HELLP szindrómás betegek perioperatív ellátásának retrospektív vizsgálata

HELLP szindrómás betegek perioperatív ellátásának retrospektív vizsgálata

Doktori (Ph.D) értekezés

Készítette: Dr. Hupuczi Petronella Témavezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok Tudományági Doktori Iskola (Vezető: Dr. Tulassay Zsolt egyetemi tanár)

2/2. Magzati és újszülöttkori orvostudomány akkreditált (Ph.D.) program (Programvezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár)

Szigorlati Bizottság:

Hivatalos bírálók:

Dr. Darvas Katalin egyetemi tanár

Dr. Tarjányi Mária egyetemi docens

Dr. Somogyi Anikó egyetemi docens

Dr. Ugocsai Gyula osztályvezető főorvos

Dr. Tiba János osztályvezető főorvos

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Budapest, 2005

TARTALOMJEGYZÉK 1.

Összefoglalás ........................................................................................................... 3

2.

Summary ................................................................................................................. 5

3.

Bevezetés.................................................................................................................. 6 3.1. 3.2. 3.3. 3.4.

Kóreredet .......................................................................................................... 7 Klinikai tünetek .............................................................................................. 10 Diagnózis ........................................................................................................ 11 Elkülönítő kórisme ......................................................................................... 15

4.

Célkitűzések .......................................................................................................... 17

5.

Beteganyag és módszer......................................................................................... 19

6.

Eredmények .......................................................................................................... 24 6.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5. 6.6. 6.7. 6.8. 6.9. 6.10.

7.

HELLP szindróma gyakorisága...................................................................... 24 Betegeink klinikai adatai ................................................................................ 27 Laboratóriumi jellemzők ................................................................................ 32 Szülészeti ellátás............................................................................................. 45 Aneszteziológiai módszerek ........................................................................... 45 Anyai szövődmények ..................................................................................... 51 Neonatalis eredmények................................................................................... 54 A Leiden mutáció gyakorisága ....................................................................... 55 A II. faktor prothrombin mutáció gyakorisága............................................... 56 A HELLP szindróma utáni terhességek lefolyása .......................................... 56

Megbeszélés ........................................................................................................... 60 7.1. 7.2. 7.3. 7.4. 7.5. 7.6. 7.7. 7.8. 7.9. 7.10.

A HELLP szindróma gyakorisága.................................................................. 60 Betegeink klinikai adatai ................................................................................ 61 Laboratóriumi jellemzők ................................................................................ 63 Szülészeti ellátás............................................................................................. 64 Aneszteziológiai módszerek ........................................................................... 66 Anyai szövődmények ..................................................................................... 74 Neonatalis eredmények................................................................................... 77 A Leiden mutáció gyakorisága ....................................................................... 78 A II-es faktor prothrombin mutáció gyakorisága ........................................... 80 A HELLP szindróma utáni terhességek lefolyása .......................................... 81

8.

Új megállapítások ................................................................................................. 84

9.

Gyakorlati következtetések.................................................................................. 86

10. Köszönetnyilvánítás.............................................................................................. 87 11. Irodalomjegyzék ................................................................................................... 88 12. A doktori értekezés alapjául szolgáló saját közlemények jegyzéke ............... 103 13. Az értekezésben szereplő rövidítések................................................................ 109

2

1. Összefoglalás Bevezetés: A HELLP szindróma (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count) a praeeclampsia súlyos, életveszélyes formája, amelyet a jellemző laboratóriumi eltérések (haemolysis, emelkedett májenzimértékek, thrombocytopenia) alapján Weinstein nevezett el 1982-ben. Kialakulása esetén mind az anyai, mind a magzati morbiditás és mortalitás jelentősen megemelkedik, ezért a kórkép ismerete várandós nőkkel foglalkozó orvosok számára rendkívül fontos. Beteganyag és módszer: Az elmúlt 10 évben 107 beteget kezeltünk HELLP szindróma miatt a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Intenzív Részlegén (IR). Értekezésemben a betegek ellátása során szerzett tapasztalataimat összegeztem, különös figyelmet fordítva a HELLP szindróma jellemző klinikai tüneteire, a betegség lefolyására, valamint a postpartum anyai szövődményekre és a szülést követő években kialakuló maradandó anyai morbiditásra. Eredmények: Klinikánkon a HELLP szindróma élveszülésekhez viszonyított gyakoriságát 0,37%-nak találtam. A gyakorisága az utóbbi években folyamatosan tovább emelkedik. Beteganyagunkban a májenzimek közül az AST és az LDH, a haemolysis mértékét jelző össz-bilirubin-szint, valamint a vérlemezkeszám ismételt meghatározása volt alkalmas a HELLP szindróma klinikai lefolyásának nyomon követésére. Gyógyult eseteimben a májenzimek közül az AST a 4.-5. napra, az LDH a 6.-7. napra, a bilirubin szint a 3. napra normalizálódott, míg a thrombocyták száma a 3.4. napon érte el a kritikus 100000/µl értéket. A regionális érzéstelenítésben végzett műtétek részaránya 37% volt. Megfigyeléseim alapján spinális érzéstelenítés után nem fordult elő aneszteziológiai szövődmény azokban az esetekben, amikor a közvetlenül a műtét kezdete előtt meghatározott vérlemezkeszám meghaladta a 50000/µl értéket és nem észleltük a vérzés klinikai jeleit. A postpartum időszakban perzisztáló vagy romló esetekben a betegség fenntartásáért felelős tényezők (toxikus és vasoactiv anyagok az endometriumban) eltávolításával (abrasio és méhűri öblítés) az esetek egyharmadában gyógyulást értünk el. Anyai thromboemboliás szövődmény betegeink 11%-ában alakult ki, minden esetben a legalacsonyabb vérlemezkeszámmal jellemezhető Mississippi I. osztályban. A véralvadási zavar kialakulásában szerepet játszó két elváltozás közül kizárólag az V. faktor (Leiden) mutáció mutatott összefüggést a HELLP szindrómával. A kórképpel szövődött terhesség után a spontán teherbejutás esélye nem csökkent.

3

Betegeink újabb terhességében a koraszülés kockázata meghaladta a 40%-ot. Az enyhe és a súlyos fokú praeeclampsia ismétlődésének együttes gyakorisága 44%, a HELLP szindrómáé 14%-os értéket mutatott. A HELLP szindrómával szövődött terhesség utáni években a magas vérnyomás és az immunbetegségek gyakorisága emelkedik jelentősen. A hypertonia a szülés előtti érték háromszorosára, az allergiás és az autoimmun betegségek több, mint másfélszeresére emelkednek. Következtetés: A HELLP szindróma kialakulása esetén a terhesség azonnali befejezése a beteg életének megmentését jelentheti. A HELLP szindrómás terhesek szülésbefejező műtétjének nem kizárólagos érzéstelenítési eljárása az intratrachealis narcosis. Szülés után perzisztáló vagy romló anyai általános állapot esetén első lépésként abrasióval és méhűri öblítéssel góctalanítás megkísérlése javasolt. A HELLP szindróma kialakulása veleszületett véralvadási zavar (Leiden mutáció) lehetőségére hívhatja fel a figyelmet. HELLP szindróma után kialakuló terhességben mind a koraszülés, mind az anyai morbiditás lényegesen magasabb, mint az átlagos populációban. Ilyen terhesek prenatalis gondozása nagy terhespathológiai tapasztalattal rendelkező centrumok feladata.

4

2.

Summary Retrospective Study of Perioperative Treatment in Patients with HELLP Syndrome

Introduction: HELLP syndrome (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low platelet count) is a grave, life threatening form of preeclampsia, which was named by Weinstein in 1982, on the basis of characteristic changes in laboratory findings (haemolysis, elevated level of liver enzymes and thrombocytopenia). Its development is accompanied by a significant increase in maternal and foetal morbidity and mortality alike, therefore it is essential that obstetricians are familiar with the disease. Material and Methods: In the past ten years, 107 patients were treated for HELLP syndrome at the Intensive Care Unit (ICU) of the 1st Department of Obstetrics and Gynaecology, Semmelweis University. In my theses I summed up about my experience with the treatment of patients, with special regard to the typical symptoms of HELLP syndrome, the course of the disease, postpartum maternal complications and irreversible maternal morbidity developing in the years after childbirth. Results: The frequency of HELLP syndrome in live births was found to be 0.37% at our department. The incidence of HELLP syndrome has been on the rise over the past years. In our sample, among the liver enzymes, AST and LDH, the level of total bilirubin (indicating the degree of haemolysis), and repeated thrombocyte counts were suitable for following up the clinical course of HELLP syndrome. Among the patients who recovered from this disease, the AST, LDH and bilirubin levels returned to normal on the 4-5th days, 6-7th days and 3rd day, respectively, while the thrombocyte count reached the critical level at 100 000/μl on the 3-4th days. The share of surgery under regional anaesthesia was 37% in our sample. As it could be observed, there were no anaesthesiological complications after spinal anaesthesia in the cases in which the immediate preoperative thrombocyte count was over 50 000/μl and if no signs of haemorrhage were found during the examination. In persistent or progressive cases in the postpartum period, the elimination (uterine curettage and lavage) of factors responsible for the persistence of the disease (toxic and vasoactive agents in the endometrium) resulted in the recovery of one third of the patients. Maternal thromboembolic complications developed in 11% of the patients, each of them was affected in Mississippi Group I, with the lowest thrombocyte count. Of the two changes

5

contributing to the development of clotting disorders, only Factor V (Leiden mutation) could be associated with HELLP syndrome. After a pregnancy complicated with HELLP syndrome, there was no decrease in spontaneous conceptions. In the subsequent pregnancies, the risk of premature deliveries exceeded 40% in our patients. The combined incidence of the repetition of ‘mild’ and ‘severe’ preeclampsia was seen at 44%, while that of HELLP syndrome was found to be 14%. In the years after pregnancies complicated with HELLP syndrome, the frequency of hypertension and autoimmune diseases rose significantly. Cases of hypertension tripled, while allergic and autoimmune diseases rose by one and a half time, compared to figures before the delivery. Conclusions: The immediate termination of a pregnancy in which HELLP syndrome emerges may save the patient’s life. Intratracheal narcosis is not the only anaesthetic method in surgical deliveries in patients with HELLP syndrome. It is recommended to try and lift foci applying uterine curettage and lavage as the first step, if the mothers’ condition persists or progresses after delivery. The development of HELLP syndrome may call attention to a congenital clotting disorder (Leiden mutation). In subsequent pregnancies after HELLP syndrome, both premature births and maternal morbidities are much more common than in the general population. The prenatal care of those pregnant women should be provided at centres with much experience in pathological pregnancies.

3.

Bevezetés

A HELLP szindróma (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count) a praeeclampsia súlyos, életveszélyes formája, amelyet a jellemző laboratóriumi eltérések (haemolysis, emelkedett májenzimértékek, thrombocytopenia) alapján Weinstein nevezett el 1982-ben (153). Kialakulása esetén mind az anyai, mind a magzati morbiditás és mortalitás jelentősen megemelkedik, ezért a kórkép ismerete várandós nőkkel foglalkozó orvosok számára rendkívül fontos.

6

A májenzim eltérések és az alvadási zavarok közötti kapcsolatra először 1954ben Pritchard hívta fel a figyelmet három praeeclampsiás beteg kapcsán (104). McKay bemutatott négy, utólag már HELLP szindrómának nevezhető esetet eclampsiás betegek körében 1972-ben. Két betegnél alakult ki májruptura, közülük az egyik meghalt (82). Pritchard és munkatársai megvizsgálták 95 eclampsiás beteg alvadási értékeit: 29%-ban találtak thrombocytopeniát és csak 2%-ban haemolysist. Arra a következtetésre jutottak, hogy ezek az alvadási eltérések különböznek a DIC-re (disseminalt intravascularis coagulatio) jellemző eltérésektől (105). Kitzmiller és mtsai 31 praeeclampsiás beteg alvadási rendszerét tanulmányozták és találtak alacsonyabb vérlemezkeszámot és megnyúlt thrombinidőt a kontroll csoporthoz képest. Négy betegnél észleltek kifejezett thrombocytopeniát, és háromnál ezt microangiopathiás haemolyticus anaemia is kísérte (56). Killam munkatársaival öt praeeclampsiás betegről számolt be, akiknek a tünetek és a laboratóriumi eltérések alapján HELLP szindrómájuk volt. Nem vizsgálták az anyai halálozást, azonban a perinatalis halálozás magasnak, 60%-osnak bizonyult. Két beteg esetében történt májbiopszia, ami hepatocellularis károsodást igazolt. A szerző hangsúlyozza a kórkép gyakori előfordulását, és a terhesség azonnali befejezésének fontosságát, tekintet nélkül a terhességi korra (55). Előfordulási

gyakorisága

az

élveszületések

0,17-0,85%-ára,

a

súlyos

praeeclampsiás esetek 20%-ára tehető (2,107,132). A kórkép általában súlyos, vagy középsúlyos hypertoniával jár, azonban előfordulhat normotensio, vagy enyhe hypertonia esetén, amikor a proteinuria is hiányzik (126,37). A kórkép jelentőségét az adja, hogy kialakulása esetén elsősorban az anya veszélyezettségével állunk szembe, a magzati kilátások hasonlóak a praeeclampsiás terhességből született újszülöttek eredményeihez. (2).

3.1. Kóreredet A kórkép kialakulásában meghatározó tényező az endothel károsodása, ami fibrin lerakódást eredményez az erek falában, és ez thrombocyta aggregatiót vált ki. A thrombocyta aktiváció felborítja az egyensúlyt a vasodilatativ, anti-aggregativ

7

(prosztaciklin, nitrogén-monoxid), és a vasoconstrictiv és aggregativ anyagok (tromboxán A2, szerotonin, endotelin) között, ami később vasospasmusban, vasoconstrictióban, thrombocyta aktivációban nyilvánul meg. A thrombocyták élettartama csökken az aggregatio és destructio következtében a normális 8-10 napról 35 napra. A pusztuló thrombocytákból további vasoactiv anyagok szabadulnak fel, így a folyamat öngerjesztővé válik (45,68,131). Ha ez a circulus vitiosus nem áll le, azaz az endothel dysfunctio és az intravascularis coagulatio tovább fennáll, úgy disseminalt intravascularis coagulatio alakul ki, mely néhány órán belül az alvadási faktorok szintjének jelentős csökkenéséhez vezet, életveszélyes vérzést, többszervi elégtelenséget okozva (multiorgan failure, MOF) (107). Az endothelkárosodás másik következményeként csökken a prosztaciklin termelés, és emelkedik az endotelin (erős vasoconstrictor) szint a plazmában. Az endotelin magasabb szintjét észlelték praeeclampsiás terhesek szérumában, nyulakba való fecskendezésével pedig HELLP szindrómához hasonló állapotot idéztek elő (42,91). A kórképben csökken az endothelsejtek NO termelése (csökken az eNO szintetáz aktivitása), amely az endothelsejtek kóros működéséhez vezet, így nő az ér permeabilitás és a stressz reakciókra adott kóros válasz (152). A lerakódott fibrin elzárja a májsinusokat, ez okozza a hepatocellularis károsodást

és

fájdalmat.

Hyalinlerakódás

megfigyelhető

periportalisan

és

parenchymalisan bevérzések kíséretében (33). A máj zsíros degenerációját észlelték császármetszés kapcsán végzett májbiopszia során 11 betegből 4 esetben (6). A máj zsíros degenerációját jól tükrözi a transzamináz enzimek szintjének emelkedése és a thrombocytopenia. A periportalis vérzés és a fibrin lerakódás között viszont nincs összefüggés. Terhességi zsírmáj esetén ez az elváltozás a centrális zónában figyelhető meg, HELLP szindrómában a periportalis régióban (6,7). A fenti mechanizmus kialakulásában feltételezik még egyéb tényezők, így Leiden-mutáció, komplement aktiváció, nitrogén-monoxid, valamint immunológiai faktorok

szerepét

(15,26,40,128).

Immunológiai

vizsgálatok

generalizált

immunsupressiót találtak HELLP szindrómában szenvedő betegeknél, ami csökkent Tés B-sejt aktivitásban, valamint a monocyta funkció jelentős gátlásában nyilvánult meg. Az immunológiai tényezők szerepére utal, hogy a kórkép az általában új partner, vagy előzetes barrier védekezés után jelentkezik, illetve petesejt donáció után is gyakoribb

8

(68). Az immunrendszer csökkent működése miatt számolni kell opportunista fertőzések jelentkezésével (22). Az utóbbi időben végzett vizsgálatok szerint a preeclampsia és a HELLP szindróma kóreredetében az alapvető szerepet az anya szisztémás gyulladásos válaszreakciója játssza (109,144). Ez lehet a magyarázata a szteroidok kedvező hatásának az anyai állapot stabilizálásában is (66,67,138). A glukokortikoidok csökkentik az endothelsejtek, a macrophagok, a lymphocyták citokin termelését, csökkentik a szöveti oedémát, stabilizálják az endothelsejteket, csökkentik a prostaglandin termelést, gátolják a thrombocyta aggregációt és a Fas ligand szabályozta sejthalált. A Fas receptor és a Fas ligand kulcsszerepet játszik számos szövet programozott sejthalálában (144). Az anyai gyulladásos válaszreakció következtében HELLP szindrómában endothel diszfunkció jön létre (109). Ma még nem ismert, hogy egyes praeeclampsiás terhesekben miért alakul ki a HELLP szindróma. Lehetséges, hogy a szindrómával együtt járó máj károsodás hátterében Fas (CD95) mediált apoptózis áll (136). Ezt látszanak megerősíteni saját eredményeink is, amelyek során az egészségesekhez képest a Fas gén polimorphismus magasabb előfordulást találtunk a praeeclampsiás és a HELLP szindrómás terhesek között. A kortikoszteroidok egyértelműen javítják az anyai kimenetelt, gyorsítva a laboratóriumi eltérések és a klinikai állapot javulását (144). Anyai indikáció esetén a methylprednisolone javasolt, ezzel elkerülhetők azok a magzati mellékhatások is, amelyeket tartós szteroid mellett észlelhetőek, mint például a hiperaktív gyermekek esetében. Nincs egységes álláspont a tüdőérlelés céljából adott szteroid típusa és dózisa tekintetében. A szteroid adásával (10 mg betamethason 12 óránként) a terhesség befejezése utáni gyógyulást is gyorsítani lehet (75,138). A dexamethasonnal kezelt betegek gyorsabban épültek fel, náluk kevesebb szövődmény alakult ki, alacsonyabb volt a transzfúziós igényük, az infekciós szövődményük, kevesebb szükségük volt invazív beavatkozásokra és rövidebb volt a kórházi

tartózkodásuk

(8).

Az

újabb

vizsgálatok

az

intravénásan

adott

kortikoszteroidokat részesítik előnyben (78,93,96). Isler két vizsgálatában is összevetette az antepartum és postpartum diagnosztizált esetekben az intravénásan adott dexamethason és az intramuscularisan adott betamethason hatását. Mindkét esetben az intravénás dexamethason bizonyult hatékonyabbnak (48,49). Egy 2004-ben végzett Cochrane vizsgálat szerint nincs egyértelmű evidencia a szteroidok előnyös hatásáról

9

HELLP szindrómában az anyai és magzati morbiditás és mortalitás csökkentése tekintetében, ehhez nagyobb beteganyagon végzett vizsgálatok szükségesek (80). Martin és munkatársai 2005-ben megjelent közleményükben a stroke előfordulását vizsgálták súlyos praeeclampsiás betegek körében. A tanulmány során azt találták, hogy a 155-160 Hgmm feletti systolés vérnyomás növeli a cerebrovascularis szövődmények valószínűségét, de szteroid adással ez csökkenthető (79).

3.2. Klinikai tünetek A HELLP szindróma kialakulása általában 25 év feletti, többedszer szülő nőknél figyelhető meg, akiknél a korábbi terhességek normál lefolyásúak voltak (131). Leggyakrabban a 36. terhesség hét előtt jelentkezik, főként a 32-34. hét között. Nem találtak különbséget az előfordulásában egyes és többes terhességek esetén (122). A tünetek jelentkezhetnek váratlanul, sürgős kórházi felvétel okát képezve, de kialakulhatnak a praeeclampsiások konzervatív kezelése során, vagy a szülés utáni periódusban is (131). A betegek az esetek 90%-ban epigastriális vagy jobb bordaív alatti fájdalomról panaszkodnak, mely felvetheti epekő, cholecystitis, pancreatitis, hepatitis vagy gyomorfekély gyanúját is. A fájdalom valódi oka azonban a májsinusokban bekövetkezett fibrinlerakódás és a következményes intrahepaticus nyomásfokozódás. Az esetek felében előfordul hányinger, hányás, valamint vírusos infekcióra jellemző egyéb tünetek, és a legtöbb beteg beszámol néhány napos rossz közérzetről is. A diagnózist megnehezíti, hogy gyakran hiányzik a hypertonia, proteinuria, vagy csak enyhe formában jelentkezik (34,131). A súlyos hypertonia leginkább azokra az esetekre jellemző, amikor a betegség a praeeclampsia konzervatív kezelése során alakul ki. Proteinuria 5-15%-ban nincs vagy csak nagyon enyhe, és a betegek 15%-ának nincs sem magas vérnyomása, sem fehérjevizelése (HELLP szindróma praeeclampsia nélkül) (111,130). A praeeclampsiás terhes nők konzervatív kezelése során ezért szükséges a fenti laboratóriumi vizsgálatok rendszeres elvégzése, mivel a betegség akár néhány óra alatt kifejlődhet.

10

Sibai 1986-ban kimutatta, hogy, a kórkép változatos megjelenése miatt a helyes diagnózis felállítása átlagosan 8 (3-22) napot késik (130). A fizikális vizsgálat során jobb oldali epigastrialis nyomásérzékenység (80%), valamint a kifejezett oedema miatt (60%) jelentős súlygyarapodás észlelhető (130). A fenti tünetek jelentkezésekor indokolt a korai diagnózis érdekében a vérnyomásától függetlenül minden terhes nő vérkép- és májfunkciós vizsgálata. A HELLP szindróma együtt járhat icterusszal, görcsökkel, gastrointestinális vérzéssel, ínyvérzéssel, haematuriával, mellkasi-, és vesetáji fájdalommal. Ritka esetekben a kórkép hypoglycaemiás kómához vezethet, a súlyos hyponatraemia központi idegrendszeri görcsöket okozhat, de kialakulhat corticalis vakság, vagy akár nephrogén diabetes insipidus is (131). Az változatos megjelenési formák, a tünetek aspecifikus volta miatt a betegeket gyakran egyéb kórképek irányában vizsgálják, vírus hepatitist,

gastroenteritist,

pyelonephritist,

appendicitist,

glomerulonephritist,

epekövességet vagy akut terhességi zsírmájat feltételezve.

3.3. Diagnózis A diagnózis alapja - a klinikai tünetek mellett- a laboratóriumi jellemzők meghatározása. A haemolysis (microangiopathiás haemolyticus anaemia) felismerése azért nehéz, mert csak rövid idő áll rendelkezésre a jellemző laboratóriumi és haematológiai eltérések kimutatására. A perifériás kenetben jellemzőek a fragmentocyták, a schistocyták, a polychromasia, „burr” sejtek, anizocytosissal és poikilocytosissal. További eltérés lehet a reticulocytaszám emelkedése (125). Ezeket az elváltozásokat az esetek 54-86%-ában sikerül igazolni. A fentiek hiánya azonban nem zárja ki HELLP szindróma lehetőségét (107,125). Weinstein elmélete szerint a vörösvértestek fragmentálódása az endothel károsodás és a fibrin depositiók következtében jön létre (153). O'Brien nem tartja indokoltnak a rutinszerűen végzett perifériás kenet vizsgálatot, ez haematológiai konzíliumot igényelne sokszor, az éjszakai órákban (96). A teljes szérum bilirubin-szint csak a betegek 47-62%-ában emelkedett. Az emelkedett laktátdehidrogenáz (LDH) nem specifikus haemolysis indikátor HELLP szindrómában, de

11

utalhat a májműködési zavarra. A haemolysis legérzékenyebb diagnosztikus eljárása a szérum haptoglobin (akut fázis-protein, rövid felezési idővel) meghatározás. A haptoglobin gyors csökkenése korrelál a betegség súlyosságával és párhuzamos a vérlemezkeszám csökkenésével. A haptoglobin szint rendeződése a terhesség befejezése után 24-30 órával kezdődik. Jelentős csökkenése a HELLP szindrómás esetek 85-97%ában mutatható ki. (107). Az esetek 65%-ában megfigyelhető a C-reaktív protein (CRP) emelkedése, amely összefüggést mutat a thrombocytopenia súlyosságával (107). Weinstein nem állapított meg kóros tartományt a májenzimek és a vérlemezkeszám tekintetében, ezeket először Sibai határozta meg (131). A vizsgálatok azt mutatják, hogy az emelkedett májenzim-értékek nincsenek arányban a májkárosodás súlyosságával (114), de a magas aszpartát-amino-transzferáz (AST) és LDH értékek rossz prognózist jelezhetnek (41,147). A jobb oldali epigastrialis fájdalom mértéke arányban áll a májkárosodás súlyosságával (107). Az LDH-szint emelkedés oka részben a haemolysis, részben a májkárosodás. Az esetek többségében a transzamináz enzimek mellett megemelkedik a gamma-glutamil-tarnszferáz (GGT), alkalikus-foszfatáz (ALP), kreatinin, és húgysav szint is (66). Szövődménymentes esetben a májenzim eltérések a szülés után 3-5 nappal visszatérnek a normál tartományba (72). Barton és munkatársai 11 HELLP szindrómás betegnél végeztek májbiopsiát. A hisztológiai feldolgozás során periportalis vérzést, fibrin depositumokat és zsíros infiltrációt találtak (6,7). Ezen kívül HELLP szindrómában periportalis és focalis parenchymalis necrosis található, hyalin lerakódással a máj sinusoidokban. A bekövetkező hepatocellularis károsodás a májenzimeltérésekben és a jobb bordaív alatti fájdalomban nyilvánul meg. A máj megnagyobbodása a Glisson tok feszülésével okozza a fájdalmat. Az intrahepaticus nyomás fokozódásával, a subscapularis haematomák jelenlétével a Glisson tok tovább feszül és súlyos esetben ruptura következhet be (8,33). Újabb vizsgálatok egyéb markerek szerepét igazolták. Knapen és munkatársai a plazma glutatione-S-transzferáz-α-egy-egy szintjét érzékenyebb mutatónak találták a hepatocellularis károsodás szempontjából a transzaminázokhoz képest. Véleményük szerint ez korábban jelzi a betegség kialakulását (57). Más kutatók hasonlóan magasabb értéket találtak a hialuronsav esetében is, amely utalhat a májsejt elhalás mértékére, valamint szerepe lehet a kórkép diagnosztizálásában és prognózisának előrejelzésében is (98).

12

Az thrombocytopenia diagnózisa 150000/µl alatti vérlemezkeszám esetén állítható fel. Érdekesség, hogy az egészséges terhességek 4-8%-ában találunk 150000/µl alatti vérlemezke számot. Ezeknek a terhes nőknek 7,4-szer nagyobb esélyük van HELLP szindróma kialakulására (86). Az alacsony vérlemezkeszám gyakorisága praeeclampsiások között 15-50% közötti (101). Valódi HELLP szindrómának azok az esetek értendők, amikor a vérlemezkeszám 100000/µl alatti, fontos lehet azonban a vérlemezkeszám alakulásának

dinamikája,

azaz

annak gyors

csökkenése.

A

vérlemezkeszám jól korrelál a májkárosodás mértékével. A thrombocytopenia alapján a HELLP szindrómát Martin és munkatársai három csoportba sorolták. Ez (Mississippibeosztás) a legelfogadottabb beosztás, amely utal a kórkép súlyosságára is (71): •

Igen súlyos: vérlemezkeszám <50000/µl (I. típus)

•

Középsúlyos: vérlemezkeszám 50000-100000/µl (II. típus)

•

Enyhe: vérlemezkeszám 100000-150000/µl (III. típus)

A thrombocytopenia súlyossága korrelál az anyai és magzati morbiditással és mortalitással. Martin azt találta, hogy az anyai morbiditás szempontjából a legjelentősebb prognosztikai faktorok az LDH (> 1400 NE/l), az AST (> 150 NE/l), a húgysav (> 7,8 mg/dl) és a thrombocytopenia súlyossága (76). A vérlemezkeszám rendeződése a terhesség befejezése után 23-29 órával kezdődik, és 6-11 napon belül normalizálódik (72). Amennyiben elmarad a thrombocyták számának emelkedése 96 órán belül, úgy a súlyos, életveszélyes szövődmények, a többszervi elégtelenség veszélye igen magas, ezért ezekben az esetekben a plasmaferesis mérlegelendő (68). Az esetek közel egyharmadában a terhesség befejezése után thrombocytosis lép fel, akár 1000000/µl feletti thrombocyta értékkel. Ilyenkor alacsony dózisú aszpirin, vagy alacsony molekulasúlyú heparin (LMWH) alkalmazása indokolt a gyermekágyi thromboemboliás szövődmények megelőzése céljából (107). Audibert és mtsai a HELLP szindróma csoportosítását annak alapján végezték, hogy a triász valamennyi tünete fennáll-e. E szerint, ha hiányzik a haemolysis (ELLP), vagy a thrombocytopenia (HEL), vagy ha csak a májenzim eltérések vannak jelen (EL), vagy csak a thrombocytopenia (LP), akkor parciális HELLP szindrómáról beszélünk (5). Ezekben az esetekben az anyai morbiditás elmarad a HELLP szindrómás

13

betegekétől, tehát ez a csoport külön elbírálást igényel. Ők ezekben az esetekben lehetőséget látnak a várakozó kezelésre (5). HELLP szindróma gyanúja esetén az 1. táblázatban részletezett vizsgálatokat szükséges elvégezni. 1. táblázat.

HELLP szindróma gyanúja esetén elvégzendő vizsgálatok (107)

Haemolysis

•

Szérum-haptoglobin csökken: (95-97%) (igen érzékeny módszer)

•

Össz-bilirubin szint emelkedik: (47-62%)

•

Perifériás vérkenet: schistocyták (54-86%-ban pozitív)

Májenzim eltérések Thrombocytopenia

•

Emelkedett LDH szint: (kevésbé specifikus)

•

AST/ALT: > 70 NE/l

•

Emelkedett LDH

•

vérlemezkeszám: <100000/µl

•

vérlemezkeszám hirtelen csökkenése: <150000/µl

Haemoconcentratio

• Htc: ≥ 38%

Vesefunkció

•

Szérum-húgysav: > 6 mg/dl (csökken a tubularis secretio)

Alvadási zavarok

•

Thrombocytopenia

(DIC)

•

Emelkedett D-dimer

14

3.4. Elkülönítő kórisme Az epigastriális és jobb bordaív alatti fájdalom utánozhat gastrointestinalis betegségeket, például epekövességet, duodenalis-, ventricularis ulcust, vagy akár pancreatitist is. El kell különíteni a kórképet a többi thrombocytopeniával együtt járó kórképektől,

így

thrombocytopeniás

a

terhesség

purpurától,

indukálta akut

thrombocytopeniától,

terhességi

zsírmájtól,

az

immun

thromboticus

thrombocytopeniás purpurától (TTP =Moschcowitz szindróma) és haemolyticus uraemiás szindrómától (HUS). Az utóbbi két kórképben szintén a microangiopathiás haemolyticus anaemia a fő jellemző, de ezekben az esetekben nem találunk kóros májenzim értékeket (2. táblázat). A TTP a terhesség bármelyik szakaszában, a HELLP szindróma a 20. terhességi hét után és a korai postpartum időszakban jelentkezhet. A HUS viszont általában Escherichia coli fertőzéshez kötődik és hetekkel a szülés után lép fel veseelégtelenség kíséretében (68,96). TTP-ben az idegrendszeri panaszok dominálnak, lázzal és kiütésekkel (96). Az akut terhességi zsírmáj (AFLP) elkülönítésében segítség lehet, hogy az majdnem mindig rossz közérzettel, hányingerrel, hányással jár, a laboratóriumi értékekben emelkedett bilirubin-szintet, hypoglykaemiát, alacsony lipid- és antithrombin-III szintet találunk (146). Ezen kívül az akut terhességi zsírmájra még emelkedett ammóniaszint és coagulopathia is jellemző (96). Feltételezések szerint az előbb felsorolt szindrómák (HELLP, TTP, HUS, AFLP) ugyanazon betegség különböző megjelenési formái. Lehet, hogy a pathogenesisük hasonló, de mégsem ugyanazokról a betegségekről van szó (36). Közös bennük, hogy mindegyik

esetben

az

endothelsejtek

károsodása

alakul

ki,

mely

később

vasospasmusban, thrombocyta-aktiválódásban, rendellenes prosztaciklin-thromboxán arányban nyilvánul meg.

15

2. táblázat.

A HELLP szindróma differenciáldiagnózisa TTP HUS HELLP

AFLP

+

+

+

+

+

-

+/-

-

+/-

+

+

+/-

Thrombocytopenia

+

+

+

+

Alvadási zavar

-

-

+

+

Veseelégtelenség

+/-

+

+/-

-

Májelégtelenség

-

-

+

+

Microangiopathiás haemolyticus anaemia Neurológiai eltérések, láz Hypertonia

TTP: Thromboticus Thrombocytopeniás Purpura (Moschcowitz szindróma) HUS: Haemolyticus Uraemiás Szindróma HELLP: Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count AFLP: Acut Fatty Liver Pregnancy A haemostasis vizsgálata rendkívül fontos a betegséggel gyakran együtt járó DIC miatt. Vannak szerzők, akiknek véleménye szerint valamennyi HELLP szindrómás betegnél igazolható a DIC kialakulása, amennyiben kellően érzékeny vizsgálatot használunk ennek kimutatására. Ilyen teszt az antitrombin-III szint, a fibrinopeptid-A, a D-dimer, a plazminogen és a fibronectin meghatározás (4,140). Ezek a vizsgálatok azonban költségesek és időigényesek. em ismert. A fentieken kívül terhességi cholestasistól, Budd-Chiari szindrómától, vírus hepatitistől kell a HELLP szindrómát elkülöníteni.

16

4.

Célkitűzések

Az elmúlt 10 évben 107 beteget kezeltünk HELLP szindróma miatt a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Intenzív Részlegén (IR). Értekezésemben a betegek ellátása során szerzett tapasztalataimat összegeztem, különös figyelmet fordítva a HELLP szindróma jellemző klinikai tüneteire, a betegség lefolyására, valamint a postpartum anyai szövődményekre és a szülést követő években kialakuló maradandó anyai morbiditásra. A következő kérdések megválaszolását tűztem ki célul: 1. Miután a HELLP szindróma nem tartozik a bejelentésre kötelezett betegségek közé, sőt BNO kóddal sem rendelkezik Magyarországon, így nincs adat az országos gyakoriságról. Első feladatomnak ezért a betegség szülészeti eseményekre vonatkoztatott gyakoriságának megállapítását tekintettem. 2. A HELLP szindróma diagnózisának felállítására használt klinikai tünetek és laboratóriumi eltérések jól ismertek. Tanulmányoztam, hogy a betegség felismerése és a terhesség befejezését követő első napokban miként alakulnak ezek a jellemzők? 3. Műtétes szülésbefejezés esetén milyen klinikai tünetek és laboratóriumi leletek alapján lehet dönteni a regionális és az általános érzéstelenítési módszer között? 4. Milyen terápiás eljárás alkalmazható a kórkép szülés utáni perzisztálása vagy romlása esetén? 5. Milyen

arányban

várható

a

szülés

utáni

időszakban

súlyos

anyai

thromboemboliás szövődmény és milyen tényezők befolyásolják kialakulásukat? 6. A súlyos HELLP szindróma típusos jellemzője a véralvadási zavar kialakulása. Fontosnak tartottam ezért, annak a kérdésnek tanulmányozását, hogy örökletes tényezőknek - az V. (Leiden) és a II. (prothrombin) faktor mutációjának - van-e szerepe a betegség kialakulásában? 7. A HELLP szindróma magas újszülött mortalitással járó szülészeti szövődmény, ami az általunk kezelt beteganyagban főleg az első terhességben alakult ki. Jelentős gyakorlati kérdés ezért annak elemzése, hogy a szövődményes terhesség után miként alakul az érintettek spontán fogamzó képessége és a létrejött

17

terhességek sorsa? Mekkora a HELLP szindróma és a praeeclampsia ismétlődésének kockázata? 8. Betegeink nyomonkövetésével tanulmányoztam, hogy a szülést követő években miként alakul az anyai morbiditás.

18

5.

Beteganyag és módszer

A Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1995. január 1. és 2004. december 31. között szült nők közül azokat vettem tekintetbe, akiknél HELLP szindróma került diagnosztizálásra. A HELLP szindróma diagnózisának felállítása a Sibai által meghatározott kritériumok alapján történt (131). A haemolysis (microangiopathiás haemolyticus anaemia) igazolásának feltétele volt az emelkedett szérum laktát-dehidrogenáz (LDH) szint (>600 U/L) és/vagy a magasabb szérum össz-bilirubin szint (>20 µg/ml). A haemolysis mellett szólt a patológiás perifériás vérkenet is, amely fragmentocyták, schistocyták meglétét jelenti következményes anisocytosissal és poikilocytosissal. Emelkedett májenzim-értékeknek számítottak azok az eseteket, amelyekben a szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST) és a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) értéke meghaladta a 70 U/L, az LDH pedig a már említett 600 U/L értéket. Thrombocytopeniának tekintettük azokat az eseteket, ha a thrombocyták száma kevesebb volt, mint 150000/µl, és korábban, vagyis a várandósság előtt, valamint a terhesség első hónapjaiban normál értékeket mértek. Eseteinket a Martin és munkatársai által ajánlott Mississippi klasszifikáció szerint csoportosítottam (71). Igen súlyosnak (Mississippi I.) tekintettem azokat az eseteket, amikor a vérlemezkeszám 50000/µl alatti volt, középsúlyosnak (Mississippi II.) ha a vérlemezkeszám 50000-100000/µl közöttinek és enyhének (Mississippi III.), ha a vérlemezkeszám 100000-150000/µl közöttinek bizonyult. A fenti besorolást a beteg ellátása során mért legalacsonyabb érték alapján végeztem el. A praeeclampsia diagnózisa akkor került felállításra, ha a korábban élettani tartományban lévő vérnyomás értéke a terhesség 20. hete után (anyagunkban ez alól kivételt tettünk egy esetben, amikor is a betegség már a 19. héte kialakult) két alkalommal, legalább 6 óra különbséggel, a 140 Hgmm szisztolés értéket és/vagy a 90 Hgmm diasztolés értéket meghaladta és ezzel egyidejűleg a 24 órás gyűjtött vizeletben legalább 300 mg fehérje igazolódott. Az enyhe praeeclampsia esetei közé kerültek azok az esetek, amikor a vérnyomás értéke a 160 Hgmm szisztolés és a 110 Hgmm diasztolés érték alatti, és a napi fehérjeürítés 5 g alatti volt. Súlyos praeeclampsiának tartottuk a

19

szövődményt akkor, ha a vérnyomás értékek ennél magasabbak, a proteinuria mértéke pedig 5 g/nap feletti volt, vagy szubjektív tünetek, így fejfájás, látászavar, epigastrialis fájdalom, oliguria jelentkeztek (99). Valamennyi betegünk adatbázisa magában foglalta a terhes nők demográfiai és gestatiós adatait (életkor, paritas, gestatiós kor, testsúly), az anyai betegségeket, a korábbi terhességek lefolyását, a felvételi tüneteket, vérnyomás és pulzus értékeket és a laboratóriumi elváltozásokat (vizeletvizsgálat, teljes vérkép, máj és- vesefunkciók, véralvadási vizsgálat) az ellátás teljes idejében. Rögzítettem a szülés módját, anesztéziáját, az anesztézia alatt a vitális értékeket, az esetleges aneszteziológiai szövődményeket, a hypo-, illetve hypertensio kezelése céljából adott gyógyszereket. Adatbázisunk

tartalmazza

a

postpartum

időszak

eseményeit,

azaz

a

laboratóriumi eltérések alakulását, a vérnyomás rendeződésének vagy a rendeződés elmaradásának tényét, beleértve a gyógyszeres terápiát, a szövődményeket. Az utánkövetés során a személyes találkozás alkalmával kiegészítettem adatbázisomat a HELLP szindrómát követő terhességek kimenetelére, a HELLP szindróma után jelentkező anyai betegségekre, és a rendszeres gyógyszerszedésre vonatkozó adatokkal. A HELLP szindróma sikeres kezelése érdekében az alábbi szempontokat tartottuk szem előtt: A kórházi felvétel után tájékozódtunk a magzat és az anya állapotáról, és azonnal laboratóriumi kivizsgálást végeztünk, melynek részei a teljes vérkép, véralvadási vizsgálatok, a máj és vesefunkciók ellenőrzése. Valamennyi betegnek rendszeresen ellenőriztük a vérnyomását, a vizeletkiválasztását. Szükség esetén haladéktalanul elkezdtük az anya állapotának stabilizálását, amely magába foglalta az anticonvulsiv kezelést, a vérnyomáscsökkentést, a volumenpótlást és szteroid adását. Amennyiben a tünetegyüttes a 34. hét előtt alakult ki, úgy a magzati tüdő érlelése céljából az anyának dexamethasont adtunk, amit a postpartum időszakban intravénás methylprednisolone kezeléssel folytattunk. Az anyai és magzati állapot felmérése után szülész és neonatológus bevonásával döntöttünk a szülés idejéről, hogy az mind az anya, mind az újszülöttje szempontjából optimális legyen. Valamennyi esetben a császármetszést romló anyai és/vagy magzati állapot miatt végeztük el. Az anesztézia előtt minden beteget az aspiratio megelőzése céljából prophylaxisban részesítettünk, amely magába foglalta 0,3 M Na-citricum itatását,

20

ranitidin és metoclopromid iv. alkalmazását. Az általános anesztézia előtt a betegeket 100%-os

oxigénnel

preoxygenizáltuk,

a

narcosis

bevezetésére

thiopenthalt

alkalmaztunk, kis dózisú (0,05 mg) fentanyllal a szimpatikus hatás megelőzésére. A gyors intubatio elvégzése céljából succinylcholint adtunk, a tubus rögzítéséig pedig Sellick manővert alkalmaztunk. A magzat megszülettetése után a narcosist ismételt fentanyl adaggal és isoflurannal vagy sevoflurannal mélyítettük, hosszú hatású relaxánsként (cis)-atracuriumot adtunk. Az általános ansztézia során a spinalis ansztéziánál felsorolt monitorizálás mellett capnographiát is alkalmaztunk. Hypertonián a vérnyomás 30%-al való emelkedését, vagy 180 Hgmm fölé emelkedését értettük, amelyet hydralazinnal vagy urapidillel rendeztünk. Közvetlenül a spinalis anesztézia kivitelezése előtt a betegek 1000 ml krisztalloid oldatot (Ringer-laktát) kaptak, amit 500 ml kolloid oldattal (HAES 10%) folytattunk. Bemosakodás, fertőtlenítés után a szúrás

helyét

1%-os

lidocain

oldattal

érzéstelenítettük.

Az

érzéstelenítést

egyszerhasználatos 25-27 G-s pencil-point tűkkel végeztük, amelyen át 2,5-3,5 ml 0,5%-os heavy bupivacain oldatot adagoltunk a spinalis térbe. Az érzéstelenítést ülő pozicióban végeztük, amely után a beteget hanyatt fektettük törzsük és a jobb csípő megemelésével. Az anesztézia szintjét Th 4-5 magasságig terjesztettük ki. Az anyai vitális funkciókat folyamatosan ellenőriztük, ami magában foglalta a folyamatos EKG-t, pulsoxymetriás monitorizálást, a vérnyomásnak kezdetben 2-3 percenkénti, majd 15 perccel a kiemelés után 5 percenkénti ellenőrzését. Amennyiben vérnyomásesés lépett fel, azt 5-10 mg ephedrine adásával rendeztük. Hypotensiónak a kiindulási systolés vérnyomás 30%-os, vagy 100 Hgmm alá való csökkenését tekintettük. A postpartum időszakban valamennyi beteg legkevesebb 24 órát az intenzív osztályon töltött, ahol biztosítottuk a gyermekágyas nő szoros megfigyelését, szükség esetén invazív monitorizálását. Az invazív monitorizálási módszerek közül a súlyosabb formákban artériás vényomásmérést és centrális vénás katétert alkalmaztunk. A laboratóriumi értékek ellenőrzését súlyos esetekben 6-8 óránként ismételtünk. Az intenzív

osztályon

folytattuk

a

szteroid

kezelést,

vérnyomáscsökkentést,

a

görcsmegelőzést és a heamostatus rendezését. Amennyiben az anya állapotának javulása elmaradt,

további

vizsgálatokkal

igyekeztünk

kideríteni

annak

okát.

Ultrahangvizsgálatra (hasűri, hasfali utóvérzés, placenta retentio), szükség esetén haematológiai konzíliumra (a haemolysis súlyosságának megítélésére) került sor.

21

Amennyiben a vizsgálatok indokolták, ismételt műtétre (relaparotomia, hasfali feltárás, méhűri vizsgálat, hysterectomia) is sor került. Terápiarezisztens esetben plasmaferesist vettünk igénybe. A betegeket gyógyulásuk után gondozásba vettük. Az anyai szövődményeket szervrendszerek szerint csoportosítottam. A cardiopulmonalis csoportba soroltam a tüdőoedémával szövődött, illetve gépi lélegeztetést igénylő eseteket. Haematológiai szövődménynek tekintettem a klinikailag jelentős vérzés miatt szükséges transzfúziót vagy egyéb vérkészítmény adását, valamint a disseminalt intravascularis coagulatio (DIC) kialakulását. A DIC diagnózisának feltételei az alacsony vérlemezkeszám (PLT <100000/µl), a csökkent szérum fibrinogén szint (<200 mg/dl), az alacsony prothrombin koncentráció (<80%), és egyidejűleg megnyúlt parciális thromboplastin idő (>40 sec.) és magas D-dimer értékek voltak. Neurológiai szövődménynek minősült a centrális vénás thrombosis, az eclampsia és látászavar kialakulása. Akut vesekárosodásnak tekintettem az átmeneti oliguria/anuria jelentkezését és a beszűkült vesefunkciókat. Külön csoportba soroltam a plasmaferesist igénylő eseteket. A betegek kezelése során meghatároztuk a Leiden mutáció előfordulását HELLP szindrómás betegek körében, összehasonlítva egészséges terhes nők mutációs gyakoriságával. A vizsgálatokba bevontunk 103 egészséges terhes nőt, akiknek az átlag életkora és paritása közel megegyezett a beteg csoportéval (illesztett kontroll). Az ismételt terhességek és a HELLP szindróma utáni krónikus anyai betegségek vizsgálatában 50 beteg vett részt, akik 1999. január 1. és 2002. december 31. között szültek és szülésük után legalább egyszer megjelentek intézetünk HELLP szindróma Utánvizsgáló Ambulanciáján. A nyomonkövetés időtartama 2 - 6 év között változott. Betegeink ellenőrző vizsgálatára levélben vagy telefonon történt megkeresés alapján került sor. Minden beteget részletesen kikérdeztem egészségi állapota alakulásáról, majd alapos fizikális és laboratóriumi kivizsgálás történt. A kezelés óta eltelt időszak szülészeti adatait kérdőíves módszerrel vettem fel, az újszülöttekre vonatkozó adatokat részben kikérdezéssel, részben a rendelkezésre álló orvosi dokumentációból rögzítettem. Szülés után hypertonia kialakulását állapítottam meg akkor, ha kezelés nélkül a szülés után 6 hónappal is 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomásérték rögzült, ami tartósan vérnyomáscsökkentő

gyógyszerek

alkalmazását

tette

szükségessé.

Egyéb

belgyógyászati betegségek diagnózisát akkor vettem figyelembe, ha azt a beteg más

22

intézetben végzett, írásban dokumentált szakorvosi kivizsgálásáról készült feljegyzés is tartalmazta. Statisztikai analízis. A statisztikai elemzéseket az SPSS 11.0 programcsomaggal végeztem. Normális eloszlás esetén kétmintás t-próbát és egy szempontos variációanalízist (ANOVA) alkalmaztam. Nem normális eloszlású változóknál a MannWhitney próbát, illetve Kruskal-Wallis eljárást használtam. A normalitást Shapiro Wilk teszttel vizsgáltam. Kategorikus változók elemzése során chi2-próbát illetve alacsony esetszám esetén Fisher egzakt tesztet használtam. Szignifikánsnak tekintettem a különbséget, ha p<0,05 volt.

23

6.

Eredmények

6.1. HELLP szindróma gyakorisága A Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1995. január 1. és 2004. december 31. között 107 beteget kezeltünk HELLP szindróma miatt. A 10 év alatt 29189 szülésünk volt, közülük 107 betegnél alakult ki HELLP szindróma, ami 0,37%-os gyakoriságot jelent. A legalacsonyabb gyakoriságot (0,18%) 1999-ben igazoltam, a legmagasabb (0,7%) előfordulást 2003-ban találtam. Az első év tíz esetével kiemelkedik a következő két év 5-5 betegéhez képest. Az ezredfordulóig évi betegszámunk 5 és 10 között változott. Ezt követően ugrásszerű emelkedés következett be évi 16 esettel. Az utóbbi években hullámzó, de folyamatos emelkedés a jellemző, amelynek eredményeként az utóbbi két évben (2003-2004) összesen 40 esetet diagnosztizáltunk és kezeltünk (3. táblázat). 3. táblázat

HELLP szindrómás eseteink gyakorisága évekre lebontva Év

Szülésszám HELLP szindróma Százalék

1995

2294

10

0,44%

1996

2366

5

0,21%

1997

2549

5

0,20%

1998

2840

10

0,35%

1999

2812

5

0,18%

2000

3030

16

0,53%

2001

3200

7

0,22%

2002

3140

9

0,29%

2003

3401

24

0,7%

2004

3557

16

0,45%

Összesen

29189

107

0,37%

Érdekes képet mutat a beküldő intézetek megoszlása (1. ábra). Természetesen, mint a progresszív betegellátó rendszer csúcsán lévő intézetnek, betegeink jelentős részét (74%) a más szülészeti osztályokról küldött terhes nők alkotják. A második legnagyobb

24

hányadot (21%) a saját eseteink jelentik. Ez a szám azért magasabb, mert az eleve veszélyeztetett terhességként (súlyos anyai alapbetegségek, anamnézisben szereplő patológiás terhesség) kezeltek a klinikánkra kerülnek. A gondozatlan terhességből származó esetek aránya 2%. 1. ábra

Betegeink megoszlása beküldő hely szerint

2% 2% 21%

Gondozatlan 1%

Háziorvos Klinikánk betege Mentőszállítás Progresszív

74%

Betegeink Mississippi beosztás szerinti megoszlása a következő (4. táblázat): Mississippi I. csoportba 38 betegünk volt sorolható, ez 35,5%-nak felel meg. Mississippi II. csoportba 52 betegünk tartozott, ami eseteink csaknem felét (48,6%) jelenti, míg a legkisebb hányadot, 17 beteggel (15,9%) a Mississippi III. csoportba sorolható terhes asszonyaink képezték.

25

4. táblázat

HELLP szindrómás betegeink számának alakulása a Mississippi beosztás alapján (n=107) Mississippi beosztás

Eset Százalék

Mississippi I.

38

35,5%

Mississippi II.

52

48,6%

Mississippi III.

17

15,9%

Összesen

107

100%

Szüléskor az átlagos gestatiós kor 31 (±4) hét volt. Legkésőbb a 39. héten jelentkezett a tünetegyüttes (két esetben), legkorábban pedig a 19. héten (egy esetben) észleltük a szindróma tüneteit. A betegek terhességi kor szerinti megoszlását a 2. és 3. ábra mutatja. A kórkép leggyakrabban a 28. és 32. hét között alakult ki (44%). A 28. hét előtt jelentkezett az esetek 21%-a. Az előző két adatból következik, hogy a szindróma eseteink 65%-ában a 32. terhességi hét előtt kialakult. A 32. terhességi hetet betöltött betegeink mindössze 35%-ot tettek ki, közülük öt alkalommal (4,6%) igazoltuk a HELLP szindrómát a 37. hét után. Mindezekből adódik, hogy a HELLP szindróma 95%-ban koraszüléssel társult anyagunkban. A betegek gestatiós hetek szerinti megoszlása (n=107) Esetszám

2. ábra

12

12

11 10

10

9 8

8 6

6

5

8

8 6

7

5

4

4 2 0

2

2 1

1

1

19 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 Gestatiós hét

26

3. ábra

HELLP szindrómás betegeink terhességi kor szerinti megoszlása (n=107)

20,8% 34,9% < 28. hét 28-32. hét >32. hét 44,3%

6.2. Betegeink klinikai adatai Betegeink átlagos életkora 28 (±5) év volt. A legfiatalabb beteg 14, a legidősebb 43 éves volt. A terheseink testsúlya mindhárom csoportban 71 (±12) kg körüli volt. A III. csoportban volt az átlagos testsúly a legnagyobb, de nem találtam szignifikáns különbséget az egyes csoportok között (5. táblázat). A betegség az esetek 60%-ában először szülő nőkön jelentkezett. Az ikerterhességek aránya 6,5%-os volt. A 107 terhességből 3 in vitro fertilisatio útján fogant és 1 esetben homológ inseminatióval. Intrauterin elhalást 3 esetben diagnosztizáltunk. A tünetegyüttes az esetek 90%-ában a szülés előtt, 10%-ában a terhesség befejezése után (postpartum HELLP szindróma) alakult ki.

27

5. táblázat

A HELLP szindrómás betegek felvételi adatai (átlag ±SD) Mississippi I.

Mississippi II.

Mississippi III.

n=38

n=52

n=17

29±4

28±6

30±6

Minimum

19

14

19

Maximum

39

43

39

70±11

72±14

76±10

Minimum

45

51

61

Maximum

96

116

98

Primipara

21 (55,3%)

32 (62,7%)

11 (64,7%)

NS

31±5

32±4

30±3

NS

Minimum

19. hét

25. hét

23. hét

NS

Maximum

39. hét

37. hét

36. hét

Életkor (év)

Testsúly (kg)

Terhességi hét

Szignifikancia NS

NS

NS: nem szignifikáns SD: standard deviatio A felvételkor mért vérnyomásokból látszik, hogy a legalacsonyabb átlagos érték (149/97 ill. 152/98 Hgmm) a Mississippi I. és II. csoportban volt található, a legmagasabb átlagos érték (161/102 Hgmm) viszont a Mississippi III. csoportban, mind a systoles, mind a diastoles vérnyomás tekintetében (6. táblázat és 4. a-b-c ábra). A pulzusszámot illetően nincs szignifikáns különbség a három csoport között, a felvételkor mért érték 80/min körüli volt. A szórás mind a vérnyomás, mind a pulzus vonatkozásában a M-III. csoportban volt a legnagyobb.

28

6. táblázat

A felvételi vérnyomás és a pulzus alakulása a három csoportban (átlag±SD) Mississippi I.

Mississippi II. Mississippi III.

n=38

n=52

n=17

149±20

152±21

161±30

200

220

220

97±13

98±17

102±16

130

160

140

86±9

83±10

86±19

p

Átlagos felvételi systoles vérnyomás (Hgmm) Maximum

NS

Átlagos felvételi diastoles vérnyomás (Hgmm) Maximum

NS

Átlagos felvételi pulzus értékek (/min) NS: nem szignifikáns SD: standard deviatio

29

NS

4. ábra

A systolés (a) és diatolés (b) értékek, valamint a pulzus (c) alakulása felvételkor az egyes súlyossági csoportokban (a medián, interkvartilis tartomány és a minimum, maximum értékek feltüntetésével)

300

200

200 100

M-I.

M-II.

M-III.

Mississippi beosztás

a: felvételi systolés vérnyomás

RRdiast (Hgmm)

RRsyst (Hgmm)

100

M-I.

M-II.

M--III.


b: felvételi diastolés vérnyomás

140 120 100 80 60 40

P/min (H

20 M-I.

M-II.

.M-III


c: felvételi pulzusszám

Klinikai tünetek Betegeink közel 90%-ában praeeclampsia igazolható volt (proteinuria 91%, oedema 83%, hypertonia 82%). A praeeclampsia jelei mellett vezető tünet volt az általános rossz közérzet (77%), az epigastriális fájdalom (68%), a hányinger, hányás (44%). A gastrointestinalis panaszok mellett a praeeclampsiából eredő tünetek is gyakoriak voltak anyagunkban. Így a fejfájás (44%), a látászavar (19%), az élénkebb reflexek (36%).

30

Icterust ritkán, a betegségnek már igen előrehaladott formáiban észleltünk (6%). Eclampsia a terhesség befejezése előtt 5 (5%) esetben jelentkezett (7. táblázat). 7. táblázat

A felvételi tünetek százalékos megoszlása az egyes súlyossági csoportokban Mississipppi I.

Mississipppi II.

Mississipppi III.

p

Összesen

n=38

n=52

n=17

Proteinuria

34 (90%)

46 (89%)

17 (100%)

NS

91%

Oedema

31 (82%)

43 (83%)

15 (88%)

NS

83%

Hypertonia

29 (76%)

43 (83%)

16 (94%)

NS

82%

Fejfájás

17 (46%)

25 (48%)

5 (29%)

NS

44%

ingerlékenység

13 (34%)

20 (39%)

5 (29%)

NS

36%

Látászavar

9 (24%)

9 (17%)

2 (12%)

NS

19%

Dyspnoe

3 (8%)

3 (6%)

2 (12%)

NS

8%

Eclampsia

3 (8%)

2 (4%)

0

NS

5%

28 (74%)

39 (75%)

15 (88%)

NS

77%

fájdalom

27 (73%)

36 (69%)

9 (53%)

NS

68%

Hányinger,

19 (51%)

23 (44%)

5 (29%)

NS

44%

3 (8%)

3 (6%)

0

NS

6%

Fokozott reflex-

Rossz közérzet Epigastrialis

hányás Icterus NS: nem szignifikáns A praeeclampsia tünetei (proteinuria, hypertonia) magasabb arányban (közel 90%-ban) voltak jelen a III. csoportban, de a különbség nem szignifikáns. Ugyanakkor a praeeclampsiával együtt járó szubjektív tünetek sűrűbben jelentkeztek a Mississippi I. és II. csoportban (fejfájás 46-48% vs. 29%; fokozott reflexingerlékenység 34-38% vs. 29%; látászavar 24-17% vs. 12%), ami adódhat abból, hogy a kórkép hirtelen, gyorsan progrediálva alakul ki. A dyspnoe magasabb arányú (12% vs. 8-6%) a III. csoportban,

31

de eclampsia a diagnózis felállítása előtt csak az I-II. csoportban jelentkezett (8% illetve 4%). A különbségek azonban egyik tünet tekintetében sem szignifikánsak. A gastrointestinalis tünetek magasabb százalékban fordultak elő a két súlyosabb csoportban, de ez a különbség sem szignifikáns (epigastrialis fájdalom 73-70% vs. 53%; hányinger, hányás 51-44% vs. 29%). Icterus a III. csoportban nem fordult elő.

6.3. Laboratóriumi jellemzők A 8. táblázatban foglaltam össze a felvételkor megállapított jellemző laboratóriumi leleteket. Szignifikáns eltérés van a három csoport között a vérlemezkeszám, az LDH, az AST és az össz-bilirubin tekintetében. Igen magas szórásokat láthatunk, hiszen az értékek rendkívül tág határok között mozogtak. 8. táblázat

A felvételi laboratóriumi leletek medián, maximum, minimum értékei az egyes súlyossági csoportokban Mississippi I. Mississippi II. Mississippi III. n=38

n=52

n=17

55±38

91±32

143±49

Minimum

17

51

101

AST NE/l

328

230

115

Min.-max.

1015

2170

252

ALT NE/l

248

195

129

Min.-max.

675

1000

340

LDH NE/l

1605

1115

609

Min.-max.

3790

4660

801

38

26

25

13,7-127

8-154

5-124

PLT /µl

p <0,01 <0,03 =0,123 <0,01

Bilirubin µg/ml Min.-max.

32

<0,01

Haematocrit Az átlagos haematocrit érték felvételkor mindegyik csoportban normál tartományú volt, majd ezt követően mutatott csökkenést, a későbbi ismételt emelkedés hátterében a transfúziók magas aránya állt (5. ábra). 5.ábra

A haematocrit értékek alakulása az egyes súlyossági csoportokban a felvételkor és a postpartum időszakban

Haematocrit érték

40 35 30 M-I.

25

M-II. M-III.

20 15 0

1

2

3

4

5

6

8

10

Postpartum napok

Aszpartát-aminotranszferáz (AST) Az AST átlag értékeiben a szülés napján szignifikáns különbség van a három csoport között (p=0,019). Ez a különbség a legszembetűnőbb az M-I. és M-III. csoport között, (p=0,01), az M-I. és M-II. csoport között p=0,045. Nincs szignifikáns különbség viszont a M-II. és M-III. csoport között (p=0,178). A szignifikáns eltérés megmarad az első postpartum napon is az egyes súlyossági csoportok között jelentősen csökken (p=0,044) (6. ábra). Ha megnézzük az AST rendeződésének dinamikáját (7. ábra), látható, hogy a postpartum 2. napra az enzimaktivitás 100 NE/l alá csökken, de a teljes normalizálódás valamennyi csoportban közel egy hét alatt következik be.

33

6. ábra

Az AST értékei az egyes súlyossági csoportokban a szülés napján és az azt követő első és második postpartum napon (a medián, interkvartilis tartomány és a minimum, maximum értékek feltüntetésével)

1000

3000

800

2000

400 200

M-I.

M-II.

AST NE/l

1000 AST NE/l

600

M-III.


M-I. M-II. M-III. Mississippi beosztás

a. az AST átlagaértéke a szülés napján

b. az AST átlagértéke az első postpartum napon

p=0,019 (Kruskal-Wallis) (I-II-III)


p=0,045 (Mann-Whitney) (I-II)


p=0,178 (Mann-Whitney) (II-III)


p=0,011 (Mann-Whitney) (I-III)


300

200

AST NE/l

100

M-I.

M-II.

M-III.


c. az AST átlagértéke a második postpartum napon

34

Az AST rendeződésének dinamikája a postpartum időszakban

AST érték NE/l

7. ábra

350 300 250 200 150

M-I. M-II. M-III.

100 50 0 0

1

2

3

4

5

6

8

10

12

Postpartum napok

Alanin-aminotranszferáz (ALT) Az ALT esetében is az AST-nél már az említett tendencia figyelhető meg. Az ALT enzimaktivitása alacsonyabb, így a különbség is kisebb mértékű az egyes csoportok között. A 8. ábrán jól látható, hogy szignifikáns különbség az egyes csoportok között az ALT értékekben nem mutatható ki még a szülés napján sem, az enzimaktivitás a terhesség befejezése után csökken és a 4-5. napra a három csoport értékei nagyjából megegyeznek. A harmadik napra mindhárom csoportban 100 NE/l alá esik az ALT értéke, de a normál tartományba csak egy hét eltelte után kerül (9. ábra).

35

8. ábra

Az ALT értékei az egyes súlyossági csoportokban a szülés napján és az első és második pospartum napon (a medián, interkvartilis tartomány és a minimum, maximum értékek feltüntetésével)

1200

700

1000

600

800

500 400

600

300

400

200

ALT NE/l

200

100

M-I.

M-II.

ALT NE/l

0

M-III.


a. az ALT átlagértéke a szülés napján

M-I.

M-II.

M-III.


b. az ALT átlagértéke az első postpartum napon









500 400 300 200

ALT NE/l

100

M-I.

M-II.

M-III.


c. az ALT átlagértéke a második postpartum napon

36

Az ALT rendeződésének dinamikája a postpartum időszakban

ALT érték NE/l

9. ábra

300 250 200 150

M-I. M-II.

100

M-III.

50 0 0

1

2

3

4

5

6

8

10

12

Postpartum napok

Laktát-dehidrogenáz (LDH) Hasonlóan a transzaminázokhoz, az LDH tekintetében is elmondható, hogy a legjelentősebb különbség az egyes súlyossági csoportokban a szülés napján figyelhető meg (p<0,001). Az eltérés (p<0,001) megmarad az első pospartum napon is. Az egyes csoportok közötti eltérés szignifikanciája (p=0,07) megszűnik a 2. postpartum napra. A szórás is jelentős az LDH értékeiben, de ez csak a szülés napján észlelhető. A II. postpartum napon az enzimaktivitás már 1000 NE/l alá esik. Az LDH teljes rendeződése saját anyagunkban a transzaminázokhoz képest később fejeződik be, 600 NE/l alá csökkenése mindhárom csoportban csak 7-10 nappal a szülés után történik meg. A 10. és 11. ábrák az LDH értékeinek alakulását mutatják.

37

10. ábra

Az LDH értékeinek alakulása a szülés napján és az első és második postpartum napon (a medián, interkvartilis tartomány és a minimum, maximum értékek feltüntetésével)

5000

4000

4000

3000

3000

2000 2000

LDH NE/l

M-I.

M-II.

M-III.


LDH NE/l

1000

1000

M-I.

M-II.

M-III.


a. az LDH átlagértéke a szülés napján

b. az LDH átlagértéke az első postpartum napon

p<0,001 (Kruskal-Wallis) (I-II-III)

p<0,001 (Kruskal-Wallis) (I-II-III) p=0,059 (Mann-Whitney ) (I-II)

5000 4000 3000 2000

LDH NE/l

1000 M-I.

M-II. M-III.


c. az LDH átlagértéke a második postpartum napon p=0,068 (Kruskal-Wallis) (I-II-III) p=0,221 (Mann-Whitney) (I-II) p=0,083 (Mann-Whitney) (II-III) p=0,035 (Mann-Whitney) (I-III)

38

Az LDH rendeződésének dinamikája a postpartum időszakban

Az LDH érték NE/l

11. ábra

1800 1600 1400 1200 1000

M-I. M-II. M-III.

800 600 400 200 0 0

1

2

3

4

5

6

8

10 12

Postpartum napok

Össz-bilirubin A 12. és 13. ábrákból látható az össz-bilirubin értékek alakulásában is csökkenő tendencia figyelhető meg. A három súlyossági csoport közötti legjelentősebb különbség (p<0,001) a szülés napján észlelhető, de a jelentős különbség megmarad a postpartum első és második napon egyaránt (p=0,04). A postpartum első napon a legsúlyosabb csoportban még igen magas értékeket találunk, ami a második napra jelentősen csökken és már közelít a normál tartományhoz. A 3-4. postpartum napra az össz-bilirubin értékek is normalizálódnak.

39

12. ábra

Az össz-bilirubin értékek alakulása a szülés napján és az első és második postpartum napon (a medián, interkvartilis tartomány és a minimum, maximum értékek feltüntetésével)

60 50

200

100

30

Össz bil. µmol/l

40

20 M-II. M-III.


10

Össz-bil. µmol/l

M-I.

M-I.

M-II. M-III.


a.az átlagos össz-bilirubin érték

b. az átlagos össz-bilirubin érték az

a szülés napján

első postpartum napon







p=,001 (Mann-Whitney) (I-III)

p<0,001 (Mann-Whitney) (I-III)

100 80 60 40

Össz-bil. µmol/l

20 M-I. M-II. M-III. Mississippi beosztás

c. az átlagos össz-bilirubin érték a második postpartum napon p=0,044 (Kruskal-Wallis) (I-II-III) p=0,075 (Mann-Whitney) (I-II) p=0,154 (Mann-Whitney) (II-III) p=0,035 (Mann-Whitney) (I-III)

40

Az össz-bilirubin rendeződésének dinamikája a postpartum időszakban

Össz-bil. µmol/l

13. ábra

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

M-I. M-II. M-III.

0

1

2

3

4

5

6

8

10 12 14

Postpartum napok

Vérlemezkeszám (PLT) A vérlemezkeszámot (14 és 15. ábra) illetően kitűnik, hogy a szülést követő napon még további vérlemezkeszám csökkenés bekövetkezhet, de a következő két napban lassú emelkedés indul. A 4. nap után a növekedés meredekebbé válik, sőt túlkompenzáció is észlelhető, amelynek következtében 8 nappal a terhesség befejezése után a thrombocyták száma meghaladhatja 500000/µl feletti értéket is. Természetesen, a súlyossági besorolás alapját képező vérlemezkeszám tekintetében szignifikáns különbség

észlelhető

az

egyes

csoportok

között,

normalizálódásával szűnik meg a 4-5. postpartum napra.

41

s

ez

a

vérlemezkeszám

14. ábra

A vérlemezkeszám alakulása a szülés napján és az első második és harmadik postpartum napon az egyes súlyossági csoportokban (a medián, interkvartilis tartomány és a minimum, maximum értékek feltüntetésével)

400

300

300

200

200 100 M-I.

M-II.

PLT/µl

PLT/µl

100

M-III.


M-I.

M-II.

M-III.


a.az átlagos vérlemezkeszám

b. az átlagos vérlemezkeszám az

a szülés napján




500

400

400

300

300

200

200

100 PLT/µl

PLT/µl

100 M-II. M-III. M-I. Mississippi beosztás

M-I.

M-II.

M-III.


a.az átlagos vérlemezkeszám

b. az átlagos vérlemezkeszám a

a második postpartum napon

harmadik postpartum napon


p=0,026 (Kruskal-Wallis) (I-II-III) p=0,124 (Mann-Whitney) (I-II) p=0,087 (Mann-Whitney) (II-III) p=0,027 (Mann-Whitney) (I-III)

42

A vérlemezkeszám alakulása a postpartum időszakban

PLT szám

15. ábra

700 600

M-I. M-II. M-III.

500 400 300 200 100 0 0

1

2

3

4

5

6

8

10 12

Postpartum napok

Kreatinin A vesefunkciós értékek közül a szérum kreatinin (16. ábra), mint az ábrákon is látható az egyes csoportokban hasonló értéket mutat, nincs kiugróan magas érték, ami jól mutatja, hogy betegeink között nem fordult elő dialysist igénylő veseelégtelenség. A veseérintettség csak átmeneti volt, és az erőteljes diuretizálás hatására minden esetben rendeződött.

43

16. ábra

A szérum kreatinin értékek alakulása a szülsé napján, az első, második és harmadik postpartum napon az egyes súlyossági csoportokban (a medián, interkvartilis tartomány és a minimum, maximum értékek feltüntetésével)

200

200

100

100

M-I. M-II. M-III. Mississippi beosztás

Kreatinin

300

Kreatinin

300

M-I.

M-II.

M-III.


a.a szérum-kreatinin átlagértéke

b. a szérum-kreatinin átlagértéke az

a szülés napján




200

200

100

100

M-I.

M-II.

M-III.


Kreatinin

300

Kreatinin

300

M-I.

M-II.

M-III.


c.a szérum-kreatinin átlagértéke

d. a szérum-kreatinin átlagértéke a

a második postpartum napon

harmadik postpartum napon



44

6.4. Szülészeti ellátás HELLP szindrómás betegeink 96%-ában császármetszéssel fejeztük be a terhességet (17. ábra). A császármetszés javallata minden esetben anyai és/vagy magzati veszélyállapot volt. A császármetszések során Pfannenstiel és alsó median metszést egyaránt alkalmaztunk. A két behatolási módot összevetve eltérést nem találtunk. A hasfalat a hasfali haematoma megelőzése céljából mindig több rétegben draináltuk. Császármetszést követően 5 esetben kellett postpartum hysterectomiát végeznünk, további 5 esetben került sor méhűri betapintásra postpartum retentio gyanúja miatt (L. anyai szövődmények fejezet). 17. ábra

A szülésvezetés módja betegeink körében

4%

Per vias naturales Sectio Cesarea

96%

6.5. Aneszteziológiai módszerek Spinalis anesztéziára legritkábban (22%) a Mississippi I. csoportban került sor. A legalacsonyabb

vérlemezkeszámú

csoportban

azért

került

sor,

regionális

érzéstelenítésre, mert a műtét időpontjában a vérlemezkeszám 50000/µl feletti volt, s a csökkenés a postoperatív szakban következett be. A spinalis csoportban 51000/µl volt a legsúlyosabb thrombocytopenia, ami mellett még elvégeztük a spinális érzéstelenítést. Az általános csoportban 17000/µl volt a legalacsonyabb vérlemezkeszám. A Mississipi II. csoportban is jelentősen magasabb (60%) volt az általános anesztézia aránya a regionális érzéstelenítéssel szemben. A Mississippi III. csoportban ez az arány már

45

megfordult, az intratracheális narcosis került ritkábban alkalmazásra (40%). (9. táblázat és 18. ábra) 9. táblázat

A császármetszések anesztéziája Mississippi I. Mississippi II. Mississippi III. Összesen n=38

n=52

n=17

n=107

2

2

0

4

Spinalis anesztézia

8 (22%)

20 (40%)

10 (60%)*

38 (37%)

Általános anesztézia

28 (78%)

30 (60%)

7 (40%)**

65 (63%)

Per vias naturales szülés

* p=0,006 (Mississippi I és III. között) **p=0,02 (Mississippi I és III. között) 18. ábra

A császármetszések anesztéziája

100% 90% 80% 70% 60% Általános anesztézia

50%

Spinalis anesztézia

40% 30% 20% 10% 0% Mississppi I.

Mississippi II.

Mississippi III.

A császármetszés előtt végzett laboratóriumi vizsgálatok eredményei szignifikánsan rosszabb értéket mutattak az általános csoportban a spinalis csoporthoz képest, kivételt a a haematocrit jelentett (10. táblázat).

46

10. táblázat

Az érzéstelenítés időpontjában a jellemző laboratóriumi eltérések a spinalis és általános csoportban (medián, maximum-minimum) Spinalis anesztézia Általános anesztézia

p

n=38

n=65

35,3 ()

33,2 ()

NS

900 (407-2060)

1270 (306-3790)

p=0,018

Össz-bilirubin µg/ml

25,3 (5-154)

32,7 (8-127)

p=0,249

AST NE/l

172 (24-657)

282 (29-2170)

p=0,087

PLT /µl

116 (51-265)

72 (17-212)

p<0,01

140/88

147/93

NS

95

105

NS

Haematocrit LDH NE/l

Vérnyomás (Hgmm) Pulzus (/min)

A vérnyomás és pulzus értékek érzéstelenítés alatti alakulását a 19. ábra mutatja be. A spinalis és általános anesztéziás csoportban szignifikáns eltérés csak a vérnyomás tekintetében van és csak az anesztézia elején, azaz az inductio és a spinalis anesztézia kivitelezése után közvetlenül. A vérnyomás értékek a műtét teljes ideje alatt magasabb átlagos értéket mutatnak az általános anesztéziában részesült betegek között. A spinalis csoportban a legalacsonyabb átlagos vérnyomást (121/76 Hgmm) a műtét 15. percében mértük. Ebben az időben mért legalacsonyabb vérnyomás érték 90/60 Hgmm volt, amely ephedrine adására rendeződött. Az általános anesztéziás csoportban a legmagasabb átlagos vérnyomást az intubatio után észleltük, ennek értéke 152/92 Hgmm. Az intubatiót követően 230/120 Hgmm volt a legmagasabb mért vérnyomás. Az ábrák alapján szembetűnik, hogy az általános csoportban a műtét alatt nagyobb vérnyomásingadozás észlelhető a spinalis csoporthoz képest. A spinalis csoportban az átlagos vérnyomás a szúrás után csökken, ez a 15. percben éri el a minimumot, majd stabilizálódik, és a műtét végéig minimális változást mutat. Az általános csoportban az intubatiót követően mérhetőek a legmagasabb értékek, majd a kiemelés után a narcosis mélyítésével csökken a vérnyomás, és a műtét végén ismét mérsékelt emelkedést mutat. A pulzusszám mindkét csoportban magasabb frekvenciát mutat, ez az általános anesztéziás csoportban még kifejezettebb, de a különbség nem jelentős.

47

19. ábra

Az átlagos vérnyomás és pulzus értékek alakulása az anesztézia alatt a két csoportban

Systoles vérnyomás (Hgmm)

200 180 160 Spinalis

140

Általános

120 100

In ci sio 10 .p er c 20 .p er c 30 .p er c 40 .p er c 50 .p er c

Fe k

te té s

80

Műtét szakaszai (perc)

p<0,03 a. A systolés vérnyomás alakulása az anesztézia alatt a két csoportban (a szórással)

Diastoles vérnyomás (Hgmm)

120 110 100 90

Spinalis Általános

80 70 60

Fe kt e In tés du ct In io ci s 5. io pe 10 rc .p 15 erc .p 20 erc .p 25 erc .p 30 erc .p 35 erc .p 40 erc .p 45 erc .p 50 erc .p 55 erc .p er c

50

Műtéti időszak (perc)

p<0,05 b. A diastolés vérnyomás alakulása az anesztézia alatt a két csoportban

48

130

Pulzus (/min)

Spinalis Általános

110

90

70

Fe kt e In tés du ct In io ci s 5. io pe 10 rc .p 15 erc .p 20 erc .p 25 erc .p 30 erc .p 35 erc .p 40 erc .p 45 erc .p 50 erc .p 55 erc .p er c

50

Műtét szkaszai (perc)

NS: nem szignifikáns c. Az átlagos pulzus értékek alakulása a két csoportban Az érzéstelenítés alatti szövődmények alakulását a 11. táblázat mutatja be. A műtét alatt adott infúzió mennyiségében nem volt különbség a két csoport között. Ephedrine adását igénylő hypotonia a spinalis csoportban négy esetben (10,52%) fordult elő. Ezzel szemben a magas vérnyomás kezelésére az általános anesztéziás csoportban 15 esetben (23%) volt szükség (p=0,006). A vérnyomáshoz hasonlóan a tachycardia is lényegesen gyakrabban (p=0,038) jelentkezett az általános csoportban (2,63% vs. 15,38%). Intratrachealis narcosisban 3 esetben (4,61%) bronchospasmus lépett fel, a spinalis csoportban terápiát igénylő remegés jelentkezett 4 esetben (10,52%).

49

11. táblázat

Aneszteziológiai szövődmények Spinalis anesztézia

Általános anesztézia

n=38

n=65

1816 (±541)

1737 (±590)

min:1000, max:3750

min 500, max:3500

Hypotonia

4 (10,52%)

0

NS

Hypertonia

1 (2,63%)

15 (23%)

p=0,006

Tachycardia

1 (2,63%)

10 (15,38%)

p=0,038

Remegés

4 (10,52%)

0

p=0,016

0

3 (4,61%)

NS

Intraoperatív infúzió (ml)

Bronchospasmus

p NS

NS: nem szignifikáns A súlyosabb eseteink közül 27 esetben (25,23%) centrális véna monitorizálásra és 9 esetben (8,41%) artériás kanül bevezetésére került sor. Ennek célja a folyadékháztartás pontosabb megtervezése, a vérnyomáscsökkentő kezelés szoros monitorizálása volt. A két invazív technikát a két súlyosabb csoportban alkalmaztuk. A centrális véna katéterezése következtében v. jugularis thrombosis 4 esetben következett be, valamennyi a Mississippi I. csoportban. Hüvelyi szülés esetén nem alkalmaztunk regionális fájdalomcsillapítást. Egyetlen csoport betegei között sem észleltünk neurológiai eltérést, illetve spinalis haematoma kialakulására utaló klinikai jeleket. Az intenzív osztályos kezelés részletes elemzéséből kiderül, hogy intravénás vasodilatátor kezelésre legnagyobb arányban (47%) a Mississippi I. csoportban volt szükség, legkisebb arányban pedig a Mississippi II. csoportban (19%). Ez az arány szignifikáns a másik két csoporttal szemben (p<0,01). A többi gyógyszerigényben nem volt különbség. Mindhárom csoportban 80% körüli volt a furosemide adás szükségessége, de dopaminet csak az I-II. csoportban kellett adni, 4-4 esetben. Szteroid adására mindhárom csoportban magas arányban került sor. Ennek oka egyfelől az anyai állapot stabilizálásának szándéka, másfelől a koraszülés (magzati tüdő érlelése) volt, a

50

koraszülés ugyanis mindhárom csoport betegei körében igen magas arányban fordult elő (az átlagos terhességi kor mindhárom csoportban 30. terhességi hét körüli volt). A fehérjepótlás magas aránya a masszív proteinuriából adódott, így az ebből fakadó súlyos oedémák mobilizálása céljából alkalmaztuk. A per os vérnyomáscsökkentést a 12. táblázatban nem részleteztem, hiszen közel valamennyi beteg részesült legalább egy gyógyszer alkalmazásában, de a betegek nagyobb részben kombinációban kapták a vérnyomáscsökkentőket. Ezek leggyakrabban a nifedipin, metoprolol és alfamethyldopa voltak. 12. táblázat

Intenzív osztályon szükséges kezelések alakulása az egyes csoportokban Mississippi I. Mississippi II. Mississippi III. n=38

n=52

p

Összesen

n=17

Iv. vérnyomás-

*p=0,005

csökkentő

**p=0,07 18 (47,3%)

10 (19,2%)

7 (41,1%)

***p=0,7 35 (32,7%)

Furosemide

33 (86,8%)

41 (78,8%)

14 (82,3%)

NS

88 (82,2%)

Fehérjepótlás

31 (81,6%)

40 (77%)

10 (58,8%)

NS

81 (75,7%)

Szteroid

32 (84%)

42 (80,7%)

13 (76,4%)

NS

87 (81,3%)

Dopamine

4 (10,5%)

4 (7,6%)

0

NS

8 (7,4%)

NS: nem szignifikáns *Mississippi I. és II. között ** Mississippi II. és III. között *** Mississippi I. és III. között

6.6. Anyai szövődmények Az anyai szövődmények és a szükséges beavatkozások gyakoriságát a 13. és 14. táblázat mutatja be. A cardiopulmonalis szövődmények közül a leggyakoribb a tüdőoedema volt (11%), és legtöbbször az egyes csoportban jelentkezett (21%). Gépi lélegeztetést szintén az első súlyossági csoportba tartozó betegek igényelték a legnagyobb arányban (18%).

51

Gyakran volt szükség transzfúzió adására. A teljes beteganyag 62%-ában végeztünk

vörösvértest-készítménnyel

transzfúziót.

A

vérkészítmény

igény

a

Mississippi I. csoportban volt a legmagasabb (76%), az egyes esetekben beadott mennyisége 2 és 12 egység között változott. A friss fagyasztott plazma (FFP) igényben ennél is nagyobb különbséget észleltünk a különböző súlyossági fokozatú esetekben: az I. csoportban a betegek 58%-a, a II. csoportban már csak 13%-a, a III. csoportban, pedig mindössze 6%-a szorult FFP adására (p<0,01). A transzfúziós igénnyel szoros összefüggést mutatott a disseminalt intravascularis coagulatio (DIC) előfordulása, DIC csak az I. (hat alkalommal) és II. (egy alkalommal) csoportban jelentkezett. Ez utóbbi szövődménnyel mutat összefüggést a hysterectomiák száma, így az I. csoportban 4 esetben, a II. csoportban egy esetben kényszerültünk méheltávolításra. Méhűri vizsgálatra és abrasióra abban az esetben került sor, ha a beteg állapota nem javult a szülés után, és/vagy az elvégzett ultrahangvizsgálat retentio lehetőségét vetette fel. Ennek megfelelően öt alkalommal (5%) került sor ilyen beavatkozásra, minden alkalommal a két súlyosabb betegcsoportban a betegek állapota a műtét után javult. Amennyiben az intenzív kezelés - beleértve a szteroidadást is - és a terhesség befejezése ellenére elmaradt a betegek állapotának javulása, plasmaferesist vettünk igénybe. Erre öt esetben kerül sor, négy alkalommal a Mississippi I. és egy alkalommal a II. csoportban. Thromboemboliás szövődmény négy esetben alakult ki, egy alkalommal ez sinus cavernosus thrombosis volt. Valamennyi a súlyos thrombocytopeniával járó csoportban (Mississippi I.) jött létre. Egyéb neurológiai szövődményként eclampsia fordult elő, ami szintén a két súlyosabb csoportban jelentkezett (M-I. 11%; M-II. 8%). Átmeneti

vesekárosodást

összesen

11%-ban

tapasztaltunk,

mindhárom

csoportban hasonló, 10% körüli gyakorisággal. Ezek egyike sem igényelt dialysist. Az intezív osztályon betegeink átlagosan 3 napot töltöttek, leghosszabb időt a Mississippi I. csoport tagjai (3,6 nap), a II. és III. csoport esetei azonos időt (2,6 nap) töltöttek. Intenzív Osztályunkon kezelt betegeink közül kilencet (8%) helyeztünk át más intenzív terápiás osztályra. Ezek indikációi az igen súlyos anyai állapot, kezdődő többszervi elégtelenség voltak. Az érintett betegek légzési elégtelenség miatt tartósan gépi lélegeztetést igényeltek, illetve plasmaferesisre volt szükségük. A betegeket

52

néhány napos intenzív kezelés után visszavettük, így végül ezek a betegek is klinikánkról távoztak otthonukba. A HELLP szindróma miatt kezelt 107 betegünkben anyai haláleset nem fordult elő. (1998-ban kezeltünk klinikánkon egy beteget, akinél haematológiai osztályon idiopathiás thrompocytopeniát (ITP) igazoltak és korábban már kezelték neurológiai osztályon bizonytalan eredetű zsibbadás miatt. Császármetszése után két alkalommal eclampsiás görcse jelentkezett, ami miatt további kezelés céljából a Neurológiai Klinikára helyeztük. A kezelhetetlen intracranialis nyomásfokozódás miatt beékelődés és a gyermekágyas nő halála következett be. A boncolás utólag HELLP szindrómát állapított meg.) 13. táblázat

Az anyai szövődmények gyakorisága Mississippi I. Mississippi II. Mississippi III. n=38

n=52

n=17

8 (21 %)

3 (6%)

1 (6%)

embolisatio

4 (10,5%)

0

0

Eclampsia

4 (11%)

4 (8%)

Oliguria

5 (13%)

5 (10%)

Infectio

20 (52,6%)

Tüdőoedéma

p

Összesen

*p=0,029 12 (11%)

Vénás thrombo-

DIC

*p=0,028

4 (4%)

NS

8 (7%)

2 (12%)

NS

12 (11%)

17 (32,7%)

6 (35,3%)

NS

43 (40%)

6 (16%)

1 (2%)

0

*p=0,02

7 (7%)

3,6±2

2,7±1,6

2,6±2

NS

3±2

ITO ellátás (nap) NS: nem szignifikáns

* Mississippi I. és II. között

53

14. táblázat

Az anyai szövődmények következtében szükséges beavatkozások gyakorisága Mississippi I. Mississippi II. Mississippi III.

Gépi lélegeztetés

n=38

n=52

n=17

7 (18%)

0

1 (6%)

Összesen

*p=0,002

8 (7%)

*p=0,098

Vörösvértest transzfúzió

p

29 (76%)

31 (60%)

6 (35%)

**p=0,004 66 (62%)

Friss fagyasztott plazma transzfúziója

*p<0,001 22 (58%)

7 (13%)

1 (6%)

**p<0,001 30 (28%)

Thrombocyta szuszpenzió

*p<0,001 21 (55%)

6 (12%)

0

4 (11%)

1 (2%)

0

NS

5 (5%)

és abrasio

3 (8%)

2 (4%)

0

NS

5 (5%)

Plasmaferesis

4 (11%)

1 (2%)

0

NS

5 (5%)

Áthelyezés

6 (16%)

2 (4%)

1 (6%)

*p=0,05

9 (8%)

transzfúziója

**p<0,001 27 (25%)

Hysterectomia abdominalis Méhűri vizsgálat

* Mississippi I. és II. között ** Mississippi I. és III. között 6.7. Neonatalis eredmények A terhességi hetek tekintetében a három betegcsoport lényegében egyező volt. Valamennyi terhességet a 30. hét körül fejeztük be (M-I. 30,5 hét; M-II. 31,3 hét; M-III. 29,6 hét). A terhességi időhöz hasonlóan az újszülöttek átlagos születési súlya sem mutat lényeges különbséget: a Mississippi I. csoportban 1327 g, a II. csoportban 1380 g, a Mississippi III. csoportban 1167 g átlagos értéket találtunk. Mint látható, anyagunkban a HELLP szindróma szempontjából legenyhébb csoportban a magzati születési súly a legalacsonyabb volt. Ezzel szemben állnak az átlagos Apgar értékek. A

54

Mississippi I. csoportban születetteké volt a legalacsonyabb, mind az egyperces, mind az ötperces érték tekintetében, de a különbség nem szignifikáns (15. táblázat). A született újszülöttek 52%-a fiú, 48%-a leány volt. A korai neonatalis mortalitás anyagunkban 6,5% volt. 15. táblázat

A terhességi kor és az újszülöttek születési adatainak alakulása az egyes súlyossági csoportokban (átlag±SD) Mississippi I.

Mississippi II.

Mississippi III.

n=38

n=52

n=17

Terhességi hét

30,5±5

31,3±4

29,6±3

NS

Minimum

19. hét

25. hét

23. hét

NS

Maximum

39. hét

37. hét

36. hét

(gramm)

1326,76±754

1379,55±710

1167,33±469

Minimum

370

340

450

Maximum

3850

3050

2100

39,97±9

41,21±7

39,21±6

Minimum

23

24

26

Maximum

59

55

49

Apgar1 perces

6,09

6,93

7,62

NS

Apgar 5 perces

7,24

8,24

8,77

NS

Születési

p

súly NS

Újszülött hossz (cm)

NS

6.8. A Leiden mutáció gyakorisága Betegeink között az V. faktor Leiden mutáció heterozygota formája 16,7%-ban, homozygota eset 1,85%-ban fordult elő. Az egészséges terhes nők között ez az arány 4,85% volt (16. táblázat).

55

16. táblázat

A Leiden mutáció gyakorisága az egészséges és HELLP szindrómás terhes nők között

Átlagéletkor (év)

Egészséges terhes nő

HELLP szindrómás beteg

n=103

n=54

30,4 (17-38)

30,7 (23-44)

Leiden heterozygota pozitív Leiden homozygota

p NS p=0,016

5 (4,85%)

9 (16,7%)

0

1 (1,85%)

NS

6.9. A II. faktor prothrombin mutáció gyakorisága Betegeink között az II. faktor prothrombin gén mutáció heterozygota formája 1,85%ban fordult elő. Az egészséges terhes nők között ezt az arányt 2,91%-nak találtuk (17. táblázat). 17. táblázat

A II. faktor prothrombin mutáció gyakorisága az egészséges és a HELLP szindrómás terhes nők között

Átlagéletkor (év)

Egészséges terhes nő

HELLP szindrómás beteg

(n=103)

(n=54)

30,4 (17-38)

30,7 (23-44)

Prothrombin mutáció

NS p=0,57

Prothrombin mutáció heterozygota pozitív

p

3 (2,91%)

1 (1,85%)

0

0

homozygota

6.10. A HELLP szindróma utáni terhességek lefolyása A HELLP szindrómával szövődött és az ismételt terhességek legfontosabb jellemzőit a 18. táblázatban foglaltam össze. A 25 ismételten terhes nő közül 18 (72%) esetben egy,

56

5 (20%) esetben kettő, egy (4%) esetben három, további egy (4%) esetben négy ismételt terhesség fordult elő. Így összesen 35 terhesség lefolyását volt módom elemezni. A 35 terhességből 7 (20%) korai (6-8. terhességi hét), egy (2,9%) középidős vetéléssel (19. terhességi hét) végződött. Az ismételt terhességekben a spontán vetélések aránya így összesen 8/35 (23%). A 24. terhességi hetet 27 terhesség érte el, illetve haladta meg. A szüléssel végződő terhességek átlagos gestatiós ideje 5 héttel volt hosszabb (35 hét), mint a HELLP szindrómával szövődött terhességek átlagos ideje. A HELLP szindrómát követő terhességekben a koraszülés (<37. hét) gyakorisága 15/27 (55%), az érett szüléseké 12/27 (45%) volt. A szövődménymentesen érett súlyú magzatot szülők közül kettő a 38., hat a 39., négy pedig a 40. héten szült. A fentiek következtében a HELLP szindrómát követő terhességekben az átlagos gestatiós idő hosszabb, mint a HELLP szindrómás terhességnél, ebből adódóan az átlagos születési súly is magasabb. A korai neonatalis mortalitás is magasabb az első terhesség alkalmával (11/50 vs. 2/27). 18. táblázat

A HELLP szindrómával szövődött terhességek és ugyanezen nők nem vetéléssel végződő ismételt terhességeinek anyai és neonatalis jellemzői

Terhességi kor Születési súly <34. hét

HELLP szindrómás

HELLP szindrómát követő

p

terhesség

terhesség

n=50

n=27

30 hét (23-39 hét)

35 hét (24-40 hét)

p=0,79

1311 g (370-3850 gr)

2633 g (550-4200 gr)

p<0,01

35 (70%)

7 (25,9%)*

p<0,001

11 (22%)

2 (7,4%)

p=0,09

Korai neonatális mortalitás

A HELLP szindróma után bekövetkező terhességekben fellépett szövődményeket a 19. táblázat tartalmazza. A leggyakoribb terhességi szövődmény a praeeclampsia volt, ami 12 (44,4%) terhességben alakult ki ismételten. A betegség nyolc esetben (67%) enyhe, négy esetben (33%) súlyos lefolyású volt. A HELLP szindróma három beteg (11%) összesen négy terhességében ismétlődött. Egy betegnek a HELLP szindróma után két terhességében is kialakult HELLP szindróma: első alkalommal a 24. héten 550

57

g éretlen újszülöttet szült, aki a harmadik életnapon exitált, a második terhessége a 19. héten a méhen belüli magzat elhalásával fejeződött be. 19. táblázat

A HELLP szindrómás terhességet követő terhességek lefolyása (n=35) Betegszám

A kóros állapot bekövetkezése

Vetélés

8/35 (23%)

6-8. és 19.

Zavartalan terhesség

12/27 (44%)

38-40.

Enyhe praeeclampsia

8/27 (29,6%)

33-38.

Súlyos praeeclampsia

4/27 (14,8%)

27.,30.,32.,36.

HELLP szindróma

4/28 (14,28%)

19.,24.,25.,34.

Koraszülés 32-37. hét

11/27 (26%)

<37. hét

Koraszülés <32. hét

4/27 (14,8%)

<32. hét

Lepényleválás

1/27 (14,8%)

27.

3 (11,11%)

19.,24.,25.

Korai neonatális mortalitás Krónikus anyai betegségek

Felmérésünkben kiemelt figyelmet fordítottunk a HELLP szindrómával szövődött terhesség utáni időszakban kialakuló krónikus anyai betegségek előfordulására és gyakoriságuk meghatározására (20. táblázat). A 2-6 éves követési időszakban a hypertonia volt a leggyakrabban kialakuló krónikus anyai betegség (24%). Az emésztőrendszeri betegségek közül a gastro-oesophagealis reflux (GER) betegség és az ulcus duodeni gyakori előfordulása emelendő ki. Két betegben bőrgyógyászati szakvizsgálattal igazolt psoriasis alakult ki. A migrén előfordulása is emelkedett a HELLP szindrómás terhesség után.

58

20. táblázat

Krónikus anyai betegségek megoszlása HELLP szindróma előtt és után (n=50) HELLP szindróma előtt

HELLP szindróma után

p

4/50 (8%)

12/50 (24%)

p=0,029

Szívritmuszavar

1/50 (2%)

2/50 (4%)

NS

Gastroduodenalis

3/50 (6%)

10/50 (20%)

p=0,038

Psoriasis

2/50 (4%)

2/50 (4%)

NS

Migrén

1/50 (2%)

3/50 (6%)

NS

Krónikus magas vérnyomás

betegségek

Az allergiás kórképek gyakoribb előfordulása (22%) kiemelésre méltó, s ezekhez adódik az asthma bronchiale is, amelynek gyakorisága 2%-ról 6%-ra emelkedett (21. táblázat). A HELLP szindrómás terhesség után, az SLE, az antiphopholipid szindróma és egyéb ritka autoimmun betegségek is jelentkeztek (pl. Devic’s szindróma). Az összes immunológiai betegség száma, a HELLP szindróma előtti tizenháromról (13/50) huszonkettőre (22/50) emelkedett (p=0,06). 21. táblázat

Allergia és autoimmun betegségek a HELLP szindróma előtt és után (n=50) HELLP szindróma előtt

HELLP szindróma után

Allergia

9/50 (18%)

11/50 (22%)

Asthma bronchiale

1/50 (2%)

3/50 (6%)

SLE

1/50 (2%)

2/50 (4%)

Antiphospholipid szindróma

2/50 (4%)

4/50 (8%)

Devic’s szindróma

0/50

1/50 (2%)

Rheuma faktor pozitivitás

0/50

1/50 (2%)

59

7.

Megbeszélés

7.1. A HELLP szindróma gyakorisága A HELLP szindróma diagnosztikus kritériumainak bevezetése és általános elterjedése óta egyre többször kerül felismerésre a tünetegyüttes, gyakoriságát nehéz pontosan számszerűsíteni (2,36,132). Ebben legalább két tényező játszik szerepet: egyfelől a változatos megjelenési formák (az ún. részleges HELLP szindróma) miatt nem egységes a diagnózis felállítása, másfelől a közlemények túlnyomó többsége olyan intézetekből származik, ahol a HELLP szindróma gyakorisága lényegesen magasabb, mint a lakosság átlagában. Az általam vizsgált periódusban (1995. január 1. és 2004. december 31. között) klinikánkon 29189 szülés zajlott le, közülük 107 esetben diagnosztizáltunk HELLP szindrómát, ami 0,37%-os gyakoriságot jelent. Beteganyagunkban a kórképnek az összes szüléshez viszonyított aránya 1/300. Ez az érték 1,33-szorosa a fejlett egészségüggyel rendelkező észak- és nyugat-európai, valamint észak-amerikai egyetemi klinikák betegei között végzett felmérésekben szokásosan becsült 1/400-as aránynak (36). Ennek oka valószínűleg a hazánkban jól működő betegirányítási rendszerben (progresszivitás, mentők szervezettsége stb.) keresendő. Adataimból látszik, hogy az évenként diagnózisra kerülő esetek száma emelkedik, aminek több oka is lehet. Nő az először szülő nők átlagéletkora, valamint a várandós nőkkel foglalkozó orvosok egyre többször gondolnak a betegség kialakulásának lehetőségére, így az egyre többször kerül felismerésre. A praeeclampsiás betegek konzervatív kezelése során a gestatiós kor kitolódik, ami magzati szempontból előnyös, de magában hordozhatja a HELLP szindróma kialakulásának veszélyét. Saját eseteink döntő részét (74%) a progresszív betegellátás keretében sürgősséggel klinikánkra küldött esetek képezik. Másik további jelentős hányadát jelentik a klinikánkra, mint perinatalis centrumba küldött veszélyeztetett terhességek gondozása közben kialakuló HELLP szindrómás esetek (21%). A maradék néhány százalék a gondozatlan terhességekből, a háziorvos által felismert és beküldött esetekből, valamint az otthonról szintén a mentők által szállított egy-egy esetből tevődik össze.

60

7.2. Betegeink klinikai adatai A kórkép kialakulhat a szülés előtt és a szülés után egyaránt. Sibai 304 eset elemzése kapcsán azt találta, hogy a betegség 69%-ban a szülés előtt jelentkezett, ebből 4% a 20. terhességi hét előtt, 11% a 21. és 26. hét között alakult ki, és az esetek 15%-a a második trimeszterben fordult elő (131). Ritkán előfordulhat, hogy a betegség a gyermekágyban jelentkezik, leggyakrabban a szülést követő 48 órán belül. A postpartum jelentkező esetek 79%-ában a betegeknek a szülés előtt praeeclampsiájuk volt. Ezeknél a betegeknél nagyobb valószínűséggel alakul ki a szülés után szövődményként pulmonalis oedema és akut veseelégtelenség (131). Klinikánk beteganyagában a szindróma 90%-ban a szülés előtt alakult ki, egy esetben jelentkezett a 20. terhességi hét előtt, 21%-ban a 28. hét előtt, 44%-ban pedig a 28 és 32. hét között. A 20. hét előtt jelentkező esetek nagyon ritkák, az irodalom is csak néhány esetről számol be, amelyekben az anyai veszélyállapot miatt vetélésindukció vált szükségessé (43). Anyagunkban legkorábban a 19. héten alakult ki a betegség, egy olyan várandós nő esetében, akinél a kórkép mindhárom terhességében, az utolsó alkalommal már a 20. hét előtt fellépett. Plasmaferesist alkalmaztunk, de a beteg állapota nem javult, sőt romlott, így sürgősséggel sectio parvát kellett végeznünk. A 32. hetet betöltött eseteink mindössze 35%-ot tettek ki. A szülés előtti HELLP szindrómák 95%-a a 37. hét előtt alakult ki. A nemzetközi vizsgálatok eredményei alapján a kórkép leginkább 25 év feletti, többedszer szülő nőkben alakul ki (131), és a felmérések nem találtak különbséget az egyes és többes terhességek között (122). Beteganyagunkban az anyai átlagéletkor 29 év körüli volt (a legfiatalabb 14 és a legidősebb 43 éves) és a nemzetközi irodalomban fellelhető adatokkal szemben saját adataink azt mutatták, hogy a kórkép többször jelentkezett először szülőkön (60%). Anyagunkban az ikerterhességek aránya 6,5%-os volt. HELLP szindrómás terheseink testsúlya mindhárom csoportban 70 kg körüli volt, nem találtunk szignifikáns különbséget az egyes csoportok között, de a III. csoportban volt az átlagos testsúly a legnagyobb. Nem volt extrém túlsúlyos a betegeink között, a hirtelen súlygyarapodás is jelentős részben a praeeclampsiát kísérő oedemából származott.

61

Retrospektív vizsgálatunkban a praeeclampsia tünetei 90%-ban voltak jelen. A felvételkor mért átlagos vérnyomás érték a legalacsonyabb (149/97 Hgmm) a Mississippi I. csoportban volt, a legmagasabb (161/102 Hgmm) pedig a Mississippi III. csoportban, mind a systoles, mind a diastoles érték viszonylatban és az egyes csoportok tagjai nem mutattak szignifikáns különbséget. A pulzusszám tekintetében sincs jelentős különbség a három csoport között, a felvételkor mért pulzus 80/min körüli volt. A súlyos hypertonia azokra az esetekre jellemező, amikor a betegség a praeeclampsia konzervatív kezelése során alakul ki. Jellemző lehet a hirtelen testsúlygyarapodás az oedéma miatt és a nagy pulzusamplitúdó, azaz a diastoles vérnyomás gyakran 90 Hgmm alatti (68). Gyakran jelentkezik ezekben az esetekben látászavar, de akár corticalis vakság, vagy üvegtesti vérzés is felléphet (68). A tünetek közül az epigastrialis fájdalom (90%) és a hányinger, hányás a HELLP szindróma szempontjából a legspecifikusabb tünetek, melyek megléte párhuzamosan magas LDH és AST értékekre is utalhat (77,131). A fizikális vizsgálat jobb oldali epigastrialis nyomásérzékenységet igazol (80%), valamint jelentős súlygyarapodást a kifejezett oedema miatt (60%) (130). Ezek a tünetek elsősorban gastrointestinalis betegség gyanúját keltik, de terhesség alatt sem ritkák, így eleinte gyakran más irányban vizsgálják a várandós nőket. Betegeink körében a fenti tünetek 68%-ban fordultak elő, azaz ritkábban, mint a Sibai által leírt 90% (131). A gyomortáji panaszok gyakori jelenléte miatt –amelyek a két súlyosabb csoportban fordulnak elő gyakrabban - a HELLP szindrómát egyes szerzők gastrointestinalis praeeclampsiának is nevezik (47). Saját eredményeink szerint már a tünetek megoszlása felhívja a figyelmet arra, hogy a Mississippi III. csoport átmenet képez a HELLP szindróma és a súlyos praeeclampsia között. Anyagunkban ez a csoport képezi a súlyos praeeclampsia konzervatív kezelése során kialakuló HELLP szindrómás eseteket, amikor is az első tünetek jelentkezésekor az anya biztonsága érdekében lezárjuk a terhességet. Ez is felhívja a figyelmet a praeeclampsiás terhes nők konzervatív kezelése során a rendszeres laboratóriumi vizsgálatok szükségességére, mivel a betegség akár néhány óra alatt is kifejlődhet (77,131). A gastrointestinalis panaszok mellett a praeeclampsiával együtt járó szubjektív tünetek is gyakori előfordulást mutattak. Ezek a fejfájás (44%), a látászavar (19%), a fokozott reflexingerlékenység (36%) voltak. Icterust ritkán, a betegségnek már igen

62

előrehaladott formáiban észleltünk (6%). Eclampsia a terhesség befejezése előtt 5 (5%) esetben jelentkezett. E két utóbbi tünet csak a két súlyosabb csoportban jelentkezett (Mississippi I-II.).

7.3. Laboratóriumi jellemzők A jellemző laboratóriumi eltérések (vérlemezkeszám, LDH, AST, össz-bilirubin) felvételi értékében szignifikáns különbség volt a három csoport között. Az átlagos haematocrit érték felvételkor normál értéket mutatott valamennyi csoportban, majd ezt követően

csökkent.

Ennek

hátterében a praeeclampsia egyik jellemzője,

a

haemoconcentráció állhat, amely a későbbiekben az infúziók adása, a szülést, császármetszést kísérő vérveszteség következében csökkenést mutat. A haematocrit később lassan emelkedik, a növekedés hátterében az esetek jelentős részében a kapott transzfúziók állnak. Saját eredményeim az irodalmi vizsgálatok eredményeivel egybehangzóan azt mutatják, hogy a májenzim eltérések szövődménymentes esetben a szülés után 4-5 nappal visszatérnek a normál tartományba (72). A kórkép 48 órán belül általában rendeződik, emelkedik a thrombocyták száma, csökken a laktát-dehidrogenáz szintje, és a 4. postpartum napra kiderül, hogy szövődménymentes esetről van-e szó. Anyagunkban azt találtuk, hogy a laboratóriumi értékek

a

szülés

után

fokozatosan

javulnak

(még

1-2

napig

átmenetileg

rosszabbodhatnak is), és a 3-5. napra rendeződnek. Érdekes, hogy az AST és ALT értékei párhuzamosan változnak, de az ALT csúcskoncentrációja elmarad az AST-jéhez képest, mely tapasztalatunk egyezik Martin eredményeivel (72). Az LDH rendeződése az I-II. súlyossági csoportban lassabban következik be, akár 1 hét is szükséges lehet a normál tartomány eléréséhez. Ennek oka lehet, hogy az LDH emelkedésnek két tényezője is van, a haemolysis és a májelváltozások. A vérlemezkeszám anyagunkban a Mississippi I. csoportban csak a 3. nap után érte el 100000/µl feletti szintet, míg a II. csoportban ez a 2. napon bekövetkezik a szövődménymentes esetekben. A rendeződés után is fontos a vérlemezkeszám ellenőrzése a túlkompenzáció miatt, amely a terhesség befejezése után egy héttel figyelhető meg. Adataink szerint Martin és munkatársai tapasztalataival egyezően a

63

Mississippi I. csoportban a laboratóriumi eltérések később rendeződtek a másik két csoporthoz képest (72). Vizsgálatunkban összesen 4 esetben alakult ki thromboemboliás szövődmény, valamennyi az I. súlyossági csoportban. Ezekben az esetekben egyes szerzők szerint alacsony dózisú acetylsalicyl-sav, vagy alacsony molekulasúlyú heparin (LMWH) alkalmazása indokolt a gyermekágyi thromboemboliás szövődmények megelőzése céljából (107). Ezt eddig 15 esetben (14%) alkalmaztuk.

7.4. Szülészeti ellátás A kórkép hirtelen kialakulása és gyors progressziója gyakran szükségessé teszi a terhesség gyors befejezését. Az a tény, hogy a súlyosabb formák már a II. trimeszterben kialakulnak, a császármetszés igen magas arányához vezet. Ez Weinstein anyagában primiparák körében 76%-os volt (153). Magann és Martin szerint a 34. terhességi hét után jelentkező eseteknél megkísérelhető a hüvelyi szülés is szteroid védelmében, stabil anyai és magzati állapot esetén, s ennek eldöntésére akár 24 óra is adható. Az időben elkezdett szteroiddal átmenetileg stabilizálható az anyai állapot, hatására javulhat a vérlemezkeszám, az LDH, AST, ALT, elősegítjük általa a magzati tüdő érését, megelőzhető vele az újszülött agyvérzése és a necrotizáló enterocolitis kialakulása (68). A császármetszés során ők az alsó median metszést javasolják, így kevesebb vérveszteséget és sebszétválást találtak. Szülés után a lepény spontán leválását tartják megfelelőnek, ezzel kevesebb vérveszteséget és postpartum endometritist igazoltak (65). Briggs és munkatársai nem találtak összefüggést a metszés jellege és a hasfal drainálása, valamint a postoperatív szövődmények, mint a haematoma és a sebszétválás között. Véleményük szerint a Pfannenstiel metszés is elfogadható, de ezt természetesen a körülmények határozzák meg (16). Anyagunkban mindkét metszés hasonló gyakorisággal fordult elő, és a postoperatív szövődmények (hasfali haematoma) nem függtek a hasfal nyitásának módjától. Gyakori jelenség a műtétek során nagyobb mennyiségű ascites jelenléte a hasüregben. HELLP szindrómában az ascites nem mutat összefüggést a betegség

64

súlyosságával, azaz a thrombocytopeniával és a májenzimek emelkedésével, azonban nagyobb mennyiség jelenléte a hatszorosára emeli a szívelégtelenség és kilencszeresére az ARDS kialakulásának kockázatát (155). Saját anyagunkban is a jelentősebb mennyiségű szabad hasi folyadékkal komplikált esetekben a tüdőeodema aránya magasabb volt (11%). Az ascitesnek több oka is lehet, azaz immunológiai betegségekben,

gyógyszerek

mellékhatásaként,

májműködési

zavarokban

is

előfordulhat. Négy nem HELLP szindrómás esetünkben hasűri antisepticus lavage után észleltük kémiai peritonitis és következményes ascites kialakulását. A császármetszés során kerülendők a máj körüli manipulációk, az epigastrium nyomása. A laparotomia során amennyiben vért találunk a hasüregben, úgy a májrupturát, a májhaematomát ki kell zárni. Saját anyagunkban a májhaematoma, máj ruptura egyetlen esetben sem fordult elő. A posztoperatív szövődmények időbeni észlelése céljából tanácsos a hasüreget drainálni, melynek segítségével az esetleges utóvérzés időben észlelhető (33). A hassebhaematoma is gyakoribb, ezért javasolt subfasciális és suprafascialis drainek behelyezése is (16,131). Vizsgálták a posztoperatív felépülés szempontjából a terhesség befejezése utáni curettage szerepét. Magann és munkatársai nem találtak szignifikáns javulást ebben a tekintetben, ezért ennek rutinszerű alkalmazását ők nem javasolják (68,124). Klinikánk gyakorlatában 5 esetben végeztünk méhűri vizsgálatot és abrasiót, a két súlyosabb csoportban, azokban az esetekben, amikor a beteg állapotjavulása a terhesség befejezése után elmaradt és ultrahangvizsgálattal felmerült placenta retentio lehetősége, illetve a “góctalanítás”-tól vártunk állapotjavulást. Tekintve, hogy azokban az esetekben, amikor abrasiót vagy hysterectomiát végeztünk 12-24 órán belül jelentős állapotjavulást tapasztaltunk, feltételezzük, hogy a pathogenesisben szerepet játszó placentaágy (trophoblast sejtek) felszámolásával végülis “góctalanítást” végeztünk. Livingstone és munkatársai 189 HELLP szindrómás beteg vizsgálata során azt találták, hogy a 30. hét előtt indított szüléseknek csak 15%-a zajlott hüvelyi úton, ez az arány a 30. és 34. hét között már 47,5% volt (63). Martin a legsúlyosabb csoportban 61%-os, a második csoportban 57%-os, a harmadik csoportban 53%-os császármetszési frekvenciát talált (77). Magann közleményében, a császármetszés arányát a 30. hét előtt 87%-osnak találta (65). A hüvelyi szülések magasabb előfordulását találták azokban az esetekben, amikor a HELLP szindróma diagnózisának felállításakor már elkezdték az

65

intravénás dexamethason terápiát. Ennek két célja van, egyfelől a magzati tüdő érésének elősegítése, másfelől az anyai állapot stabilizálásával a hüvelyi szülés esélyeinek fokozása (65). Anyagunkban hüvelyi szülés mindössze 4 esetben fordult elő. A császármetszés frekvenciája rendkívül magas 96%-os volt. Ennek a hátterében a primiparák magas aránya (60%) is állhat és ebből adódott az aktív kezelés gyakoribb alkalmazása is. A betegek jelentős része a progresszív betegellátás keretében került klinikánkra, azaz nagyrészükben a diagnózis késett, így állapotuk is rosszabb volt, ami szükségessé tette a terhesség azonnali befejezését.

7.5. Aneszteziológiai módszerek Saját anyagunkban spinalis anesztéziára a Mississippi I. és II. csoportban is sor került. Ennek oka, hogy a műtét előtti vérvizsgálat magasabb vérlemezkeszámot mutatott, annak csökkenése a postpartum időszakban következett be. Számos szerző felhívja a figyelmet, arra, hogy az anesztézia megválasztásához nem elegendő csak a thrombocyták számának figyelembe vétele, egyéb véralvadási értékek vizsgálata is szükséges, valamint mérlegelendő a beteg klinikai állapota. Gyakorlatunkban az érzéstelenítés előtt véralvadási vizsgálatot is végeztünk, azaz ellenőriztük a prothrombin, a fibrinogén és D-dimer szintet és a parciális thromboplastin időt. A gerincközeli érzéstelenítés kapcsán gyakorlatunkban egyetlen esetben sem alakult ki spinális haematoma. Az anesztézia kivitelezése előtt igen fontos az anya állapotáról tájékozódni, különös tekintettel az esetleg nehéz intubatióra, a keringési és a véralvadási viszonyokra. Amennyiben intubatiós nehézség várható, úgy az elkerülhető az időben bevezetett epiduralis kanüllel. További vizsgálatok időben való elvégzése javasolt, így a vérnyomás ellenőrzése, a folyadékháztartás állapotának felmérése, a veseműködés, alvadási status és nem utolsósorban tájékozódni a vénabiztosítás lehetőségeiről. A regionális anesztézia az általános anesztéziával szemben előnyösebb a HELLP szindrómás betegek esetén is. A narkózis során kialakuló fatális szövődmények valószínűsége hétszeres a regionális anesztéziával szemben a várandós nők érzéstelenítése során (102). Intratracheális narkózisra akkor került sor, ha súlyos anyai

66

vérzés állt fenn, továbbá magzati bradycardia esetén illetve súlyos thrombocytopenia fennállásakor. A vérlemezkeszám csökkenés drámaian bekövetkezhet akár néhány óra leforgása alatt is, ezért a döntésünket mindig friss (néhány órán belüli) leletek birtokában igyekeztünk meghozni. Az általános anesztézia során az aneszteziológus három nehéz szituációval áll szemben. Az egyik rizikótényező a nehéz intubálás, vagy az intubatiós képtelenség, így az aspiráció veszélye. Számolnunk kell továbbá gyógyszerkölcsönhatásokkal és az esetek közel 90%-ában jelenlévő praeeclampsia miatt a fokozott szimpatikus válaszreakcióval az intubatio és az extubatio során (21,69,87). Hypertoniás kiugrások agyvérzéshez vezethetnek. Kialakulhat szívelégtelenség is, amely a leggyakoribb anyai halálok praeeclampsiában (102). A fenti szövődmények elkerülése érdekében az indukció során javasolt vérnyomáscsökkentő adása, így például labetalol, rövid hatású opiátok (pl. remifentanil), magnézium-szulfát, lidocain, kalciumcsatorna blokkolók (112). Az intubatiós képtelenség a szülészeti populációban lényegesen gyakoribb az általános sebészeti beteganyaghoz képest (1/280 vs. 1/2230), ez különösen vonatkozik a praeeclampsiás terhességekre, az azokhoz társuló kifejezett oedéma és nyálkahártya sérülékenység miatt. A fiberoscopos éber intubatio jelentős stresszhatással jár, amely hypertoniás krízist eredményezhet (21). Az intubatio sikertelensége esetén szóba jöhet laryngealis maszk használat, azt azonban nem szabad elfelejteni, hogy ez nem véd az aspiratiótól. Amennyiben nem sikerül intubálni az anyát, és a magzat állapota stabil, úgy az anya felébresztése után regionális anesztéziát is lehet alkalmazni, vagy ha az kontraindikált, akkor fiberoscopos intubálást kell végezni. Végső megoldásként, ha másképp nem biztosítható az anesztézia, akkor conicotomiára is szükség lehet. Igaz, számos gyógyszer közül választhatunk a gyors intubatio végrahajtása és az aspiratio elkerülése érdekében, de ideális módszer ma sem létezik (139). A

HELLP

kiszámíthatók

a

szindrómás

betegek

májérintettség

miatt,

esetén

a

másrészt

gyógyszerhatások a

magnézium

nehezen okozta

gyógyszerkölcsönhatás miatt (68). A magnéziumnak a méhre is van hatása, atoniát okozhat, különösen, ha volatilis anesztetikumokat is alkalmaztunk az altatás során. Figyelembe véve a meglévő májérintettséget és a beszűkült vesefunkciót, olyan gyógyszerek választása ajánlott, amelyek minimális máj-, illeve vese metabolizmussal

67

rendelkeznek. Ebből a szempontból ideális a relaxánsok közül a (cis)-atracurium. Indukcióra a propofol javasolt mivel nincs aktív metabolitja, rövid a felezési ideje és vasodilatatiót okozó hatásával az esetleges hypertoniás crisis is kivédhető. Succinylcholin alkalmazásakor tekintettel kell lenni a terhesség és a HELLP szindróma miatt a csökkent plazma-cholinesterase koncentrációra, bár ezt ellensúlyozza, hogy gyorsan, 1-1,5 perc alatt kiváló intubatiós körülményeket biztosít (64,100). A hüvelyi szüléssel járó fájdalom csillapítására ideális aneszteziológiai módszer az epiduralis fájdalomcsillapítás. Ennek több oka is van. Egyrészt ez a módszer biztosítja a leghatékonyabb fájdalomcsillapítást, másrészt alkalmazásával csökkenthető a praeeclampsiával együtt járó fokozott szimpatikus válaszreakció, így csökken a keringő katekolaminok szintje a vérben, és javul az uteroplacentaris keringés is (51,90,102). Ezek a hatások javítják a praeeclampsiás terhes nő állapotát, azaz az epiduralis fájdalomcsillapítás terápiás értékű lehet súlyos praeeclampsiával szövődött HELLP szindrómás helyzetekben (69). Az epiduralis szülési fájdalomcsillapítás előnyei császármetszés esetén is érvényesülnek. A lassabb hatásbeállás miatt a szimpatikus blokád is fokozatosan alakul ki, így elkerülhető a hirtelen vérnyomásesés, ami lehetővé teszi az aneszteziológus számára a fokozatos folyadékpótlást is. A szükség esetén alkalmazott ephedrinet biztonságosnak bizonyult ebben a betegcsoportban is. Az újszülött állapota is jobb epiduralis analgesia, mint általános anesztézia után (87). Sokáig vitatott volt a spinalis anesztézia alkalmazása a praeeclampsiával, HELLP szindrómával szövődött terhességek során a gyors hatásbeállás miatt, amely magában hordozza a hirtelen vérnyomásesés veszélyét. Az utóbbi években végzett retrospektív vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a vérnyomáscsökkenés mértéke, az alkalmazott infúziók mennyisége, a szükséges ephedrin adagok, az anyai és magzati kimenetel hasonló epiduralis és spinalis anesztéziában végzett császármetszések során ebben a betegcsoportban is (19,20,46,151). Az ephedrin szükségességében és dózisában nem találtak szignifikáns különbséget az epiduralis és spinalis csoportban végzett felmérés során SharwoodSmith és munkatársai (129). Egy prospektív tanulmány spinalis anesztézia során a hypotensio előfordulását és súlyosságát ritkábbnak, illetve enyhébbnek találta a praeeclampsiás csoportban az egészséges terhes nőkhöz képest (3). Egyes szerzők véleménye szerint a spinalis anesztézia tűnik a választandó aneszteziológiai módszernek

68

a császármetszés érzéstelenítésére ebben a magas rizikójú terhespopulációban is (69). Az utóbbi évtizedben elterjedt kombinált spinalis-epiduralis érzéstelenítést az irodalom a kevesebb tapasztalat miatt egyelőre nem ajánlja ezeknél a betegeknél, különösen a sürgős esetekben. A regionális technikák kontraindikációs köre jelentősen leszűkült az utóbbi években. Ezek az igazolt véralvadási zavar, a szúrásnak megfelelő helyen infekció, a fixált perctérfogattal járó szívbetegségek, a nem korrigált súlyos hypovolaemia, valamint ha a beteg visszautasítja azt. A HELLP szindróma az esetek jelentős részében a thrombocytopenia miatt véralvadási zavarral is jár. Mennyi az a thrombocyta érték, amely felett kijelenthetjük, hogy nincs véralvadási zavar, azaz a regionális érzéstelenítés kivitelezhető? Milyen tesztekkel igazolhatjuk ezt? Jelenleg nincs olyan érték és olyan teszt, amely ezekre a kérdésekre egyértelmű választ adna. Egyes vizsgálatok azt mutatták, hogy az alvadási tesztek (prothrombin idő, parciális thromboplastin idő és a fibrinogén koncentráció) nem változnak addig, ameddig a vérlemezkeszám nem esik 100000/µl alá (9). Vannak szerzők,

akik

szerint

kerülendők

a

regionális

technikák

100000/µl

alatti

vérlemezkeszám esetén és megnyúlt vérzési idő esetén (17,31,119). Ugyanakkor számos közlemény számol be sikeres regionális érzéstelenítésről ennél lényegesen alacsonyabb vérlemezkeszám mellett is. Ennek igen nagy a jelentősége, ismerve a regionális anesztézia előnyeit ebben a betegcsoportban (9). Az irodalomban a legalacsonyabb vérlemezkeszám 2000/µl volt, amely mellett sikeres epiduralis anesztéziát végeztek, de természetesen nem ez a követendő példa (44). A spinalis haematomákról beszámoló közlemények alapján a kialakulás kockázatát nehéz megjósolni, különösen csak a thrombocyták

számának

ismeretében.

Beilin

és

munkatársai

restrospektív

vizsgálatukban nem találtak neurológiai komplikációt 69000/µl és 98000/µl vérlemezkeszámmal rendelkező betegek körében végzett epiduralis érzéstelenítés során (10). Vigil-De Gracia és munkatársai HELLP szindrómában szenvedő betegeken végeztek mind spinalis, mind epiduralis érzéstelenítést, 19000/µl és 143000/µl vérlemezkeszám mellett szövődmények jelentkezése nélkül (145). A vérzési időnek, mint prediktív faktornak a jelentősége jelentősen csökkent, nem alkalmas a vérzés kockázatának előrejelzésére, így a regionális fájdalomcsillapítás biztonságának az alátámasztására sem (21,117). Negatív összefüggés figyelhető meg a thrombocytk száma és a vérzési idő között, ha a vérlemezkeszám 50000/µl alatti, a vérzési idő is

69

biztosan megnyúlt. A vérzési idő meghatározása nagyban függ a vizsgáló személyétől, alacsony szenzitivitással és specificitással rendelkezik, diagnosztikus értéke csökken, ha a thrombocytafunkció romlik (148). Mindezek után a vérzési idő nem alkalmas a centrális regionális analgesia biztonságának megítéléséhez (32,69,81). A thromboelastográf (TEG) és a vérlemezkeszám összefüggését vizsgálva azt találták, hogy a thromboelastográf maximális amplitúdója - amely a thrombocyta funkcióról ad felvilágosítást - nem csökken 70000/µl vérlemezke számig (69). Orlikowski és munkatársai 54000/µl vérlemezkeszámig a maximális amplitúdót normál értékűnek találták. Vizsgálataik alapján ők 75000/µl vérlemezkeszámig normál véralvadási viszonyokat jósolnak (97). Whitta és kollegái thromboelastográffal végzett eredményei (az alfa-szög és a maximális amplitúdó alapján) azt mutatták, hogy a súlyos praeeclampsia és a HELLP szindróma egy hypocoagulabilitással járó kórkép, míg az enyhe praeeclampsia hypercoagulabilitással jár (154). A thrombocyta-funkció analizátor (PFA-100) a vérlemezkék működését vizsgálja a „closure-time” mérésével. A módszer alkalmas a von Willebrandt betegség és egyéb veleszületett thrombocyta betegségek diagnosztizálására. A vizsgálatok során igazolódott, hogy a thromboelastográfhoz képest ez a módszer szenzitívebb technika a vérzési idő meghatározásához ebben a betegcsoportban. Vincelot és kollegái PFA-100 analizátort alkalmazva azt találták, hogy 60000/µl vérlemezkeszámig a vérlemezke funkció megtartott, de a vérlemezkék működése nemcsak a thrombocyták számának a függvénye, hanem nagyban függ az anaemia súlyosságától is. Ennek oka, hogy a vörösvértestek fiziológiás ADP donorok, s ezzel alapvetően befolyásolják a thrombocyták működését. A fentiek miatt a thrombocytopenia mindig a teljes vérkép birtokában értékelendő az anaemia súlyosságával együtt (148). Az újabb vizsgálatok eredményeinek birtokában a regionális analgesia biztonságosan kivitelezhető 80000/µl vérlemezkeszámig, de ismerve a regionális technikák előnyeit, 75000/µl mellett még megkockáztatható (102). Azt azonban nem szabad elfelejteni, hogy ezekben az esetekben a vérlemezkeszám gyorsan csökkenhet és 50000/µl thrombocyta értéktől a rizikó jelentősen megemelkedik. Alacsonyabb vérlemezkeszám mellett kivitelezett regionális anesztézia után a postpartum időszakban a gyermekágyas nő fokozott megfigyelése szükséges az esetleges szövődmények, különös tekintettel a neurológiai eltérések időbeni diagnosztizálására. Elhúzódó motoros

70

és szenzoros blokk esetén a spinalis haematoma kialakulásának lehetőségére mindig gondolni kell, ezért sürgős CT, MRI vizsgálat lehet szükséges. Az idegsebészeti beavatkozás, a laminectomia, prognózisa annál jobb minél előbb (6-12 órán belül) történik, így akár teljes felépülés is remélhető (10,53,139). A spinalis-epiduralis haematoma előfordulása a szülészeti érzéstelenítés esetén igen alacsony: 0,23,7/100.000 epiduralis érzéstelenítés, és 1/220000 spinalis anesztézia után (53,139). Két munkacsoport megvizsgálta a spinalis haematomák kialakulásának körülményeit. Azt találták, hogy az esetek 75%-ában epiduralis érzéstelenítés után alakult ki, ezek jelentős része a katéter eltávolítása után jelentkezett (139,141). A fenti eredmények ismeretében a spinalis érzéstelenítés előnyösebb lehet a HELLP szindrómás terhes nők körében, mivel a vékony pencil-point tűk elterjedésével a módszer minimális szövetroncsolással jár (20,53). Amennyiben epiduralis kanül kerül bevezetésre, úgy annak eltávolítása csak a véralvadási zavarok, illetve a thrombocytopenia rendeződése után (100000/µl felett) javasolt (139). A regionális technikák alkalmazását segítheti a nagydózisú intravénás szteroid adása, mivel ezzel az anyai vérlemezkeszám csökkenése megállítható, sőt a szám fokozható is (92,94). Rose közleményében a nagydózisú szteroid adását javasolja 75000/µl vélemezkeszámtól, mellyel lehetővé válhat ezekben az esetekben is a regionális anesztéziák alkalmazása (120). Az utóbbi évek közleményében Sibai a regionális anesztézia kontraindikációját már 50000/µl alatt jelöli meg (135). Amennyiben a klinikai és laboratóriumi jelek alapján igazolható a véralvadási zavar, úgy általános anesztéziát kell végezni, illetve akkor, ha a beteg cardiopulmonalis labilitása áll fenn. (20,53). A HELLP szindrómás betegeink műtéti anesztéziája során a fenti elveket szem előtt tartva választottuk meg az érzéstelenítés módszerét. Minden esetben friss (néhány órás) laboratóriumi tesztek (vérkép, elektrolitok, véralvadási vizsgálat, máj és vesefunkció) álltak rendelkezésre. A HELLP szindróma diagnózisának felállítása esetén 1000000/µl vérlemezkeszám alatt függetlenül a korábbi szteroid terápiától az anyai állapot stabilizálása céljából (különös tekintettel a vérlemezkeszámra) methyl-prednisolonet alkalmaztunk. Ezek eredményeként gyakorlatunkban spinalis anesztéziára a Mississippi I. csoportban is sor került 8 esetben (22%). Ennek oka, hogy a súlyossági besorolás a perioperatív ellátás során mért legalacsonyabb thrombocyta érték alapján történt, azaz

71

ezekben az esetekben a vérlemezkeszám 50000/µl alá való csökkenése a postoperatív időszakban következett be. A II. súlyossági csoportban a spinalis érzéstelenítés aránya már 40%-os volt, ami további emelkedést mutatott a III. csoportban, ahol a gyakoriság már 60%. A spinalis és általános anesztéziás csoportban szignifikáns eltérés csak a vérnyomás tekintetében volt és csak az anesztézia elején, azaz az inductio és a spinalis anesztézia kivitelezése után. A vérnyomás értékek a műtét teljes ideje alatt magasabb átlagos értéket mutattak az általános anesztéziában részesült betegek között. A spinalis csoportban a legalacsonyabb átlagos vérnyomást (121/76 Hgmm) a műtét 15. percében mértük, azaz közvetlenül a kiemelés után, amikor a spinalis érzéstelenítés keringési hatásai és az újszülött születését kísérő vérveszteség hatásai összegződtek. Ebben az időben mért legalacsonyabb vérnyomás érték 90/60 Hgmm volt, amely ephedrine adására rendeződött, kezelést igénylő hypotonia négy esetben lépett fel. Az általános anesztéziás csoportban a legmagasabb átlagos vérnyomást az intubatio után észleltük, ennek értéke 152/92 Hgmm. Az intubatiót követően 230/120 Hgmm volt a legmagasabb mért vérnyomás. Az általános csoportban a műtét alatt nagyobb vérnyomásingadozás észlelhető a spinalis csoporthoz képest. A spinalis csoportban az átlagos vérnyomás a szúrás után csökkent, ez a 15. percben érte el a minimumot, majd stabilizálódott, és a műtét végéig minimális változást mutat. Az általános csoportban ezzel szemben az intubatiót követően mértük a legmagasabb értékeket, majd a kiemelés után a narcosis mélyítésével csökkent a vérnyomás, és a műtét végén ismét mérsékelt emelkedést mutatott. A pulzusszám alakulását mutató grafikonból látható, hogy mindkét csoportban magasabb frekvencia észlelhető, ez az általános anesztéziás csoportban még kifejezettebb, de a különbség nem jelentős. Gyógyszeres kezelést igénylő vérnyomás ingadozás szignifikánsan nagyobb arányban fordult elő az általános anesztéziában részesülő betegek esetében (hypertonia 23%, tachycardia 15%, vs. hypotonia 10,52%). A spinalis analgesia alatt jelentkező remegés 10,52%-ban fordult elő, az általános anesztézia során pedig 4,61%-ban lépett fel bronchospasmus. Spinalis haematoma egyetlen esetben sem fordult elő. Az eredmények ismeretében elmondható, hogy általános anesztézia során a szövődmények aránya magasabb és súlyosabb volt a regionális érzéstelenítés során tapasztaltakhoz képest.

72

Tapasztalataim szerint minden eset egyedi elbírálást igényel, és figyelembe kell venni a beteg egyéb életfunkcióit is, így cardialis statusát, vérnyomását, az oedema súlyosságát (az esetleges intubatiós képtelenség miatt), folyadékháztartását. Az elsőként elvégzett laboratóriumi vizsgálat a vérlemezkeszám meghatározásnak kell lennie, amennyiben az kóros értéket mutat, további vizsgálatok szükségesek (139). A fizikális vizsgálat során figyelmet kell fordítani a korábbi vénaszúrások helyére, az esetleges petechiák, suffusiók jelenlétére és ezek ismeretében kell megválasztani az ideálisnak tűnő aneszteziológiai módszert (53,69). Eredményeink alapján a kevésbé veszélyes regionális érzéstelenítést alkalmazhatjuk HELLP szindrómás betegek anesztéziája során. A terhesség befejezése után a beteget intenzív osztályon szükséges elhelyezni, ahol megoldott az anya szoros megfigyelése, szükség esetén invazív monitorozása is. Szövődménymentes esetben a laboratóriumi eltérések, mint a thrombocytopenia, a májenzim emelkedések, az alvadási zavarok 48 órán belül jelentős javulást mutatnak. Amennyiben ez elmarad, akkor szövődményes esettel állunk szemben (39,85). A laboratóriumi paraméterek ellenőrzésére súlyos esetekben akár 6-8 óránként is szükség lehet. A máj- vese- és alvadási paraméterek rendszeres ellenőrzésével a DIC kialakulása gyorsan előre jelezhető (4). A leggyakoribb anyai szövődmények a postpartum időszakban a tüdőoedéma, a veseelégtelenség, a májelégtelenség. Magann és munkatársai gyorsabb postpartum rendeződést találtak a szteroiddal kezelt csoportban a vérlemezkeszám és a májenzim eltérések, valamint a kórházi tatózkodásban (67). Ha a szülés után nem javul a beteg állapota, vagy abban rosszabbodás figyelhető meg, úgy abrasio, hysterectomia vagy plasmaferesis hozhat kedvező eredményt. Az említett beavatkozásokkal a placentaágyból eredő anyagok eltávolításával lényegében góctalanítást végzünk. Anyagunkban ezekre öszesen 15 esetben (14%) volt szükség, méheltávolítás (öt esetben), vagy abrasio (öt esetben) vagy plasmaferesis formájában. A góctalanítási technikákra csak a két súlyos csoportban kényszerültünk. A perzisztáló esetekben első lépésben abrasiót végeztünk, amennyiben a beteg állapota nem javult, plasmaferesisre került sor. A hysterectomián átesett betegek a műtét után gyors javulást mutattak, ezekben az esetkben nem volt szükség plasmaferesisre. Ez alátámasztja hipotézisünket, miszerint a folyamat fenntartásáért a kóros beágyazódás helyéről beáramló toxinok a felelősek. A plasmaferesissel, mint adjuváns kezeléssel az irodalmi

73

adatok szerint is elkerülhető a súlyos anyai szövődmények kialakulása. (35,54,70). Súlyos esetekben azonban, amikor DIC, vagy septicus szövődmény is jelen van, a plasmaferesis ronthat a beteg állapotán, ami anyai halálesetet is okozhat (74). A plasmaferesis invazív beavatkozás, melynek szövődményei lehetnek, különösen a plazma adásából eredő infectiók átvitele. Rutinszerű alkalmazása HELLP szindrómás betegeknél nem ajánlott, csak az egyéb terápiára nem javuló esetekben (13). Plasmaferesisre öt esetben szorultunk, kedvező hatását egyértelműen tapasztaltuk. A betegek a szülés után minimum 24 órát intenzív osztályunkon töltöttek. Az itt eltöltött átlagos idő 3 nap volt, a legtöbb 11 nap. Az intenzív osztályon biztosítottuk a betegek szoros megfigyelését, szükség esetén invazív monitorizálásukat (folyamatos centrális vénás nyomásmérés, invazív artériás vérnyomásmérés), a laboratóriumi eltérések kontrollját. Ez alatt az idő alatt folytattuk a szteroid kezelést (methylprednisolonet), amelyet a laboratóriumi értékek rendeződése után fokozatosan építettük le. Ezen kívül a betegek magnézium, vérnyomáscsökkentő terápiában, antibiotikum prophylaxisban részesültek. A gyermekágyas nők több, mint 80%-ának volt szüksége furosemide adására a megfelelő vizeletkiválasztás biztosítására. A három súlyossági csoport

terápiájában

lényeges

különbség

nem

volt,

csak

az

intravénás

vérnyomáscsökkentő kezelés tekintetében, amelyre a leggyakrabban Mississippi I. (47,3%) és III. (41,1%) csoportban volt szükséges.

7.6. Anyai szövődmények Az anyai morbiditás és mortalitás vonatkozásában Sibai által végzett vizsgálat a következő eredményeket találta. Az anyai halálozás igen magas is lehet, elérheti a 24%-ot (132). Isler és munkatársai az anyai halálesetek elemzése kapcsán azt találták, hogy ezekben a szomorú esetekben a betegek 71,4%-ában az epigastrialis fájdalom és/vagy a hányinger a terhesség befejezése után is megmaradt (47). Szintén ezen elemzés után arra a megállapításra is jutottak, hogy a vérlemezkeszám önmagában nem elég a későbbi progresszió előrejelzésére. A halálesetek nagy része még az általánosan elfogadott szteroid terápia bevezetése előtt történt és a diagnózis az esetek több mint felében késett (47). A legtöbb haláleset a Mississippi I. csoportban következett be, mégpedig agyvérzés, májruptura, veseelégtelenség és tüdőoedéma következtében (47).

74

Az anyai morbiditás főbb tényezői a DIC - melynek előfordulását Sibai felmérésében 4-és 38% között adja meg - a lepényleválás, az akut veseelégtelenség, a tüdőoedéma, és rupturált máj haematoma (52,130,132). Egyéb szövődmények az eclampsia, az agyvérzés, a felnőttkori respiratiós distress szindróma (ARDS) (37,86,88,111,123,131). A HELLP szindróma egyik legsúlyosabb szövődménye a májruptura, kb. 1%-ban fordul elő, anyai halálozása elérheti az 50%-ot, a magzati mortalitás pedig a 60-70%-t is (108,123,130,132). Anyagunkban a leggyakoribb anyai szövődmény a postpartum időszakban a tüdőoedema (11%) volt, gépi lélegezetés 7%-ban volt szükséges, eclampsia szintén 7%-ban jelentkezett, az átmeneti vesefunkció beszűkülés 11%-os volt. Ez utóbbi szövődmény mindhárom csoportban hasonló gyakorisággal fordult elő, ami megegyezik Martin eredményeivel is, aki a HELLP szindrómát „liver disorder”-nek, míg a súlyos praeeclampsiát „renal-disorder”-nek nevezi (77). A tüdőoedema az I. csoportban igen magas arányban, 21%-ban fordult elő, a másik két csoport 6-6%-ával szemben. A III. csoportban a morbiditás szignifikánsan alacsonyabb volt, és azok a praeeclampsiával voltak összefüggésben (tüdőoedema, praeeclampsia). Munkánk során az elmúlt 10 évben nem találkoztunk sem májhaematomával, sem májrupturával. A központi idegrendszeri tünetek közül az eclampsia előfordulásában megegyeznek eredményeink (M-I: 11%; M-II: 8%) a Martini és munkatársai által találtakkal (M-I:13,4%; M-II: 11%; M-III: 4,4%), azaz a két súlyosabb csoportban fordul elő a leggyakrabban (73,77). Az eclampsia előfordulását vizsgálva HELLP szindrómások körében azt találták, hogy először szülőkön gyakoribb, de az ebből eredő anyai morbiditás a többedszer szülőkön gyakoribb (50). A cerebrovascularis szövődmények valószínűségét Martin egy másik vizsgálatában a systoles vérnyomással találta összefüggésben, amennyiben az 155-160 Hgmm fölötti (79). DIC kialakulása anyagunkban 7%-os volt. A DIC időbeni felismerésére rendszeresen

ellenőriztük

a

véralvadási

értékeket,

így

az

aktivált

parciális

thromboplastin időt, a prothrombin, a D-dimer és fibrinogén szintet. DIC miatt 5 esetben végeztünk hysterectomiát. Az öt esetből egy alkalommal az abdominalis hysterectomiát az arteria hypogastrica ligaturájával egészítettük ki, mellyel célunk volt a kismedencén átáramló vér mennyiségének a csökkentése.

75

Veseelégtelenség kialakulásakor végzett vesebiopsiák szövettani feldolgozása során diffúz tubularis necrosist találtak, melynek oka a thromboticus microangiopathia, azaz az endothelkárosodás, amely a vese ereit is érinti. Ennek következtében endovascularis thrombosisok, érelzáródások jönnek létre, melyek következtében csökken a vese keringése, a glomerularis filtráció, és így a vese károsodása következik be. A szöveti ischaemia acut tubularis necrosist okoz. Összességében a thromboticus microangiopathia veseelégtelenséget okoz egyrészt közvetlenül a csökkent perfúzió révén, másrészt közvetetten az ischaemia miatt tubularis necrosist, és/vagy infarctust okozva (1). A tubularis necrosis átmenetei és reverzibilis károsodás, azonban a corticalis

necrosis

már

végleges,

irreverzibilis

(68,133).

Gyakorlatunkban

veseelégtelenség nem alakult ki, csak átmeneti oliguria jelentkezett (11%), mindhárom csoportban közel azonos arányban. Már a kórkép első leírója, Weinstein is kiemeli a transzfúziós igény lényegesen magasabb arányát az egészséges terhes nőkhöz képest, valamint az infectiók gyakoribb előfordulását (153). O’Brien és munkatársai azt találták, hogy szteroid adásával a transfúziós igény csökkenthető (95). A HELLP szindróma súlyosabb (Mississippi I-II.) formáiban a terhesség befejezésekor mindig fel kell készülnünk nagyobb transzfúziós igényre. Saját eredményeink is megerősítették ezt, hiszen a betegek 66%-a kapott vörösvértest transzfúziót, 28%-a friss fagyasztott plazmát, és egynegyede thrombocyta szuszpenziót. A vizsgálatok azt mutatják, hogy 40000/µl alatti thrombocytopenia esetén gyakrabban lép fel postpartum vérzés (116). Súlyos thrombocytopenia esetén, ha a vérlemezkeszám kevesebb,

mint

40000/µl,

thrombocyta-szuszpenzió

alkalmazása

javasolt.

A

thrombocytopenia rendezése császármetszés esetén különösen fontos. A thrombocyták számának a csökkenése igen gyors, és a thrombocyta-szuszpenzió hatása csak átmeneti. A HELLP szindróma patomechanizmusából adódik, hogy a terápiásan alkalmazott thrombocyták is a consumptio áldozatául esnek, ezáltal a vérlemezke pusztulást fel is gyorsíthatja a beadott thrombocyta-szuszpenzió, és ezáltal elősegítheti DIC kialakulását. (21). Thrombocyta készítmény alkalmazása alapos megfontolást igényel és csak klinikailag igazolt vérzés esetén javasolt (7). A terhesség befejezésével a vérlemezkeszám csökkenés általában megáll. Véralvadási zavar esetén azonban thrombocyta-szuszpenzión kívül friss fagyasztott plazma, vörösvértest koncentrátum

76

adása is szükséges. Roberts véleménye szerint a thrombocytopenia súlyosságából következtetni lehet az endothel károsodás mértékére, mivel ez okozza a vérlemezkék aggregációját és destructióját, azaz a pusztulásukat (116). A haemostasis vizsgálata a betegséggel gyakran együtt járó DIC miatt rendkívül fontos. Sibai vizsgálatában a DIC előfordulását 38%-osnak találta (130), ez saját anyagunkban lényegesen kevesebbnek bizonyult, minössze 7%-os volt. Merchant és munkatársai recombináns VII. faktor sikeres alkalmazásáról számolt be subscapularis májhaematoma esetén 3 beteg kapcsán (84). A súlyos praeeclampsiás és HELLP szindrómás betegek kezelése során kerülendő heparin alkalmazása az akut vérzés, fokozott vérzésveszély miatt a váratlan és esetleg kezelhetetlen vérzéses szövődmények kialakulásának elkerülése céljából. Császármetszés esetén a heparin adagolása váratlanul kontrollálhatatlan DIC-et és kezelhetetlen vérzést eredményezhet (29,83). A terhesség befejezése után, a thrombocyták számának emelkedésével megnő a thromboemboliás szövődmények valószínűsége. Alacsony molekulasúlyú heparin adása indokolt, 200 mg%-nál magasabb fibrinogen-szint és 100000/µl feletti vérlemezkeszám esetén (107). Az anyai morbiditás szignifikánsan magasabb a Mississippi I. csoportban a másik két csoporthoz képest, de a II. csoporté is jelentős. A szülés előtt elkezdett szteroid adása a két súlyosabb csoportban folytatandó a postpartum időszakban is. A korai szteroid kezelés a magzati hatásokon túl, az anyai morbiditás megelőzésében is szerepet játszik.

7.7. Neonatalis eredmények A perinatális korai mortalitás 7,7 és 60% közötti, amelynek leggyakoribb okai az idő előtti lepényleválás (elérheti a 20%-t), az elégtelen placentaris keringés miatt az intrauterin magzati asphyxia és a növekedési retardatio (30-58%), valamint a koraszülésből származó éretlenség. Ezen tényezők miatt az újszülöttek akár 58%-a is elhalhat méhen belül (107,118,130,149). Saját anyagunkban a méhen belüli elhalást 9%-ban észleltük. A mi gyakorlatunkban az esetek 65%-ában a szindróma már a 32. hét előtt kialakult. Egy klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a koraszülés aránya szignifikánsan magasabb HELLP szindrómában, mint a HELLP szindrómával nem járó

77

praeeclampsia eseteiben. Ezekben az esetekben természetesen a születési súly, az Apgar érték is szignifikánsan alacsonyabb, mindez pedig magasabb perinatalis morbiditást és mortalitást eredményez (73). Saját eredményeinkben az Apgar értékekben nem volt szignifikáns különbség az egyes csoportok között, de a pontszámok a Mississippi I. csoportban alacsonyabbak voltak a másik két csoporttal szemben. A születési súly azonban mindhárom csoportban hasonló volt, azaz 1200 gramm körüli. A magzati szövődmények az éretlenség és az elégtelen placentaris keringés következményei (8). A neonatalis kimenetel elsősorban a terhességi héttől és a születési súlytól függ. A 25. hét után és 700 g felett az életkilátások jelentősen javulnak (68). Weinstein tanulmányában az újszülöttek 92%-ában talált haemolysisre utaló perifériás kenetet és vércsoport inkompatibilitás hiányában hyperbilirubinaemiát. A retardált újszülöttek arányát is igen magasnak találta (25% a multigravidák és 41% a primigravidák magzatainál). Weinstein anyagában egy koraszülöttet veszítettek el, aki 640 grammal született. A morbiditás leggyakoribb tényezői a respiratios distress syndroma és a bronchopulmonalis dysplasia voltak (153).

7.8. A Leiden mutáció gyakorisága Az V-ös faktor (Leiden mutáció) a leggyakoribb véralvadási zavart okozó mutáció a kaukázusi populációban. Előfordulási gyakorisága az egészséges egyénekben 5% körüli (110,113). A mutáció aktivált protein C (APC) rezisztenciát okoz. Az APC, az Va és a VIIIa faktorokhoz kapcsolódik, azokat proteolízis útján inaktiválja, így a véralvadás gátlásában vesz részt. Az aktivált protein C rezisztenciát elsőként Dahlback írta le 1993-ban, örökletes thrombophiliában szenvedő családokban (23). A mutáció jelentősen megnöveli a thrombosis veszélyét, heterozygotákban 3-8, homozygotákban 30-140 szorosára (12,24,25).

Szövődményként:

mélyvénás

thrombosis,

thrombophlebitis,

sinus

thrombosis, mesenteriális vénás thrombosis, Budd-Chiari syndroma, tüdőembolia, stroke,

szívinfarktus,

koraszülés,

és

praeeclampsia,

eclampsia

alakulhat

ki

(27,28,38,61,62,121,142). Először Dizon-Townson és mtsai 1996-ban írták le a Leiden mutáció gyakoribb előfordulását praeeclampsiás terhes nők csoportjában (30). Véleményük szerint a

78

mutáció szerepet játszik a placenta infarctusok kialakulásában. Az irodalmi adatok tanulmányozása során feltűnik, hogy egyes csoportok szerint lehet szerepe a mutációnak a praeeclampsia kialakulásában, míg mások szerint nem. Nagy és mtsai, valamint Rigó és mtsai szignifikánsan magasabbnak találták a Leiden mutáció gyakoriságát praeeclampsiás, mint egészséges terhes nők csoportjában (89,115). Kupferminc és mtsai 63 praeeclampsiás betegnél szintén hasonló előfordulási arányokat írt le (59). Kupferminc két vizsgálatában a Leiden mutációt hordozó praeeclampsiások között gyakoribbnak találta a koraszülést, az intrauterin retardatiót, mint a mutációt nem hordozó praeeclampsiások között (59,60). HELLP szindrómában a Leiden mutáció gyakoribb előfordulását találták német nők körében, ugyanakkor ez nem volt igazolható egy olasz populációban (14,58). Az Egyesült Államokban Livingstone és munkatársai által végzett felmérésben szintén nem találták magasabb arányúnak a Leiden mutáció előfordulását súlyos praeeclampsiások között az egészségesekhez képest (63). Ennek okát Livingstone és munkatársai abban látták, hogy a praeeclampsia eleve gyakoribb az afro-amerikaiak körében, s ugyanakkor a Leiden mutáció gyakorisága alacsonyabb ebben a populációban. Az általa végzett vizsgálatban a vizsgálati csoport heterogénebb az Európában végzett felmérések populációihoz viszonyítva (pl. az olasz, a német, a magyar) (63). Korábban Benedetto és munkatársai vizsgálták a mutáció gyakoriságát HELLP szindrómások körében és találtak magasabb előfordulást, de ez nem volt szignifikáns és nem érte el a korábban említett szerzők igen magas mutációs gyakoriságát (Dekker, Kupferminc, Lindoff) (11). Von Tempelhoff 20%-os Leiden mutációs gyakoriságot talált HELLP szindrómások között (150). Seige súlyos vena portae thrombosisról számolt be, Leiden mutációt homozygota formában hordozó beteg esetében (127). Brenner két igen súlyos, korán jelentkező HELLP szindrómás esetet írt le, mindkét beteg heterozygóta Leiden mutáció hordozónak bizonyult (15). Ezt követően az egyik beteg ismételt terhességét zavartalanul kiviselte LMWH és acetylsalicyl-sav profilaxis mellett (15). Valószínű, hogy egyéb patológiai tényezők fennállásakor meghatározó szerepük van a kórkép kialakulásában, de nem az elsődleges tényezők. Saját anyagunkban a HELLP szindrómások körében a mutáció heterozygota formában 16,7%-os gyakoriságot mutatott, de egy homozygota esetet is találtunk. Ezek az értékek szignifikánsan magasabbak az illesztett egészséges kontroll csoporthoz

79

képest. Akár a kórkép kialakulása is felhívhatja figyelmünket veleszületett thrombophilia jelenlétére. A mutáció vizsgálata az ismételt terhesség vállalás előtt, oralis fogamzásgátlás alkalmazása előtt és a későbbi thromboemboliák megelőzése céljából ebben a betegcsoportban indokoltnak tűnik (58). A saját vizsgálataink és a közleményben említett számos vizsgálat alapján feltételezhetjük,

hogy

a

thrombophiliák

szerepet

játszanak

a

praeeclampsia

kialakulásában. A jelentős különbség a mutáció előfordulásában az egyes vizsgálatok között abból eredhet, hogy az V. faktor allél gyakorisága nagy különbségeket mutat az egyes populációkban és etnikai csoportokban, a leggyakoribb az európai lakosság körében (2-7%)(110).

7.9. A II-es faktor prothrombin mutáció gyakorisága A prothrombin a thrombin praekurzora a koagulációs kaszkádban. A thrombin szükséges a fibrinogén fibrinné alakításához. A prothrombin 20210 mutációt 1996-ban írták le (103). A mutáció a thrombin emelkedett mennyiségéhez vezet a keringésben. A kaukázusi populációban kb. 1% az előfordulási gyakorisága, viszont nagyon ritka Indiában, Afrikában és Észak-Amerikában, ellenben gyakori Spanyolországban (6%). Heterozigota formában 3-szor magasabb a thrombosis kockázata. Az érdekessége ennek a mutációnak az, hogy a fehérje termék változatlan, mivel a gén intronjában található a mutáció, amely viszont emelkedett prothrombin II szinteket okoz. van Pampus és mtsai hangsúlyozták a két mutáció szerepét a thrombosis kialakulásában,

de

nem

találtak

összefüggést

a

perinatalis

kimenetellel

praeeclampsiában és HELLP szindrómában (143). Kupferminc viszont magas arányban talált 220 betegnél intrauterin retardatiót, abruptio placentae-t és második trimeszteri vetélést azoknál akiknél a prothrombin mutációja előfordult (60). Benedetto és kollegái szintén Kupferminc eredményeit erősítették meg (11). Az általunk végzett vizsgálatban nem igazoltunk összefüggést a II. faktor mutációja és a HELLP szindróma kialakulása között. Az intenzív kutatások ellenére az eredmények nem egyértelműek, ezért további kutatásokra van szükség.

80

7.10. A HELLP szindróma utáni terhességek lefolyása Miután a HELLP szindróma anyagunkban döntően először szülőkben fordult elő és magas újszülött halálozással jár, az esemény utáni orvosi felvilágosításnak nemcsak az a feladata, hogy az anya gyógyulási esélyét és az esetleges maradandó betegségeit tárja fel, hanem ki kell térnie az újabb terhesség vállalásának és kockázatának ismertetésére is. Az ismételt gyermekvállalás mérlegelése során a betegek egyik legfontosabb kérdése a HELLP szindróma ismétlődésének vagy más súlyos, a születendő magzat és/vagy az anya egészségét veszélyeztető szövődmény kockázatának a végleges döntés meghozatala előtti ismerete. Mind a házaspárok, mind a szakellátást végzők döntését jelentősen befolyásolja az a körülmény, hogy a HELLP szindróma anyai (4% körüli) és magzati illetve újszülött (7,7 - 37%) halálozása lényegesen magasabb az élettani terhességgel kapcsolatos arányoknál (36). A tünetegyüttes ismétlődési gyakoriságát két nagyobb esetszámú nemzetközi felmérés elemezte (134,137). A HELLP szindróma ismétlődése elsősorban az első jelentkezés alkalmával észlelt súlyossági foktól (Mississippi beosztás) függött. Ha a kezelés során a legalacsonyabb vérlemezkeszám 100.000/μl alatt volt (I. és II. osztály), az ismétlődés kockázata 4 - 19% között alakult. Abban az esetben, ha az enyhe lefolyású eseteket (Mississippi I.-II.-III. osztály) is figyelembe vették, az ismétlődés gyakorisága 27%-ra emelkedett (134,137). Az idézett tanulmányokban az újabb terhességben a gesztációs hypertonia kialakulása 27%-48%, a praeeclampsia ismétlődési kockázata pedig 20-22% közötti volt. A terhességi hypertonia ismételt jelentkezése elsősorban attól függött, hogy a HELLP szindróma a terhesség 32. hete előtt vagy után fejlődött ki. Korán kialakuló többszervi betegség esetén a praeeclampsia kockázata meghaladta a 60%-ot (134,137). Betegeinkben az enyhe és a súlyos fokú preeclampsia ismétlődésének együttes gyakorisága 44%, a HELLP szindrómáé 14,3% volt. A négy ismételt HELLP szindrómából három esetben (19., 24., 25. héten) újból nagyon súlyos, azaz Mississippi I., egyszer pedig a 34. héten Mississippi II. súlyosságú forma lakult ki. Az irodalmi adatokkal összehasonlítva mindkét adat köztes értéknek számít. Az általunk tapasztaltnál lényegesen alacsonyabb volt a HELLP szindróma ismétlődése Chames és mtsai (6%), valamint Pampus és mtsai (2%) tanulmányában (18,143).

81

Chames és mtsai az ismételt terhességek lefolyását kizárólag olyan súlyos betegekben vizsgálták, akikben a HELLP szindróma már a terhesség 28. hete előtt jelentkezett (18). Megállapították, hogy betegeik ismételt terhességében a praeeclampsia (55%), a súlyos praeeclampsia (44%), a koraszülés (53%), a méhen belüli sorvadás (27%) és a lepényleválás (5%) jelentkezése, valamint az újszülöttek perinatális mortalitása (11%) lényegesen magasabb, mint a nem beteg terhes nőkben (18). Ez a tanulmány arra is rámutatott, hogy az élettani vérnyomás értékekkel rendelkező HELLP szindrómás nők újabb terhességének kimenetele kedvezőbb, mint azoké, akikben krónikus hypertonia alakult ki a HELLP szindróma után. Betegeink újabb terhességében a koraszülés gyakorisága igen magas volt, meghaladta a 40%-ot. A koraszülések 15%-a a 32. hét előtt zajlott le, ami lényegesen magasabb perinatális halálozással és morbiditással jár, mint a későbbi koraszüléseké. Az általunk tapasztalt négy újszülött halálozásból három a 32. hét előtt lezajló koraszülésekből adódott, ami minden esetben a HELLP szindróma ismétlődésével járt. A szülőnők tartós egészségkárosodásának fontos tényezője a HELLP szindróma utáni években jelentkező anyai morbiditás. Általános tapasztalat szerint az anyai vérnyomás tartós emelkedése a legkézenfekvőbb betegség. A már idézett két legnagyobb esetszámú tanulmányban 7%, illetve 8% volt a perzisztáló, gyógyszeres kezelésre szoruló anyai hypertonia gyakorisága (134,137). Betegeink 8%-a már az első HELLP szindróma előtt magas vérnyomás betegségben szenvedett, közülük valamennyi a szülés után is hypertóniás maradt. A korábban normotóniás nők közül további 8 esetben alakult ki hypertonia. A szülés után megállapított összesített gyakoriság így elérte a 24%-ot. Az egyéb krónikus anyai betegségek közül az immunbetegségek (allergiás és autoimmun megbetegedések) magas arányát tapasztaltuk, ami valószínűleg a praeeclampsia és a HELLP szindróma kialakulásában szerepet játszó kóros immunológiai mechanizmusokkal lehet összefüggésben (40,43,150). A HELLP szindróma után az autoimmun betegségek száma emelkedett, ez legjelentősebb az antiphospholipid

szindróma

tekintetében

volt,

de

egyéb

ritka

autoimmun

megbetegedések (Devic’s szindróma, rheumafaktor pozitivitás) kialakulása is megállapítható volt.

82

Eredményeink is megerősítik azt, hogy a HELLP szindrómával szövődött terhesség utáni gyermekvállalás fokozott veszélyt jelent mind az anya, mind a magzat számára. Az egyes terhespatológiai kórképek, mint a terhességi hypertonia, a praeeclampsia, a HELLP szindróma, a lepényleválás és a méhen belüli növekedési elmaradás, valamint - részben ezekből következően - a koraszülés lényegesen gyakrabban fordul elő, mint az egészséges terhes populációban. A HELLP szindrómát követő terhesség során a terhesgondozás nagy figyelmet, szakértelmet, szoros anyai és magzati ellenőrzést, gyakran hospitalizációt igényel. Ilyen terhességek gondozása előnyös, ha a progresszív betegellátás megfelelő intézményeiben történik. Az esetleges szerzett és veleszületett thrombophilia hajlamot még terhesség előtt tanácsos kizárni, mert ezekben az esetekben a gestatio ideje alatt alacsony molekula tömegű heparin, és/vagy aszpirin megelőzés javasolt (115,143).

83

8.

Új megállapítások

1. Klinikánkon, mint a legnagyobb forgalmú progresszív szülészeti ellátást végző hazai intézményben, a HELLP szindróma élveszülésekhez viszonyított gyakoriságát

0,37%-nak

találtam.

A

gyakorisága

az

utóbbi

években

folyamatasosan tovább emelkedik. 2. Beteganyagunkban a májenzimek közül az AST és az LDH, a haemolysis mértékét jelző össz-bilirubin-szint, valamint a vérlemezkeszám ismételt meghatározása volt alkalmas a HELLP szindróma klinikai lefolyásának nyomonkövetésére,

nevezetesen

a

gyógyulás,

a

perzisztálás

vagy

az

állapotromlás megítélésére. Gyógyult eseteimben a májenzimek közül az AST a 4.-5. napra, az LDH a 6.-7. napra, a bilirubin szint a 3. napra normalizálódott, míg a thrombocyták száma a 3.-4. napon érte el a kritikus 100000/µl értéket. 3. Beteganyagunkban a regionális érzéstelenítésben végzett műtétek részaránya 37% volt. Megfigyeléseim alapján spinális érzéstelenítés után nem fordult elő aneszteziológiai szövődmény azokban az esetekben, amikor a közvetlenül a műtét kezdete előtt meghatározott vérlemezkeszám meghaladta a 50000/µl értéket és nem észleltük vérzészavar klinikai jeleit. 4. A postpartum időszakban perzisztáló vagy romló esetekben a betegség fenntartásáért

felelős

tényezők

(toxikus

és

vasoactiv

anyagok

az

endometriumban) eltávolításával (abrasio és méhűri öblítés) az esetek egyharmadában gyógyulást értünk el. 5. Anyai thromboemboliás szövődmény betegeink 11%-ában alakult ki, minden esetben

a

legalacsonyabb

vérlemezkeszámmal

jellemezhető

Mississippi

I. osztályban. A szövődmény minden esetben az első hét után alakult ki. 6. A véralvadási zavar kialakulásában szerepet játszó két elváltozás közül kizárólag az V. faktor (Leiden) mutáció mutatott összefüggést a HELLP szindrómával. 7. A kórképpel szövődött terhesség után a spontán teherbejutás esélye nem csökkent. Betegeink újabb terhességében a koraszülés kockázata meghaladta a 40%-ot. Az enyhe és a súlyos fokú praeeclampsia ismétlődésének együttes gyakorisága 44%, a HELLP szindrómáé 14% körüli értéket mutatott.

84

8. A HELLP szindrómával szövődött terhesség utáni években a magas vérnyomás és az immunbetegségek gyakorisága emelkedik jelentősen. A hypertonia a szülés előtti érték háromszorosára, az allergiás és az autoimmun betegségek több, mint másfélszeresére emelkednek.

85

9.

Gyakorlati következtetések 1.

Betegeimben a praeeclampsia tünetei az esetek 90%-ában kimutathatók voltak. Mindez felhívja a figyelmet arra, hogy a terhesség 20. hete után kialakuló magasvérnyomás esetén rendszeres laboratóriumi vizsgálatokkal törekedni

kell

az

esetlegesen

kialakuló

HELLP

szindróma

korai

felismerésére. 2.

Elsőként hívtam fel a figyelmet arra, hogy a HELLP szindróma részeként is esetnként megfigyelhető kóros hasi folyadékképződést hátterében nemcsak az alapbetegség, hanem a hasi műtét során hasűri öblítésre használt oldat dezinficiens

hatóanyaga

is

állhat.

Ennek

differenciáldiagnosztikai

jelentősége lehet. 3.

A HELLP szindrómás terhesek szülésbefejező műtétjének nem kizárólagos érzéstelenítési eljárása az intratrachealis narcosis.

4.

Szülés után perzisztáló vagy romló anyai általános állapot esetén első lépésként abrasióval és méhűri öblítéssel góctalanítás megkísérlése javasolt.

5.

Az anyai postpartum thromboemboliás szövődmények kockázatának csökkentése érdekében a thrombocyták számának rendszeres vizsgálata a szülés után legalább két hétig indokolt.

6.

A HELLP szindróma kialakulása veleszületett véralvadási zavar (Leiden mutáció) lehetőségére hívhatja fel a figyelmet.

7.

HELLP szindróma után kialakuló terhességben mind a koraszülés, mind az anyai morbiditás lényegesen magasabb, mint az átlagos populációban. Ilyen terhesek

prenatalis

gondozása

nagy

terhespathológiai

tapasztalattal

rendelkező centrumok feladata. 8.

A HELLP szindróma kialakulása esetén a terhesség azonnali befejezése a beteg életének megmentését jelentheti.

86

10. Köszönetnyilvánítás Hálás köszönettel tartozom Dr. Papp Zoltán Professzor Úrnak, aki már hallgató koromban lehetővé tette számomra, hogy az általa vezetett klinikán dolgozzak hatodéves medikusként, majd végzés után biztosította, hogy aneszteziológus szakorvosjelöltként kezdjem el pályámat. Professzor Úr kezdettől fogva támogatta, segítette és motiválta munkámat, fiatal korom ellenére önálló lehetőséget adott a gyógyításban. Felkeltette figyelmemet már 1995-ben a tünettegyüttes jelentőségére, és folyamatosan irányította klinikai kutatásomat a témában, lehetővé tette kongresszusi részvételeimet és szerepléseimet. Köszönettel tartozom Dr. Sziller István egyetemi docens Úrnak, aki figyelemmel kísérte kutatómunkámat, nagy türelemmel irányította és javította közleményeim és dolgozatom írását, és közös kutatásunkat jelenleg is vezeti. Hálával tartozom Dr. Pénzes István Professzor Úrnak és munkatársainak, akikhez a legsúlyosabb eseteinket plasmaferesis és további intenzív ellátás céljából küldtük, kezelésük után valamennyi betegünket gyógyultan küldték vissza klinikánkra. Nagyon hálás vagyok Dr. Rigó Barbarának azért a több mint egyéves munkáért, amit az adatok összegyűjtésében, feldolgozásában nyújtott. Köszönöm Dr. Nagy Bálintnak és Gnotek Editnek a molekuláris genetikai vizsgálatok elvégzését, valamint a kémiai laboratórium valamennyi munkatársának a számos laboratóriumi vizsgálat elvégzését sokszor az éjszakai órákban is. Köszönettel gondolok Dr. Szabó Györgyné, Julikára, a jelentős mennyiségű adat statisztikai feldolgozásáért. Köszönöm Lizán Rudolfnénak és Páger Margitnak az értekezés benyújtása előtt végzett munkájukat, segítségüket. Különösen hálás vagyok az anesztézia és az intenzív osztály valamennyi dolgozójának (orvos és nővér kollegák egyaránt), akik kezdettől fogva támogattak és bíztattak pályámon és az értekezés elkészülésében. Végül, de természetesen nem utolsó sorban szeretném megköszönni családomnak a támogatást és bíztatást pályám kezdete óta.

87

11. Irodalomjegyzék 1. Abraham KA, Kenelly M, Dorman AM, Walshe JJ. Pathogenesis of acute renal failure associated with the HELLP syndrome: a case report and review of the literature. Eur J Obstet Gynecol Repr Biol 2003; 108:99-102. 2. Abroug F, Boujdaria R, Nouira S, Abroug S, Souissi M, Najjar MF, Secourgeon JF, Bouchoucha S. HELLP-syndrome: incidence and maternal-fetal outcome- a prospective study. Intensive Care Med 1992; 18:274-277. 3. Aya AG, Mangin R, Vialles N, Ferrer JM, Robert C, Ripart J, de La Coussaye JE. Patients with severe preeclampsia experience less hypotension during spinal anesthesia for elective caesarean section delivery than healthy parturients: A prospective cohort comparison. Anesth Analg 2003; 97:867-872. 4. Asztalos M. A toxaemia, eclampsia etiológiája az újabb ismeretek tükrében. Magy Nőorv L 1994; 57:381-382. 5. Audibert F, Friedman SA, Frangieh AY, Sibai BM. Clinical utility of strict diagnostic criteria fort the HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) syndrome Am J Obstet Gynecol 1996; 175:460-464. 6. Barton JR, Riely CA, Adamec TA, Shanklin DR, Khoury AD, Sibai BM. Hepatic histopathologic condition does not correlate with laboratory abnormalities in HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count). Am J Obstet Gynecol 1992, 167:1538-1543. 7. Barton JR, Sibai BM. Hepatic imaging in HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count). Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1820-1827. 8. Baxter JK, Weinstein L. HELLP syndrome: The state of the Art. Obstet Gynecol Surv 2004; 59:838-845. 9. Beilin Y, Bodian CA, Haddad EM, Leibowitz AB. Practice patterns of anesthesiologists regarding situations in obstetrics anesthesia where clinical management is controversial. Anesth Analg 1996; 83:735-741. 10. Beilin Y, Zahn J, Comeford M. Safe epidural analgesia in thirty parturients with platelet counts between 69,000 and 98,000 per mm3. Anesth Analg 1997; 85:385-388.

88

11. Benedetto C, Marozio L, Salton L, Maulá V, Chieppa G, Massobrio M. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81:1095-1100. 12. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369:64-67. 13. Bolte AC, van Geijn HP, Dekker GA. Management and monitoring of severe preeclampsia Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 96:8-20. 14. Bozzo M, Carpani G, Leo L, Marcozzi S, Sacchi E, Moroni G, Pardi G. HELLP syndrome and factor V Leiden. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 95:5558. 15. Brenner B, Lanir N, Thaler I. HELLP-syndrome associated with factor V R506 Q mutation. Br J Haematol 1996; 92:999-1001. 16. Briggs R, Chari RS, Mercer B, Sibai B. Postoperative incision complications after cesarean section in patients with antepartum syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP): Does delayed primary closure make a difference? Am J Obstet Gynecol 1996; 175:893-896. 17. Bromage PR. Neurologic complications of regional anesthesia for obstetrics. In: Shnider SM. and Levinson G. editors, Anesthesia for obstetrics (3rd ed.), Williams&Willkins, Baltimore (1993), 443-444. 18. Chames MC, Haddad B, Barton JR, Livingston JC, Sibai BM. Subsequent pregnancy outcome in women with a history of HELLP syndrome at ≤ 28 weeks of gestation. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1504-1508. 19. Chiu CL, Mansor M, Ng KP, Chan YK. Retrospective review of spinal versus epidural anaesthesia for caesarean section in preeclamptic patients. Int J Obstet Anesth 2003; 12:23-27. 20. Crosby ET. Obstetrical anaesthesia for patients with the syndrome of haemolysis, elevated liver enzymes and low platelets. Can J Anaesth 1991; 38:227-233. 21. Crosby ET, Preston R. Obstetrical anaesthesia for parturient with preeclampsia, HELLP syndrome and acute cortical blindness. Can J Anaesth 1998; 45:452459.

89

22. Cunningham DS, Christiet TL, Evans EE, McCaul JF. Effect of the HELLPsyndrome on maternal immune function. Reprod Med 1993; 38:459-464. 23. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90:1004-1008. 24. Dahlback B. Factor V gene mutation causing inherited resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism. J Intern Med 1995; 237:221227. 25. Dahlback B. Inherited thrombophilia: resistance to activated protein C as a pathogenic factor of venous thromboembolism. Blood. 1995; 85:607-614. 26. de Belder A, Lees C, Martin J, Moncada S, Campbell S. Treatment of HELLPsyndrome with nitric oxide donor. Lancet 1995; 345:124-125. 27. De Groot CJ, Bloemenkamp KW, Duvekot EJ, Helmerhorst FM, Bertina RM, Van Der Meer F, De Ronde H, Oei SG, Kanhai HH, Rosendaal FR. Preeclampsia and genetic risk factors for thrombosis: a case-control study. Am J Obstet Gynecol 1999, 181:975-980. 28. Dekker GA, de Vries JI, Doelitzsch PM, Huijgens PC, von Blomberg BM, Jakobs C, van Geijn HP. Underlying disorders associated with severe earlyonset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:1042-1048. 29. Detti L, Mecacci F, Piccioli A, Ferrarello S, Carignani L, Mello G, Ferguson JE, Scarselli G. Postpartum heparin therapy for patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP) is associated with significant hemorrhagic complications. J Perinatol. 2005; 25:236-240. 30. Dizon-Townson DS, Nelson LM, Easton K, Ward K. The factor V Leiden mutation may predispose women to severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1996; 175:902-905. 31. Duffy BL. HELLP syndrome and the anaesthetist. Anaesthesia 1988; 43:223225. 32. Editorial: The bleeding time. Lancet 1991; 337:1447-1448. 33. Egerman RS, Sibai BM. HELLP syndrome. Clin Obstet Gynecol 1999; 42:381389.

90

34. Esan K, Moneim T, Page IJ. Postpartum HELLP syndrome after a normotensive pregnancy. Br J Gen Pract 1997; 47:441-442. 35. Forster JG, Peltonen S, Kaaja J, Lampinen K, Pettila V: Plasma exchange in severe postpartum HELLP syndrome. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46:955958. 36. Geary M. The HELLP syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104:887-891. 37. Goodlin RC, Holdt D. Impending gestosis. Obstet Gynecol 1985; 58:743-745. 38. Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D, Cappucci G, Paladini D, Martinelli P, Montanaro S, Pavone G, Di Minno G. Factor V Leiden, C > T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia. Thromb Haemost 1997; 77:1052-1054. 39. Guyer C. Severe postpartum HELLP syndrome. J Obstet Gynaecol 2000; 20:194. 40. Haeger M, Unander M, Bengtsson A. Enhanced anaphylatoxin and terminal C5b-9 complement complexformation in patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count. Obstet Gynecol 1990; 76:698-702. 41. Haddad B, Barton JR, Livingstone JC, Chahine R, Sibai BM. Risk factors for adverse maternal outcome among women with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:444-448. 42. Halim A, Kanayama N, Maehara K, Takahashi M, Terao T. HELLP syndromelike biochemical parameters obtained with endothelin-1 injections to rabbits. Gynecol Obstet Invest 1993; 35:193-198. 43. Haram K, Trovik J, Sandset PM, Hordnes K. Severe syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets (HELLP) in the 18th week of pregnancy associated with the antiphospholipid antibody syndrome. Acta Obstet Gynecol Scan 2003; 82:679-680. 44. Hew-Wing P, Rolbin SH, Hew E, Amato D. Epidural anaesthesia and thrombocytopenia. Anaesthesia 1989; 44:775-777.

91

45. Holthe MR, Staff AC, Berge LN, Lyberg T. Different levels of platelet activation in preeclampsitc, normotensive pregnant, and nonpregnant women. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:1128-1134. 46. Hood DD, Curry RRN. Spinal versus epidural anesthesia for caesarean section in severely preeclamptic patients: a retrospective survey Anesthesiology 1999; 90:1276-1282. 47. Isler CM, Rinehart BK, Terrone DA, Martin RW, Magann EF, Martin JN Jr. Maternal mortality associated with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol 1999; 181:924-928. 48. Isler CM, Barrilleaux PS, Magann EF, Bass JD, Martin JN JR. A prospective, randomized trial comparing the efficacy of dexamethasone and betamathasone for the treatment of antepartum HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome. Am J Obstet Gynecol 2001; 184:1332-1339. 49. Isler CM, Magann EF, Rinehart BK, Terrone DA, Bass JD, Martin JN Jr. Dexamethasone compared with betamethasone for glucocorticoid treatment of postpartum HELLP syndrome. Int J Gynaecol Obstet. 2003. 80:291-297. 50. Isler CM, Rinehart BK, Terrone DA, Magann EF, Martin JN Jr. The importance of parity to major maternal morbidity in the eclamptic mother with HELLP syndrome Hypertens Pregnancy 2003; 22:287-294. 51. Jouppila P, Jouppila R, Hollmen A, Koivula A. Lumbar epidural analgesia to improve intervillous blood flow during labor in severe preeclampsia. Obstet Gynecol 1982; 59:158-161. 52. Kahra K, Draganov B, Sund S, Hovig T. Postpartum renal failure: A complex case with probable coexistence of hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count, and haemolytic uremic syndrome. Obstet Gynecol 1998; 92:698700. 53. Kam PCA, Thompson SA, Liew ACS. Thrombocytopenia in the parturient. Anaesthesia 2004; 59:255-264. 54. Katz VL, Watson WJ, Thorp JM Jr, Hansen W, Bowes WA Jr. Treatment of persistent postpartum HELLP-syndrome with plasmapheresis. Am J Perinatol 1992; 9:120-122.

92

55. Killam AP, Dillard SH, Patton RC, Pederson PR. Pregnancy-induced hypertension complicated by acut liver disease and disseminated intravascular coagulation. Five case reports Am J Obstet Gynecol 1975; 123:823-828. 56. Kitzmiller JL, Lang JE, Yelenosky PF, Lucas WE. Hematologic assays in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1974; 118:362-367. 57. Knapen MFCM, Mulder TPJ, Bisseling JGA, Penders RHMJ, Peters WHM, Steegers EAP. Plasma glutathione S-transferase alpha 1-1: A more sensitive marker for hepatocellular damage than serum alanine aminotransferase in hypertensive disorders of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:161-165. 58. Krauss T, Augustin HG, Osmers RG, Meden H, Unterhalt M, Kuhn W. Activated protein C resistance and factor Leiden in patients with HELLP syndrome. Obstet Gynecol 1998; 92:457-460. 59. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A, Fait G, Lessing JB. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340:9-13. 60. Kupferminc MJ, Fait G, Many A, Gordon D, Eldor A, Lessing JB. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynecol 2000; 96:45-49. 61. Lindoff C, Ingemarsson I, Martinsson G, Segelmark M, Thysell H, Astedt B. Preeclampsia is associated with a reduced response to activated protein C. Am J Obstet Gynecol 1997; 176:457-460. 62. Lindqvist PG, Svensson PJ, Marsaal K, Grennert L, Luterkort M, Dahlback B. Activated protein C resistance (FV:Q506) and pregnancy. Thromb Haemost 1999; 81:532-537. 63. Livingstone JC, Barton JR, Park V, Haddad B, Philips O, Sibai BH. Maternal and fetal inherited thrombophilias are not related to the development of severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:153-157. 64. Lurie S, Sadan O, Glezerman M, Ezri T. Pseudocholinesterase deficiency associated with HELLP syndrome. Am J Perinatol 2004; 21:315-317. 65. Magann EF, Roberts WE, Perry KG, Chauhan SP, Blake PG, Martin JN Jr. Factors relevant to mode of preterm delivery with syndrome of HELLP

93

(hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets). Am J Obstet Gynecol 1994; 170:1828-1842. 66. Magann EF, Bass D, Cauhan SP, Sullivan DL, Martin RW, Martin JN. Jr. Antepartum corticosteroids: Disease stabilization in patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets (HELLP). Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1148-1153. 67. Magann EF, Perry KG Jr, Meydrech EF, Harris RL, Chauhan SP, Martin JN Jr. Postpartum corticosteroids: accelerated recovery from the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets (HELLP). Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1154-1158. 68. Magann EF, Martin JE. Twelve steps to optimal management of HELLP syndrome. Clin Obstet Gynecol 1999; 42:532-550. 69. Mandal NG, Surapaneni S. Regional anaesthesia in pre-eclampsia Drugs 2004; 64:223-236. 70. Martin JN Jr, Files JC, Blake PG, Norman PH, Martin RW, Hess LW, Morrison JC, Wiser WL. Plasma exchange for preeclampsia. I. Postpartum use for persistently severe preeclampsia-eclapmsia with HELLP syndrome Am J Obstet Gynecol 1990; 162:128-137. 71. Martin JN Jr, Blake PG, Lowry SL, Perry KG Jr, Files JC, Morrison JC. Pregnancy complicated by pre-eclampsia-eclampsia with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count: how rapid is postpartum recovery. Obstet Gynecol 1990; 76:737-741. 72. Martin JN Jr, Blake PG, Perry KG Jr, McCaul JF, Hess LW, Martin RW. The natural history of HELLP-syndrome: Patterns of disease progression and regression. Am J Obstet Gynecol 1991; 164:1500-1513. 73. Martin JN Jr, Perry KG Jr, Miles JF Jr, Blake PG, Magann EF, Roberts WE, Martin RW. The interrelationship of eclampsia, HELLP syndrome, and prematurity: cofactors for significant maternal and perinatal risk. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:1095-1100. 74. Martin JN Jr, Files JC, Blake PG, Perry KG Jr, Morrison JC, Norman PH: Postpartum plasma exchange for atypical preeclampsia-eclapmsia as HELLP

94

(hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:1107-1127. 75. Martin JN Jr, Perry KG Jr, Blake PG, May WA, Moore A, Robinette L. Better maternal outcomes are achieved with dexamethasone therapy for postpartum HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and thrombocytopenia) syndrome. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:1011-1017. 76. Martin JN Jr, May WL, Magann EF, Terrone DA, Rinehart BK, Blake PG. Early risk assessment of severe preeclampsia: Admission battery of symptoms and laboratory tests to predict likelihood of subsequent significant maternal morbidity. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:1407-1414. 77. Martin JN Jr, Rinehart BK, May WL, Magann EF, Terrone DA, Blake PG. The spectrum of severe preeclampsia: Comparative analysis by HELLP (hemolysis, elevated liver enzyme levels, and low platelet count) syndrome classification Am J Obstet Gynecol 1999; 180:1373-1384. 78. Martin JN Jr, Thigpen BD, Rose CH, Cushman J, Moore A, May WL. Maternal benefit of high-dose intravenous corticosteroid therapy for HELLP syndrome Am J Obstet Gynecol 2003; 189:830-834. 79. Martin JN Jr, Thigpen BD, Moore RC, Rose CH, Cushman J, May W. Stroke and severe preeclampsia and eclampsia: A paradigm shift focusing on systolic blood pressure. Obstet Gynecol 2005; 105:246-254. 80. Matchaba P, Moodley J. Corticosteroids for HELLP syndrome in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev CD002076 2004. 81. McDonagh RJ, Ray JG, Burrows RF, Burrows EA, Vermeulen MJ. Platelet count may predict abnormal bleeding time among pregnant women with hypertension and preeclampsia. Can J Anaesth 2001; 48:563-569. 82.

McKay DG. Hematologic evidence of disseminated intravascular coagulation in eclampsia. Obstet Gynecol Surv 1972; 27:399-417.

83.

Mecacci F, Carignani L, Cioni R, Parretti E, Mignosa M, Piccioli A, Scarselli G, Mello G. Time course of recovery and complications of HELLP syndrome with two different treatments: heparin or dexamethasone. Thromb Res 2002; 102:99105.

95

84.

Merchant SH, Mathew P, Vanderjagt TJ, Howdieshell TR, Crookston KP. Recombinant factor VIIa in management of spontaneous subcapsular liver hematoma associated with pregnancy. Obstet Gynecol 2004; 103:1055-1058.

85.

Meződy M, Diószeghy Cs, Pénzes I. HELLP-syndroma, mint a terhességi toxicosisok különleges formája. Orv Hetil 1995; 50:2733-2736.

86.

Minakami H, Koimura Y, Izumi A, Watanabe T, Matsubara S, Sato J. Relation between gestational thrombocytopenia and the HELLP syndrome. Gynecol Obstet Invest 1998; 46:41-45.

87.

Moodley J, Jjuuko G, Rout C. Epidural compared with general anaesthesia for caesarean delivery in conscious women with eclampsia Br J Obstet Gynaecol 2001; 108:378-382.

88.

Mushambi MC, Halligan AW, Williamson K. Recent developments in the pathophysiology and management of prae-eclampsia. Br J Anaesth 1996; 76:133-148.

89.

Nagy B, Tóth T, Rigó J Jr, Karádi I, Romics L, Papp Z. Detection of factor V Leiden mutation in severe pre-eclamptic Hungarian women. Clin Genet 1998; 53:478-481.

90.

Newsome LR, Bramwell RS, Curling PE. Severe preeclampsia: hemodynamic effects of lumbar epidural anesthesia Anesth Analg 1986; 65:31-36.

91.

Nova A, Sibai BM, Barton JR, Mercer BM, Mitchell MD. Maternal plasma level of endothelin is increased in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1991, 165:724727.

92.

Obstetric Analgesia and Anesthesia. ACOG Practice Bulletin No.36. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2002; 100:177-191.

93.

O'Brien JM, Milligan DA, Barton JR. Impact of high-dose corticosteroid therapy for patients with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:921-924.

94.

O’Brien JM, Shumate SA, Satchwell SL, Milligan DA, Barton JR. Maternal benefit of corticosteroid therapy in patients with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome: Impact on the rate of regional anesthesia. Am J Obstet Gynecol 2002; 186:475-479.

96

95.

O'Brien JM, Poynter L, Barton JR. Transfusion for hemolysis, elevated liver function tests, and low platelet count in pregnancy Int J Gynecol Obstet 2005; 89:291-292.

96.

O'Brien JM, Barton JR. Controversies with the diagnosis and management of HELLP syndrome Clin Obstet Gynecol 2005; 48:460-477.

97.

Orlikowski CE, Rocke DA, Murray WB, Gouws E, Moodley J, Kenoyer DG, Byrne S. Thrombelastography changes in pre-eclampsia and eclampsia. Br J Anaesth 1996; 77:157-161.

98.

Osmers RGW, Schütz E, Diedrich F, Wehry B, Krauß T, Oellerich M, Kuhn W. Increased serum levels of hyaluronic acid in pregnancies complicated praeeclampsia or hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:341-345.

99.

Papp Z. (Szerk.) A szülészet és nőgyógyászat tankönyve. Semmelweis Kiadó, Budapst, 2002.

100. Patterson KW, O'Toole DP. HELLP syndrome: a case report with guidelines for diagnosis and management. Br J Anaesth 1991; 66:513-515. 101. Perry KG, Martin JN. Abnormal hemostasis and coagulopathy in pre-eclampsia and eclampsia. Clin Obstet Gynecol 1992; 35:338-350. 102. Polley LS. Anesthetic management of hypertension in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2003; 46:688-699. 103. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88:3698-3703. 104. Pritchard JA, Weisman R, Ratnoff OD, Vosburgh GJ. Intravascular hemolysis, thrombocytopenia and other hematologic abnormalities associated with severe toxemia of pregnancy. N Engl J Med 1954; 250:89-89. 105. Pritchard JA, Cunningham FG, Mason RA. Coagulation changes in eclampsia: their frequency and pathogenesis. Am J Obstet Gynecol 1976; 124:855-864. 106. Rath W, Loose W, Graeff H. The importance of early laboratory screening methods for maternal and fetal outcome in cases of HELLP syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1990; 36:43-51.

97

107. Rath W, Faridi A, Dudenhausen JW. HELLP syndrome. J Perinat Med 2000; 28:249-260. 108. Reck T, Bussenius-Kammerer M, Ott R, Muller V, Beinder E, Hohenberger W. Surgical treatment of HELLP syndrome-associated liver rupture -- an update. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 99:57-65. 109. Redman CWG, Sargent IL. Prreclampsia, the placenta and the maternal systematic inflammatory response – A review Placenta 2003, 24 Suppl; 27:S21S27. 110. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995; 346:1133-1134. 111. Reubinoff BE., Schenker JG. HELLP-syndrome a syndrome - of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count - complicating preeclampsiaeclampsia. Int J Gynecol Obstet 1991; 36:95-102. 112. Richa F, Yazigi A, Nasser E, Dagher C, Antakly MC. General anesthesia with remifentanil for Cesarean section in a patient with HELLP syndrome. Acta Anaesthesiol Scand. 2005; 49:418-420. 113. Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening. JAMA 1997; 277:1305-1307. 114. Riely CA. Hepatic disease in pregnancy. Am J Med 1994; 96:18S-22S. 115. Rigó J Jr, Nagy B, Fintor L, Tanyi J, Beke A, Karádi I, Papp Z. Maternal and neonatal outcome of preeclamptic pregnancies: the potential roles of factor V Leiden mutation and 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase. Hypertens Pregnancy. 2000; 19:163-172. 116. Roberts WE, Perry KG Jr, Woods JB, Files JC, Blake PG, Martin JN Jr. The intrapartum platelet count in patient with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) syndrome is it predictive of later hemorrhagic complications? Am J Obstet Gynecol 1994; 171:799-804. 117. Rodgers RP, Levin J. A critical reappraisal of the bleeding time. Semin Thromb Hemost 1990; 16:1-20.

98

118. Roelofsen AC, van Pampus MG, Aarnoudse JG. The HELLP-syndrome; maternal-fetal outcome and follow up of infants. J Perinat Med. 2003; 31:201208. 119. Rolbin SH, Abbott D, Musclow E, Papsin F, Lie LM, Freedman J. Epidural anesthesia in pregnant patients with low platelet counts. Obstet Gynecol 1988; 71:918-920. 120. Rose CH, Thigpen BD, Bofill JA, Cushman J, May WL, Martin JN Jr. Obstetric implications of antepartum corticosteroid therapy for HELLP syndrome. Obstet Gynecol 2004; 104:1011-1014. 121. Rotmensch S, Liberati M, Mittlemann M, Ben-Rafael Z. Activated protein C resistance and adverse pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:170-173 122. Santema JG, Koppelaar I, Wallenburg HC. Hypertension disorders in twin pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 58:9-13. 123. Saura P, Blanch L, Capdevila E, Baigorri F, Martin J, Corona M, Artigas A. Spontaneous rupture of the liver during pregnancy. Intensive Care Med 1995; 21:95-96. 124. Schlenzig C, Maurer S, Goppelt M, Ulm K, Kolben M. Postpartum curettage in patents with HELLP syndrome does not result in accelerated recovery Eur J Obstet Gynecol Repsod Biol 2000; 91:25-28. 125. Schrocksnadel H, Sitte B, Steckel-Berger G, Dapunt O. Hemolysis in hypertensive disorders of pregnancy. Gynecol Obstet Invest 1992; 34:211-216. 126. Schwartz ML, Brenner W. Toxemia in a patient with none of the standard signs and symptoms of preeclampsia. Obstet Gynecol 1985; 66:19S-21S. 127. Seige M, Schweigart U, Moessmer G, Schneider KT, Classen M. Extensive hepatic infarction caused by thrombosis of right portal vein branches and arterial vasospasm in HELLP syndrome associated with homozygous factor V Leiden. Am J Gastroenterol 1998; 93:473-474. 128. Seligman SP, Buyon JP, Clancy RM, Zoung BK, Abramson SB. The role of nitric oxide in the pathogenesis of pre-eclampsia. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:944-948.

99

129. Sharwood-Smith G, Clark V, Watson E. Regional anaesthesia for caesarean section in severe preeclampsia: spinal anaesthesia is the preferred choice. Int J Obstet Anesth 1999; 8:85-89. 130. Sibai BM, Taslimi MM, el-Nazer A, Amon E, Mabie BC, Ryan GM. Maternalperinatal outcome associated with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets in severe preeclampsia-eclampsia. Am J Obstet Gynecol 1986; 155:501-509. 131. Sibai BM. The HELLP-syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) much ado about nothing? Am J Obstet Gynecol 1990; 162:311-316. 132. Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, Salama M, Mercer BM, Friedman SA. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP-syndrome). Am J Obstet Gynecol 1993; 169:1000-1006. 133. Sibai BM, Ramadan MK. Acut renal failure in pregnancies complicated by hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:1682-1690. 134. Sibai BM, Ramadan MK, Chari RS, Friedman SA. Pregnancies complicated by HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets): Subsequent pregnancy outcome and long term prognosis. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:125-129. 135. Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol 2003; 102:181-192. 136. Strand S, Strand D, Seufert R, Mann A, Lotz J, Blessing M, Lahn M, Wunsch A, Broering DC, Hahn U, Grischke EM, Rogiers X, Otto G, Gores GJ, Galle PR. Placenta-derived CD95 ligand causes liver damage in hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count syndrome. Gastroenterology. 2004; 126:849858. 137. Sullivan CA., Magann EF, Perry KG Jr, Roberts WE, Blake PG, Martin JN Jr. The recurrence risk of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP) in subsequent gestations. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:940-943.

100

138. Tompkins MJ, Thiagarajah S. HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome: The benefit of corticosteroids. Am J Obstet Gynecol 1999; 181:304-309. 139. Yuen TST, Kua JSW, Tan IKS. Spinal haematoma following epidural anaesthesia in a patient with eclampsia. Anaesthesia 1999; 54:350-354. 140. Van Dam PA, Renier M, Baekelandt M, Buytaert P, Uyttenbroeck F. Disseminated intravascular coagulation and the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets in severe preeclampsia. Obstet Gynecol 1989; 73, 97-102. 141. Vandermeulen EP, Van Aken H, Vermylen J. Anticoagulnts and spinal-epidural anesthesia Anesth Analg 1994; 79:1165-1177. 142. van Pampus MG, Dekker GA, Wolf H, Huijgens PC, Koopman MM, von Blomberg BM, Buller HR. High prevalence of hemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:1146-1150. 143. van Pampus MG, Wolf H, Mayruhu G, Treffers PE, Bleker OP. Long-term follow-up in patients with a history of (H)ELLP syndrome. Hypertens Pregnancy 2001; 20:15-23. 144. van Runnard Heimel PJ, Franx A, Schobben AF, Huisjes AJ, Derks JB, Bruinse HW. Corticosteroids, pregnancy, and HELLP syndrome: a review. Obstet Gynecol Surv 2005; 60:57-70. 145. Vigil-De Gracia P, Silva S, Montufar C, Carrol, De Los Rios S. Anesthesia in pregnant women with HELLP syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2001; 74:23-27. 146. Vigil-De Gracia P. Acute fatty liver and HELLP syndrome: two distinct pregnancy disorders. Int J Gynaecol Obstet 2001; 73:215-220. 147. Vigil-De Gracia P. Pregnancy complicated by pre-eclampsia-eclampsia with HELLP syndrome. Int J Gynecol Obstet 2001; 72:17-23. 148. Vincelot A, Nathan N, Collet D, Mehaddi Y, Grandchamp P, Julia A. Platelet function during pregnancy: an evaluation using the PFA-100 analyser Br J Anaesth 2001; 87:890-893.

101

149. Visser W, Wallenburg HCS. Temporizing management of severe praeeclampsia with and without the HELLP syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102:111117. 150. Von Tempelhoff G-F, Heilmann L, Spanuth E, Kunzmann E, Hommel G. Incidence of the factor Leiden-mutation, coagulation inhibitor deficiency, and elevated antiphospholipid antibodies in patients with preeclampsia or HELLP syndrome. Thrombosis Res 2000; 100:363-365. 151. Wallace DH, Leveno KJ, Cunningham FG, Giesecke AH, Shearer VE, Sidawi JE. Randomized comparison of general and regional anesthesia for cesarean delivery in pregnancies complicated by severe preeclampsia. Obstet Gynecol 1995; 86:193-199. 152. Wang Y, Gu Y, Zhang Y, Lewis DF. Evidence of endothelial dysfunction in preeclampsia: decreased endothelial nitric oxide synthase expression is associated with increased cell permeability in endothelial cells from preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:817-24. 153. Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count: A severe consequence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1982; 142:159-167. 154. Whitta RK, Cox DJ, Mallett SV. Thrombelastography reveals two causes of haemorrhage in HELLP syndrome. Br J Anaesth. 1995; 74:464-468. 155. Woods JB, Blake PG, Perry KG Jr, Magann EF, Martin RW, Martin JN Jr. Ascites: a portent of cardiopulmonary complications in the preeclamptic patient with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets. Obstet Gynecol 1992; 80:87-91.

102

12. A doktori értekezés alapjául szolgáló saját közlemények jegyzéke A doktori értekezés témájával kapcsolatos saját közlemények 1. Fedák L, Rigó J. Jr, Beke A, Hupuczi P, Takács Gy. Praeeclampsiás terhesek vérnyomásának változása spinalis anaesthesiában végzett császármetszések során. Magy Nőorv L 1997; 60:267-270. 2. Hupuczi P, Csaba Á, Rigó J. Jr. A HELLP szindróma klinikuma, diagnózisa, terápiája. LAM 1998; 8:608-611. 3. Rigó J. Jr, Tanyi J, Hupuczi P, Varga I. Súlyos thrombocytopeniával társult acut májfunctiós zavar atípusos lefolyása a harmadik trimesterben. Esetismertetés. Magy Nőorv L 1999; 62:383-386. 4. Hupuczi P, Papp Z. Postoperative ascites associated with intraperitoneal antiseptic lavage. Obstet Gynecol 2005; 105:1267-1268. 5. Sziller I, Nguyen D, Halmos A, Hupuczi P, Papp Z, Witkin SS. An A > G polymorphism at position -670 in the Fas (TNFRSF6) gene in pregnant women with pre-eclampsia and intrauterine growth restriction. Mol Hum Reprod 2005; 11:207-210. 6. Papp Z, Tóth-Pál E, Papp Cs, Sziller I, Silhavy M, Gávai M, Hupuczi P. Az arteria hypogastrica ligatura helye a kismedencei vérátáramlás csökkentésében, a vérzés csillapításában és a reproduktív képesség megőrzésében 117 esetünk kapcsán. Orv Hetil 2005; 146:1279-1285. 7. Hupuczi P. A HELLP szindróma, mint a praeeclampsia egyik legsúlyosabb formája. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2005; 7:320-327.

103

8. Hupuczi P, Rigó B, Sziller I, Szabó G, Szigeti Zs, Papp Z. Follow up analysis of pregnancies complicated by HELLP syndrome. Fetal Diag Ther 2005; Közlésre elfogadva. 9. Hupuczi P, Nagy B, Szabó G, Rigó B, Sziller I, Papp Z. Leiden faktor mutációjának gyakorisága HELLP szindrómával szövődött terhességekben. Magy Nőorv L 2005; Közlésre elfogadva. 10. Papp Z, Tóth-Pál E, Papp Cs, Sziller I, Gávai M, Silhavy M, Hupuczi P. Hypogastric artery ligation for intractable pelvic hemorrhage. Int J Gynecol Obstet 2006; 92:27-31. 11. Sziller I, Hupuczi P, Normand N, Halmos A, Papp Z, Witkin SS. Fas (TNFRSF6) gene polymorphism in pregnant women with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets and their neonates. Obstet Gynecol 2005; Közlésre elfogadva. 12. Hupuczi P. A HELLP (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count) szindróma, életveszélyes szövődmény a terhesség alatt. Orvosképzés, 2005; 1:21-31.

A doktori értekezés témájával kapcsolatos idézhető absztraktok 13. Hupuczi P, Harmarh Á, Fedák L, Kónya É, Hidvégi J, Papp Z. (2002) Maternal and perinatal outcome of HELLP syndrome in our department between 1995 and 2000. Fetal Diagn Ther 2002; 17(Suppl):69-70.

14. Hupuczi P. A postoperatív/postpartum szakban intenzív osztályos ellátást igénylő szülészeti kórképek. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2002; 4(S1):150.

104

15. Hupuczi P, Harmath Á, Fedák L, Kónya É, Hidvégi J, Papp Z. A HELLP szindrómás betegek ellátása során szerzett tapasztalataink 1995 és 2000 között Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2002; 4(S1):152. 16. Hupuczi P, Szigeti Zs. HELLP szindróma és a gerincközeli érzéstlenítés. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2004; 34(Suppl):20. 17. Than NG, Magenheim R, Dienes J, Kovats T, Nagy B, Rigó J, Hupuczi P, Meiri H, Bohn H, Papp Z. Possible reproductive immunological importance of PP13/galectin with principally placental expression. Am J Reprod Immun 2005; 54:122. 18. Hupuczi P, Szigeti Zs, Rigó B, Szabó G, Papp Z. HELLP syndrome and spinal analgesia. J Perinat Med 2005; 33(Suppl):246. 19. Sziller I, Nguyen D, Halmos A, Hupuczi P, Papp Z, Witkin SS (2005) An A>G polymorphism at position -670 in the Fas gene and risk for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2004; Suppl 164.

Egyéb idézhető absztraktok 20. Hupuczi P, Kónya É, Fedák L, Beke A, Hidvégi J. Naropinnal szerzett tapasztalataink kombinált anesztézia kapcsán (Intratrachealis narcosis és epiduralis

érzéstelenítés).

Aneszteziológia

és

Intenzív

Terápia

2001;

31(Suppl):11. 21. Hupuczi P. Thromboemboliás szövődmények előfordulása császármetszések kapcsán. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2002; 4(Suppl):63.

105

22. Szigeti Zs, Hupuczi P. Epiduralis szülési fájdalomcsillapítás klinikánk gyakorlatában. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2004; 34(Suppl): 38.

A tudományos munkásságot meghatározó egyéb közlemények 23. Hupuczi P. Nőgyógyászati betegek műtét előtti kivizsgálása és műtéti előkészítése a háziorvos szemszögéből. Háziorv Továbbképző Szle 1996; 1:358360. 24. Hupuczi P. A kemoterápia okozta hányás csillapításának korszerű lehetőségei. Kórház 1997; 4:13-16. 25. Hupuczi P. Ondansetron és metoclopramid antinausealis és antiemeticus hatásának

összehasonlító

vizsgálata

nőgyógyászati

műtétek

kapcsán.

Orvostudomány 1997; 8:10-13. 26. Demeter J, Hupuczi P. A nőgyógyászati műtétek anaesthesiája. In: SzülészetNőgyógyászati Protokoll. Szerk. Papp Z, Golden Book Kiadó, Budapest, 1999; pp. 593-604. 27. Hupuczi P. Az epiduralis fájdalomcsillapítás hatása a szülés kimenetelére. Kommentár. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2000; 2:358359. 28. Hupuczi P. Az anaesthesia és a fájdalomcsillapítás hatása a magzatra. In: Perinatológus párbeszéd. Szerk. Papp Z., Görbe É., Hajdú J., Váradi V. Golden Book Kiadó, Budapest, 2001; pp. 374-380.

106

29. Hupuczi P. Nem vérzéses eredetű shockos állapotok a szülészetben In: Sürgősségi ellátás a szülészet-nőgyógyászatban. Szerk. Papp Z. Medicina, Budapest, 2001; pp. 133-151. 30. Hupuczi P, Papp Z. A szülészet-nőgyógyászat legfontosabb transzfúziológiai problémái. Transzfúzió 2002; 35:93-99. 31. Demeter J, Hupuczi P. A nőgyógyászati műtétek anaesthesiája. In: SzülészetNőgyógyászati Protokoll. Szerk. Papp Z, Golden Book Kiadó, Budapest, 2002; 2. kiadás pp. 610-620. 32. Hupuczi P. Szülési fájdalomcsillapítás a XXI. század elején. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2003; 6:346-350. 33. Hupuczi P, Szigeti Zs, Rigó B, Sziller I, Papp Z. Súlyos ovarium hiperstimulációs szindrómában szenvedő betegek kezelése kapcsán szerzett tapasztalataink. Focus Medicinae 2004; 6:23-30. 34. Hupuczi P. Vénás betegségek terhességben. In: A várandós nő gondozása. Szerk. Rigó J. Jr, Papp Z. Medicina 2005; pp. 365-377. 35. Hupuczi P. Septicus shock kezelése a szülészet-nőgyógyászatban. Kommentár. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2005; 7:272-274. 36. Papp Z, Mezei G, Gávai M, Hupuczi P, Urbancsek J. Reproductive performance after transabdominal metroplasty. A review of 157 consecutive cases. J Reprod Med 2005; Közlésre elfogadva. 37. Papp Z, Mezei G, Hidvégi J, Hupuczi P. Abdominalis colpopexia partialis hüvelyfalresectióval a posthysterectomiás eversio gyógyítására: 74 betegen végzett műtét tapasztalata. Orv Hetil 2005; Közlésre elfogadva.

107

38. Hupuczi P. Az akut és krónikus fájdalom csillapítása. In: Szülészetnőgyógyászati pszichológia és pszichiátria. Szerk. C. Molnár E, Füredi J, Papp Z. Medicina Könyvkiaó Rt, Budapest 2006; pp. 373-382.

108

13. Az értekezésben szereplő rövidítések AFLP: Acut Fatty Liver Pregnancy ALP: alkalikus-foszfatáz ALT: alanin-aminotranszferáz ARDS (adult respiratory distress syndrome): felnőttkori respiratoricus distress szindróma AST: aszpartát-aminotranszferáz CRP: C-reaktív protein DIC: disseminalt intravascularis coagulatio GGT: gamma-glutamil-transzferáz HELLP szindróma (haemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count): haemolyis, emelkedett májenzimek, csökkent vérlemezkeszám HUS: haemolyticus uraemiás szindróma ITP: idiopathiás thrompocytopeniás purpura LDH: laktát-dehidrogenáz MOF (multi organ failure): többszervi elégtelenség SD: standard deviatio TTP: thromboticus thrombocytopeniás purpura (Moschcowitz szindróma)

109

HELLP szindrómás betegek perioperatív ellátásának retrospektív vizsgálata

Recommend Documents