HEPATITIS B DITINJAU DARI KESEHATAN MASYARAKAT DAN UPAYA PENCEGAHAN dr. FAZIDAH AGUSLINA SIREGAR Fakultas Kesehatan masyarakat Universitas Sumatera Utara I. PENDAHULUAN Hepatitis B merupakan penyakit yang banyak ditemukan didunia dan dianggap sebagai persoalan kesehatan masyarakat yang harus diselesaikan. Hal ini karena selain prevalensinya tinggi, virus hepatitis B dapat menimbulkan problema pasca akut bahkan dapat terjadi cirroshis hepatitis dan karsinoma hepatoseluler primer. Sepuluh persen dari infeksi virus hepatitis B akan menjadi kronik dan 20 % penderita hepatitis kronik ini dalam waktu 25 tahun sejak tertular akan mengalami cirroshis hepatis dan karsinoma hepatoselluler (hepatoma). Kemungkinan akan menjadi kronik lebih tinggi bila infeksi terjadi pada usia balita dimana respon imun belum berkembang secara sempurna. Pada saat ini didunia diperkirnkan terdapat kira-kira 350 juta orang pengidap (carier) HBsAg dan 220 juta (78 %) diantaranya terdapat di Asia termasuk Indonesia. Berdasarkan pemeriksaan HBsAg pada kelompok donor darah di Indonesia prevalensi Hepatitis B berkisar antara 2,50-36,17 % (Sulaiman, 1994). Selain itu di Indonesia infeksi virus hepatitis B terjadi pada bayi dan anak, diperkirakan 25 -45,g% pengidap adalah karena infeksi perinatal. Hal ini berarti bahwa Indonesia termasuk daerah endemis penyakit hepatitis B dan termasuk negara yang dihimbau oleh WHO untuk melaksanakan upaya pencegahan (Imunisasi). Hepatitis B biasanya ditularkan dari orang ke orang melalui darah/darah produk yang mempunyai konsentrasi virus hepatitis B yang tinggi, melalui semen, melalui saliva, melalui alat-alat yang tercemar virus hepatitis B seperti sisir, pisau cukur, alat makan, sikat gigi, alat kedokteran dan lain-lain. Di Indonesia kejadian hepatitis B satu diantara 12-14 orang, yang berlanjut menjadi hepatitis kronik, chirosis hepatis dan hepatoma. Satu atau dua kasus meninggal akibat hepatoma. Mengingat jumlah kasus dan akibat hepatitis B, maka diperlukan pencegahan sedini mungkin. Pencegahan yang dilakukan meliputi pencegahan penularan penyakit penyakit hepatitis B melalui Health Promotion dan pencegahan penyakit melalui pemberian vasinasi. Menurut WHO bahwa pemberian vaksin hepatitis B tidak akan menyembuhkan pembawa kuman (carier) yang kronis, tetapi diyakini 95 % efektif mencegah berkembangnya penyakit menjadi carier. Tujuan tulisan ini adalah untuk menggambarkan penyakit hepatitis B, epidemiologi, cara penularan dan upaya pencegahan yang dapat dilakukan agar kasus hepatitis tidak meningkat. II. EPIDEMIOLOGI HEPATITIS B 2.1. ETIOLOGI DAN MASA INKUBASI BEP A TmS B Hepatitis B disebabkan oleh virus hepatitis B (VHB). Virus ini pertama kali ditemukan oleh Blumberg pacta tahun 1965 dan di kenal dengan nama antigen Australia. Virus ini termasuk DNA virus. Virus hepatitis B berupa partikel dua lapis berukuran 42 nm yang disebut "Partikel Dane". Lapisan luar terdiri atas antigen HBsAg yang membungkus partikel inti (core). Pada inti terdapat DNA VHB Polimerase. Pada partikel inti terdapat Hepatitis B core antigen (HBcAg) dan Hepatitis B e antigen (HBeAg). Antigen permukaan (HBsAg) terdiri atas lipo protein dan menurut sifat imunologik proteinnya virus Hepatitis B dibagi menjadi 4 subtipe yaitu adw, adr, ayw dan ayr. Subtipe ini secara epidemiologis penting, karena menyebabkan perbedaan
geogmfik dan rasial dalam penyebarannya. Virus hepatitis B mempunyai masa inkubasi 45-80 hari, rata-rata 80-90 hari. 2.2. SUMBER DAN CARA PENULARAN VIRUS HEPATITIS B 2.2.1. Sumber Penularan Virus Hepatitis B. Dalam kepustakaan disebutkan sumber penularan virus Hepatitis B berupa: ! Darah ! Saliva ! Kontak dengan mukosa penderita virus hepatitis B ! Feces dan urine ! Lain-lain: Sisir, pisau cukur, selimut, alat makan, alat kedokteran yang terkontaminasi virus hepatitis B. Selain itu dicurigai penularan melalui nyamuk atau serangga penghisap darah. 2.2.2. Cara penularan virus Hepatitis B Penularan infeksi virus hepatitis B melalui berbagai cara yaitu : a. Parenteral : dimana terjadi penembusan kulit atau mukosa misalnya melalui tusuk jarum atau benda yang sudah tercemar virus hepatitis B dan pembuatan tattoo b. Non Parenteral : karena persentuhan yang erat dengan benda yang tercemar virus hepatitis B. Secara epidemiologik penularan infeksi virus hepatitis B dibagi 2 cara penting yaitu: a. Penularan vertikal; yaitu penularan infeksi virus hepatitis B dari ibu yang HBsAg positif kepada anak yang dilahirkan yang terjadi selama masa perinatal. Resiko terinfeksi pada bayi mencapai 50-60 % dan bervariasi antar negara satu dan lain berkaitan dengan kelompok etnik. Data mengenai prevalensi HBsAg pada wanita hamil di beberapa daerah di Indonesia (tabel 1). b. Penularan horizontal; yaitu penularan infeksi virus hepatitis B dari seorang pengidap virus hepatitis B kepada orang lain disekitarnya, misalnya: melalui hubungan seksual. Tabel 1. Prevalensi HbsAg pada wanita hamil dibeberapa tempat di Indonesia DAERAH JUMLAH IBU HbsAG (%) PENELITI Surabaya 1016 4,6 Edison1989 Denpasar 569 2,46 Montessori 1991 1552 2,58 Surya 1991 Mataram 3078 3,8 Soewignyo 1993 Solo 1800 3,4 Suparyanto 1993 2.3. FAKIOR -FAKTOR YANG MEMPENGARUHI TERJADINYA HEPATITIS B 2.3.1. Faktor Host (Penjamu) Adalah semua faktor yang terdapat pada diri manusia yang dapat mempengaruhi timbul serta perjalanan penyakit hepatitis B. Faktor penjamu meliputi: a. Umur Hepatitis B dapat menyerang semua golongan umur. Paling sering pada bayi dan anak (25 -45,9 %) resiko untuk menjadi kronis, menurun dengan bertambahnya umur dimana pada anak bayi 90 % akan menjadi kronis, pada anak usia sekolah 23 -46 % dan pada orang dewasa 3-10% (Markum, 1997). Hal ini berkaitan dengan terbentuk antibodi dalam jumlah cukup untuk menjamin terhindar dari hepatitis kronis.
b. Jenis kelamin Berdasarkan sex ratio, wanita 3x lebih sering terinfeksi hepatitis B dibanding pria. c. Mekanisme pertahanan tubuh Bayi baru lahir atau bayi 2 bulan pertama setelah lahir lebih sering terinfeksi hepatitis B, terutama pada bayi yang sering terinfeksi hepatitis B, terutama pada bayi yang belum mendapat imunisasi hepatitis B. Hal ini karena sistem imun belum berkembang sempurna. d. Kebiasaan hidup Sebagian besar penularan pada masa remaja disebabkan karena aktivitas seksual dan gaya hidup seperti homoseksual, pecandu obat narkotika suntikan, pemakaian tatto, pemakaian akupuntur. e. Pekerjaan Kelompok resiko tinggi untuk mendapat infeksi hepatitis B adalah dokter, dokter bedah, dokter gigi, perawat, bidan, petugas kamar operasi, petugas laboratorium dimana mereka dalam pekerjaan sehari-hari kontak dengan penderita dan material manusia (darah, tinja, air kemih). 2.3.2. Faktor Agent Penyebab Hepatitis B adalah virus hepatitis B termasuk DNA virus. Virus Hepatitis B terdiri atas 3 jenis antigen yakni HBsAg, HBcAg, dan HBeAg. Berdasarkan sifat imunologik protein pada HBsAg, virus dibagi atas 4 subtipe yaitu adw, adr, ayw, dan ayr yang menyebabkan perbedaan geografi dalam penyebarannya.Subtype adw terjadi di Eropah, Amerika dan Australia. Subtype ayw terjadi di Afrika Utara dan Selatan. Subtype adw dan adr terjadi di Malaysia, Thailand, Indonesia. Sedangkan subtype adr terjadi di Jepang dan China. 2.3.3. Faktor Lingkungan Merupakan keseluruhan kondisi dan pengaruh luar yang mempengaruhi perkembangan hepatitis B. Yang termasuk faktor lingkungan adalah: ! Lingkungan dengan sanitasi jelek ! Daerah dengan angka prevalensi VHB nya tinggi ! Daerah unit pembedahan: Ginekologi, gigi, mata. ! Daerah unit laboratorium ! Daerah unit bank darah ! Daerah tempat pembersihan ! Daerah dialisa dan transplantasi. ! Daerah unit perawatan penyakit dalam 2.4. PATOLOGI HEPATITIS B Pada manusia hati merupakan target organ bagi virus hepatitis B. Virus Hepatitis B (VHB) mula-mula melekat pada reseptor spesifik dimembran sel hepar kemudian mengalami penetrasi ke dalam sitoplasma sel hepar. Dalam sitoplasma VHB melepaskan mantelnya, sehingga melepaskan nukleokapsid. Selanjutnya nukleokapsid akan menembus dinding sel hati. Di dalam inti asam nukleat VHB akan keluar dari nukleokapsid dan akan menempel pada DNA hospes dan berintegrasi; pada DNA tersebut. Selanjutnya DNA VHB memerintahkan gel hati untuk membentuk protein bagi virus baru dan kemudian terjadi pembentukan virus baru. Virus ini dilepaskan ke peredaran darah, mekanisme terjadinya kerusakan hati yang kronik disebabkan karena respon imunologik penderita terhadap infeksi. Apabila reaksi imunologik tidak ada atau minimal maka terjadi keadaan karier sehat. Gambaran patologis hepatitis akut tipe A, B dan Non A dan Non B adalah sama yaitu adanya peradangan akut diseluruh bagian hati dengan nekrosis sel
hati disertai infiltrasi sel-sel hati dengan histiosit. Bila nekrosis meluas (masif) terjadi hepatitis akut fulminan. Bila penyakit menjadi kronik dengan peradangan dan fibrosis meluas didaerah portal dan batas antara lobulus masih utuh, maka akan terjadi hepatitis kronik persisten. Sedangkan bila daerah portal melebar, tidak teratur dengan nekrosis diantara daerah portal yang berdekatan dan pembentukan septa fibrosis yang meluas maka terjadi hepatitis kronik aktif. 2.5. MANIFESTASI KLINIS HEPATITIS B Berdasarkan gejala klinis dan petunjuk serologis, manifestasi klinis hepatitis B dibangi 2 yaitu : 1. Hepatitis B akut yaitu manifestasi infeksi virus hepatitis B terhadap individu yang sistem imunologinya matur sehingga berakhir dengan hilangnya virus hepatitis B dari tubuh kropes. Hepatitis B akut terdiri atas 3 yaitu : a. Hepatitis B akut yang khas b. Hepatitis Fulminan c. Hepatitis Subklinik 2. Hepatitis B kronis yaitu manifestasi infeksi virus hepatitis B terhadap individu dengan sistem imunologi kurang sempurna sehingga mekanisme, untuk menghilangkan VHB tidak efektif dan terjadi koeksistensi dengan VHB. ! Hepatitis B akut yang khas Bentuk hepatitis ini meliputi 95 % penderita dengan gambaran ikterus yang jelas. Gejala klinis terdiri atas 3 fase yaitu : 1. Fase Praikterik (prodromal) Gejala non spesifik, permulaan penyakit tidak jelas, demam tinggi, anoreksia, mual, nyeri didaerah hati disertai perubahan warna air kemih menjadi gelap. Pemeriksaan laboratorium mulai tampak kelainan hati (kadar bilirubin serum, SGOT dan SGPT, Fosfatose alkali, meningkat). 2. Fase lkterik Gejala demam dan gastrointestinal tambah hebat disertai hepatomegali dan splenomegali. timbulnya ikterus makin hebat dengan puncak pada minggu kedua. setelah timbul ikterus, gejala menurun dan pemeriksaan laboratorium tes fungsi hati abnormal. 3. Fase Penyembuhan Fase ini ditandai dengan menurunnya kadar enzim aminotransferase. pembesaran hati masih ada tetapi tidak terasa nyeri, pemeriksaan laboratorium menjadi normal. ! Hepatitis Fulminan Bentuk ini sekitar 1 % dengan gambaran sakit berat dan sebagian besar mempunyai prognosa buruk dalam 7-10 hari, lima puluh persen akan berakhir dengan kematian. Adakalanya penderita belum menunjukkan gejala ikterus yang berat, tetapi pemeriksaan SGOT memberikan hasil yang tinggi pada pemeriksaan fisik hati menjadi lebih kecil, kesadaran cepat menurun hingga koma, mual dan muntah yang hebat disertai gelisah, dapat terjadi gagal ginjal akut dengan anuria dan uremia. ! Hepatitis Kronik Kira-kira 5-10% penderita hepatitis B akut akan mengalami Hepatitis B kronik. Hepatitis ini terjadi jika setelah 6 bulan tidak menunjukkan perbaikan yang mantap.
2.6. KELOMPOK RESIKO TINGGI TERKENA HEPATITIS B Dalam epidemiologi Hapatitis B dikenal kelompok resiko tinggi yang lebih sering terkena infeksi Virus B dibandingkan yang lain, yang termasuk kelompok ini adalah : 1. lndividu yang karena profesi / pekerjaannya atau lingkungannya relatif lebih sering ketularan, misal : petugas kesehatan (dokter, dokter gigi, perawat, bidan), petugas laboratorium, pengguna jarum suntik, wanita tuna susila, pria homoseksual, supir, dukun bayi, bayi yang dilahirkan dari ibu yang terinfeksi hepatitis B. 2. Individu dengan kelainan sistem kekebalan selular, misal penderita hemofilia, hemodialisa, leukemia limfositik, penderita sindroma Down dan penderita yang mendapat terapi imunosupresif. 2.7. PREVALENSI HEPATITIS B DI INDONESIA Berdasarkan laporan Sistem Surveilance Terpadu (SST) sampai dengan tahun 1997, terlihat adanya penurunan jumlah kasus hepatitis di Puskesmas dan rumah sakit yaitu dari 48.963 kasus pada tahun 1992 menjadi 16.108 kasus pada tahun 1997. Sedangkan penderita rawat inap di rumah sakit pada kurun waktu 5 tahun berfluktuasi. CFR penyakit hepatitis dari kasus rawat inap di RS sejak tahun 1992 sampai dengan 1997 terlihat ada penurunan yaitu dari 2,2 menjadi 1,64 (tabel 2). Menurut data per propinsi tabun 1997 bahwa kasus hepatitis paling banyak terjadi di Jawa Timur (3002 kasus), Sumatera Utara (1564 kasus) dan Jawa Tengah (1454 kasus) dengan CFR masing-masing 2,8 %; 1,71 % dan 2,15 % (lampiran 1). Penelitian di 14 rumah sakit pada tahun 1994-1996 mendapatkan bahwa kasus hepatitis B pada tahun 1994 berjumlah 491 dengan 167 kasus di RS Husada Jakarta, tahun 1995 sebesar 662 kasus dengan 203 kasus di RS Husada Jakarta dan tahun 1996, sebesar 278 kasus dengan 69 kasus di RS Pelni Jakarta (tabel 3). Penelitian oleh Hartono 1991 menemukan angka prevalensi Hepatitis B di Bojana Flores sebesar 7,3 %, Sanjaya dkk menemukan HBsAg dan anti HBs pada anak murid TK dan SD adalah 4 % (HBsAg) dan 14,9 % (anti HBs). Pada awal tahun 1993 dilakukan pemeriksaan HBsAg dan anti HBs pada sejumlah 5.009 sampel darah yang diambil dari karyawan RS Ciptomangunkusumo dan didapat hasil HBsAg 4,59 % dan anti HBs 35,72 % (Sulaiman A, 1993). Hasil penelitian donor darah yang dilakuklan Namru-2 dengan metode Ellisa tahun 1993 memberikan hasil seperti terlihat pada tabel 4. Tabel 2 Jumlah Penderita Hepatitis dengan CFR Penyakit Tahun 1992 1997 Jumlah K/KRS/ Jumlah Penderita dan CFR (%) Penyakit Mati/CFR 1992 1993 1994 1995 1996 1997 Hepatitis K 48.963 34.666 33.534 33.102 32.900 16.108 KRS 9.832 6.466 7.540 8.226 8.729 4.035 Mati 217 181 192 191 201 66 2,3 1,63 CFR 2,2 2,8 2,5 2,3
Tabel No 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
3. Kasus Hepatitis B Menurut Rumah Sakit 1994-1996 Rumah Sakit 1994 1995 RSCM (Jakarta) 12 12 Pelni (Jakarta) 99 140 St.Carolus (Jakarta) 30 28 Husada (Jakarta) 107 203 Hasan Sadikin (Bandung) 15 19 Kariadi (Semarang) 59 53 Roemani (Semarang) 6 21 Dr. Soetomo (Surabaya) 50 47 William Boot (Surabaya) 14 19 M.Djamil (Padang) 0 18 Yos Soedarso (Padang) 9 10 Sanglah (Bali) 45 27 Mataram 27 33 W.Z. Yohanes (Kupang) 9 16 491 662
1996 6 69 35 13 11 46 14 22 10 9 2 18 11 6 278
Tabel 4. Prevalensi HbsAg Donor darah di Beberapa Daerah di Indonesia Tempat Jumlah Sampel HbsAg % (+) Medan 196 14 7,14 Padang 186 13 7,00 Bandung 500 21 4,20 Pontianak 199 11 5,52 Banjarmasin 200 5 2,50 Palangkaraya 200 12 6,00 Ujung Pandang 300 45 15,00 Manado 198 18 9,10 Palu 196 24 12,24 Bali 300 8 8,00 Dili 94 34 36,17 Kupang 82 21 25,61 Mataram 197 41 20,81 2848 267 9,38 III. PENCEGAHAN HEPATITIS B Menurut Park ada lima pokok pencegahan yaitu : 1. Health Promotion, usaha peningkatan mutu kesehatan 2. Specifik Protection, perlindungan secara khusus 3. Early Diagnosis dan Prompt Treatment, pengenalan dini terhadap penyakit, serta pemberian pengobatan yang tepat 4. Usaha membatasi cacat 5. Usaha rehabilitasi Dalam upaya pencegahan infeksi Virus Hepatitis B, sesuai pendapat Effendi dilakukan dengan menggabungkan antara pencegahan penularan dan pencegahan penyakit. A. PENCEGAHAN PENULARAN HEPATITIS B Pencegahan dapat dilakukan dengan melalui tindakan Health Promotion baik pada hospes maupun lingkungan dan perlindungan khusus terhadap penularan. ! Health Promotion terhadap hos berupa pendidikan kesehatan, peningkatan higiene perorangan, perbaikan gizi, perbaikan sistem transfusi darah dan mengurangi kontak erat dengan bahan-bahan yang berpotensi menularkan virus VHB.
!
!
Pencegahan virus hepatitis B melalui lingkungan, dilakukan melalui upaya: meningkatkan perhatian terhadap kemungkinan penyebaran infeksi VHB melalui tindakan melukai seperti tindik, akupuntur, perbaikan sarana kehidupan di kota dan di desa serta pengawasan kesehatan makanan yang meliputi tempat penjualan makanan dan juru masak serta pelayan rumah makan. Perlindungan Khusus Terhadap Penularan Dapat dilakukan melalui sterilisasi benda-benda yang tercemar dengan pemanasan dan tindakan khusus seperti penggunaan sarung tangan bagi petugas kesehatan, petugas laboratorium yang langsung bersinggungan dengan darah, serum, cairan tubuh dari penderita hepatitis, juga pada petugas kebersihan, penggunaan pakaian khusus sewaktu kontak dengan darah dan cairan tubuh, cuci tangan sebelum dan sesudah kontak dengan penderita pada tempat khusus selain itu perlu dilakukan pemeriksaan HBsAg petugas kesehatan (Onkologi dan Dialisa) untuk menghindarkan kontak antara petugas kesehatan dengan penderita
B. PENCEGAHAN PENYAKIT Pencegahan penyakit dapat dilakukan melalui immunisasi baik aktif maupun pasif 1. Immunisasi Aktif Pada negara dengan prevalensi tinggi, immunisasi diberikan pada bayi yang lahir dari ibu HBsAg positif, sedang pada negara yang prevalensi rendah immunisasi diberikan pada orang yang mempunyai resiko besar tertular. Vaksin hepatitis diberikan secara intra muskular sebanyak 3 kali dan memberikan perlindungan selama 2 tahun. Program pemberian sebagai berikut: Dewasa:Setiap kali diberikan 20 µg IM yang diberikan sebagai dosis awal, kemudian diulangi setelah 1 bulan dan berikutnya setelah 6 bulan. Anak :Diberikan dengan dosis 10 µg IM sebagai dosis awal , kemudian diulangi setelah 1 bulan dan berikutnya setelah 6 bulan.
2 3 4 9
0 2 3 4 7 9
Jadual immunisasi bayi di Puskesmas/Posyandu Umur Antigen bulan BCG, Polio 1, DPT 1 bulan HB 1, Polio 2, DPT 2 bulan HB 2, Polio 3, DPT 3 bulan HB 3, Polio 4, Campak
bulan bulan bulan bulan bulan bulan
Jadual immunisasi bayi di Rumah Sakit Umur Antigen BCG, Polio 1, HB 1 HB 2, Polio 2, DPT 1 Polio 3, DPT 2 Polio 4, DPT 3 HB 3 Campak
2. Immunisasi Pasif Pemberian Hepatitis B Imunoglobulin (HBIG) merupakan immunisasi pasif dimana daya lindung HBIG diperkirakan dapat menetralkan virus yang infeksius dengan menggumpalkannya. HBIG dapat memberikan perlindungan terhadap Post Expossure maupun Pre Expossure. Pada bayi yang lahir dari ibu, yang HBsAs positif diberikan HBIG 0,5 ml intra muscular segera setelah lahir (jangan lebih dari 24 jam). Pemberian ulangan pada bulan ke 3 dan ke 5. Pada orang yang terkontaminasi dengan HBsAg positif diberikan HBIG 0,06 ml/Kg BB diberikan dalam 24 jam post expossure dan diulang setelah 1 bulan.
KESIMPULAN Hepatitis B merupakan persoalan kesehatan masyarakat yang perlu segera ditanggulangi, mengingat prevalensi yang tinggi dan akibat yang ditimbulkan hepatitis B. Penularan hepatitis B terjadi melalui kontak dengan darah / produk darah, saliva, semen, alat-alat yang tercemar hepatitis B dan inokulasi perkutan dan subkutan secara tidak sengaja. Penularan secara parenteral dan non parenteral serta vertikal dan horizontal dalam keluarga atau lingkungan. Resiko untuk terkena hepatitis B di masyarakat berkaitan dengan kebiasaan hidup yang meliputi aktivitas seksual, gaya hidup bebas, serta pekerjaan yang memungkinkan kontak dengan darah dan material penderita. Pengendalian penyakit ini lebih dimungkinkan melalui pencegahan dibandingkan pengobatan yang masih dalam penelitian. Pencegahan dilakukan meliputi pencegahan penularan penyakit dengan kegiatan Health Promotion dan Spesifik Protection, maupun pencegahan penyakit dengan imunisasi aktif dan pasif. DAFTAR PUSTAKA Benenson Abraham S, 1990, Control of Communicable disease in Man, Fifteenth edition, Washington DC. Depkes RI, 1998, Profil Kesehatan Indonesia, Depkes RI, Jakarta Harrison, Principle of Internal Medicine Edisi 9. Gangguan Hepatobilier dan Pankreas. Penterjemah Adhi Dharma. Penerbit Buku Kedokteran, Jakarta Utara. Markum, 1997, Imunisasi. FKUI, Jakarta Maria H, 1997, Hepatitis B Makin Meningkat, Majalah Kesehatan Masyarakat Indonesia; tahun XXV, nomor 7 Soeparman, 1987, Ilmu Penyakit Dalam .Edisi 2, Balai Penerbit UI. Sulaiman Ali, Yulitasari, 1995. Virus Hepatitis A sampai E di Indonesia, Yayasan Penerbitan IDI, Jakarta Watt G. Hepatitis B 1993 Dalam : Strickland Gt, penyunting Hunters tropical medicine, edisi 7. Tokyo; W.B Saunders Company
