et al. (2006) bij vrouwen gemiddeld 28,7kg +-8,8 waarvan het heupvet 15,3 kg +-5,0 en visceraal vet 12,4 kg +-3,9. Verder vinden er grote veranderingen plaats in het eetpatroon van deze patiënten. Na het ondergaan van een gastric bypass hebben patiënten vaak te maken met het dumpingsyndroom. Hierbij daalt de vetinname significant en worden er opvallend meer koolhydraten, fruit en groenten gegeten. Wanneer de patiënt te snel en te veel suikers eet wordt er namelijk een onbehaaglijk gevoel uitgelokt waardoor hij misselijk wordt, erg transpireert, flauw valt of last heeft van diarree (Olbers et al., 2006). Ten slotte daalt het risico op comorbidideiten zoals het metabool syndroom, CVR (cardiovasculair risico), diabetes type II, hypertensie, slaapapnoe, dyslipidemie (Olbers et al., 2006). Del Genio et al. (2007) toonde aan dat de risicofactoren voor het metabool syndroom sterk daalden bij gewichtsverlies door een operatie met laparoscopische gastric bypass (daling van 70% naar 40%) of een behande-
5
Literatuurstudie ling met dieettherapie en levensstijlcorrecties (daling van 80% naar 65%; del Genio et al., 2007). Toch zijn er enkele nadelen verbonden met de gastric bypass. De daling in lichaamsgewicht heeft naast een verlies aan lichaamsvet ook een verlies aan vetvrije massa als oorzaak. Deze daling van vetvrije massa is deels verantwoordelijk voor een lager basaal metabolisme. Bovendien past het lichaam zich aan aan een gedaalde calorie-inname en gaat het zuiniger om met deze energie, wat op zijn beurt ook resulteert in een daling van het rustmetabolism. Men zal dus minder energie verbranden voor eenzelfde activiteitsniveau, wat kan leiden tot het opnieuw stijgen van het lichaamsgewicht: het zogenaamde jojo-effect. Daarenboven vindt er een daling plaats van de fysieke fitheid. Uit onderzoek van Stegen et al. (2009) blijkt dat de spierkracht van de quadriceps daalt met 16%, de spierkracht van de biceps met 36% en die van de triceps met 39%. De aerobe capaciteit, gemeten door middel van de anaerobe drempel, blijft ongewijzigd (Stegen et al., 2009). In enkele gevallen treden er vroegtijdige of laattijdige complicaties op. In het begin kan onder andere longoedeem of trombose in de aders van de onderste ledematen optreden, laattijdig kunnen er ondermeer galstenen, mineralentekorten of gewichtstoename (door het uitzetten van de nieuwe maag of door ongecontroleerde inname van suikers bij het verdwijnen van het dumpinggevoel) voorkomen. De kans op overlijden na de ingreep bedraagt minder dan 0,5%.
1.2.3 FYSIEKE ACTIVITEIT 1.2.3.1 EFFECT VAN FYSIEKE ACTIVITEIT OP OBESITAS Fysieke activiteit is een belangrijk deel van de behandeling van obesitas. Op de eerste plaats zorgt het voor een verbetering van de levenskwaliteit. Deze verbetering is vooral te wijten aan de daling van comorbiditeiten (verbeterde glucosecontrole, gestegen insulinesensitiviteit en verbeterde cardiovasculaire risicofactoren) en een stijging in fysieke fitheid (Eves, N.D. en Plotnikoff, R.C., 2006). De maximale zuurstofopname (VO2max) is een veel gebruikte parameter van de fysieke fitheid. In het algemeen zorgt fysieke training gericht op uithouding voor een stijging van het basaal rustmetabolisme zonder dat de vetvrije massa toeneemt (Poehlman et al., 1991). Krachttraining zou op zijn beurt leiden tot een stijging van de vetvrije massa en het rustmetabolisme zonder dat er een stijging van de VO2max plaatsvindt (Pratley et al., 1994). Bij matige obesen blijkt duurtraining eveneens tot een stijging van de VO2max te leiden (Bruce et al., 2006; Tremblay et al., 1986). Tremblay et al. (1986) suggereerden bovendien dat de
6
Literatuurstudie stijging in VO2max gerelateerd zou zijn aan de stijging van het relatieve rustmetabolisme (kcal/min/kg VVM) na elf weken uithoudingstraining. De meeste onderzoeken bij obesen passen uithoudingstraining toe omdat het lichaam bij deze vorm van training hoofdzakelijk vetten als brandstof verbruikt (Fox, 2008). Volgens Houmard et al. (2003) is de totale activiteitsduur bepalend voor de grootte van het effect op vlak van gewichtsverlies. Stiegler et al. (2006) besloten echter dat de intensiteit de belangrijkste parameter was: training aan hoge intensiteit bleek effectiever voor gewichtsverlies dan training aan lage intensiteit voor eenzelfde grootte van inspanning. Bij personen met een lage cardiovasculaire uithouding, zoals de doelgroep morbiede obesen, is inspanning aan hoge intensiteit echter moeilijk te verwezenlijken (Stiegler et al., 2006). Om de comorbiditeiten die gepaard gaan met obesitas te minimaliseren is een combinatie van gewichtsverlies en fysieke activiteit de meest effectieve behandeling.
1.2.3.2 EFFECT
VAN FYSIEKE ACTIVITEIT OP FYSIEKE FITHEID
NA GASTRIC
BYPASS
Fysieke fitheid omvat functionele capaciteit (de mogelijkheid om dagdagelijkse taken uit te voeren), aerobe capaciteit en spierkracht. De laatste twee dragen bij tot de functionele capaciteit van een individu. Vier maanden na de gastric bypass blijft de anaerobe drempel ongewijzigd. Aangezien deze aerobe capaciteit bij personen met obesitas gemiddeld reeds heel laag is, is deze situatie dus niet gunstig. Een trainingsprogramma tijdens een periode van drastisch gewichtsverlies kan de aerobe capaciteit echter verbeteren. Hoewel een trainingsprogramma in deze periode een verlies van spiermassa niet kan tegengaan, gaat het wel de drastische daling in spierkracht tegen. Het resulteert zelfs in een toename van de spierkracht (Stegen et al., 2009).
2. BASAAL RUSTMETABOLISME EN LICHAAMSSAMENSTELLING Gastric bypass wordt beschouwd als de meest effectieve methode voor het realiseren van gewichtsverlies bij morbiede obesen. De lichaamssamenstelling en het rustmetabolisme ondervinden verscheidene belangrijke veranderingen na het ondergaan van de operatie.
2.1 RUSTMETABOLISME EN LICHAAMSSAMENSTELLING BIJ (MORBIEDE) OBESEN Het basaal rustmetabolisme (BRM) is de minimum benodigde energie die uitgegeven wordt door de actieve celmassa om de essentiële fysiologische lichaamsfuncties te kunnen uitvoeren 7
Literatuurstudie in rust. Deze snelheid van het energieverbruik wordt al liggend gemeten onmiddellijk na een minimum van 8 uur slaap en een vastenperiode van 12 uur (Stiegler et al., 2006; Fox, 2008). In rust verbruikt ons lichaam 1200 tot 2400kcal/dag en 3,5ml O2/min/kg. Deze waarde kan beïnvloed worden door leeftijd, geslacht, genetische factoren en fysiologische factoren zoals lichaamstemperatuur, stress, (thyroid)hormonen en leptinelevels (Stiegler et al., 2006; Fox, 2008). De lichaamssamenstelling kan gemeten worden door middel van de DXA (dual-energy x-ray absorptiemetrie), BIA (bio-impedantie-analyse), NMR (nucleaire magnetische resonantie) en onderwaterweging (Tacchino et al., 2003; del Genio et al., 2007). De vetvrije massa bestaat uit viscerale massa (longen, hersenen, hart, lever, nieren en darmen), spieren, huid, bindweefsel en botmassa (Wilmore et al., 2008; Tacchino et al., 2003). Personen met obesitas hebben een groter absoluut rustmetabolisme in vergelijking met nietobese individuen, terwijl het relatieve rustmetabolisme tussen beide groepen niet verschilt (Ravussin et al., 1982). Volgens Nelson et al. (1992) is de totale vetvrije massa, in tegenstelling tot de vetmassa, significant gecorreleerd met het rustmetabolisme (zie grafiek 3). In het onderzoek van Nelson et al. (1992) werden 81 niet-obese mannen en vrouwen vergeleken met 132 obese mannen (lichaamsvet >20%) en vrouwen (lichaamsvet >30%). De vetvrije massa was hoger bij personen met obesitas (54,7kg +-1,2) dan bij personen met een normaal gewicht (53,4kg +-1,3). Ook het rustmetabolisme (kJ/24u) hoger bij personen met obesitas (6478 kJ/24u +-128,1) dan bij personen met een normaal gewicht (6075 kJ/24u +- 146,8; Nelson et al. 1992).
Grafiek 3: Correlatie tussen vetvrije massa en rustmetabolisme (naar Nelson et al., 1992) a ♂♀: personen met een normaal gewicht ♂♀: personen met obesitas 8
Literatuurstudie
2.2 RUSTMETABOLISME EN LICHAAMSSAMENSTELLING NA GEWICHTSVERLIES Bariatrische chirurgie resulteert niet enkel in gewichtsverlies, maar zorgt ook voor een gezondere lichaamssamenstelling. Er vindt echter wel een daling plaats van het rustmetabolisme. Madan et al. (2006), Tacchino et al. (2003) en Carey et al. (2006) onderzochten elk de lichaamssamenstelling van morbied obese patiënten die bariatrische chirurgie ondergingen. Madan et al. (2006) onderzochten 151 patiënten (BMI 48kg/m² +-5) die een laparoscopische roux-en-Y gastric bypass ondergingen, terwijl de 101 patiënten van Tacchino et al. (2003; BMI 45,4kg/m² +-7,7) een biliopancreatische diversie ondergingen en de 19 patiënten van Carey et al. (2006; BMI >40kg/m²) een laparoscopische gastric banding. Alle drie besloten ze dat de lichaamssamenstelling van de patiënten sterk verbeterd was. In het onderzoek van Madan et al. (2006) vond er na één jaar een significante daling plaats van de vetmassa (van 49% naar 35%) en een daling van de taille/heup-ratio (van 0,90 naar 0,81). Tacchino et al. (2003) stelden 24 maanden na de operatie eveneens een daling vast van de vetmassa van 51,8% naar 34,9% (van 63,9kg +-20,1 naar 29,4kg +-14,0), maar echter ook van de vetvrije massa. Deze daalde van 47% naar 61,9% (van 58,0kg +-6,6 naar 47,9kg +-10,6) en omvat zowel de daling in viscerale massa (-19,8%: van 8,1kg +-2,2 naar 6,5kg +-1,8) als de daling van de spiermassa (-20,7%: van 50,2kg +-5,8 naar 39,8kg +-5,7; Tacchino et al., 2003). Carey et al. (2006b) vonden bij de meting 12 maanden na de operatie een daling van het gewicht van 36,2% terug. Van deze daling was 24,8% afkomstig van de vetvrije lichaamsmassa en 75,2% van de vetmassa (Carey et al., 2006b).
Zowel Tacchino et al. (2003) als Carey et al. (2006b) vonden een daling van het rustmetabolisme terug. In dit laatstgenoemde onderzoek rapporteerde men een daling van 417kCal een maand na de operatie die onveranderd bleef tot een jaar na de operatie. Tacchino et al. (2003) rapporteerden 24 maanden na de operatie eveneens een daling (van 9,23kJ/dag +-0,75 naar 6,99kJ/dag +-1,666). Er kan dus gesteld worden dat een groot gewichtsverlies naast een daling in vetmassa gepaard gaat met een daling in vetvrije massa en bijgevolg bijdraagt tot de daling van het rustmetabolisme (Stiegler et al., 2006; Tacchino et al., 2003; Madan et al., 2006).
2.3 RUSTMETABOLISME EN LICHAAMSSAMENSTELLING NA FYSIEKE TRAINING Fysieke training zorgt voor positieve veranderingen in de lichaamssamenstelling. Het onderzoek Frey-Hewitt et al. (1990) bestond uit 121 mannen met overgewicht die random werden 9
Literatuurstudie verdeeld in twee groepen. De eerste groep volgde een dieet en de tweede groep werd behandeld met fysieke training, namelijk stappen of joggen. In tegenstelling tot de eerste groep zorgde gewichtsverlies door middel van een trainingsinterventie (zonder dieet) voor een behoud van de vetvrije massa en het rustmetabolisme (Fey-Hewitt et al., 1990). Del Genio et al. (2007) pasten een combinatie van dieet en fysieke training toe op een groep van 20 morbiede obesen (BMI: 50,1kg/m² +-8,0). Na deze interventie (10% gewichtsverlies) stelde men een stijging vast van de relatieve vetvrije massa (5,2%). De volgende twee onderzoeken tonen aan dat de gevolgen van fysieke training gericht op kracht verschillen van deze van fysieke training gericht op uithouding. Pratley et al. (1994) onderzochten 13 gezonde, sedentaire mannen (BMI: 26,3kg/m² +-1,1, leeftijd: 50-65j) voor en na een krachttrainingsprogramma van 16 weken. Na de interventie was hun totale lichaamskracht significant gestegen met 40% van hun 3RM (pre: 571kg +-30; post: 801kg +-43). In het totale lichaamsgewicht werden geen verschillen gevonden, maar de relatieve vetmassa ondervond een significante daling van 1,9% (pre: 25,6% +-1,5; post: 23,7% +-1,7). De absolute vetvrije massa bleek na het trainingsprogramma met 2,6% gestegen te zijn (pre: 60,6kg +-2,2; post: 62,2kg +-2,1). Daarenboven steeg het absolute basale rustmetabolisme (pre: 225,0ml/O2/min +-8,3; post: 241,8ml/O2/min +-8,2 ; zie grafiek 4; Pratley et al., 1994).
Grafiek 4: Correlatie tussen BRM en vetvrije massa voor en na trainingsinterventie van 16 weken (naar Pratley et al., 1994) Volle cirkels en volle lijn: voor het trainingsprogramma (r= 0,62; p<0,05) Open cirkels en stippenlijn: na het trainingsprogramma (r=0,38; p<0,05) In onderzoek van Poehlman et al. (1991) werd het effect van een aerobe trainingsinterventie (fietsen) bij 19 sedentaire personen (64j +-1,6) op het basaal rustmetabolisme bepaald. Na 10
Literatuurstudie acht weken uithoudingstraining werd geen significant verschil gevonden in het lichaamsgewicht. In tegenstelling tot de interventie bestaande uit krachttraining verschilden de vetmassa en de vetvrije massa hier niet significant voor en na de interventie. Het rustmetabolisme daarentegen ondervond wel een stijging van 11% (pre: 197,8ml O2/min +-6,3; post: 219,8ml O2/min +-6,9; Poehlman et al., 1991).
3. SUBMAXIMALE INSPANNINGSTEST Mechanische efficiëntie is de mate waarin energie efficiënt gebruikt wordt. Bij een hoge mechanische efficiëntie gaat men dus minder zuurstof verbruiken voor eenzelfde belasting. De grotere lichaamsmassa bij personen met obesitas heeft een negatief effect op de bewegingsefficiëntie. De energiekost tijdens inspanning ligt bijgevolg hoger bij personen met obesitas.
3.1 ABSOLUTE EN RELATIEVE ZUURSTOFOPNAME Uit onderzoeken van Hulens et al. (2001) en Lafortuna et al. (2006) waarbij obese personen vergeleken werden met personen met een normaal gewicht bleek dat personen met obesitas een grotere zuurstofverbruik vertoonden tijdens een submaximale inspanningstest dan personen met een normaal gewicht. Hulens et al. (2001) vergeleken 225 obese patiënten (BMI >30kg/m2) met 81 niet-atletische individuen met een normaal gewicht. In onderzoek van Lafortuna et al. (2006) nam men een submaximale inspanningstest (aan 80Watt) af bij negen obese vrouwen (BMI 40,4kg/m2 +-1,2) en negen vrouwen met een normaal gewicht. Bij Hulens et al. (2001) bleken de obesen bij inspanning op een fietsergometer aan 70Watt een hoger absoluut zuurstofverbruik te vertonen dan de controlegroep (obesen: 1,23 l/min +-0,15 vs. controlegroep: 1,06 l/min +-0,11). Lafortuna et al. (2006) stelden een significant hoger absoluut zuurstofverbruik vast in de groep van de obese personen (obesen: 1,44 l/min +-0,03 vs. controlegroep:1,19 l/min +-0,06).
3.2 NETEFFICIËNTIE EN DELTA-EFFICIËNTIE Voor het bepalen van de mechanische efficiëntie zijn er twee methoden. De netefficiëntie zet de VO2 aan een bepaald vermogen uit ten opzichte van de VO2 in rust. De delta-efficientie is de verhouding van de VO2 aan een bepaald vermogen tot de VO2 bij fietsen aan een lager wattage. In tegenstelling tot de netefficiëntie kan de delta-efficientie gebruikt worden om de spierefficiëntie te bepalen.
11
Literatuurstudie Lafortuna et al. (2008) vergeleken de mechanische efficiëntie tijdens stappen en fietsen bij 15 obese vrouwen (BMI >35kg/m2) en zes vrouwen met een normaal gewicht (18.5 < BMI <24.9 kg/m2). Tijdens beide oefeningen bleek de netefficiëntie lager bij de obesen in vergelijking met de controlegroep. Ook uit onderzoek van Lafortuna et al. (2006) waarbij negen vrouwen met obesitas (BMI 40,4kg/m2 +-1,2) vergeleken werden met negen vrouwen met een normaal gewicht, bleek dat de netefficiëntie bij obesen lager lag dan bij niet-obesen. De Δ-efficiëntie verschilde echter niet tussen beide groepen en dit voor geen enkele belasting. Lafortuna besloot op basis hiervan dat er geen verstoring in de intrinsieke spierkarakteristieken van de obesen aanwezig was (Lafortuna et al., 2006; Lafortuna et al., 2008).
Amati et al. (2008) onderzochten het effect van gewichtsverlies en FA op de mechanische efficiëntie bij 64 sedentaire obesen (BMI: 30,7kg/m² +-0,4) gedurende een vier maand durend onderzoek. Een eerste groep van 11 patiënten volgde enkel een hypocalorisch dieet (-500 tot -1000kcal/dag). Een tweede groep van 36 patiënten volgde een aeroob trainingsprogramma (drie tot vijf keer per week, 75% van de VO2 piek). Een derde groep van 17 patiënten volgde een combinatieprogramma (dieet en training). De patiënten legden een submaximale inspanningstest af op een fietsergometer (één uur aan 50% van de VO2piek). De mechanische efficiëntie werd hier uitgedrukt als de verhoudinging van arbeid (omgezet naar kcal/min) tot energie-uitgave (kcal/min). Deze bleek zowel gestegen te zijn bij de trainingsgroep (+4,7% +-2,2) als bij de patiënten van het gecombineerde trainingsprogramma (+9,0% +-3,3; Amati et al., 2008).
3.3 RER De respiratory exchange ratio (RER) is een index die – op voorwaarde van een steady stateconditie – informatie geeft over de verhouding tussen vetverbranding en glucoseverbranding. Een RER gelijk aan één betekent dat de patiënt enkel en alleen koolhydraten verbruikt. Een patiënt verbruikt 100% vetten wanneer hij een RER heeft van 0,7. Een RER-waarde van minimum 1,15 geldt als criterium voor een maximale inspanning (Issekutz et al., 1962). Onderzoek van Amati et al. (2008) toonde aan dat het vetverbruik bij het fietsen aan eenzelfde belasting na interventie gestegen was bij de trainingsgroep en de groep met het gecombineerde programma. Bij de groep die enkel een dieet volgde, bleek het vetverbruik echter onveranderd (Amati et al., 2008).
12
Literatuurstudie
3.4 HARTFREQUENTIE De hartfrequentie tijdens submaximale inspanning bleek hoger te zijn bij obesen dan bij personen met een normaal gewicht (Salvadori et al., 1992). Obese patiënten die een aanzienlijk gewichtsverlies ondergingen, vertoonden eveneens een lagere hartslag na de interventie. Zo bleek uit onderzoek van Serés dat de hartslag bij morbiede obesen (BMIpre: 51kg/m² +-4; BMIpost: 33kg/m² +-7) één jaar na de operatie (biliopancreatische diversie) significant lager was dan voor de operatie (Serés et al., 2006).
4. MAXIMALE INSPANNINGSTEST 4.1 ABSOLUTE EN RELATIEVE VO2PIEK Hulens et al. (2001) vergeleken de maximale zuurstofopname bij obesen met deze van personen met een normaal gewicht door middel van een maximale inspanningstest op de fietsergometer. Men vergeleek 225 obesen (BMI >30kg/m2) met 81 niet-atletische personen met normaal gewicht (BMI: 26kg/m2; Hulens et al., 2001). De absolute maximale zuurstofopname verschilde niet significant (VO2obesen: 1,59 lO2/min +-0,37 vs. VO2niet-obesen: 1,61 lO2/min +-0,47). De relatieve maximale zuurstofopname daarentegen bleek bij personen met obesitas lager dan bij personen met een normaal gewicht (VO2max obesen: 15,8ml/min/kg +-3,8 vs. VO2max niet-obesen: 26,1ml/min/kg +-6,6; Hulens et al., 2001). Serés et al. (2006) bekeken het effect van extreem gewichtsverlies op het relatieve zuurstofverbruik bij een maximale inspanningstest op de loopband (14 fases waarbij de snelheid en de hellingsgraad gradueel verhoogd werden). Men onderzocht hiervoor 31 morbiede obesen (BMIpre: 51kg/m²; +-4; BMIpost: 33kg/m² +-7) zonder hartproblemen die een biliopancreatische diversie ondergingen. Een jaar na de operatie bleek de relatieve zuurstofopname significant gestegen (VO2pre: 15,9mlO2/kg/min +-3,3; VO2post: 24,3mlO2/kg/min +-6,3). In de absolute zuurstofopname werd er geen significant verschil gevonden tussen de twee metingen (VO2pre: 2,30 lO2/kg/min +-0,6; VO2post: 2,25 lO2/min +-0,5; zie grafiek 1). Tevens konden de patiënten de inspanning langer volhouden (pre: 13,8min +-3,8; post: 21min +-4,2; Serés et al., 2006).
Uit onderzoek van Amati et al. (2008) bleek dat een trainingsprogramma van 16 weken bij obesen (BMI: 30,7kg/m² +-0,4) zorgde voor een significante stijging van het relatieve maximale zuurstofverbruik (+10,4 ml O2/min/kg LG). Ook een trainingsprogramma in combinatie 13
Literatuurstudie met een dieet (500-1000kcal/dag) zorgde voor een stijging (4,3mlO2/min/kg LG +-3,2). Een dieetinterventie zonder trainingsprogramma echter resulteerde niet in een significant verschil van het maximale zuurstofverbruik.
4.2 ANAEROBE DREMPEL (AT) De anaerobe drempel is het punt waarop het lichaam overschakelt van aerobe naar anaerobe energielevering. Kenmerkend voor de anaerobe energielevering is de vorming van lactaat en H+ (Wilmore, 2008). Uit onderzoek van Salvadori et al. (1992) bleek dat obesen (BMI 39,9kg/m2 +-1,1) tijdens een maximale inspanningstest een lagere anaerobe drempel hadden dan personen met een normaal gewicht (obesen: 78Watt vs. controle: 110Watt). Personen met obesitas bereikten de drempel dus aan een lagere belasting dan personen met een normaal gewicht (Salvadori et al., 1992). Stegen et al. (2009) onderzochten 15 morbiede obesen (BMI: 43,0kg/m²) die een gastric bypass ondergingen. Acht van hen volgden een bijkomend trainingsprogramma van drie maanden. Na het trainingsprogramma bereikten zij hun anaerobe drempel aan een significant hoger vermogen (pre: 90Watt +-24; post: 111Watt +-40). De groep die enkel een gastric bypass onderging ondervond daarentegen geen significante verbetering.
4.3 HFPIEK Zowel uit onderzoek van Hulens et al. (2001) als van Salvadori et al. (1992) bleek dat de hartfrequentie bij obesen tijdens maximale inspanning significant lager (HF: 154bpm +-23 vs. HF: 168bpm +-18, respectievelijk HF: 157bpm +-4 vs. HF: 171bpm +-3) was dan bij nietobese personen. Serés et al. (2006) onderzochten het effect van extreem gewichtsverlies (biliopancreatische diversie) op de hartslag tijdens een maximale inspanning bij morbiede obesen (BMIpre: 51kg/m²; +-4; BMpost: 33kg/m² +-7). Na gewichtsverlies bereikten de patiënten een significant hogere hartslag (HF: 151bpm +-17 vs. HF: 163bpm +-19; Serés et al., 2006).
4.4 RERPIEK Uit onderzoek van Hulens et al. (2001) waarbij obese personen (BMI >30kg/m2) vergeleken werden met een slanke controlegroep bleek dat de RER (RER: 1,13 +- 0,13 vs. RER: 1,25 +-0,11) lager was bij obesen dan bij personen met een normaal gewicht.
14
Literatuurstudie Na extreem gewichtsverlies bleek de RER bij morbiede obesen significant gestegen te zijn (RERpre: 0,87 +-0,7 vs. RERpost: 1,03 +-0,09; Serés et al., 2001). Stegen et al. (2009) echter toonden geen significant verschil aan van de RER bij morbiede obesen (BMI: 43,0kg/m²) na het volgen van een trainingsprogramma (pre: 1,11 +-0,12; post: 1,10 +-0,07).
5. SPIERKARAKTERISTIEKEN 5.1 SPIERVEZELTYPEVERDELING 5.1.1 SPIERVEZELTYPEVERDELING EN OBESITAS In de menselijke skeletspier zijn er drie soorten spiervezeltypes: de trage oxidatieve vezels, de snelle glycolytische vezels en de snelle oxidatief-glycolytische vezels (Wilmore et al., 2008). De eigenschappen van elk spiervezeltype zijn terug te vinden in tabel 4.
Tabel 4: Eigenschappen van spiervezeltypes (naar Wilmore et al., 2008) Trage Oxidatieve Snelle Oxidatief-Glycolytische Snelle Glycolytische vezels (type I)
vezels (type IIa)
vezels (type IIx)
Oxidatieve capaciteit
Hoog
Matig
Laag
Glycolytische capaciteit
Laag
Hoog
Zeer hoog
Glycolytische/oxidatieve
Laag
Matig
Hoog
Aantal mitochondriën
Hoog
Matig
Laag
Vermoeibaarheid
Traag
Matig
Snel
Contractiesnelheid
Traag
Snel
Snel
Intramyocellulaire
Hoog
Matig
Laag
enzymcapaciteit
Lipiden
Deze kenmerken die eigen zijn aan het type spiervezel blijven behouden bij individuen met obesitas (He et al., 2001). De spiervezeltypeverdeling verschilt van individu tot individu. Factoren die verantwoordelijk zijn voor deze verscheidenheid: erfelijkheid (45%), omgevingsfactoren zoals mate van fysieke activiteit (40%) en onnauwkeurigheid van metingen (15%; Simoneau J.A., Bouchard C., 1995b).
15
Literatuurstudie Obesitas wordt gekenmerkt door een veranderde spiervezeltypeverdeling. In vergelijking met slanke individuen hebben obesen minder trage oxidatieve vezels en meer snelle glycolytische (zie grafiek 5; Tanner et al., 2001; Malenfant et al., 2001). Het aandeel snelle oxidatiefglycolytische spiervezels zou lager zijn bij obese individuen dan bij de slanke controlegroep (Malenfant et al., 2001).
Grafiek 5: Spiervezeltypeverdeling bij obesitaspatiënten en slanke controlegroep (naar Tanner et al., 2002) In de drie bovenvernoemde spiervezeltypes is de oxidatieve enzymactiviteit (geschat op basis van succinaat dehydrogenase) significant lager bij obesen dan bij de controlegroep (He et al., 2001). Bovendien is de ratio glycolytische/oxidatieve enzymcapaciteit significant hoger bij obesen in snelle glycolytische en bij snelle oxidatief-glycolytische vezels.
Onderzoek toonde aan dat er een positief verband bestaat tussen insulinesensitiviteit en het percentage trage oxidatieve vezels (Lillioja et al., 1987). Tussen insulinesensitiviteit en het percentage snelle glycolytische vezels in de m. vastus lateralis werd een negatief verband aangetoond (Hickey et al., 1995; Lillioja et al., 1987; Kriketos et al., 1996). Simoneau, J.A. en Bouchard, C. (1995b) vonden echter geen significante correlatie tussen spiervezeltypeverdeling en insulinesensitiviteit.
5.1.2 INVLOED VAN GEWICHTSVERLIES OP SPIERVEZELTYPEVERDELING BIJ OBESEN Uit verschillende onderzoeken blijkt dat gewichtsverlies ten gevolge van een dieet geen effect heeft op de spiervezelverdeling bij obese individuen (Kern et al., 1999: BMI: 34,6kg/m² +-1,5; Niskanen et al., 1996: BMI >34kg/m²; Malenfant et al., 2001b: BMI: 34kg/m² +-5; Toledo et al., 2008: BMI: 33,4kg/m² +-1,2).
16
Literatuurstudie Gray et al. (2002) onderzochten morbied obese individuen (BMI 52,2kg/m² +-2,5) die een gastric bypass ondergingen. Het extreme gewichtsverlies leidde niet tot een verandering in de spiervezeltypeverdeling: het aandeel trage oxidatieve vezels bleef lager dan bij de niet-obese controlegroep.
Tanner et al. (2001) bewezen in hun onderzoek bij morbiede obesen voor en na een gastric bypass-operatie (BMI 52,2kg/m2 +-2,3; respectievelijk 37,8kg/m² +-2,2) dat het aandeel trage oxidatieve vezels op het moment van de operatie positief gecorreleerd is met de mate van BMI-daling 12 maanden na de operatie (zie grafiek 6). Dit suggereert dat het aandeel trage oxidatieve vezels bepalend is voor de mate van gewichtsverlies (Tanner et al., 2001).
Grafiek 6: Correlatie tussen daling BMI en percentage trage oxidatieve spiervezels bij morbiede obesen na een gastric bypass-operatie (Tanner et al., 2001) 5.1.3 INVLOED VAN FYSIEKE TRAINING OP SPIERVEZELTYPEVERDELING BIJ OBESEN In het algemeen zorgt fysieke training en meer in het bijzonder duurtraining voor een daling in het aandeel snelle glycolytische vezels en een toename in het aandeel snelle oxidatiefglycolytische vezels in de skeletspier (Fox, 2008). Wanneer obese individuen een aeroob gericht trainingsprogramma volgen gedurende drie maanden daalt het percentage snelle glycolytische vezels inderdaad significant (van 18,3% +-6,6 naar 5,8% +-4,8) en neemt het aandeel snelle oxidatief-glycolytische vezels significant toe (van 30,3% +-5,1 naar 35,2% +-4,8, gemeten in de m. vastus lateralis; Krotkiewski et al., 1983).
17
Literatuurstudie 5.1.4 INVLOED VAN COMBINATIE GEWICHTSVERLIES EN
FYSIEKE TRAINING OP SPIERVE-
ZELTYPEVERDELING BIJ OBESEN
Verschillende onderzoekers toonden aan dat een interventie die fysieke training en een hypocalorisch dieet combineert, geen significante veranderingen teweeg brengt in de spiervezelverdeling bij obesen; (He et al., 2004: BMI 33,3kg/m² +-1,8; Toledo et al., 2008: BMI: 34,8kg/m² +-1,1; Malenfant et al., 2001b).
5.2 OXIDATIEVE CAPACITEIT EN MITOCHONDRIËN 5.2.1 ALGEMEEN
Bestanddeel
Functie
1. Mitochondriale matrix :
a) Oxidatie van pyruvaat b) Oxidatie van vetzuren (β-oxidatie) c) Krebscyclus
a) Oxidatie van pyruvaat Pyruvaat dehydrogenase Enzym: pyruvaat + CoA => acetylCoA + CO2 (PDH)
b) Oxidatie van vetzuren (β-oxidatie) β-hydroxyacyl-CoA
Enzym uit β-oxidatie: oxidatie van β-hydroxyacyl-CoA door NAD+
dehydrogenase (β-HAD)
c) Krebscyclus Citraatsynthase (CS)
Enzym: AcetylCoA + oxaalacetaat => citraat + CoA-SH
18
Literatuurstudie Succinaat dehydrogenase Enzym: Succinaat (+ FAD) => Fumaraat (+ FADH2) (SDH) Mitochondriaal DNA
Omvat 37 genen, verzekert de functie van de mitochondriën (oa. oxida-
(mtDNA)
tieve enzymen)
2. Buitenste mitochondriaal membraan Carnitine palmitoyl trans- Enzym dat vetzuren met lange ketens door het membraan transporteert ferase-I (CPT-I)
dmv binding met carnitine
Mitofusine 2 (MFN2)
Mitochondriaal proteïne: helpt bij regulatie van de morfologie van mitochondriën
3. Binnenste mitochondriaal membraan : - Elektronentransportsysteem (ETS, oxidatieve fosforylatie) NADH-dehydrogenase
Multi-proteïnecomplex, cataliseert de overdracht van elektronen van
(Complex 1)
NADH naar coenzyme Q
NADH- O2-
Enzyme gerelateerd met Complex 1
oxidoreductase Succinaat dehydrogenase Multi-proteïnecomplex, overdracht van elektronen van succinaat via of succinaat coenzyme Q- FAD naar coenzyme Q reductase (Complex II) Cytochroom c-reductase Multi-proteinecomplex, catalyseert overdracht van elektronen van coen(CYT C, Complex III) Cytochroom
zyme Q naar cytochroom c
c-oxidase Multi-proteïnecomplex, overdracht van 4 elektronen van cytrochroom c
(COX, Complex IV)
naar O2 en 4 protonen door membraan, vorming 2H2O
NADH-tetrazolium
Enzym gelinkt aan ETS
reductase NADH-oxidase
Enzym gelinkt aan ETS
Ubiquinol oxidase
Enzym gelinkt aan ETS
Cardiolipine
Deel van binnenste mitochondriale membraan (fosfolipide), stabiliseert eiwitcomplexen die zorgen voor ionentransport
Figuur 2: Structuur van een mitochondrion (naar Encyclopedia Brittanica, 1998) Mitochondriën zorgen voor de aerobe energielevering van de cel. Die energie in de vorm van ATP is het resultaat van substraatoxidatie. Koolhydraten en vetzuren zijn de voornaamste substraten die in de mitochondriën geoxideerd worden om ATP te genereren. De ATPproductie gebeurt hoofdzakelijk in het elektronentransportsysteem dat zich in het binnenste mitochondriale membraan bevindt (Fox, 2008). In het elektronentransportsysteem (= oxidatieve fosforylatie) vindt een chemische reactie plaats tussen een elektronendonor en een elek19
Literatuurstudie tronenacceptor om H+-ionen te transporteren over het membraan. Deze H+-ionen worden gebruikt om ATP te genereren wanneer ze terug door het membraan gaan. Figuur 2 geeft de structuur van een mitochondrion weer met de verschillende enzymen en processen die belangrijk zijn voor de oxidatie van substraten en van belang zijn in dit onderzoek. Verder draagt de oxidatieve capaciteit bij tot de maximale zuurstofopname (aerobe capaciteit; Wilmore et al., 2008). Een verbetering in oxidatieve capaciteit gaat bovendien gepaard met een verbeterde insulinesensitiviteit (Menshikova et al., 2004). Insulineresistentie is een belangrijke comorbiditeit van obesitas. Om de oxidatieve capaciteit te bepalen kan men de activiteit meten van enkele cruciale enzymes uit de Krebscyclus of uit het elektronentransportsysteem. Naast deze histochemische techniek kan men ook de structuur van de mitochondriën observeren door middel van microscopische technieken zoals elektronenmicroscopie. De structuur van de mitochondriën is een goede indicator voor de functionele capaciteit van de mitochondriën (Kelley et al., 2002). Het aantal mitochondriën en de grootte ervan bepalen met andere woorden de capaciteit om zuurstof te gebruiken en ATP te genereren door middel van oxidatie (Wilmore et al., 2008). De oxidatieve capaciteit is spiervezeltype-afhankelijk: trage oxidatieve vezels hebben de grootste oxidatieve capaciteit, snelle oxidatief-glycolytische vezels een matige oxidatieve capaciteit en snelle glycolytische vezels de laagste (Fox, 2008). Fysieke training zorgt voor een toename van de hoeveelheid oxidatieve enzymes, het aantal mitochondriën en de grootte ervan (Fox, 2008). Men maakt een onderscheid tussen mitochondriën die zich tussen de myofibrillen bevinden (intermyofibrillaire zone) en mitochondriën die in de subsarcolemmale zone (regio die rechtstreeks in contact staat met het sarcolemma) gelegen zijn (Krieger et al., 1980). Er zijn aanwijzingen dat de functie van de mitochondriën zou verschillen naargelang de locatie. Intermyofibrillair gelegen mitochondriën zouden vooral belangrijk zijn voor energieproductie voor de spiercontractie, terwijl subsarcolemmaal gelegen mitochondriën energie zouden leveren voor de processen aan het celoppervlak: oa. transport van substraten en ionen, signalisatie (Ritov et al., 2005). Meer onderzoek hieromtrent is nog vereist.
5.2.2 OXIDATIEVE CAPACITEIT IS VERMINDERD BIJ OBESEN Uitgebreid onderzoek van de oxidatieve capaciteit bij obesen heeft aangetoond dat hun oxidatieve capaciteit verminderd is (Kelley et al., 1999; Kelley et al., 2002; Kim et al., 2000; Holloway et al., 2007; Simoneau et al., 1995). Zowel de grootte als het aantal mitochondriën bleken verminderd te zijn bij obesen (Kelley et al., 2002). Verder is ook de ratio van glycolyti20
Literatuurstudie sche activiteit ten opzichte van oxidatieve capaciteit groter dan bij slanke individuen (Simoneau et al., 1995). Kelley et al. (2002) vergeleken de mitochondriën bij slanke en obese individuen. Enerzijds werd elektronenmicroscopie gebruikt om de structuur, grootte en aantal van de mitochondriën te bepalen. Anderzijds bepaalden ze op histochemische wijze de hoeveelheid citraatsynthase, een marker voor het mitochondriale volume. Uit het onderzoek van de spierbiopten van de m. vastus lateralis onder een elektronenmicroscoop bleek dat de mitochondriën in de skeletspier van obesen (BMI 30,0kg/m² +- 1,2) kleiner (30% kleinere doorsnede) waren dan deze bij niet-obese individuen, ook de cristae van het binnenste mitochondriaal membraan waren zichtbaar minder ontwikkeld (zie figuur 3; Kelley et al., 2002). Een mitochondrion bij een slank en gezond persoon meet ongeveer 0,149µm² (intermyofibrillair) en 0,188µm² (subsarcolemmaal; Crane et al., 2009). Kelley et al. (2002) rapporteerden een gemiddelde grootte van 0,076µm² bij obese proefpersonen (BMI 30,0kg/m² +- 0,2), de mitochondriën van hun slanke controlegroep waren gemiddeld kleiner (0,114µm²) dan deze uit het onderzoek van Crane et al. (2009). De hoeveelheid citraatsynthase was echter niet verschillend bij de twee groepen, dit wijst volgens de auteurs op een gelijkaardig mitochondriaal volume (Kelley et al., 2002). De resultaten van de histochemische methode kwamen hier niet overeen met de resultaten van de elektronenmicroscoop. Zowel Holloway et al. (2007) als Kim et al. (2000) besloten daarentegen dat het mitochondriale volume wel verminderd was bij obesen omdat de activiteit van citraatsynthase significant lager was in de skeletspier van obesen (BMI 37,6kg/m² +- 2,2; respectievelijk: BMI 38,3 +- 3,1kg/m²) dan in de skeletspier van niet-obese individuen.
De activiteit van het elektronentransportsysteem (ETS) is verminderd bij obesen (Kelley et al., 1999; Kelley et al., 2002; Holloway et al., 2007; Ritov et al., 2005). In onderzoek van Kelley et al. (2002) werd de activiteit van NADH-O2-oxidoreductase gemeten om de activiteit van het ETS te bepalen (Kelley et al., 2002: BMI 30,0kg/m² +-1,2). He et al. (2001) toonden op basis van histochemische meting van succinaat dehydrogenase-activiteit aan dat de verminderde oxidatieve capaciteit bij obesen in elk van de belangrijkste spiervezeltypes (trage oxidatieve,snelle oxidatief-glycolytische en snelle glycolytische vezels) tot uiting komt; (He et al., 2001: BMI 33,2kg/m² +- 0,8). Ritov et al. (2005) rapporteerden eveneens op basis van de hoeveelheid succinaat dehydrogenase een ETS-activiteit bij obesen die twee tot drie keer lager lag dan bij de slanke controlegroep (Ritov et al., 2005; BMI 30,3kg/m² +- 1,1).
21
Literatuurstudie Eerder onderzoek van Kelley et al. (1999) gebruikte spectrofotometrie, een histochemische techniek, om de activiteit van cytochroom c-oxidase, een essentieel enzym van het elektronentransportsysteem, te bepalen. Ten slotte hanteerden Holloway et al. (2007) een techniek waarbij men gebruik maakte van antilichamen voor cytochroom c-oxidase. Ook deze laatste twee studies toonden een verminderde ETS-activiteit aan bij obesen.
Figuur 3: Mitochondriëna in m. vastus lateralis, beeld via elektronenmicroscopie (a-b: Kelley et al., 2002; c: eigen onderzoek) a Mitochondriën (M) bij een slank individu (a) en een individu met obesitas (b). Foto c laat ook andere organellen zien: mitochondrion (M), vetdruppel (L), Z-lijn (Z), triade = T-tubulus met twee terminale cisternen (T). 22
Literatuurstudie Zowel Kelley et al. (1999), Kim et al. (2000) en Simoneau et al. (1999) rapporteerden een verminderde activiteit van carnitine palmitoyl transferase-I (CPT-I). Dit is een belangrijk enzym voor het transport van vetzuren met lange ketens om oxidatie in de mitochondriën mogelijk te maken en wijst dus eveneens op een verminderde oxidatieve capaciteit. Verschillende onderzoeken bij obese en morbied obese individuen toonden via een techniek van gelabelde vetzuren aan dat de capaciteit om vrije vetzuren te oxideren fel verminderd was in vergelijking met personen met een normaal gewicht (Kim et al., 2000: BMI 38,3kg/m² +-3,1; Thyfault et al., 2004: BMI 40,8kg/m² +-1,8, Holloway et al., 2007: BMI 37,6kg/m² +-2,2; Berggren et al., 2008: BMI 50,7kg/m² +-3,9). De mogelijkheid om vrije vetzuren te oxideren is zowel verminderd in rust als tijdens inspanning (Thyfault et al., 2004; Kelley et al., 2002). Voorts gaat obesitas gepaard met een aangetaste metabole flexibiliteit (Mingrone et al., 2005): dit is het vermogen om over te schakelen van vetten naar koolhydraten als substraat voor energieproductie en omgekeerd. Uit onderzoek van Ritov et al. (2005) bleek dat het mitochondriale DNA bij obesen significant lager lag dan bij de slanke controlegroep (BMI 30,3kg/m² +-1,1). Opvallend genoeg was dit verschil in mitochondriaal DNA kleiner dan het verschil in ETS-activiteit (op basis van succinaat dehydrogenase) tussen de twee groepen. De kleinere hoeveelheid DNA verklaart dus slechts gedeeltelijk de verminderde oxidatieve capaciteit en Ritov et al. (2005) beschouwden dit als een aanwijzing voor een intrinsiek defect in de mitochondriën van obesen. Dit wordt echter tegengesproken door andere onderzoeken (Holloway et al., 2007).
Samengevat: onderzoeken die histochemische technieken hanteren tonen dus aan dat de oxidatieve capaciteit verminderd is bij obesen, maar er zijn tegenstrijdige resultaten wat de hoeveelheid mitochondriaal volume betreft. EM-studies wijzen wel allen op een daling van het mitochondriale volume. Het verschil in BMI en de verschillende technieken maken het moeilijk om de vele onderzoeken te vergelijken. Tot op heden is er echter nog niet veel onderzoek gedaan naar de mitochondriale structuur bij obesen door middel van elektronenmicroscopie.
5.2.2.1 ALTERNATIEVE OORZAKEN VAN VERMINDERDE OXIDATIEVE CAPACITEIT BIJ OBESEN
De precieze oorzaak van de waargenomen verminderde oxidatieve capaciteit bij obesen is nog onbekend. Vele onderzoekers hebben via verschillende technieken naar het onderliggende
23
Literatuurstudie mechanisme gezocht. Hieronder enkele mogelijke verklaringen die niet het lagere aantal mitochondriën of een lagere enzymactiviteit als oorzaak aanbrengen.
Onderzoek rond de spiervezeltypeverdeling bij obesen wees uit dat de skeletspier van obesen minder trage oxidatieve vezels bevat dan deze van niet-obesen (41% +-1,8% vs. 54,6% +-1,8%; Tanner et al., 2001). Op een biopt van de m. rectus abdominis werd een histochemische techniek toegepast die zorgt voor een kleurcontrast tussen de verschillende spiervezeltypes bij verhoging van de pH door het verschil in myosine atp-ase. Gezien trage oxidatieve vezels insulinegevoelig en meer oxidatief zijn dan snelle glycolytische vezels, kan deze veranderde verdeling bij obesen een rol spelen in de verminderde oxidatieve capaciteit bij obesen.
Een andere piste ter verklaring van de verminderde oxidatieve capaciteit is deze van de reactieve zuurstofmoleculen. Wells et al. (2008) onderzochten in een reviewartikel of vetaccumulatie in de spier ten gevolge van een te hoge vetinname verantwoordelijk is voor de verminderde mitochondriale functie bij obesen (Wells et al., 2008). Daarbij gaan ze uit van het principe dat vetopstapeling oxidatieve stress veroorzaakt. Oxidatieve stress is een onevenwicht tussen anti-oxidatieve en pro-oxidatieve factoren. Een toename van de productie van vrije radicalen door reactieve zuurstof- en stikstofmoleculen leidt tot oxidatieve stress. Dit kan leiden tot oxidatieve schade aan de mitochondriale membranen en inhibitie van de activiteit van belangrijke membraangebonden oxidatieve enzymen. Furukawa et al. (2004) concludeerden immers na onderzoek op muizen en mensen dat vetaccumulatie correleert met oxidatieve stress. De productie van reactieve zuurstofmoleculen was selectief toegenomen in vetweefsel en ging gepaard met een verminderde expressie van anti-oxidatieve enzymen (Furukawa et al., 2004). Anti-oxidanten beschermen het lichaam tegen oxidatieve schade (Fox, 2008). Palming et al. (2007) toonden dan weer aan dat toegenomen oxidatieve stress in een opstapeling van vet de regulatie van adipokines verstoort (zie figuur 4; Furukawa et al., 2004; Palming et al., 2007). Dysregulatie van adipokines is een belangrijk mechanisme in het metabool syndroom. Adipokines zijn hormonen die veranderingen in vetmassa en energiestatus signaleren ter controle van de substraatselectie.
Een derde mogelijke verklaring is de aangetaste dynamiek van mitochondriën bij (morbiede) obesen (Zorzano et al., 2009). De dynamiek van mitochondriën is de beweging van mitochondriën langs het cytoskelet en de regulatie van de morfologie en distributie van mi24
Literatuurstudie tochondriën. De morfologie en distributie zijn het gevolg van samensmeltingen en splitsingen. Bij obesitas blijkt een proteïne dat hierin een belangrijke rol speelt, nl. mitofusine 2, verminderd te zijn.
Figuur 4: verhoogde productie van reactieve zuurstofmoleculen (ROS) in opgestapeld vet draagt bij tot het metabool syndroom (naar Furukawa et al., 2004) 5.2.3 INVLOED VAN GEWICHTSVERLIES OP OXIDATIEVE CAPACITEIT EN MITOCHONDRIËN BIJ (MORBIEDE) OBESEN
Gewichtsverlies kan zowel via een dieet of een operatie bekomen worden. Hoewel de mate en de snelheid van het gewichtsverlies groter zijn bij een operatie, worden hieronder de twee strekkingen geschetst over het effect van gewichtsverlies bij obese en morbied obese individuen op de oxidatieve capaciteit en de mitochondriën. De ene strekking meent dat gewichtsverlies een positieve invloed heeft op de oxidatieve capaciteit en de mitochondriën, de andere strekking schrijft aan gewichtsverlies geen invloed of zelfs een nadelige invloed op de oxidatieve capaciteit en mitochondriën toe.
5.2.3.1 GEWICHTSVERLIES HEEFT EEN POSITIEF EFFECT OP DE OXIDATIEVE CAPACITEIT EN/OF DE MITOCHONDRIËN BIJ (MORBIEDE) OBESEN
In het onderzoek van Kern et al. (1999) werden enkele spiereigenschappen onderzocht bij obesen voor en na een interventie bestaande uit een hypocalorisch dieet met lessen ter gedragsverandering waarbij een maximaal gewichtsverlies beoogd werd (initiële BMI: 34,6kg/m² +-1,5, gewichtsverlies: 20,8% +-2.1 van initieel gewicht). Men besloot dat de oxidatieve capaciteit waarschijnlijk verbeterd was na het gewichtsverlies daar de activiteit van 25
Literatuurstudie succinaat dehydrogenase, een belangrijk enzym uit het elektronentransportsysteem en de krebscyclus, verhoogd was (Kern et al., 1999). Onderzoek van Civitarese et al. (2007) ondersteunt de stelling dat gewichtsverlies een positieve invloed heeft op de oxidatieve capaciteit. Jongeren met overgewicht (BMI 27,8kg/m² +-0,7) volgden gedurende zes maanden een dieet (Civitarese et al., 2007). Daarbij werd aangetoond dat de mitochondriën in positieve zin veranderd waren na de interventie. Er werd immers een stijging in mitochondriaal DNA gerapporteerd. Dit is een marker van het mitochondriale volume. Er was minder DNA-schade dan in de controlegroep, dit wijst op een daling van oxidatieve stress. De activiteit van belangrijke enzymes uit de krebscyclus (citraatsynthase), de elektronentransportketen (cytochroom c-oxidase) en de β-oxidatie (βhydroxyacyl-CoA dehydrogenase) veranderde echter niet (Civitarese et al., 2007). Deze positieve invloed werd echter nog niet gerapporteerd in onderzoek bij morbiede obesen. Gezien de verschillen tussen de onderzoeksgroep van Civitarese et al. (2007) en morbiede obesen kunnen we deze conclusies niet doortrekken naar morbiede obesen. Gewichtsverlies bekomen via een operatie blijkt voor een verbetering in de dynamiek van mitochondriën te zorgen. Biliopancreatische diversie en roux-en-Y gastric bypass veroorzaken beiden een stijging in een enzym dat een belangrijke rol speelt in de dynamiek van mitochondriën, nl. mitofusine 2 (BMI pre-operatief 53,3kg/m² +-10,5 en post-operatief2jaar 30,3kg/m² +-4,0, Mingrone et al., 2005; BMI pre-operatief: 45,9kg/m² +-4 en postoperatief1jaar: 30,5kg/m² +-5, Gastaldi et al., 2007). 5.2.3.2 GEWICHTSVERLIES
HEEFT GEEN EFFECT OF EEN NADELIG EFFECT OP DE
OXIDATIEVE CAPACITEIT EN MITOCHONDRIËN BIJ (MORBIEDE) OBESEN
Extreem gewichtsverlies als gevolg van een gastric bypass-operatie blijkt geen positief effect te hebben op de oxidatieve capaciteit. Thyfault et al. (2004) en Berggren et al. (2008) vergeleken via cross-sectioneel onderzoek de capaciteit om vetzuren te oxideren tussen niet-obesen, morbiede obesen (respectievelijk BMI 40,8kg/m² +-5,4 en BMI 50,7kg/m² +-3,9) en morbiede obesen na gewichtsverlies van ongeveer 55kg door gastric bypass (pre-operatieve BMI 59,5kg/m² +-5,2, post-operatieve BMI 33,7kg/m² +-3,8 respectievelijk BMI 36.5kg/m² +-3.5). De oxidatie van vetzuren werd bepaald door middel van gelabelde vetzuren (13C-palmitaat en 14
C-acetaat, respectievelijk 14C-palmitaat) waarna de hoeveelheid 13CO 2 en/of 14CO2 gemeten
werd. Uit de resultaten (zie grafiek 7) bleek dat de oxidatieve capaciteit 45% hoger lag bij de niet-obesen. Morbiede obesen verschilden niet met de morbiede obesen na gastric bypass in
26
Literatuurstudie beide onderzoeken, wat erop wijst dat de oxidatieve capaciteit niet verbetert na gewichtsverlies.
Grafiek 7: Cross-sectionele vergelijking van palmitaatoxidatie tussen slanke controlegroep, morbiede obesen en moerbiede obesen na gewichtsverlies door een gastric bypass-operatie (naar Berggren et al., 2008) Eenzelfde besluit bleek uit de resulaten van een longitudinale studie die Berggren et al. (2008) naast deze cross-sectionele vergelijking uitvoerde. Bij een groep morbiede obesen (BMI 51,0kg/m² +-3,5) werden er net voor de gastric bypass-operatie en een jaar erna (BMI 30,5kg/m² +-2,3) metingen gedaan (Berggren et al., 2008). Hieruit bleek dat de palmitaatoxidatie niet veranderde. Gray et al. (2002) kwamen tot dezelfde conclusie in hun onderzoek rond de evolutie van de oxidatieve capaciteit bij morbiede obesen (BMI 52.2kg/m² +-2.5) die eveneens een extreme vorm van gewichtsverlies ondergingen (daling BMI met 47%) door middel van een gastric bypass-operatie. Vergelijking tussen de metingen pre-operatief en een jaar na de operatie toonde geen verandering van de activiteit van NADH-tetrazolium reductase, een enzym dat gelinkt is met het enzym uit de elektronentransportketen NADHdehydrogenase. De activiteit van CPT-I, een enzym dat zorgt voor het transport van lange keten vetzuren, veranderde niet na een gastric bypass-operatie (Gray et al., 2002; Gastaldi et al., 2007).
Gelijkaardige resultaten werden bekomen in onderzoeken waarbij obesen minder extreme vormen van gewichtsverlies ondergingen. In onderzoek van Toledo et al. (2008) bleef de activiteit van het elektronentransportsysteem onveranderd na een dieetinterventie (BMI vrouwen: 33,3 +-1,7kg/m², BMI mannen: 33,6 +-2,0kg/m², gewichtsverlies gemiddeld 10,8%). De activiteit van het elektronentransportsysteem werd geschat op basis van de hoeveelheid cardioli27
Literatuurstudie pine en NADH-oxidase, twee markers van het binnenste mitochondriale membraan. Kelley et al. (1999) rapporteerden een ongewijzigde CPT-I-activiteit na matig gewichtsverlies (14kg +-0,9) bij obesen (BMI vrouwen: 33,5 +-1,0kg/m² en BMI mannen: 34,3 +-0,9kg/m²). Uit onderzoek van Rabol et al. (2009) bleek dat een hypocalorisch dieet gevolgd door jonge obese vrouwen (BMI 33,4 +-2,6kg/m², gewichtsdaling van 11,5%) de mitochondriale functie niet significant beïnvloedt. De hoeveelheid citraatsynthase (histochemisch bepaald), representatief voor de activiteit van de Krebscyclus, bleef onveranderd en ook de hoeveelheid mitochondriaal DNA bleef gelijk. Deze onveranderde activiteit van citraatsynthase na gewichtsverlies werd eveneens gerapporteerd door Simoneau et al. (1999). Men ondervond dit bij een groep obesen (BMI vrouwen: 33,4 +-0,7kg/m², BMI mannen: 34,3 +-0,8kg/m²) die 15% van hun gewicht verloren met behulp van een hypocalorisch dieet.
Gewichtsverlies kan zelfs een negatieve invloed hebben op de oxidatieve capaciteit. Zo rapporteerden Kelley et al. (1999) en Simoneau et al. (1999) een daling van de activiteit van cytochroom c-oxidase na een dieetinterventie, zij het bij Simoneau alleen bij de vrouwen in zijn onderzoek en een onveranderd resultaat bij de onderzochte mannen. Een dieetinterventie kan naast de oxidatieve enzymactiviteit ook rechtstreeks de mitochondriën op negatieve wijze beïnvloeden: de grootte van de mitochondriën daalde na gewichtsverlies ten gevolge van een hypocalorisch dieet met 17% +-4 (Toledo et al., 2008).
Gewichtsverlies op zich blijkt dus geen oplossing te bieden voor de verminderde oxidatieve capaciteit bij obesen en morbiede obesen. Hoewel hierover nog geen uitsluitsel bestaat in de literatuur is deze tendens naar een neutrale of negatieve invloed toch duidelijk merkbaar. De methoden verschillen echter tussen de verscheidene studies wat het vergelijken en het maken van een algemene conclusie bemoeilijkt.
5.2.4 INVLOED VAN FYSIEKE TRAINING OP OXIDATIEVE CAPACITEIT EN MITOCHONDRIËN BIJ (MORBIEDE) OBESEN
Fysieke training heeft een positieve invloed op de mitochondriën en de oxidatieve capaciteit van de skeletspieren. Meer specifiek is duurtraining verantwoordelijk voor een stijging van de grootte en het aantal mitochondriën, een verhoogde capaciteit om ATP te verkrijgen via de oxidatieve fosforylatie (Fox, 2008) en een stijging in de activiteit van de mitochondriale oxidatieve enzymen en het transportenzym CPT-I (Wilmore et al., 2008).
28
Literatuurstudie Verschillende onderzoeken tonen aan dat mitochondriën in de subsarcolemmale regio sneller en meer beïnvloed worden door fysieke training dan de mitochondriën in de intermyofibrillaire regio (Krieger et al., 1980; Nielsen et al., 2010). Ook bij obesen beïnvloedt fysieke training de mitochondriën en de oxidatieve capaciteit in positieve zin, de mitochondriën in de subsarcolemmale regio worden net zoals bij slanke personen het sterkst beïnvloed (Nielsen et al., 2010). Bruce et al. (2006) onderzochten de effecten van duurtraining bij obesen (BMI 36,0kg/m² +-2,0). Na acht weken training werd er een stijging van de citraatsynthase- en de CPT-Iactiviteit gevonden en een toename van de vetzuuroxidatie (door middel van methode met gelabelde vetzuren). Een korte trainingsperiode van tien dagen gericht op uithouding zorgde reeds voor een toename in het mRNA van CPT-I, PDK-4 en PGC-1α, genen die betrokken zijn in de vetzuuroxidatie, en een stijging in de palmitaatoxidatie bij obesen (BMI 38,9kg/m² +-1,2; Berggren et al., 2008).
Kalaney et al. (2001) vonden echter geen verbetering in de oxidatie van vetzuren noch tijdens rust noch tijdens inspanning bij obesen (BMI 34,2kg/m²) na 16 weken duurtraining. De oxidatie van koolhydraten nam wel significant toe. Als methode werd indirecte calorimetrie gebruikt. Welke vorm van fysieke training het meeste aangewezen is bij (morbiede) obesen ter verbetering van de oxidatieve capaciteit is momenteel niet eenvoudig aan te tonen. Er bestaan immers nauwelijks of geen onderzoeken die het effect nagaan van andere vormen van training dan duurtraining op de oxidatieve capaciteit en de mitochondriën. De lange-termijneffecten van fysieke training met een lage intensiteit zijn minimaal volgens onderzoek van Van AkkelLeijssen et al. (2002). Obesen (BMI 32,0kg/m²) volgden gedurende 12 weken een interventie van een dieet in combinatie met fysieke training aan lage intensiteit. Na de interventie bleef een deel van de groep deze fysieke trainingen nog 40 weken volgen. De relatieve vetoxidatie veranderde niet significant in beide groepen. In de meeste onderzoeken bekijkt men de effecten van fysieke activiteit in combinatie met een vorm van gewichtsverlies bij obesen.
5.2.5 INVLOED
VAN DE COMBINATIE FYSIEKE TRAINING MET GEWICHTSVERLIES OP DE
OXIDATIEVE CAPACITEIT EN DE MITOCHONDRIËN VAN OBESEN
De combinatie van fysieke training met gewichtsverlies zorgt voor tal van positieve effecten bij obesen. De activiteit van mitochondriale enzymen verbetert, de grootte en het aantal van 29
Literatuurstudie de mitochondriën neemt over het algemeen toe en bovendien verhoogt de hoeveelheid cardiolipine, een bestanddeel van het binnenste mitochondriale membraan. Het onderzoek beperkt zich echter tot personen met matige obesitas (BMI 30-35kg/m²). In het onderzoek van Toledo et al. (2006) werd aangetoond dat de plasticiteit van mitochondriën bij obesen behouden blijft. In deze studie werden obesen (pre-interventie: BMI 33,6kg/m² +-3,3 en post-interventie: BMI 30,6kg/m² +-4,4) aan een interventie onderworpen bestaande uit een dieet gecombineerd met aerobe trainingssessies gedurende 16 weken. Het volume van de mitochondriën en de cross-sectionele doorsneden ervan werden bepaald door middel van transmissie-elektronenmicroscopie, toegepast op een biopt van de m. vastus lateralis. De voornaamste resultaten waren een significante toename van het volume mitochondriën (uitgedrukt in percentage van de hele skeletspiervezel). Deze toename bedroeg gemiddeld 42,5%. Ook een stijging van de gemiddelde cross-sectionele oppervlakte van de mitochondriën met gemiddeld 19% werd gerapporteerd. In een ander onderzoek toonden Toledo et al. nogmaals de toename van het volume van mitochondriën aan (gemiddeld +49%) na een combinatie van fysieke training en dieet, opnieuw via elektronenmicroscopie (BMI 34,8kg/m² +-1,1; Toledo et al., 2008). Bovendien bleef de grootte van de mitochondriën gelijk, terwijl deze met 17% daalde bij de groep obesen die enkel een dieetinterventie volgden (zie grafiek 8).
Grafiek 8: Grootte van mitochondriën voor (wit) en na (zwart) interventie bij twee groepen obesen (naar Toledo et al., 2008) He et al. (2004) stelden een toename van de grootte van mitochondriën vast bij obesen (BMI: 33,2kg² +-0,8) die een gelijkaardige interventie bestaande uit fysieke training en een dieet volgden (van 1,18 +-0,09µm² naar 1,37 +-0,08 µm²). Hier werd echter confocale scanning laser microscopie gebruikt in plaats van elektronenmicroscopie. 30
Literatuurstudie De hoeveelheid mitochondriaal DNA steeg in gelijke mate als het aantal mitochondriën in het onderzoek van Toledo et al. (2006). In tegenstelling tot deze bevindingen, bleek de hoeveelheid mitochondriaal DNA niet toegenomen te zijn in onderzoek van Toledo et al. (2008). Ook Menshikova et al. (2007) rapporteerden een onveranderde hoeveelheid mitochondriaal DNA na een gelijkaardige interventie. De obese proefpersonen (pre-interventie: BMI 34,1kg/m² +-1,4 en post-interventie: BMI 31,1kg/m² +-1,4) kregen een dieet (gewichtsverlies van 10kg) voorgeschreven in combinatie met matige fysieke training gedurende vier maanden. Er werd geen significant verschil gevonden in mitochondriaal DNA voor en na de interventie. Na de interventie bestaande uit een dieet en fysieke training nam de hoeveelheid cardiolipine significant toe, dit is een belangrijk bestanddeel van het binnenste mitochondriale membraan (Menshikova et al., 2007; Toledo et al., 2008). Ook de oxidatieve enzymen waren verhoogd: NADH-oxidase, ubiquinol oxidase, citraatsynthase (Menshikova et al., 2007), succinaat dehydrogenase (Menshikova et al., 2007; He et al., 2004). Berggren et al. (2008) hun onderzoeksopzet verschilde van de bovenstaande opzet wat betreft de wijze van gewichtsverlies en de spreiding van de fysieke training in de tijd. Obesen (BMI vóór gastric bypass: 51,0kg/m² +-3,5) volgden een jaar na een gastric bypass operatie gedurende 10 opeenvolgende dagen trainingssessies gericht op uithouding (min 70% VO2max, één uur per dag). De oxidatie van palmitaat (gemeten via gelabelde palmitaat) steeg met factor 2,6. Dit is meer dan de groep van morbiede obesen die alleen tien dagen training volgden. mRNA van de genen PDK4, CPT I en PGC-1α, allen betrokken in de vetzuuroxidatie, steeg eveneens (Berggren et al., 2008). Ondanks de identieke methoden die gehanteerd werden, waren de bevindingen over mitochondriaal DNA tegenstrijdig. De hoeveelheid mitochondriaal DNA stijgt dus niet of te weinig in verhouding tot de verbeteringen qua functie (toename vetzuuroxidatie, toename oxidatieve enzymen).
5.2.6 RELEVANTIE VOOR ONS ONDERZOEK De gebruikte methode voor het meten van de dichtheid van mitochondriën in de skeletspier kan de resultaten beïnvloeden. De absolute meerderheid van de onderzoeken gebruikt enkel histochemische technieken. Enkele onderzoeken pasten echter ook elektronenmicroscopie toe (Toledo et al., 2006; Toledo et al., 2008, Kelley et al., 2002). De voorkeur gaat uit naar elektronenmicroscopie omwille van de nauwkeurigheid van deze techniek en de mogelijkheid om de spierarchitectuur te bestuderen. Tot nu toe werd er voor zover wij weten geen onderzoek gedaan naar het effect van een combineerd trainingspro31
Literatuurstudie gramma (uithoudings- en krachttraining) op de oxidatieve capaciteit bij morbiede obesen na een gastric bypass.
5.3 LIPIDENCONCENTRATIE IN SPIERVEZELS 5.3.1 VERHOOGDE
INTRAMYOCELLULAIRE LIPIDENCONCENTRATIES EN INSULINERESIS-
TENTIE BIJ OBESEN
5.3.1.1 INTRAMYOCELLULAIRE
LIPIDENCONCENTRATIES ZIJN VERHOOGD BIJ
OBESEN
Net zoals de hoeveelheid subcutane vetten, viscerale vetten (de vetten rond de organen) en intermusculaire vetten (vetten tussen de spiergroepen) opvallend hoger is bij individuen met obesitas (Goodpaster et al., 1999, Goodpaster et al., 2000), hebben zij ook in hun spieren hogere lipidenconcentraties. Lipiden in de spier omvatten de lipiden tussen de spiervezels en de lipiden in de spiervezels zelf (intracellulair). De lipiden in de spiervezels zelf zijn intramyocellulaire lipiden (IMCL). Binnenin de IMCL maakt men net zoals bij de mitochondriën onderscheid tussen de intermyofibrillaire (tussen de myofibrillen) en de subsarcolemmale lipiden (gelegen in de zone nabij het sarcolemma). De hoeveelheid IMCL is spiervezeltypeafhankelijk: zowel bij gezonde individuen als bij obesen bevatten de trage oxidatieve spiervezels meer IMCL dan de snelle oxidatief-glycoloytische en de snelle glycolytische spiervezels. De snelle oxidatief-glycolytische bevatten op hun beurt significant meer IMCL dan de snelle glycolytische spiervezels (He et al., 2001).
De hoeveelheid IMCL is verhoogd bij obesen (Goodpaster et al., 2000b; Malenfant et al., 2001; Greco et al., 2002; He et al., 2001). Obesen hebben een hoger aantal vetdruppels (Malenfant et al., 2001; Goodpaster et al., 2000b) in de spier dan slanke individuen, de vetdruppels zijn daarenboven meer centraal gelegen in de spiervezel (Malenfant et al., 2001b). De grootte van de vetdruppels (histochemisch bepaald) verschilt echter niet significant van de slanke controlegroep (Malenfant et al., 2001b; Goodpaster et al., 2000b). Gezonde jonge vrouwen hebben een gemiddelde intramyocellulaire vetdruppelgrootte van 0,208µm² +-0,019 en gemiddeld 0,197µm² +-0,023 in de subsarcolemmale regio (leeftijd 22jaar +-1, BMI 23kg/m² +-1; Crane et al., 2009).
De gangbare methode om IMCL te meten is via histochemische kleuring (Oil Red O) (Malenfant et al., 2001; Goodpaster et al., 2001; Toledo et al., 2008; He et al., 2004). Alternatieve
32
Literatuurstudie methoden zijn magnetische resonantie spectroscopie (MRS; Thamer et al., 2003; Lara-Castro et al., 2008; Krssak et al., 1999) en high-performance liquid chromatographic method (HPLC; Mingrone et al., 2005b). Er werd een vergelijkende studie uitgevoerd die de effectiviteit testte van drie methoden: biochemische bepaling, NMR (nucleaire magnetische resonantie-spectroscopie) en Oil Red Okleuring om IMCL-verbruik tijdens inspanning te meten (De Bock et al. 2007). De Oil Red Okleuring bleek de meest aangewezen methode omdat deze spiervezelspecifiek is en hanteerbaar bij individuen met veel extra-myocellulaire vetten. Het onderzoek toonde aan dat afhankelijk van de gebruikte methode men verschillende resultaten kan bekomen. Enige voorzichtigheid bij het trekken van conclusies is dus aangeraden. Malenfant et al. (2001) en He et al. (2001) toonden aan dat obesen (BMI 33,7kg/m² +-2,7 respectievelijk 33,2kg/m² +-0,8) meer lipiden hebben in alle drie de soorten spiervezeltypes in vergelijking met de slanke controlegroep. Deze gegevens werden bevestigd door nietspiervezelspecifiek onderzoek van Goodpaster et al. (2000b): daar stelde men ook een significant grotere lipidenoppervlakte ten opzichte van de totale spiervezeloppervlakte vast bij obesen. De obese skeletspier werd gekenmerkt door vetdruppels die meer centraal gelegen waren in de spiervezels (bij trage oxidatieve spiervezels en bij snelle glycolytische spiervezels) dan in het spierweefsel van de controlegroep. Deze vetdruppels bleken echter gelijkaardig te zijn qua grootte in alle drie de spiervezeltypes en niet te verschillen van de slanke controlegroep (Malenfant et al., 2001b).
5.3.1.2 INSULINERESISTENTIE EN IMCL De hoeveelheid intramyocellulaire lipiden is sterk gerelateerd aan de mate van insulineresistentie bij sedentaire personen (zie grafiek 9; Jacob et al., 1999; Krssak et al., 1999; LaraCastro et al., 2008; Pan et al., 1997).
Grafiek 9: Correlatie tussen IMCL en insulinesensitiviteit (in glucose metabolic clearance rate) in m. soleus (A) en m. tibialis anterior (B), naar Jacob et al., 1999 33
Literatuurstudie De relatie is zelfs sterker dan de relatie tussen insulineresistentie en BMI of tussen insulineresistentie en totale vetmassa (Wells et al., 2008). Insulineresistentie is de abnormale lage gevoeligheid van skeletspierweefsel voor insuline (Fox, 2008). Bij insulineresistentie is de mogelijkheid van de spier om substraten als brandstof te selecteren en de transitie tussen de oxidatie van koolhydraten en vetzuuroxidatie aangetast (Wells et al., 2008). Insulinesensitiviteit wordt doorgaans gemeten via de hyperinsulineeuglycemische clamp-methode. Andere meetmehoden zijn de (HOMA) Homeostasis Model Assessment, hyperglycemische clamp methode en orale glucose-tolerantietest.
Naast IMCL zijn er nog andere factoren gerelateerd met insulinesensitiviteit: regionale vetverdeling (Goodpaster et al., 1999), capillaire densiteit en spiervezeltype (Lillioja et al., 1987: insulinesensitiviteit correleert positief met de hoeveelheid trage oxidatieve spiervezels en negatief met de hoeveelheid snelle glycolytische spiervezels in m. vastus lateralis), oxidatieve capaciteit (Menshikova et al., 2004: positieve correlatie) en de verhouding tussen glycolytische enzymen en oxidatieve enzymen. In onderzoek van Simoneau J.A. en Kelley D.E. (1997) werd een significante negatieve correlatie vastgesteld tussen insulinesensitiviteit en de ratio glycolytische/oxidatieve enzymen. Men onderzocht zowel slanke, obese (BMI 31,2kg/m² +- 1,2), als individuen met diabetes type 2 (Simoneau, J.A. en Kelley, D.E., 1997).
Atletenparadox: nuancering van relatie verhoogde IMCL en insulineresistentie Hoewel eerder vermeld werd dat er een sterke positieve correlatie bestaat tussen IMCL en insulineresistentie, is het belangrijk om dit te nuanceren. Hoge IMCL-waarden zijn immers niet alleen kenmerkend voor obesen, maar ook voor getrainde duuratleten (zie grafiek 10). Vandaar dat men spreekt over de “atletenparadox”: Duuratleten hebben opvallend hoge IMCL-waarden, maar zijn tegelijk heel erg gevoelig voor insuline en dus helemaal niet insulineresistent. Deze paradox kan verklaard worden door trainingseffecten: duurtraining verhoogt de insulinegevoeligheid en verhoogt het relatieve aandeel van vetten als substraat voor een gelijke inspanningsintensiteit (Van Loon L.J., Goodpaster B.H., 2006). De verhoogde IMCL-waarden bij obesen daarentegen zijn het gevolg van een verstoord evenwicht tussen circulerende vrije vetzuren, de opslag van vetten en de oxidatie van vetzuren (Van Loon L.J., Goodpaster B.H., 2006). Bij duuratleten zijn de intramusculaire vetten dus functioneel, bij obesitaspatiënten daarentegen hebben zij geen nut. Het is dus van belang om
34
Literatuurstudie de factor trainingsstatus of aerobe fitheid in rekening te brengen vooraleer men een oorzakelijk verband kan trekken tussen verhoogde IMCL-waarden en insulineresistentie.
Grafiek 10: IMCL-waarden bij individuen met obesitas, atleten en controlegroepa (naar Goodpaster et al., 2001) a : *: significant verschil zowel t.o.v. obesen als t.o.v. controle (p<0,05) **: significant verschil t.o.v. controle (p<0,05) Type II DM: obese patiënten met diabetes type II Onderzoek van Goodpaster et al. (2001) toetste de atletenparadox door metingen bij slanke, obese en aeroob getrainde individuen. Obesen scoorden significant lager op insulinesensitiviteit en op oxidatieve capaciteit (op basis van meting succinaat dehydrogenase-activiteit) dan de slanke en de getrainde personen. IMCL was significant hoger bij de getrainde groep in vergelijking met de slanke groep maar niet ten opzichte van de obese groep. De correlatie tussen insulineresistentie en IMCL was alleen waarneembaar als de getrainde atleten uit de berekening gehaald werden, wanneer ze wel in rekening gebracht werden was er geen sprake van een significante correlatie (Goodpaster et al., 2001). Ook Thamer et al. (2003) rapporteerden dat aerobe fitheid (VO2max) een parameter is die in rekening gebracht moet worden wanneer men de correlatie tussen IMCL en insulinesensitiviteit meet. Men rapporteerde een interactie-effect tussen VO2max en IMCL voor het effect op de insulinesensitiviteit (Thamer et al., 2003). Er zijn aanwijzingen dat het verschil tussen duuratleten en obesen in de locatie van de IMCL zit: obesen hebben zowel subsarcolemmaal als intermyofibrillair een hoge lipidendensiteit, duuratleten daarentegen hebben alleen intermyofibrillair een verhoogde densiteit (Nielsen et 35
Literatuurstudie al., 2010). Hierover bestaat echter nog geen consensus: Van Loon et al. (2004) toonden na histochemisch onderzoek geen verschil aan tussen mannen met overgewicht (BMI: 28,8kgm² +-2,9) en duuratleten qua verdeling van de vetten in subsarcolemmale en intermyofibrillaire regio. Nielsen et al. (2010) toonden aan dat de densiteit van lipiden in de intermyofibrillaire regio niet verschilde tussen type 2-diabetici, obesen en duuratleten.
5.3.2 INVLOED VAN GEWICHTSVERLIES OP INTRAMYOCELLULAIRE
LIPIDENCONCENTRA-
TIES BIJ OBESEN
Gewichtsverlies leidt tot een daling van intramyocellulaire lipiden en tot een verbeterde insulinesensitiviteit bij obese individuen. De mate van gewichtsverlies speelt echter een belangrijke rol: een dieetinterventie zorgt slechts voor een geringe verbetering terwijl een operatie met extreem gewichtsverlies als gevolg, voor spectaculaire verbeteringen zorgt. Greco et al. (2002) en Mingrone et al. (2005b) onderzochten de effecten van gewichtsverlies door middel van biliopancreatische diversie bij morbiede obesen (BMI 51,2kg/m² +8,0; respectievelijk: BMI 49,6kg/m² +-2,4) en Houmard et al. (2002) en Gray et al. (2003) bekeken het effect van bariatrische chirurgie bij morbied obese individuen (BMI 48,6kg/m² +-1,2; respectievelijk: BMI 52,2kg/m² +-2,5). Alle vier de onderzoeken rapporteerden na het extreme gewichtsverlies (gemiddeld gewichtsverlies van 33kg +-10 bij Greco et al. (2002) tot gemiddeld -69 kg bij Gray et al. (2003)) een sterke daling van de IMCL. Er dient wel opgemerkt te worden dat Greco et al. (2003) na zes maanden meetten, en Gray et al. (2003) pas na 12 maanden.
Bij interventies die leiden tot minder extreem gewichtsverlies (vb. hypocalorisch dieet) vindt men geen eenduidig effect op de hoeveelheid IMCL. Greco et al. (2002) en Malenfant et al. (2001) rapporteerden geen significante daling in de IMCL. Toledo et al. (2008) stelden een matige doch significante daling vast en Lara-Castro et al. (2008) rapporteerden een aanzienlijke daling (-56%) na een korte termijn-dieet. De insulinesensitiviteit verbeterde altijd na extreem gewichtsverlies en doorgaans ook bij matig gewichtsverlies. Na extreem gewichtsverlies werd er een spectaculaire verbetering gerapporteerd (Greco et al., 2002; Mingrone et al., 2005b; Gray et al., 2003; Houmard et al., 2002). Na matig gewichtsverlies vond men een matige of zeer geringe stijging (Goodpaster et al., 2000; Toledo et al., 2008; Lara-Castro et al., 2008) of geen verandering (Malenfant et al., 2001).
36
Literatuurstudie 5.3.3 INVLOED
VAN FYSIEKE TRAINING OP INTRAMYOCELLULAIRE LIPIDENCONCENTRA-
TIES BIJ OBESEN
Verschillende onderzoeken tonen aan dat duurtraining tot een toename van de hoeveelheid IMCL in de skeletspier leidt (Fox, 2008; Hoppeler, H. en Flück, M., 2002; Tarnopolsky et al., 2007). Door middel van elektronenmicroscopie stelden Tarnopolsky et al. (2007) na zeven weken duurtraining bij gezonde mannen en vrouwen een stijging van het aantal intramyocellulaire vetdruppels vast. Het percentage lipidendruppels grenzend aan mitochondriën bleek eveneens toegenomen te zijn. De gemiddelde grootte van de vetdruppels daarentegen bleef onveranderd. Wanneer obese individuen een trainingsprogramma volgen omvat dit doorgaans ook duurtraining. De skeletspieren van obesen worden reeds gekenmerkt door verhoogde IMCL-waarden. Slechts weinig onderzoeken rapporteren het geïsoleerde effect van fysieke training bij obese individuen op de IMCL-concentraties. Bruce et al. (2006) stelden vast dat de hoeveelheid IMCL niet significant veranderde na acht weken matig intensieve duurtraining bij obesen (BMI 36kg/m² +-2). De insulinesensitiviteit nam wel significant toe (zie grafiek 11). Ze werd gemeten door middel van de orale glucose-tolerantietest. Nielsen et al. (2010) onderzochten of een trainingsprogramma (tien weken duurtraining) een invloed had op de intermyocellulaire vetdruppels bij obesen (BMI:33,2kg/m² +-0,7). De lipidendensiteit bleef zowel in de intermyofibrillaire regio als in de subsarcolemmale regio onveranderd.
Grafiek 11: Insulinesensitiviteita bij obesen voor en na fysieke trainingsinterventie (Bruce et al., 2006) a : Insulinesensitiviteit werd gemeten aan de hand van de Insulin Sensitivity Index (ISI) van Matsuda en Defronzo (Matsuda M., Defronzo, R.A., 1999)
37
Literatuurstudie 5.3.4 INVLOED
VAN DE COMBINATIE FYSIEKE TRAINING MET GEWICHTSVERLIES OP DE
INTRAMYOCELLULAIRE LIPIDENCONCENTRATIES BIJ OBESEN
Interventies die fysieke training met gewichtsverlies combineren staan bekend om hun gunstige effecten op de mate van obesitas (BMI) en de comorbiditeiten die ermee gepaard gaan (Fox, 2008). Toledo et al. (2008), He et al. (2004), en Malenfant et al. (2001) onderzochten de effecten van matige fysieke training in combinatie met een hypocalorisch dieet op de hoeveelheid IMCL bij obesen (BMI 34,8kg/m² +-1,1; respectievelijk 33,3kg/m² +-0,9; respectievelijk 34kg/m² +-1). Uit alle drie deze onderzoeken bleek dat de hoeveelheid IMCL niet significant beïnvloed werd door de interventie. He et al. (2004) en Toledo et al. (2008) rapporteerden wel een verbetering van de insulinesensitiviteit (+46%, respectievelijk +38%). He et al. (2004) vonden een stijging van 46% en toonden hierdoor aan dat de verbetering in insulineresistentie dus niet gerelateerd was aan een daling in IMCL. Toledo et al. (2008) daarentegen merkten op dat de gevonden stijging niet significant groter was dan de stijging bij de groep die alleen een dieet volgde (+29%). De fysieke training zorgde hier dus niet voor een extra verbetering van de insulinesensitiviteit. Malenfant et al. (2001) toonden geen significante verbetering van de insulinesensitiviteit aan.
6. ONDERZOEKSVRAGEN Gezien de steeds toenemende omvang van het gezondheidsprobleem is er nood aan een effectieve behandeling voor alle gradaties van obesitas. Gastric bypass is tot nu toe de meest effectieve behandeling voor patiënten met morbiede obesitas. Nochtans kan deze niet verhinderen dat de fysieke fitheid laag blijft en het rustmetabolisme van de patiënt daalt. In dit onderzoek wordt nagegaan of de daling in spierkwaliteit en rustmetabolisme kan worden tegengegaan door fysieke activiteit aan de behandeling van gastric bypass toe te voegen.
ANTROPOMETRIE Gezien het grote gewichtsverlies na de gastric bypass, wordt er ook een sterke daling in absolute vetvrije massa verwacht. Het trainingsprogramma zal vermoedelijk de daling in vetvrije massa tegengaan of zelfs een stijging teweeg brengen.
38
Literatuurstudie RUSTMETABOLISME Er wordt verwacht dat het rustmetabolisme (absoluut zuurstofverbruik) zal dalen van preoperatief naar postoperatief. Het trainingprogramma zal vermoedelijk de daling in rustmetabolisme tegengaan of zelfs doen stijgen.
SUBMAXIMALE INSPANNINGSTEST De mechanische efficiëntie zal stijgen van preoperatief naar postoperatief. Er wordt verwacht dat deze stijging zich duidelijker zal manifesteren indien er een bijkomend trainingsprogramma gevolgd wordt.
MAXIMALE INSPANNINGSTEST Bij het uitvoeren van de maximale inspanningstest zal zowel de absolute als de relatieve VO2piek vermoedelijk gestegen zijn na gewichtsverlies in combinatie met fysieke training. Enkel gewichtsverlies zal geen invloed hebben op het absolute zuurstofverbruik tijdens maximale inspanning. Er wordt verwacht dat de anaerobe drempel later bereikt zal worden na de operatie; het trainingsprogramma zal waarschijnlijk resulteren in een grotere vooruitgang.
DENSITEIT VAN MITOCHONDRIËN EN LIPIDEN IN DE SPIERVEZELS Er wordt verwacht dat de intermyofibrillaire regio anders zal reageren dan de subsarcolemmale regio. Na gewichtsverlies zal de densiteit van de vetdruppels dalen, de densiteit van de mitochondriën daarentegen zal vermoedelijk onveranderd blijven. Een bijkomend trainingsprogramma zal de densiteit van de mitochondriën vermoedelijk doen stijgen.
39
Methode
DEEL II: METHODE 1. POPULATIE In dit onderzoek werden naast de gegevens van de patiënten uit deze studie eveneens gegevens gebruikt van een voorgaande studie. In het totaal waren er 25 proefpersonen, waarvan er zeven vroegtijdig de studie verlieten om verscheidene redenen. Alle patiënten ondergingen een gastric bypass na advies van een diëtist, een chirurg en een psycholoog, zij hadden allen een BMI tussen 40 en 50kg/m2. De vrouwen in beide studies waren pre-menopausaal. Verder leed geen enkele patiënt aan diabetes, maar de meesten waren echter wel insulineresistent. In beide studies kregen de patiënten de keuze om zich aan te sluiten bij de controlegroep of bij de interventiegroep. De controlegroep werd enkel onderworpen aan een reeks metingen. De interventiegroep kreeg bijkomend een trainingsprogramma met individuele begeleiding. In de voorgaande studie namen 11 patiënten deel: zeven in de interventiegroep (zes vrouwen, één man) en vier in de controlegroep (twee vrouwen, twee mannen). De antropometrische kenmerken en het rustmetabolisme werden gemeten. Een submaximale en een maximale inspanningstest werden afgenomen. Deze metingen werden zowel net voor de operatie als vier maanden na de operatie uitgevoerd (zie figuur 1). In de huidige studie namen zeven patiënten deel: zes in de interventiegroep en één in de controlegroep. Dit waren allen vrouwen. Bij vier van de zeven patiënten werd naast de meting van de antropometrische kenmerken, het rustmetabolisme, de submaximale en maximale inspanningstest ook een spierbiopt afgenomen. Deze metingen werden, net zoals het voorgaand onderzoek, voor de operatie en vier maanden na de operatie uitgevoerd. Er vond nog een bijkomende meting plaats één maand na de operatie (zie figuur 5).
Figuur 5: Meetmomenten
2. INTERVENTIE De interventie bestond uit drastisch gewichtsverlies en een trainingprogramma. Het gewichtsverlies werd bekomen door bariatrische chirurgie (roux-en-Y gastric bypass). Alle proefper40
Methode sonen ondergingen een gastric bypass. Alleen de interventiegroep kreeg een bijkomend trainingsprogramma. De trainingsinterventie startte één maand na de operatie met een totale duur van drie maanden en een frequentie van drie sessies van 70 minuten per week. De trainingssessies verliepen steeds volgens hetzelfde stramien, maar de intensiteit werd wel progressief opgebouwd. Elke trainingssessie bestond uit een cardiovasculaire opwarming, krachttraining, uithoudingstraining en een cooling down. De krachttraining omvatte spierversterkende oefeningen voor de voornaamste spiergroepen: de onderste ledematen (quadriceps, hamstrings, adductoren, abductoren (legpress)), de bovenste ledematen (biceps, triceps, schoudergordel (chestpress en vertical traction)) en de rompspieren (buikspieren, rugspieren, borstspieren). Voor deze laatste werden core stability-oefeningen gekozen die de rompstabiliteit verbeteren. De intensiteit en frequentie van de oefeningen werd opgedreven van twee sets van 15 herhalingen aan 60% van 1RM (repetition maximum) naar drie sets van tien herhalingen aan 75% van 1RM. De uithoudingstraining bestond uit fietsen, steppen en oefenen op de crosstrainer. Deze werden opgedreven van 60% van het harstlagreserve (HSR: HFmax - HFrust) naar 75% van de HSR.
3. METINGEN 3.1 ANTROPOMETRIE Bij elke patiënt werd de lichaamslengte gemeten en het lichaamsgewicht bepaald. De buikomtrek werd gemeten ter hoogte van de navel, de heupomtrek ter hoogte van de femurkop. Voor het meten van de lichaamssamenstelling werd de Bodystat 1500MDD gebruikt. Op basis van bio-elektrische impedantie maakte men een onderscheid tussen vetmassa en vetvrije massa, ook de hoeveelheid lichaamswater werd op deze manier bepaald.
3.2 BASAAL RUSTMETABOLISME Het rustmetabolisme werd bepaald op basis van het zuurstofverbruik (ml O2/min) met behulp van de Cortex – Meta-analyser II. Op het moment van de metingen waren de patiënten nuchter en in ontspannen toestand. Na calibratie werd de hartslagmeter (Polar) omgedaan en het masker op het aangezicht geplaatst. De patiënten lagen gedurende 20 minuten in ruglig. Elke vijf minuten werd de hartslag genoteerd. De RER (respiratory exchange ratio: VCO2/VO2), de hartfrequentie (HF) en zuurstofopname (VO2) werden tussen de 15e en de 20ste minuut bepaald. Op basis van de VO2 en RER kan de hoeveelheid kcal/dag, die verbruikt worden in rust, berekend worden.
41
Methode
3.3 SUBMAXIMALE INSPANNINGSTEST De submaximale inspanningstest werd uitgevoerd op een fietsergometer waarbij door middel van de Jaeger Oxycon Pro (breath-by-breath analyse) de zuurstofopname (VO2), de hoeveelheid uitgeademde koolstofdioxide (VCO2) en de ventilatie (VE) werden gemeten. De RER (VCO2/VO2) werd op basis hiervan afgeleid. De RER is een maat voor substraatverbruik in een steady state-conditie. Aan deze voorwaarde werd voldaan. De HF werd gemeten door middel van een hartslagmeter (polar). De test bestond uit verschillende fasen: drie minuten rust, vier minuten fietsen zonder weerstand, vier minuten fietsen aan 25Watt, vier minuten fietsen aan 50Watt en ten slotte twee minuten actieve recuperatie. Na elke fase werd de subjectieve mate van uitputting bevraagd. Dit gebeurde aan de hand van de 10-delige omniborgschaal (RPE: Rating of Perceived Exertion), zowel voor de ademhaling als voor de benen. Na twee minuten actieve recuperatie werd het lactaatgehalte gemeten door middel van een vingerprik. Ten slotte werd de mechanische efficiëntie bepaald aan de hand van de netefficiëntie ((belasting1 (50Watt) – belasting2 (0Watt)) / (VO2 belasting1(50Watt) – VO2 belasting2(0Watt))).
3.4 MAXIMALE INSPANNINGSTEST De maximale inspanningstest werd eveneens uitgevoerd op een fietsergometer. De test gebeurde onder het toezien van de arts Lander Vanhee. De Jaeger Oxycon Pro (breath-by-breath analyse) mat opnieuw de VO2, de VCO2, de VE en de RER (VCO2/VO2). De VE werd gebruikt om de anaerobe drempel (VE/VO2) te bepalen. Verder werd de HF gemeten met een hartslagmeter (Polar). De maximale test bestond wederom uit verschillende fasen: twee minuten rust, één minuut fietsen zonder weerstand, een test tot uitputting met beginweerstand 30Watt waarbij de weerstand elke minuut verhoogd werd met 10Watt en ten slotte twee minuten actieve recuperatie. De patiënten gaven na elke verhoging van de weerstand de subjectieve mate van uitputting aan. Hiervoor werd de omniborgschaal gebruikt voor de ademhaling en voor de benen. Na de recuperatiefase volgde opnieuw een lactaatmeting.
3.5 SPIERBIOPSIE EN ELEKTRONENMICROSCOPIE Bij elke patiënt werd een spierbiopt genomen van de linker m. vastus lateralis. Na lokale anesthesie (2-3ml 1%-lidocaine) werd er door middel van de semiautomatische naaldtechniek (14G) een spierbiopt van maximum 10mg genomen. De spierbiopten van één maand na de 42
Methode operatie en vier maanden na de operatie werden voorafgegaan door een driedaags voedingspakket, aangezien de lipidenconcentratie in de spiervezels beïnvloed wordt door de voeding. Om gedetailleerde beelden van de spiervezelstructuur te verkrijgen werden coupes van deze spierbiopten
onder
de
elektronenmicroscoop
bestudeerd.
Bij
een
transmissie-
elektronenmicroscoop (TEM) worden de elektronen door een coupe van het spierbiopt heen geschoten en op een fluorescerende plaat geprojecteerd. Naargelang de elektronen worden tegengehouden of doorgelaten krijgt men een beeld. In vergelijking met een lichtmicroscoop heeft een elektronenmicroscoop een veel hogere resolutie met meer gedetailleerde beelden als gevolg. Opdat het spierbiopt kan bestudeerd worden onder de TEM moeten er coupes uit het spierbiopt gemaakt worden. Dit proces omvatte vijf stappen. Stap 1: Het spierbiopt werd onmiddellijk, gedurende zeven dagen, gefixeerd in paraformaldehyde – een glutaaraldehyde fixatief (PG- fixatief). Stap 2: Het spierbiopt werd in kleine stukjes gesneden. Elk stukje komt in een aparte epon gellule. Hiervoor werd elk stukje gespoeld in Na-cacodylaat spoelwater, gefixeerd in osmium tetroxide (OsO4) en gedehydrateerd met alcohol. Daarna werden de stukjes afgezogen in een oxicator, ingebed in epon gellules (zie figuur 6), afgezogen in een oxidator en tenslotte gepolymeriseerd aan 60°. Stap 3: Van de epon gellules werden met een glazen mes (zie figuur 7) 1µm-coupes gesneden. Deze coupes werden op een voorwerpglaasje gelegd, vervolgens gekleurd met Toluïdineblauw, gedehydrateerd en bedekt met een dekglaasje. Stap 4: De 1µm-coupes werden bekeken onder de microscoop om de te onderzoeken zone te bepalen. Van de uitgetekende zone werden vervolgens 60nm-coupes gesneden met een diamanten mes (45°, ultraton toestel: Reichert Supernova; zie figuur 8). Deze 60nm-coupes werden op grids opgevangen, waarop ze gecontrasteerd werden met uranilacetaat en loodnitraat. Stap 5: Deze coupes in de grids kunnen uiteindelijk bestudeerd worden onder de elektronenmicroscoop (zie figuur 9).
Figuur 6: Epon gellule (UZ Gent)
Figuur 7: Glazen mes (UZ Gent)
43
Methode
Figuur 8: Ultraton toestel: Reichert Supernova (UZ Gent)
Figuur 9: Elektronenmicroscoop (UZ Gent)
Per patiënt werden er 75 beelden geselecteerd, 25 beelden per meting (preoperatief, één maand postoperatief en vier maanden postoperatief). Van de intermyofibrilaire regio werden tien beelden uitgezocht op vergroting 3000, tien op vergroting 12000. Ten slotte werden er nog vijf beelden geselecteerd van de subsarcolemmale regio op vergroting 12000. De vetdruppels in de intermyofibrillaire regio werden bekeken op vergroting 3000, deze in de subsarcolemmale regio zowel op vergroting 3000 als op vergroting 12000 (zie figuur 10). De mitochondriën in de intermyofirbrillaire en subsarcolemmale regio werden bestudeerd op vergroting 12000 (zie figuur 11). De analyses van de beelden gebeurden met behulp van een beeldverwerkingsprogramma (Image J). De grootte, het aantal en de densiteit van de vetdruppels en mitochondriën werden telkens bepaald.
A.
B.
Figuur 10: Lipiden in intermyofibrillaire en subsarcolemmale regio A. Lipiden in intermyofibrillaire regio (vergroting 3000) B. Lipiden in subsarcolemmale regio (vergroting 12000)
44
Methode A.
B.
Figuur 11: Mitochondriën in intermyofibrillaire en subsarcolemmale regio A. Mitochondriën in intermyofibrillaire regio (vergroting 12000) B. Mitochondriën in subsarcolemmale regio (vergroting 12000)
4. STATISTISCHE ANALYSE Voor alle metingen werd er een „repeated measures-test‟ uitgevoerd. Indien mogelijk werd het effect van tijd over de drie meetmomenten nagegaan. Verder werd het interactie-effect van tijd en groep bekeken. Bij de analyse van de resultaten van de spierbiopten waren er enkel gegevens van de interventiegroep beschikbaar. Bijgevolg werd er niet gekeken naar mogelijke verschillen tussen de interventiegroep en de controlegroep. Wel werd er naast de repeated measures-test ook een paired samples t-test uitgevoerd. Hierbij werd enerzijds het verschil tussen de meting preoperatief en één maand postoperatief nagegaan en anderzijds het verschil tussen de meting één maand en vier maanden na de operatie. Er werd steeds met de significantiedrempel p=0,05 gewerkt, een p-waarde tussen 0,05 en 0,10 toonde een trend tot significantie aan. Ondanks de eerder geformuleerde onderzoekshypothesen werd steeds de two-tailed p-waarde gebruikt.
5. COMMISSIE VOOR MEDISCHE ETHIEK Dit onderzoek werd goedgekeurd door de Commissie voor Medische Ethiek, verbonden aan het UZ Gent. Alle patiënten ondertekenden een toestemmingsverklaring en waren vrij om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek.
45
Resultaten
DEEL III: RESULTATEN 1. ANTROPOMETRIE In tabel 5 werden de antropometrische kenmerken opgelijst. Tabel 5: Antropometrische kenmerken
Gewicht
Groep
Preoperatief
Trainers
124,82 (SD: 16,29) 130,56 (SD: 18,18) 44,25 (SD: 2,80) 44,00 (SD:4,51) 133,75 (SD: 12,93) 133,80 (SD: 19,06) 60,31 (SD: 11,12) 68,22 (SD: 11,38) 48,19 (SD: 3,83) 52,20 (SD: 3,77) 64,46 (SD: 8,40) 62,65 (SD: 9,45) 51,75 (SD: 3,82) 48, 02 (SD: 3,65)
Controle BMI (kg/m²)
Trainers Controle
Buikomtrek (cm)
Trainers Controle
Vetvrije massa
Absoluut (kg)
Trainers
Relatief (%)
Trainers
Controle
Controle Vetmassa
Absoluut (kg)
Trainers
Relatief (%)
Trainers
Controle
Controle
Postoperatief (4m) 101,92 (SD:17,65) 103,72 (SD: 16,03) 36,01 (SD: 3,46) 35,04 (SD: 4,95) 116,04 (SD: 13,13) 114,80 (SD: 18,62) 58,52 (SD: 11,78) 61,89 (SD: 9,20) 57,01 (SD: 6,06) 59,99 (SD: 6,23) 44,39 (SD: 10,81) 41,83 (SD: 10,48) 42,99 (SD: 6,06) 40,01 (SD: 6,22)
Absoluut verschil -22,91 (SD: 5,78) -26,84 (SD: 6,70) -8,24 (SD: 2,36) -8,96 (SD: 1,53) -16,54 (SD: 7,25) -19,00 (SD: 6,78) -2,26 (SD: 5,50) -6,33 (SD: 3,79) 8,54 (SD: 5,26) 7,79 (SD: 3,42) -19,83 (SD: 6,70) -20,82 (SD: 3,83) -8,48 (SD: 5,23) -8,01 (SD: 3,35)
Relatief verschil (%) -18,65 (SD: 5,40) -20,59 (SD: 4,05) -18,65 (SD: 5,38) -20,55 (SD: 4,08) -12,34 (SD: 5,12) -14,26 (SD: 4,49) -3,64 (SD: 8,77) -8,94 (SD: 4,95)
Tijdseffect p< 0,001** F=237,03 p< 0,001** F=228,59 p<0,001* * F = 82,10 p=0,008* F = 9,63
p< 0,001** F = 36,71 -31,32 (SD: 10,63) -33,95 (SD: 8,34)
p< 0,001** F= 47,13 p< 0,001** F = 37,88
a
: Aantal proefpersonen: Interventiegroep (trainers): 11 pre, 11 post (4m) Controle groep (controle): 5 pre, 5 post (4m) *: Significant verschil pre en post (p< 0,05) **: Significant verschil pre en post (p< 0,001) Bij de hele groep daalde zowel het lichaamsgewicht, de BMI, de buikomtrek als de vetmassa significant tussen preoperatief en postoperatief vier maanden. De relatieve vetvrije massa
46
Resultaten daarentegen steeg significant (p< 0,001; grafiek 12). Voor geen enkele parameter werd een significant interactie-effect noch een hoofdeffect van groep gevonden.
Grafiek 12: Absolute vetvrije massa Interventiegroep: 11 proefpersonen Controlegroep: 5 proefpersonen
2. RUSTMETABOLISME Het rustmetabolisme werd berekend bij zes vrouwelijke patiënten: vijf personen uit de interventiegroep en één uit de controlegroep. De focus ligt hier op het verschil tussen de metingen voor de operatie en vier maanden erna, zonder onderscheid te maken tussen de interventiegroep en de controlegroep (zie tabel 6). Tabel 6: Rustmetabolisme Preoperatief
Postoperatief (1m)
Postoperatief (4m)
Tijdseffect
VO2/kg LG 2,59 (ml/min/kg) (SD: 0,48) VO2 (l/min) 0,292 (SD: 0,055)
2,09 (SD: 0,76) 0,218 (SD: 0,090)
2,23 (SD: 0,90) 0,202 (SD: 0,083)
0,803 (SD: 0,029)
0,737 (SD: 0,056)
0,738 (SD: 0,054)
p= 0,126 F= 2,20 p= 0,003* F= 10,95 Pre-post(1m): p= 0,039 Pre-post(4m): p= 0,008 p= 0,009* F= 7,94 Pre-post(1m): p= 0,037 Pre-post(4m): p= 0,033
RER
*: Significant verschil (p< 0,05) a : Aantal proefpersonen: Interventiegroep (trainers): 5 Controlegroep (controle): 1 47
Resultaten Het relatieve zuurstofverbruik in rust verschilde niet significant tussen de drie meetmomenten (zie grafiek 13). Het absolute zuurstofverbruik daarentegen bleek zowel één maand als vier maanden na de operatie significant gedaald te zijn (p=0,003). De RER lag eveneens significant lager bij de twee metingen na de operatie ten opzichte van ervoor (p=0,009; zie grafiek 13).
Grafiek 13: Relatieve zuurstofopname Interventiegroep: pre-test, post1m-test: 7proefpersonen , post4m-test: 5proefpersonen Controlegroep: 1 proefpersoon
3. SUBMAXIMALE INSPANNINGSTEST Om de mechanische efficiëntie na te gaan, werd een submaximale inspanningstest afgenomen bij 12 proefpersonen voor en vier maanden na de operatie: acht patiënten uit de interventiegroep en vier patiënten uit de controlegroep. Voor geen enkele parameter van de submaximale inspanningstest, verschilde de interventiegroep significant van de controlegroep voor de evolutie van pre naar post (4m). Evenmin werd er een hoofdeffect van groep gevonden. De tabel hieronder geeft de waarden van het zuurstofverbruik en de netefficiëntie weer (zie tabel 7).
48
Resultaten Tabel 7: Zuurstofverbruik en mechanische efficiëntie
VO2 in rust
Absoluut (l O2/min)
Groep
Preoperatief
Postoperatief (4m)
Tijdseffect
Trainers
0,376 (SD: 0,079) 0,483 (SD: 0,167) 3,15 (SD: 0,530) 3,60 (SD: 0,794) 1,13 (SD: 0,203) 1,43 (SD: 0,343) 12,02 (SD: 1,38) 13,61 (SD: 1,89) 68,93 (SD: 16,07) 54,74 (SD: 11,85)
0,296 (SD: 0,056) 0,386 (SD: 0,142) 3,15 (SD: 0,576) 3,62 (SD: 0,923) 1,01 (SD: 0,176) 1,17 (SD: 0,273) 10,80 (SD: 1,79) 11,21 (SD: 1,66) 72,49 (SD: 16,49) 65,94 (SD: 13,57)
p= 0,002* F= 16,52
Controle Relatief (ml O2/min/kg)
Trainers Controle
VO2 aan 50watt
Absoluut (l O2/min)
Trainers Controle
Relatief (ml O2/min/kg)
Trainers Controle
Netefficiëntie (W/l O2/min)
Trainers Controle
p= 0,954 F= 0,003
p= 0,011* F= 9,62
p= 0,016* F= 8,32
p= 0,181 F= 2,07
*: Significant verschil (p< 0,05) a : Aantal proefpersonen: Interventiegroep (trainers): 8 Controlegroep (controle): 4
3.1 ZUURSTOFVERBRUIK In rust was het absolute zuurstofverbruik voor de hele groep significant lager vier maanden na de operatie dan voor de operatie. Het relatieve zuurstofverbruik veranderde daarentegen niet significant tussen de metingen voor de operatie en vier maanden na de operatie. Bij een belasting aan 50Watt was het relatieve en absolute zuurstofverbruik significant lager in de postmeting (4m) dan in de premeting. Grafiek 14 geeft de relatieve zuurstofopname weer.
49
Resultaten
Grafiek 14: Relatieve zuurstofopname *: significant verschil t.o.v. pre (p<0,05) Interventiegroep: 8 proefpersonen Controlegroep: 4 proefpersonen
3.2 NETEFFICIËNTIE Hoewel de neteffiëntie niet significant veranderd bleek tussen de pre- en postmeting (4m), kan men op basis van kwalitatieve analyse wel stellen dat de netefficiëntie gestegen is van preoperatief naar postoperatief (4m; zie grafiek 15).
Grafiek 15: Netefficiëntie Interventiegroep: 8 proefpersonen Controlegroep: 4 proefpersonen
50
Resultaten
3.3 RER Voor de RER werd noch in rust, noch bij een belasting aan 50Watt een significant verschil gevonden tussen de twee metingen (rustpre: 0,833 +-0,072; rustpost: 0,784 +-0,058; p=0,146; 50wattpre: 0,893 +-0,071; 50Wattpost 0,853 +-0,064; p=0,318).
3.4 HARTFREQUENTIE In rust werd er een trend tot significante daling gevonden tussen de preoperatieve meting en de postoperatieve meting na vier maanden (gempre: 93,08bpm +-14,68; gempost 4m: 80,58bpm +-19,58; p=0,074). Aan een belasting van 50Watt werd er geen significant verschil vastgesteld tussen de twee metingen (gempre: 116,83bpm +-12,05; gempost 4m: 107,33bpm +-22,76).
4. MAXIMALE INSPANNINGSTEST De belangrijkste parameters van de maximale inspanningstest worden weergegeven in tabel 8. Voor geen van deze parameters werd er een significant effect van groep gevonden. Tabel 8: Maximale inspanningstest
Absolute piek VO2 (l O2/min)
Groep
Preoperatief
Postoperatief (4m)
Tijdseffect
Interactieeffect
Trainers
2,28 (SD: 0,49) 2,35 (SD: 0,86) 18,05 (SD: 1,86) 17,95 (SD: 5,44) 250,40 (SD: 95,94) 263,00 (SD: 96,23)
2,18 (SD: 0,73) 2,00 (SD: 0,72) 21,25 (SD: 4,42) 19,35 (SD: 6,02) 359,50 (SD: 139,09) 267,00 (SD: 144,02)
p= 0,064Δ F= 4,17
p= 0,271 F= 1,33
p= 0,051Δ F= 4,71
p= 0,413 F= 0,72
p= 0,049* F= 4,79
p= 0,065Δ F= 4,14
Controle Relatieve piek VO2 (mlO2/min/kg)
Trainers
AT tijd
Trainers
Controle
Controle
*: Significant verschil (p< 0,05) Δ : Trend tot significant verschil (p< 0,10) a : Aantal proefpersonen: Interventiegroep (trainers): 10 Controlegroep (controle): 4
51
Resultaten
4.1 MAXIMALE ZUURSTOFOPNAME Voor het absolute zuurstofverbruik werd er een trend tot significante daling vastgesteld tussen de twee meetmomenten (pre en post 4maanden; p=0,064). Voor het relatieve zuurstofverbruik echter vond men een trend tot significante stijging terug (p= 0,051; zie tabel 4).
4.2 ANAEROBE DREMPEL (AT) Het moment van de anaerobe drempel werd significant later bereikt vier maanden na de operatie in vergelijking met ervoor (p= 0,049; zie tabel 4). Daarnaast stelde men een trend tot een significant interactie-effect vast (p=0,065). De anaerobe drempel werd bij de interventiegroep postoperatief later bereikt. De controlegroep daarentegen bleef nagenoeg gelijk (zie grafiek 16).
4.3 RERPIEK Er werd geen significant verschil gevonden tussen de RERpiek preoperatief en vier maanden postoperatief (gempre: 1,12 +- 0,11; gempost 4m: 1,15 +- 0,08; p=0,394). De RERpiek geeft informatie over de mate waarin een individu zich inspant. Verschillende patiënten bereikten de drempelwaarde van 1,1 echter niet, dit wijst erop dat zij geen maximale inspanning hebben kunnen leveren.
Grafiek 16: Moment anaerobe drempel Interventiegroep: 10 proefpersonen Controlegroep: 4 proefpersonen
52
Resultaten
5. DENSITEIT VAN MITOCHONDRIEN EN LIPIDEN IN SPIERVEZELS De spierbiopten van vier proefpersonen uit de interventiegroep werden bestudeerd. De mitochondriën en de lipiden werden zowel intermyofibrillair als subsarcolemmaal bekeken.
5.1 MITOCHONDRIËN De densiteit, grootte en aantal van de mitochondriën werden gemeten. Daarnaast werd gekeken naar de evolutie tussen de verschillende metingen (zie tabel 9). Tabel 9: Mitochondriën in intermyofibrillaire en subsarcolemmale regio preoperatief
INTERMYOFIBRILLAIR 3,644 Densiteit (%) (SD: 1,54) 0,091 Grootte (µm²) (SD: 0,03) 40,103 Aantal/ (SD: 7,68) 100µm² preoperatief
SUBSARCOLEMMAAL 15,721 Densiteit (%) (SD: 5,95) 0,102 Grootte (µm²) (SD: 0,03) 152,27 Aantal/ (SD: 8,06) 100µm²
Postoperatief (1m)
Postoperatief (4m)
2,868 (SD: 0,40) 0,084 (SD: 0,00) 33,978 (SD: 4,03) Postoperatief (1m)
4,295 (SD: 0,93) 0,098 (SD: 0,03) 45,655 (SD: 14,78) Postoperatief (4m)
13,508 (SD: 6,50) 0,098 (SD: 0,03) 140,877 (SD: 55,27)
26,582 (SD: 13,98) 0,124 (SD: 0,03) 186,215 (SD: 96,17)
Tijdseffect (Repeated measures: 3meetmomenten)
Pre-post (1m) (paired sample Ttest)
Post (1m)post (4m) (paired sample Ttest)
p= 0,124 F= 3,011 p= 0,700 F= 0,379 p= 0,414 F= 1,026 Tijdseffect (Repeated measures: 3meetmomenten)
p= 0,281 T= 1,31 p= 0,680 T= 0,46 p= 0,142 T= 1,98 Pre-post (1m) (paired sample Ttest)
p= 0,055Δ T= -3,06 p= 0,413 T= -0,95 p= 0,249 T= 1,43 Post (1m)post (4m) (paired sample Ttest)
p= 0,150 F= 2,642 p= 0,335 F= 1,318 p= 0,658 F= 0,450
p= 0,719 T= 0,40 p= 0,819 T= 0,25 p= 0,737 T= 0,37
p= 0,092 Δ T= -2,45 p= 0,084 Δ T= -2,55 p= 0,532 T= -0,70
*: Significant verschil (p < 0,05) Δ : Trend tot significant verschil (p< 0,10) De densiteit van de mitochondriën tussen de myofibrillen bleek gestegen te zijn tussen postoperatief één maand en postoperatief vier maanden (trend tot significantie, p=0,055). Verder zien we dat de densiteit (grootte + aantal) tussen de eerste en tweede meting een daling ondergaat, dit leverde echter geen significantie op. 53
Resultaten In de subsarcolemmale regio werd er een trend tot een significante stijging van de volumedensiteit gevonden tussen één maand en vier maanden na de operatie (zie grafiek 17 en figuur 12).
Grafiek 17: A. Densiteit mitochondriën in subsarcolemmale regio B. Grootte mitochondrion in subsarcolemmale regio C. Aantal mitochondrion in subsarcolemmale regio
5.2 VETDRUPPELS De densiteit, grootte en aantal van de vetten werden gemeten. Daarnaast werd gekeken naar de evolutie tussen de verschillende metingen (zie tabel 10).
In de subsarcolemmale regio veschilt de lipidendensiteit significant (p=0,023) tussen de drie meetmomenten. Tussen de twee postmetingen is er een opvallende daling merkbaar (trend tot significantie, p=0,093). De gemiddelde grootte van de vetdruppels daalt eveneens tussen één maand postoperatief en vier maanden postoperatief (p=0,093). Het aantal vetdruppels per 100µm² ondergaat eveneens een daling, echter tussen de premeting en de postmeting (1m; p=0,059; zie grafiek 18 en figuur 12).
54
Resultaten Tabel 10: Vetten in intermyofibrillaire en subsarcolemmale regio Preoperatief
INTERMYOFIBRILLAIR Densiteit (%) 1,200 (SD: 0,54) Grootte (µm²) 0,276 (SD: 0,08) 4,618 Aantal/ (SD: 2,80) 100µm² SUBSARCOLEMMAAL Densiteit (%) 14,286 (SD: 6,33) Grootte (µm²) 0,394 (SD: 0,24) 44,812 Aantal/ (SD: 27,35) 100µm²
Postoperatief (1m)
Postoperatief (4m)
Tijdseffect (Repeated measures: 3meet- momenten)
Pre-post (1m) (paired sample Ttest)
Post(1m)– post(4m) (paired sample T-test)
1,624 (SD: 1,05) 0,315 (SD: 0,14) 4,879 (SD: 1,47)
1,415 (SD: 0,63) 0,247 (SD: 0,06) 5,630 (SD: 1,87)
p= 0,446 F= 0,928 p= 0,309 F= 1,439 p= 0,506 F= 0,765
p= 0,395 T= -0,99 p= 0,326 T= -1,17 p= 0,819 T= -0,25
p= 0,536 T= 0,70 p= 0,280 T= 1,32 p= 0,075 Δ T= -2,68
9,616 (SD: 1,92) 0,526 (SD: 0,26) 22,499 (SD: 12,44)
5,428 (SD: 2,48) 0,196 (SD: 0,03) 28,418 (SD: 14,02)
p= 0,023*a F= 7,563 p= 0,069Δ F= 4,323 p= 0,341 F= 1,295
p= 0,133 T= 2,05 p= 0,152 T= -1,92 p= 0,059Δ T= 2,98
p= 0,051 Δ T= 3,16 p= 0,093 Δ T= 2,43 p= 0,676 T= -0,46
*: Significant verschil (p < 0,05) Δ : Trend tot significant verschil (p< 0,10) a : Relevante posthoc testen: Pre – post(4m): p= 0,057 Post(1m)-post(4m): p= 0,051
Grafiek 18: A. Densiteit lipiden in subsarcolemmale regio B. Grootte lipiden in subsarcolemmale regio C. Aantal lipiden in subsarcolemmale regio 55
Resultaten INTERMYOFIBRILLAIR
SUBSARCOLEMMAAL
Preoperatief
Één maand postoperatief
Vier maanden postoperatief
Figuur 12: Lipiden (L) en mitochondrion (M) in de intermyofibrillaire en subsarcolemmale regio
56
Discussie
DEEL IV: DISCUSSIE Steeds meer mensen kampen met morbiede obesitas. Het wordt gekenmerkt door een veel te hoge vetmassa en een zeer lage insulinesensititiveit. Daarnaast zijn er nog tal van andere comorbiditeiten en daalt de levenskwaliteit en –kwantiteit (Peeters et al., 2003). Bij vergelijking van de proefpersonen uit dit onderzoek met slanke individuen is te zien dat hun relatief vetpercentage meer dan het dubbele bedraagt (morbiede obesen: 50,2% +-4,00; niet-obesen: 20,3% +-1,1; Ravussin et al., 1982). Gastric bypass biedt een oplossing voor de overmatige vetmassa, de lage insulinesensitiviteit en de cardiovasculaire risicofactoren. De fysieke fitheid echter verbetert niet en blijft uitermate laag (Stegen et al., 2009).
1. ANTROPOMETRIE EN RUSTMETABOLISME Morbiede obesen hebben een groter lichaamsgewicht. De absolute vetvrije massa is bijgevolg ook hoger dan bij personen met een normaal gewicht. Absoluut gezien ligt het rustmetabolisme bij morbiede obesen hoger (0,292 l O2/min +-0,055) dan bij niet-obese individuen (0,210 l O2/min +-0,014; Ravussin et al., 1982). Bij daling van het lichaamsgewicht (gastric bypass) daalt niet alleen de vetmassa (absoluut; p<0,001), maar ook de vetvrije massa (absoluut; p=0,008). Daling van de vetvrije massa is een ongewenst effect. Het lichaam gaat zuiniger omspringen met energie: het absolute rustmetabolisme daalt (p=0,003). Carey et al. (2006) vonden eveneens een daling van het basaal rustmetabolisme (kcal/dag) na operatief gewichtsverlies (3m). Bovendien toonden zij een positieve correlatie tussen de daling van het absolute rustmetabolisme en de daling van de absolute vetvrije massa (Carey et al., 2006). Hoewel er een schijnbare daling plaatsvindt van het relatieve rustmetabolisme tussen de eerste twee metingen, lijkt het opnieuw te stijgen tussen één maand en vier maanden na de operatie (kwalitatieve analyse). Mogelijks kan het trainingsprogramma deze stijging deels verklaren. Vijf van de zes proefpersonen bij deze meting kwamen immers uit de interventiegroep.
2. SUBMAXIMALE INSPANNINGSTEST EN MAXIMALE INSPANNINGSTEST De proefpersonen met morbiede obesitas hebben een groter absoluut zuurstofverbruik bij eenzelfde submaximale inspanning dan personen met een normaal gewicht (Hulens et al., 2001). Relatief gezien (ml O2/min/kg lichaamsgewicht) echter hebben ze een lager zuurstofverbruik. Doch, wanneer het zuurstofverbruik wordt uitgedrukt ten opzichte van de vetvrije massa (ml 57
Discussie O2/min/kg VVM), is het verschil miniem tussen beide groepen (obesen (BMI: 38,1kg/m² +-5,6): 23,1ml O2/min/kg VVM +-3,0; niet-obesen: 24,2ml O2/min/kg VVM +-3,2; Hulens et al., 2001). Een kleinere relatieve vetvrije massa (VVM/LG) ligt dus aan de basis van het verschil in relatief zuurstofverbruik per kg lichaamsgewicht. Tijdens de periode van gewichtsverlies daalt het relatieve zuurstofverbruik (ml O2/min/kg lichaamsgewicht) bij een submaximale inspanning (p=0,007). De relatieve vetvrije massa is immers gestegen ten gevolge van een sterke daling in absolute vetmassa. Andere factoren die hier verder nog een rol in kunnen spelen zijn de daling in massa van de onderste ledematen, een verbeterde cardiovasculaire of respiratoire functie en een verbeterde spierefficiëntie. Er werd geen effect van training aangetoond. Om een idee te krijgen van de spierefficiëntie werd de netefficiëntie (zuurstofverbruik aan een bepaald vermogen ten opzichte van rust) berekend. Er waren immers niet voldoende gegevens beschikbaar om de delta-efficiëntie (zuurstofverbruik aan een bepaald vermogen ten opzichte van een lager vermogen) te bepalen. Dit is nochtans een betere indicator voor de spierefficiëntie. De daling in zuurstofverbruik bij een inspanning aan 50Watt tussen de preoperatieve conditie en deze vier maanden postoperatief bleek groter te zijn dan de daling in zuurstofverbruik in rust. Dit uit zich in de netefficiëntie: deze leek op basis van kwalitatieve analyse te stijgen tijdens de periode van gewichtsverlies.
Volgens Hulens et al. (2001) hebben obesen een gelijkaardige absolute maximale zuurstofopname als personen met een normaal gewicht (obesen: BMI: 38,1kg/m² +-5,6; VO2: 1,59 lO2/min +-0,37 vs. niet-obesen: 1,61 lO2/min +-0,47). Lafortuna et al. (2006) daarentegen vonden een grotere maximale zuurstofopname bij obesen (obesen: BMI: 40,0kg/m² +-1,2; VO2: 2,01 lO2/min +-0,08; niet-obesen: 1,47 lO2/min +-0,04). De morbiede obesen uit dit onderzoek behaalden een maximale zuurstofopname gelijkaardig aan de bevindingen van Lafortuna et al. (2006). Ondanks de kleine vooruitgang (p=0,051) van de relatieve VO2piek (pre: 17,52 mlO2/min/kg +-3,34; post: 20,28mlO2/min/kg +-4,88) blijven deze waarden steeds lager dan 23 mlO2/min/kg, wat overeenkomt met een extreem lage fysieke fitheid. Het absolute zuurstofverbruik daalt tussen de twee meetmomenten (pre – post (4m)), net zoals ook de absolute vetvrije massa daalde in deze periode. Het relatieve zuurstofverbruik daarentegen steeg – net zoals de relatieve vetvrije massa – in diezelfde periode. Gezien dit parallelle verloop is het maximale zuurstofverbruik vermoedelijk gerelateerd aan de vetvrije massa.
58
Discussie Tegen de verwachtingen in bleek er geen significant verschil aangetoond te kunnen worden tussen de twee groepen. Toledo et al. (2008) rapporteerden gelijkaardige bevindingen na een onderzoek bij personen met obesitas (BMI: ong. 34kg/m²). Bij vergelijking van een groep die tegelijkertijd een hypocalorisch dieet en een trainingsprogramma volgde met een groep die alleen het dieet volgde, kon eveneens geen significant verschil tussen beide groepen in relatieve VO2max gerapporteerd worden. Nochtans ging de trainersgroep schijnbaar meer vooruit (Toledo et al., 2008). Het moment waarop de anaerobe drempel bereikt wordt, treedt significant later op tussen de metingen pre- en postoperatief (4m). Het valt echter op dat de interventiegroep meer vooruitgang boekt dan de controlegroep, hoewel geen significant verschil gevonden werd. In een gelijkaardig onderzoek van Stegen et al. (2009) resulteerde een bijkomend trainingsprogramma wel in een significante vooruitgang van de anaerobe drempel terwijl enkel gewichtsverlies geen effect had. Hoe later de anaerobe drempel immers optreedt, hoe langer aerobe energielevering mogelijk blijft. Dit wijst op een verbetering van de oxidatieve capaciteit in de spieren, wat op zijn beurt verklaard zou kunnen worden door trainingseffecten op de mitochondriën. De densiteit van de mitochondriën bleek immers gestegen te zijn na de trainingsinterventie (trend tot significantie).
3. DENSITEIT VAN MITOCHONDRIËN EN LIPIDEN IN DE SPIERVEZELS Ondanks het eerder beperkte aantal beelden van de spierbiopten per meetmoment per proefpersoon, blijkt dat de gemiddelde waarden van de densiteit, grootte en aantal/µm² zowel voor mitochondriën als voor lipidendruppels vrij goed aansluiten bij wat er in de literatuur voor handen is op basis van elektronenmicroscopie-onderzoek bij slanke en obese personen (Crane et al., 2009, Kelley et al., 2002). De verschillen met histochemisch onderzoek zijn echter wel van grotere aard (Goodpaster et al., 2000b ; Malenfant et al., 2001b; He et al., 2004). Gezien de grote verscheidenheid worden de resultaten in dit onderzoek uitsluitend vergeleken met andere studies die eveneens gebruik maakten van elektronenmicroscopie.
Mitochondriën en lipiden zijn gevoelig voor gewichtsverlies en fysieke training. De wijze waarop ze reageren varieert echter met de regio (subsarcolemmaal vs. intermyofibrillair) waarin ze gelegen zijn (Krieger et al., 1980; Nielsen et al., 2010; Ritov et al., 2005). 59
Discussie
3.1 MITOCHONDRIËN In dit onderzoek werd geen verschil aangetoond tussen de regio‟s wat de evolutie van de mitochondriën tussen de meting voor de operatie en vier maanden erna betreft. Zowel in de intermyofibrillaire als de subsarcolemmale regio werd een trend tot significante toename in densiteit gevonden tussen één maand en vier maanden postoperatief. Krieger et al. (1980) echter toonden aan dat de subsarcolemmale mitochondriën van gezonde, ongetrainde individuën sneller en meer beïnvloed worden door duurtraining enerzijds en immobilisatie anderzijds. Ook Nielsen et al. (2010) rapporteerden dat na duurtraining gedurende tien weken de densiteit van de mitochondriën bij obesen (BMI 33,2kg/m² +-0,7) in de totale spiervezel significant toenam. Bovendien bleek het trainingseffect groter in de subsarcolemmale regio dan in de intermyofribillaire (p<0,05). In dit onderzoek lijkt de toename in de subsarcolemmale regio vooral veroorzaakt te worden door de schijnbare toename in grootte (+21,57%, p=0,092). Deze toename wordt vrijwel zeker beïnvloed door het trainingsprogramma. De toename van de volumedensiteit van mitochondriën is immers een belangrijk gevolg van duurtraining (Fox, 2008). Bovendien toonden ook Toledo et al. (2006) en Toledo et al. (2008) aan dat de volumedensiteit van mitochondriën toenam (+42,5%; resp. +49%) na een gecombineerde interventie van een hypocalorisch dieet met aerobe training bij obesen (BMI: 33,6kg/m² +-3,3; resp. BMI: 34,8kg/m² +-1,1). In geen van beide onderzoeken werd er een onderscheid gemaakt tussen de intermyofibrillaire en de subsarcolemmale regio. In het onderzoek van Toledeo et al. (2006) werd er een toename in de gemiddelde grootte van de mitochondriën gerapporteerd (+19,2%). In Toledo et al. (2008) daarentegen bleef deze ongewijzigd. Noch in de intermyofibrillaire regio, noch in de subsarcolemmale regio werd een effect van gewichtsverlies vastgesteld op de mitochondriën. Dit werd ook bevestigd door Toledo et al. (2008): de groep obesen die enkel een dieet volgde, ondervond geen verschil in de mitochondriale densiteit. Opmerkelijk werd er wel een daling in gemiddelde grootte gerapporteerd (-17%, p<0,005). Gewichtsverlies zonder bijkomende fysieke training blijkt dus geen positief effect te hebben op de mitochondriën.
3.2 INTRAMYOCELLULAIRE LIPIDEN De densiteit van de vetdruppels in de subsarcolemmale regio daalt van preoperatief naar vier maanden postoperatief. De daling (trend tot significantie, p=0,051) tussen één maand postoperatief en vier maanden postoperatief is te wijten aan de daling in grootte van de lipidendrup60
Discussie pels. Tussen één maand na de operatie en vier maanden erna is het echter het aantal lipidendruppels dat afneemt (trend tot significantie: p=0,059). Globaal gezien kan de daling in densiteit dus verklaard worden door een trend tot significante daling in aantal gevolgd door een trend tot significante daling in grootte. Deze evolutie wordt duidelijk geïllustreerd in grafiek 18. Mogelijks is er een verband tussen deze daling in aantal tijdens de eerste maand en het gewichtsverlies, dat in deze periode het sterkste is (Kirchner et al., 2004). Toledo et al. (2008) rapporteerden echter een onveranderde volumedensiteit van lipidendruppels na een combinatie van een hypocalorisch dieet met aerobe training bij obesen (BMI ong. 34kg/m², gewichtsverlies ong. 10%, duur interventie: 19 weken). In de controlegroep die enkel het dieet volgde, werd wel een significante daling van de lipiden gevonden. De onveranderde volumedensiteit bij de groep met de gecombineerde interventie was volgens de onderzoekers te wijten aan de duurtraining die de opslag van IMCL zou bevorderen. Gezien het gewichtsverlies bij ons extremer is (ong. -20% vs. -10%) en de patiënten in ons onderzoek een ernstigere vorm van obesitas hebben, kan dit mogelijks een verklaring zijn voor het verschil in resultaten wat de evolutie in IMCL betreft.
4. CONCLUSIE Toevoeging van een trainingsprogramma aan bariatrische chirurgie blijkt over het algemeen een positief effect te hebben op de lichaamssamenstelling en spierarchitectuur van morbiede obesen. De absolute daling van de vetvrije massa echter kon in dit onderzoek niet worden tegengegaan, net zomin als de daling van het rustmetabolisme (absoluut). In de skeletspier resulteerde de combinatie van extreem gewichtsverlies met fysieke training wel in een stijging van de volumedensiteit van de mitochondriën. Daarnaast nam de densiteit van de lipiden af in de subsarcolemmale regio.
Gezien het beperkte aantal proefpersonen en het ontbreken van de resultaten van de spierbiopten van de controlegroep, was het niet altijd mogelijk om het effect van het gecombineerde trainingsprogramma aan te tonen en/of te isoleren. De aangetoonde toename van mitochondriën en daling van de subsarcolemmale lipiden na de trainingsinterventie zijn echter wel veelbelovende resultaten. Verder onderzoek naar de invloed van fysieke training na een gastric bypass is aangewezen: een beter inzicht in het effect op de oxidatieve capaciteit, de spiervezeltypeverdeling, de mitochondriën en de vetdruppels (subsarcolemmaal en intermyofibrillair) kunnen de behande-
61
Discussie ling effectiever maken voor deze specifieke doelgroep. Deze nieuwe inzichten zullen zo onrechtstreeks een impact kunnen uitoefenen op de aanpak van obesitas, de aandoening die inmiddels uitgegroeid is tot een wereldwijde epidemie. Het toevoegen van een trainingsprogramma (duur- en krachttraining) aan de behandeling van morbiede obesitas in de vorm van een gastric bypass is aan te raden. Men zou kunnen stellen dat de verbeteringen binnenin de skeletspieren bijdragen tot een verbeterde oxidatieve capaciteit. Een verbeterde oxidatieve capaciteit resulteert in een hogere mate van fysieke fitheid. Ten slotte zal deze stijging in fysieke fitheid de patiënten toelaten om de dagdagelijkse taken met minder moeite uit te voeren.
62
DEEL V: REFERENTIES Naim, H.J., Advance Bariatric Center, internet, 2007 (www.advancebariatric.com) Amati, F., Dube, J.J., Shay, C., Goodpaster, B.H., (2008). Seperate and combined effects of exercise training and weight loss on exercise efficiency and substrate oxidation. Journal of Applied Physiology, 105, 825-831
Berggren, J.R., Boyle, K.E., Chapman, W.H., Houmard, J.A. (2008). Skeletal muscle lipid oxidation and obesity: influence of weight loss and exercise. American Journal of Physiology –Endocrinology and Metabolism, 294, E726-E732
Bruce, C.R., Thrush, A.B., Mertz, V.A., Bezaire, V., Chabowski, A., Heigenhauser, G.J., Dyck, D.J., (2006). Endurance training in obese humans improves glucose tolerance and mitochondrial fatty acid oxidation and alters muscle lipid content. American Journal of Physiology – Endocrionology and Metabolism, 291, E99-E107
Carey, D.G., Pliego, G.J., Raymond, R.L., Skau, K.B., (2006). Body composition and metabolic changes following bariatric surgery: effects on fat mass, lean mass and basal metabolic rate. Obesity Surgery, 16, 469-477
Carey, D.G., Pliego, G.J., Raymond, R.L., (2006b). Body composition and metabolic changes following bariatric surgery: effects on fat mass, lean mass and basal metabolic rate: six months to one-year follow-up. Obesity Surgery, 16, 1602-1608
Civitarese, A.E., Carling, S., Heilbronn, L.K., Hulver, M.H., Ukropcova, B., Deutsch, W.A., Smith, S.R., Ravussin, E. (2007). Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Medicine, 4, 485-494
Crane, J.D., Devries, M.C., Safdar, A., Hamadeh, M.J., Tarnopolsky, M.A., (2009). The effect of aging on human skeletal muscle mitochondrial and intramyocellular lipid ultrastructure. Journal of Gerontology Applied Biological Sciences and Medical Sciences, 65, 119-128
De Bock, K., Dresselaers, T., Kiens, B., Richter, Van Hecke, P., Hespel, P., (2007). Evaluation of intramyocellular lipid breakdown during exercise by biochemical assay, NMR spectroscopy, and Oil Red O staining. American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 293, E428-E434
63
del Genio, F., Alfonsi, L., Marra, M., Finelli, C., del Genio, G., Rossetti, G., del Genio, A., Contaldo, F., Pasanisi, F., (2007). metabolic and nutritional status changes after 10% weight loss in severely obese patients treated with laparoscopic surgery vs. integrated medical treatment. Obesity Surgery, 17, 1592-1598
Encyclopedia Brittanica Inc. (1998). Encyclopedia Brittanica. Illinois, Encyclopedia Brittanica Inc Eves, N.D., Plotnikoff, R.C., (2006). Resistance training and type II diabetes – Considerations for implementation at the population level. Diabetes care, 29 (1933-1941)
Fox, S.A. (2008). Human physiology. New York, McGraw-Hill
Frey-Hewitt, B., Vranizan, K.M., Dreon, D.M., et al. (1990). The effect of weight loss by dieting or exercise ons resting metabolic rate in overweight men. International Journal of Obesity, 14, 327-34 Furukawa, S., Fujita, T., Shimabukuro, M., Iwaki, M., Yamada, Y., Nakajima, Y., Nakayama, O., Makishima, M., Matsuda, M., Shimormura, L., (2004). Increase oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. Journal of Clinical Investigation, 114, 1752-1761
Gastaldi, G., Russell, A., Golay, A., Giacobino, J.-P., Habicht, F., Barthassat, V., Muzzin, P., Bobbioni-Harsch, E., (2007). Upregulation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator gene (PGC1A) during weight loss is related to insulin sensitivity but nog to energy expenditure. Diabetologia. 50, 2348-2355
Goodpaster, B.H., Kelley, D.E., Wing, R.R., Meider, A., Thaete, F.L., (1999). Effects of weight loss on regional fat distribution and insulin sensitivity in obesity. Diabetes, 48, 839-847
Goodpaster, B.H., Thaete, F.L., Kelley, D.E., (2000). Thigh adipose tissue distribution is associated with insulin resistance in obesity and in type 2 diabetes mellitus. American Journal of Clinical Nutrition, 71, 885-892
Goodpaster, B.H., Theriault, R., Watkins, S.C., Kelley, D.E., (2000b). Intramuscular lipid content is increased in obesity and decreased by weight loss. Metabolism, 49, 467-472
64
Goodpaster, B.H., He, J., Watkins, S., Kelley, D.E., (2001). Skeletal muscle lipid content and insulin resistance: evidence for a paradox in endurance-trained athletes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 5755-5761
Gray, R.E., Tanner, C.J., Pories, W.J., MacDonald, K.G., Houmard, J.A., (2002). Effect of weight loss on muscle lipid content in morbidly obese subjects. American Journal of Physiology –Endocrinology and Metabolism, 284, E726-E732
Greco, A.V., Mingrone, G., Giancaterini, A., Manco, M., Morroni, M., Cinti, S., Granzotto, M., Vettor, R., Camastra, S., Ferrannini, E., (2002). Insulin resistance in morbid obesity: reversal with intramyocellular fat depletion. Diabetes, 51, 144-151
He, J., Watkins, S., Kelley, D.E., (2001). Skeletal muscle lipid content and oxidative enzyme activity in relation to muscle fiber type in type 2 diabetes and obesity. Diabetes, 50, 817-823
He, J., Goodpaster, B.H., Kelley, D.E., (2004). Effects of weight loss and physical activity on muscle lipid content and droplet size. Obesity Research, 12, 761-769
Hickey, M.S., Weidner, M.D., Gavigan, K.E., Zheng, D., Tyndall, G.L., Houmard, J.A., (1995). The insulin action-fiber type relationship in humans is muscle group specific. American Journal of Physiology, 269, E150-E154
Holloway, G.P., Thrush, A.B., Heigenhauser, G.J., Tandon, N.N., Dyck, D.J., Bonen, A., Spriet, L.L. (2007). Skeletal muscle mitochondrial FAT/CD36 content and palmitate oxidation are not decreased in obese women. American Journal of Physiology –Endocrinology and Metabolism, 292, E1982E1789
Hoppeler, H., Flück, M., (2002). Plasticity of skeletal muscle mitochondria: structure and function. Medicine and Science in Sports and Exercise, 35, 95-104
Houmard, J.A., Tanner, C.J., Yu, C., Cunningham, P.G., Pories, W.J., MacDonald, K.G., Shulman, G.I. (2002). Effect of weight loss on insulin sensitivity and intramuscular long-chain fatty acyl-coAs in morbidly obese subjects. Diabetes, 51, 2959-2963
Houmard, J.A., Tanner, C.J., Slentz, C.A., Duscha, B.D., McCartney, JS., Kraus, W.E., (2003). Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity. Journal of Applied Physiology, 96, 101-106
65
Hulens, M., Vansant, G., Lysens, R., Claessens, A.L., Muls, E., (2001). Exercise capacity in lean versus obese women. Scandinavian Journal of Medicine and Science in Sports, 11, 305-309
IOTF, International Obesity Taskforce Prevalence Data, internet, 2008 (http://www.iotf.org)
Issekutz, B., JR., Birkhead, N.-C., Rodahl, K., (1962). Use of respiratory quotients in assessment of aerobic work capacity. Journal of Applied Physiology, 17, 47-50
Jacob, S., Machann, J., Rett, K., Brechtel, K., Volk, A., Renn, W., Maerker, E., Matthaei, S., Schick, F., Claussen, CD., Häring, HU., (1999). Association of increased intramyocellular lipid content with insulin resistance in lean nondiabetic offspring of type 2 diabetic subjects. Diabetes, 48, 1113-1119
Jackson-Leach, R., Lobstein, T., (2006). Estimated burden of pediatric obesity and co-morbidities in Europe. Part 1. The increase in the prevalence of child obesity in Europe is itself increasing. International Journal of Pediatric Obesity, 1, 26-32
James, P.T., Rigby, N., Leach, R., (2004). The obesity epidemic, metabolic syndrome and future prevention strategies. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation, 11, 3-8
James, P.T., C.B.E., M.D., D.Sc, (2004b). Obesity, the worldwide epidemic. Journal of Clinics in Dermatology, 22, 276-280
Kalaney, J.A., Weatherup-Dentes, M.M., Alvarado, C.R., Whitehead, G., (2001). Substrate oxidation during acute exercise and with exercise training in lean an obese women. European Journal of Applied Physiology. 85, 68-73
Kelley, D.E., Goodpaster, B., Wing, R.R., Simoneau, J.A. (1999). Skeletal muscle fatty acid metabolism in association with insulin resistance, obesity, and weight loss. American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 277, E1130–E1141
Kelley, D.E., He, J., Menshikova, E.V., Ritov, V.B. (2002). Dysfunction of mitochondria in human skeletal muscle in type 2 diabetes. Diabetes, 51, 2944–2950
66
Kern, P.A., Simsolo, R.B., Fournier, M., 1999. Effect of weight loss on muscle fiber type, fiber size, capillarity, and succinate dehydrogenase activity in humans. Journal of Clinical endocrinology & Metabolism, 84, 4185-4190
Kim, J.Y., Hickner, R.C., Cortright, R.L., Dohm, G.L., Houmard, J.A., (2000). Lipid oxidation is reduced in obese human skeletal muscle. American Journal of Physiology – Endocrionology and Metabolism, 279, E1039-E1044
Kirchner, H., Guijarro, A., Meguid, MM., (2007). Is a model useful in exploring the catabolic mechanisms of weight loss after gastric bypass in humans? Current Opinion in Clinical Nutrition & Metaboblic Care, 10, 463-74
Krieger, D.A., Tate, C.A., McMillin-Wood, J., Booth, F.W., (1980). Populations of rat skeletal muscle mitochondria after exercise and immobilization. Journal of Applied Physiology, 48, 23-28 Kriketos, A.D., Pan, D.A., Lillioja, S., Cooney, G.J., Baur, L.A., Milner, M.R., Sutton, J.R., Jenkins, A.B., Bogardus, C., Storlien, H., (1996). Interrelationships between muscle morphology, insulin action, and adiposity. American Journal of Physiology, 270, R1332-R1339
Krotkiewski, M., Bylund-Fallenius, A.-C., Holm, J., Björntorp, P., Grimby, G., Mandroukas, K., (1983). Relationship between muscle morphology and metabolism in obese women – the effects of long-term physical training. European Journal of Clinical Investigation, 13, 5-12
Krssak, M., Petersen, K.F., Dresner, A., Dipietro, L., Vogel, S.M., Rothman, D.L., Shulman, G.I., Roden, M., (1999). Intramyocellular lipid concentrations are correlated with insulin sensitivity in humans: a 1H NMR spectroscopy study. Diabetologia. 42, 113-116
Lafortuna, C.L., Proietti, M., Agosti, F., Sartorio, A. (2006). The energy cost of cycling in young obese women. European Journal of Applied Physiology, 97, 16–25
Lafortuna, C.L., Agosti, F., Galli, R., Busti, C., Lazzer, S., Sartorio, A., (2008).The energetic and cardiovascular response to treadmill walking and cycle ergometer exercise in obese women. European Journal of Applied Physiology, 103, 707–717
67
Lara-Castro, C., Newcomer, B.R., Rowell, J., Wallace, P., Shaughnessy, S.M., Munoz, A.J., Shiflett, A.M., Rigsby, D.Y., Lawrence, J.C., Bohning, D.E., Buchtal, S., Garvey, W.T., (2008). Effects of short-term very low-calorie diet on intramyocellular lipid and insulin sensitivity in nondiabetic and type 2 diabetic subjects. Metabolic Clinical and Experimental, 57, 1-8
Lillioja, S., Young, A.A., Culter, C.L., Ivy, J.L., Abbott, W.G., Zawadzki, J.K., Yki-Järvinen, H., Christin, L., Secomb, T.W., Bogardus, C., (1987). Skeletal muscle capillary density and fiber type are possible determinants of in vivo insulin resistance in man. Journal of Clinical Investigation, 80, 415424
Madan, A.K., Kuykendall, S., Orth, W., Ternovits, C.A., Tichansky, D.S., (2006). Does laparoscopic gastric bypass result in a healthier body composition? an affirmative answer. Obesity Surgery, 16, 465-468
Malenfant, P., Tremblay, A., Doucet, E., Imbeault, P., Simoneau, J.-A., Joanisse, D. R., (2001). Elevated intramyocellular lipid concentration in obese subjects is not reduced after diet and exercise training. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism, 280, E632-E639
Malenfant, P., Joanisse, D.R., Thériault, R., Goodpaster, B.H. , Kelley, D.E., Simoneau, J.-A., (2001b). Fat content in individual muscle fibers of lean and obese subjects. International Journal of Obesity. 25, 1316-1321
Matsuda, M., Defronzo, R.A., (1999). Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing. Diabetes Care, 22, 1462-1470
Menshikova, E.V., Ritov, V.B., Toledo, F.G., Ferrell, R.E., Goodpaster, B.H., Kelley, D.E., (2004). Effects of weight loss and physical activity on skeletal muscle mitochondrial function in obesity. American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 288, E818-E825
Menshikova, E.V., Ritov, V.B., Ferrel, R.E., Azuma, K., Goodpaster, B.H., Kelley, D.E., (2007). Characteristics of skeletal muscle mitochondrial biogenesis induced by moderate-intensity exercise and weight loss in obesity. Journal of Applied Physiology, 103, 21-27
Mingrone, G., Manco, M., Calvani, M., Castagneto, M., Naon, D., Zorzano, A., (2005). Could the low level of expression of the gene encoding skeletal muscle mitofusin-2 account for the metabolic inflexibility of obesity? Diabetologia. 48, 2108-2114
68
Mingrone, G., Rosa, G., Greco, A.V., Manco, M., Vega, N., Hesselink, M.K., Castagneto, M., Schrauwen, P., Vidal, H. (2005b). Decreased uncoupling protein expression and intramyocytic triglyceride depletion in formerly obese subjects. Obesity Research, 11, 632-340
Nelson, K.M., Weinsier, R.L., Long, C.L., Schutz, Y., (1992). Prediction of resting energy expenditure from fat-free mass and fat mass. The American Journal of Clinical Nutrition, 56, 848-56
Nielsen, J., Mogensen, M., Vind, B.F., Sahlin, K., Hojlund, K., Schroder, H.D., Ortenblad, N., (2010). Increased subsarcolemmal lipids in type 2 diabetes. Effect of training on localization of lipids, mitochondria and glycogen in sedentary human skeletal muscle. American Journal of Physiology - Endocrionology and Metabolism, 298, E706-E713
Niskanen, L., Uusitupa, M., Sarlund, H., Siitonen, O., Paljarvi, L., Laakso, M., (1996). The effects of weight loss on insulin sensitivity, skeletal muscle composition and capillary density in obese nondiabetic subjects. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 20, 154-160
Olbers, T., Björkman, S., Lindroos, A., Maleckas, A., Lönn, L., Sjöstrom, L., Lönroth, H., (2006). Body composition, Dietary Intake, and Energy Expenditure After Laparoscopic Roux-en-Y Gastric Bypass and Laparoscopic Vertical BAnded Gastroplasty. Annals of Surgery, 244, 715-722
Palming, J., Sjöholm, K., Jernâs, M., Lystig, T.C., Gummesson, A., Romeo, S., Lönn, L., Lönn, M., Carlsson, B., Carlsson, L.M., (2007). The expression of NAD(P)H: Quinone oxidoreductase 1 is high in human adipose tissue, reduced by weight loss and correlates with adiposity, insulin sensitivity, and markers of liver dysfunction. Journal of Clinical endocrinology & Metabolism, 92, 2346-2352
Pan, D.A., Lillioja, S., Kriketos, A.D., Milner, M.R., Baur, L.A., Bogardus, C., Jenkins, A.B., Storlien, L.H., (1997). Skeletal muscle triglyceride levels are inversely related to insulin action. Diabetes, 46, 983-988
Peeters, A., Barendregt, J.J., Willekens, F., Mackenbach, J.P., Bonneux, L., (2003). Obesity in adulthood and its consequences for life expectancy: a life-table analysis. Annals of Internal Medicine, 138, 24-32
Poehlman, E.T., Danforth, E. (1991). Endurance training increases metabolic rate and norepinephrine appearance rate in older individuals. American Journal of Physiologie, 261, 233-239
69
Pratley, R., Nicklas, B., Rubin, M., Miller, J., Smith, A., Smith, M., Hurley, B., Goldberg, A. (1994). Strength training increases resting metabolic rate and norepinephrine levels in healthy 50- to 65-yr-old men. Journal of Applied Physiology, 76, 133-137
Rabol, R., Svendsen, P.F., Skovbro, M., Boushel, R., Haugaard, S.B., Schjerling, P., Schrauwen, P., Hesselink, M. K., Nilas, L., Madsbad, S., Dela, F. (2009). Reduced skeletal muscle mitochondrial respiration and improved glucose metabolism in nondiabetic obese women during a very low calorie dietary intervention leading to rapid weight loss. Metabolism Clinical and Experimental, 58, 11451152
Ravussin, E., Burnand, B., Schutz, Y., Jéquier, E. (1982). Twenty-four-hour energy expenditure and resting metabolic rate in obese, moderately obese, and control subjects. The American Journal of Clinical Nutrition, 35, 566-573
Ritov, V.B., Menshikova, E.V., He, J., Ferrell, R.E., Goodpaster, B.H., Kelley, D.E., (2005). Deficiency of subsarcolemmal mitochondria in obesity and type 2 diabetes. Diabetes, 54, 8-14
Salvadori, A., Fanari, P., Mazza, P., Agosti, R., Longhini, E., (1992). Work capacity and cardiopulmonary adaptation of the obese subject during exercise testing. Chest, 101, 674-679
Serés, L., Lopez-Ayerbe, J., Coll, R., Rodriguez, O., Vila, J., Formiguera, X., Alastrue, A., Rull, M., Valle, V., (2006). Increased exercise capacity after surgically induced weight loss in morbid obesity. Obesity, 14, 273–279
Simoneau, J.A., Colberg, S.R., Thaete, F.L., Kelley, D.E., (1995). Skeletal muscle glycolytic and oxidative enzyme capacities are determinants of insulin sensitivity and muscle composition in obese women. FASEBJ., 9, 273-278
Simoneau, J. A., Bouchard, C., (1995b). Genetic determinism of fiber type proportion in human skeletal muscle. FASEBJ, 9, 1091-1095
Simoneau, J.A., Kelley, D.E., (1997). Altered glycolytic and oxidative capacities of skeletal muscle contribute to insulin resistance in NIDDM. Journal of Applied Physiology, 83, 166-171
Simoneau, J.A., Veerkamp, J.H. , Turcotte, L.P., Kelley, D.E., 1999. Markers of capacity to utilize fatty acids in human skeletal muscle: relation to insulin resistance and obesity and the effects of weight loss. FASEB J., 13, 2051-2060
70
Stegen, S., Derave, W., Calders, P., Van Laethem, C., Pattyn, P., (2009). Physical fitness in morbidly obese patients: effect of gastric bypass surgery and exercise training. Epub ahead of print
Stiegler, P., Cunliffe, A., (2006). The role of diet and exercise for the maintance of fat-free mass and resting metabolic rate during weight loss. Sports Medicine, 36, 239-262
Tacchino, R.M., Mancini, A., Perrelli, M., Bianchi, A., Giampietro, A., Milardi, D., Vezzosi, C., Sacco, E., De Marinis, L., (2003). Body composition and energy expenditure: relationship and changes in obese subjects before and after biliopancreatic diversion. Metabolism, 52, 552-558
Tanner, C.J., Barakat, H.A., Dohm, G.L., Pories, W.J., MacDonald, K G., Cunningham, R.G., Swanson, M.S., Houmard, J.A., (2001). Muscle fiber type is associated with obesity and weight loss. American Journal of Physiology –Endocrinology and Metabolism, 282, E1161-E1196
Tarnopolsky, M.A., Rennie, C.D., Robertshaw, H.A., Fedak-Tarnopolsky, S.N., Devries, M.C., Hamadeh, M.J., (2007). Influence of endurance exercise training and sex on intramyocellular lipid and mitochondrial ultrastructure, substrate use, and mitochondrial enzyme activity. American Journal of Physiology, 292, R1271-R1278
Thamer, C., Machann, J., Bachmann, O., Haap, M., Dahl, D., Wietek, B., Tschritter, O., Niess, A., Brechtel, K., Fritsche, A., Claussen, C., Jacob, S., Schick, F., Häring, H.U., Stumvoll, M., (2003). Intramyocellular lipids: anthropometric determinants and relationships with maximal aerobic capacity and insulin sensitivity. American Journal of Physiology –Endocrinology and Metabolism, 88, 17851791
Thyfault, J.P., Kraus, R.M., Hickner, R.C., Howell, A.W., Wolfe, R.R., Dohm, G.L. (2004). Impaired plasma fatty acid oxidation in extremely obese women. American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 287, 1076-1081
Tice, J.A., Karliner, L., Walsh, J., Petersen, A.J., Feldman, M.D., MPhil (2008). Gastric banding or bypass? A systematic review comparing the two most popular bariatric procedures. The American Journal of Medicine, 121, 885-893
Toledo, F.G., Watkins, S., Kelley, D.E. (2006). Changes induced by physical activity and weight loss in the morphology of intermyofibrillar mitochondria in obese men and women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 91, 3224-3227
71
Toledo, F.G., Menshikova, E.V., Azuma, K., Radikovà, Z., Kelley, C.A., Ritov, V.B., Kelley, D.E. (2008). Mitochondrial capacity in skeletal muscle is not stimulated by weight loss despite increases in insulin action and decreases in intramyocellular lipid content. Diabetes, 57, 987-994
Tremblay, A., Fontaine, E., Poehlman, E.T., Mitchell, D., Perron, L., Bouchard, C. (1986). The effect of exercise-training on resting metabolic rate in lean and moderately obese individuals. International Journal of Obesity, 10, 511-517
Van Akkel-Leijssen, D.P., Saris, W.H., Hul, G.B., Van Baak, M.A., (2002). Long-term effects of lowintensity exercise training on fat metabolism in weight-reduced obese men. Metabolism. 8, 1003-1010
Van Loon, L.J., Koopman, R., Manders, R., van der Weegen, W., van Kranenburg, G.P., Keizer, H.A. (2004). Intramyocellular lipid content in type 2 diabetes patients compared with overweight sedentary men and highly trained endurance athletes. American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 287, E558-E565
Van Loon, L.J., Goodpaster, B.H., (2006). Increased intramuscular lipid storage in the insulin-resistant and endurance-trained state. European Journal of Physiology, 451, 606-616
Wells, G.D., Noseworthy, M.D., Hamilton, J., Tarnopolski, M., Tein, I., (2008). Skeletal muscle metabolic dysfunction in obesity and metabolic syndrome. Canadian Journal of Neurologic Sciences, 35, 31-40 WHO, (2000). Obesity: preventing and managing the global epidemic – introduction. WHO Technical Report Series, 894, 1-253
WHO, Global Database on Body Mass Index, internet, 2004 (http://apps.who.int/bmi/index.jsp)
Wilmore, J.H., Costill, D.L., Kenney, W.L., (2008). Physiology of sport and exercise, Leeds, Human Kinetics, 646-647
Zorzano, A., Liesa, M., Palacin, M., (2009). Role of mitochondrial dynamics proteins in the pathophysiology of obesity and type 2 diabetes. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 41, 1846-1854
72
