Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése
Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet
Továbbképző előadás 2014. október 4.
A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok 1. A gyógyszer bejutása a szervezetbe
2. A hatóanyag szervezetbeni útja a célmolekulához - felszabadulás a gyógyszerformából - felszívódás, eloszlás 3. Kötődés a célmolekulához 4. A hatóanyag eltávolítása a szervezetből (metabolizmus, kiürülés) A gyógyszer szervezetbeni sorsát a hatóanyag és a szervezet molekulái közötti kölcsönhatás szabja meg.
Felszívódás, eloszlás Felszívódás (abszorpció): A hatóanyag útja az adagolás helyétől a véráramba. Felszívódás mértékét befolyásoló tényezők (biológiai és fizikai-kémiai tényezők): pH felszívódásban részt vevő felület nagysága a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai Eloszlás (disztribúció): A hatóanyag útja a véráramból a hatás helyére/helyeire.
MEMBRÁNPENETRÁCIÓ
Membrán felépítése
e =78
vizes fázis CH3
H3C
H3C
H3C
O
O
O
P
O O-
N+
H3C
O
P
O O-
O O
O
O
O
e ~ 34 e ~ 20-25
e~2
H3C
H3C
O
O
O
H3C
e ~ 40-50
CH3
N+
H3C
Legfontosabb membránalkotó molekulák: • foszfolipidek • glikolipidek • szfingomielin • koleszterin
Az abszorpció mechanizmusa
passzív diffúzió (koncentráció gradiens irányában) transzcelluláris paracelluláris
aktív transzport (koncentráció gradiens ellenében) karrier molekulák, energiaigényes
• (facilitált diffúzió endocitózis, exocitózis ionpártranszport)
Gyógyszerszerűség (drug-likeness)
„Lipinski-féle 5-ös szabály”
Rossz abszorpció várható, ha: ► Mw > 500 Da ► logP > 5
► H-donor csoportok (NH+OH) száma > 5 ► H-akceptor atomok (N+O) száma > 10
kivéve: aktív transzport esetén
A hatóanyag szervezetbeni sorsát meghatározó fizikai-kémiai tulajdonságok oldhatóság (logS)
ionizáció (pKa, logK) lipofilitás (logP)
permeábilitás (logPe)
orális abszorpció, átjutás a vér-agy gáton
Ionizáció (sav-bázis tulajdonságok)
Sav-bázis tulajdonságok leírása: Savi disszociációs állandó negatív logaritmusa (pKa vagy pKs) Protonálódási állandó logaritmusa (logK) SAVAK:
AH
H+ + A-
[AH] pKa = pH + log [A-]
[A-] [H+] Ka = [AH] BÁZISOK:
BH+ [B] [H+] Ka = [BH+]
H+ + B [BH+] pKa = pH + log [B]
Savi és bázikus funkciós csoportok (néhány példa) OH
Karboxilcsoport (karbonsavcsoport) pKa: 3-5 (2-7) Fenolcsoport pKa: 9-11
H3C
O
Szulfonamid pKa: 9-10 Cl
OH
O NH
H2N
Alifás primer, szekunder vagy tercier amin CH OH pKa: 8-10 O NH 3
CH3
CH3
H3C
Aromás primer amin pKa: 2-5 O CH
3
O H2N
HN
N
CH3
CH3
O
S O
H N
O
S
NH O
Ionizációra képes gyógyszerek aránya
~ 50 % bázikus funkciós csoportot ~ 20 % savi funkciós csoportot ~ 10 % savi és bázikus csoportot is tartalmaz (amfoter) ~ 20 % semleges (nemionizálható) ChemMedChem 2013, 8, 242-255
World Drug Index (1999): 51596 gyógyszerből 32437 gyógyszer (63%) volt ionizálható
pKa érték jelentősége
Meghatározza, hogy a molekula milyen ionizáltsági állapotban van különböző pH értékeknél Nemionizált forma: „TRANSZPORT-forma” (AH, B) Ionos forma: „RECEPTOR-forma” (A-, BH+) Ismerete nélkülözhetetlen: • analitikai feladatokban (pl: logP meghatározáshoz, oldhatóság méréshez) • technológiai kérdéseknél (pl: injekciós oldat készítése)
pH (étkezés után)
pH (étkezés előtt)
5,00 (0,1 óra)
1,7 (1,4-2,1)
gyomor 0,11 m2
4,6 (2,4-6,8)
hasnyálmirigy máj 4,5-5,5 (1 óra) 4,7 (2 óra)
6,1 (5,8-6,2) 6,5 (6,0-7,0)
6,5
6,5
8,0
8,0
5,0-8,0
A) epevezeték (epesavak és epe-fehérjék) B) hasnyálmirigy-vezeték (HCO3 és emésztőenzimek)
A)
B)
duodenum (patkóbél) 0,09 m2
jejunum (éhbél) 60 m2
ileum (csípőbél) 60 m2
colon (vastagbél) 0,25 m2
Az ionizáció és a felszívódás összefüggése (példa) Barbitursav vs. barbitálok: Vegyület
pKa
Nemionizált forma aránya pH = 7,4-en
Barbitursav
~ 4
~0 %
Barbitál
7,90
~ 75 %
Hexobarbitál
8,30
~ 90 %
Fenobarbitál
7,49
~ 50 %
Tiopentál
7,30
~ 45 %
O R R
1
NH
2
O
N H
O
A barbitursav hatástalansága a megfelelő transzport hiányának tudható be.
Makroállandó, mikroállandó
Több ionizálható csoportot tartalmazó molekuláknál: Makroállandó: a molekula egészét jellemzi
Mikroállandó: az egyes funkciós csoportok sav-bázis tulajdonságait jellemzi
Pl: morfin (fenolos OH + tercier aminocsoport) pKa1: 8,32
pKa2: 9,38
Példa H N
Nitrazepám O 2N
O
N
pKa1: 3,0 pKa2: 10,4
• széles pH tartományban (pH 5-9 között) semleges, töltés nélküli, lipofil (logP = 2,38) formában van jelen • kedvező transzport • felszívódásuk passzív diffúzióval nagy mértékű, agyi penetrációjuk gyors
Lipofilitás
• anyagi tulajdonság: milyen a vegyület affinitása az apoláris (lipofil) környezethez
• meghatározza a gyógyszerek szervezetbeni sorsát: felszívódást, eloszlást, fehérjekötődést, metabolizmust, kiürülést (farmakokinetika) • a gyógyszertervezés kiemelt paramétere: változtatásával befolyásolhatók az ADME tulajdonságok
A lipofilitás jellemzése a megoszlási hányadossal
Nernst:
P
o Co v Cv
híg oldatban: P Co Cv
terminológia: P
valódi megoszlási hányados
D (Papp)
látszólagos megoszlási hányados
pl. gyenge sav: HA [ HA]o P [ HA]v N oct
[ HA]o Papp [ HA]v [ A ]v
logP = logPapp + log (1 + 10pH-pKa)
A lipofilitás-pH profil Lipophilicity profile
4
2
logD
0
-2
-4
A
2
4
6 pH (concentration scale)
8
10
12
8
10
12
Lipophilicity profile
4
2
logD
0
-2
-4 B
2
4
6 pH (concentration scale)
A lipofilitás-pH profil
Lipophilicity profile
0
logD
-2
-4 X
4
6
8 pH (concentration scale)
10
12
Miért oktanol/víz rendszerben mérünk?
jó prediktora a biológiai megoszlásnak sajátos tulajdonságai: 13,5 Å D: 10,34
2,36 M vizet old szerkezettel rendelkezik
OH
logP: az oktanol/víz megoszlási hányados logaritmusa
miért ért el gyors sikert?
P
● egyszerű, könnyen átlátható, kezelhető ● abszolút érték, jól összehasonlítható O
CH3
S NH C2 H5 N N H N O NO S CH3 H O O barbitál OH C2 HO 5
meloxikám 3,43
0,65
O O O NH C2 H5 N N O N O H
fenobarbitál fenilbutazon 1,42 3,47
COOH
CH3O CH 3O H3C
C2 H5 O Cl
N NH
N H
O
S
tiopentál indometacin 2,85 3,51
Co Cv
A gyógyszerek logP értéke
…
… -2
0
2
4
8
6
gyógyszerek 90% HO
OH O
HO
O
OH
aszkorbinsav logP: -1,85 aktív transzporttal abszorbeálódik
H3C + CH3 N
Br
OH O
S N
O
metilhomatropin-bromid logP: -1,68 nem szívódik fel nem jut be az agyba
Cl CH3 N CH3
klórpromazin logP: 5,34 jól felszívódik
I O O
N
I O CH3
amiodaron logP: 7,57 raktározódik felezési idő: 25 nap
CH3 CH3
A pH-megoszlás hipotézis Gyógyszerek abszorpciója passzív diffúzióval csak nemionizált, lipofil molekulák számára akadálytalan B
+
H+ =
HA nemionizált forma
=
BH+ A+ H+ ionizált forma
logP logD logPe permeábilis
nem / kevéssé permeábilis
Példa I. Benzokain, prokain
CH3
O
O O
O
CH3
N
CH3
H2N
H2N
pKa: 2,5 logP: 1,89
pKa1: 2,5 logP: 1,92
pKa2: 8,9
• a benzokain szöveti pH-n 100%-ban lipofil, nemionos alakban létezik (felületi érzéstelenítésre) • a prokain szöveti pH-n 97%-ban ionizált formában van jelen
Példa II. O
Paracetamol HN
CH3
pKa: 9,63 logP: 0,31
OH
• gyenge savi karakter, alacsony lipofilitású
• a gyomor-bélrendszerben nemionizált formában van jelen • per os alkalmazott készítményekből jól felszívódik
logP meghatározása egyéb rendszerekben I. Membránok sokfélesége miatt egyéb oldószerrendszerek/anizotrop rendszerek a biológiai megoszlás modellezésére „Kritikus kvartett” használata: logP oldószere oktanol / víz alkán /víz kloroform / víz PGDP / víz
membrán típusa amfiprotikus inert (nincs H-donor, H-akceptor) főként H-donor főként H-akceptor
logP meghatározása egyéb rendszerekben II. Anizotrop rendszerek használata:
Liposzóma/víz megoszlás (logPmem) foszfolipidek + additívek (PC, PS, PI + zsírsavak, koleszterin, epesavak…) Ebben az ionos forma megoszlása is jelentős! Immobilizált mesterséges membránok (IAM)
A hatóanyag bejutása a központi idegrendszerbe A központi idegrendszert a vér-agy gát választja el a véredény rendszertől. A vér-agy gát (kapilláris ereiben szorosan illeszkedő endotél sejtek) funkciója: megakadályozza a központi idegrendszer működéséhez szükségtelen molekulák bejutását Vér-agy gáton történő penetráció: 1. Passzív diffúzió 2. Transzporter molekulák által mediált átjutás (aktív transzport): a) receptor-mediált transzport b) aktív efflux transzport c) karrier-mediált transzport
Átjutás a vér-agy gáton Passzív diffúzióval csak megfelelő lipidoldékonyságú (logP = 2 ± 0,5) kismolekulák jutnak át. molekulatömeg < 400 Da hidrogén-kötések száma < 8 ● logPo/v a vér-agy gáton való átjutással kevéssé korrelál ● logP = logPoktanol/víz – logPciklohexán/víz az agyi penetráció jobb prediktora
Példa metilhomatropin H3C + CH3 N
Br
klórpromazin S
OH O O
logP: -1,68
N
Cl CH3 N CH3
pKa: 9,24 logP: 5,34 logPapp7,4 : 1,67
• a metilhomatropin állandó töltéssel rendelkező, nagyon poláris molekula, nem jut át a vér-agy gáton • a klórpromazin szöveti pH-n ~ 99%-ban protonált (BH+) formában van jelen, de a protonált forma is lipofil, így felszívódása jó, bejut a központi idegrendszerbe
Köszönöm a figyelmet!
