Haemostasis és haematologia az intenzív betegellátásban

Haemostasis és haematologia az intenzív betegellátásban Pfliegler György DE OEC Belgyógyászati Intézet Ritka Betegségek Tanszéke DEOEC Belgyógyászati Intézet 4032 Debrecen Nagyerdei krt. 98. [email protected]

Vérzékenység: előfordulása intenzív osztályokon (ITO) • Vérzés: 16 % • Alvadási zavar: 66 % • Thrombocytopenia: – 25-38 % (< 100 G/L) – 2- 3 % (< 10 G/L) • Jellegzetesség: első a kezelés, másodlagos a (végleges) diagnózis!

Vérzékenység: tisztázandó kérdések • „Csak” vérzik vagy vérzékeny is a beteg? • A vérzés típusa: thrombocyta/vascularis; alvadási; kevert • Gyógyszerek/kölcsönhatások • Alapbetegség – fizikális vizsgálat! • Laboratóriumi tesztek • Therapia – azonnali – oki (részletes)

A vérzékenységek diagnosztikája: anamnesis • Családi – örökletes betegségek: Willebrand, haemophiliák, familiaris thr. peniák, stb. AD/AR/XX öröklés!

• Saját – – – –

Korábbi beavatkozások Gyógyszerek (pl. ASA – 5-7 nappal korábban) Alapbetegség Jelen (invazív) beavatkozás

A vérzékenységek diagnosztikája: a vérzés típusai (fizikális vizsgálat) • pontszerű (petechia, purpura, GI traktus, epistaxis, menorrhagia) eredet: thrombocyta (mennyiség/funkció), érfal

• lapszerű, kiterjedt (ecchymosis) eredet: alvadási faktor hiány/gátlótest, kumarin, heparin

• kevert, multiplex DIC, TTP/HUS

• jellegzetes lokalizáció pl. izületi – haemophilia; orr – Osler stb.

Különböző eredetű vérzékenységek – megjelenésük alapján I

Coagulatiós

Thrombocyta/ Vascularis

Kevert (DIC)

Különböző eredetű vérzékenységek – megjelenésük alapján II

Haemophilia A

Gátlótest haemophilia

A vérzékenységek laboratóriumi diagnosztikája I. • Vérvételi technika: – sohasem kanülből!, anticoagulans arány (kevésbé okoz hibát az új vacuum technikával), pangás, heparin szennyezés

• Laboratóriumi vizsgálatok – azonnali (szűrő) tesztek – a vizsgálatok ismétlése – célzott vizsgálatok

A vérzékenységek laboratóriumi diagnosztikája II. Klinikum - laborvizsgálat normál teszt ≠ vérzékenység kizárásával kóros teszt ≠ vérzékenységgel Vérzékeny Kóros Normál FVIII↓, FXIII ↓, DIC, stb. vascularis FXII ↓, LA labor hiba, mintacsere is lehet! -

+

Pseudothrombocytopenia

Citrattal anticoagulált

EDTA-val anticoagulált

A vérzékenységek laboratóriumi diagnosztikája III. • Szűrő tesztek – CBC (hgb, htc, fvs, quali., thr.) – Global clotting time, PI, APTI, TI Ha megnyúlt: keverés (1:1 normál plasma) korrekció = hiány; nem korrigál = gátlótest

– A substitutiós kezelést meghatározza: • Htc (vvs), thr (thr), PI, APTI, fibrinogen (FFP, célzott faktorpótlás)

Az alvadási tesztek értékelése • PI⇑

FII, V, VII, X

– izoláltan: FVII, szerzett: pl. májbetegség, kumarin, gátlótest

• APTI ⇑

FVIII, IX, XI, XII

– heparin szennyezés, gátlótest, LA

• TI ⇑ FI, fdp/fm • Thrombocytopenia – DIC, TTP/HUS, HIT, ITP, myelophthisis, sepsis, pseudothr.penia stb.

Diagnosztikai megfontolások: thrombocytopenia • Klinikum – Szívsebészet – PTCA – Sepsis – Zavartság – Várandósság – Postoperatív – Szívelégtelenség – Veseelégtelenség

• Differenciális diagnosis – Cardiopulmonalis bypass, HIT, hígítás – HIT, GPIIb/IIIa inhibitor – DIC, pulm. a.katheter, gyógyszer indukálta, haemophagocytosis, stb. – TTP – HELLP, TTP – Dilutiós, HIT, gyógyszer – HIT, gyógyszer – HUS/TTP, DIC, HIT

Diagnosztikai megfontolások: alvadási zavar •

Klinikum – Szívsebészet – Sepsis – Chinidin, cephalosporin – Postoperatív

– Várandósság – Heveny májelégtelenség

•

Differenciális diagnosis – FV ihibitor, heparin, fibrinolysis – K vitamin hiány, DIC, FVII def. – DIC, gyógyszer indukálta haemolysis – Thrombin inhibitor, DIC, hígulás – HELLP – DIC, K vitamin hiány (epeút elzáródás)

Vérzékenység: laboratóriumi tesztek értékelése • egy betegség - több kóros teszt pl. vWD: thr. funkció + alvadási funkció (teszt) kóros

• kombinált defektusok is lehetnek! • a lelet illesztése a klinikumba aszpirin - release zavar (súlyos) anaemia - a teleangiectasia eltűnhet a vérzés helyi oka - pl. ulcus shock - Ivy idő normalizálódhat (alacsony RR) Lehet a tünet enyhe, mégis komoly jel! (pl. ITP-ben főfájás) a vérzés dinamikája – pl. DIC-ben fontos

A haemostasis: természetes és gyógyszeres szabályozása; az új antithrombotikumok helye Új készítmények ⇐ Szöveti faktor út gátlók:

TFPI, NAPc2, FVIIai ⇐ IXa faktor gátlók: IXa antitest, TTP889

ADPáz PGI2

⇐ Xa faktor gátlók: fonda-, idraparinux, BAY59-7939

⇐ ⇐

Protein C aktivátorok: APC, sTM Thrombin gátlók: hirudin,

Hagyományos készítmények

Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

argatroban, melagatran, ximelagatran, dabigatran

(oralis)

Intenzív ellátás során fellépő haemostasis zavarok sajátosságai • Speciális tényezők • Súlyos, eleve haemostasis zavarral járó (alap)betegségek és szövődmények • Többnyire csökkent immun/ haemostasis/csontvelői kapacitás

ITO - haemostasis zavarok: speciális tényezők • • • • • •

Haemodilutio Hypothermia Szövetsérülés Metabolikus acidosis Hypocalcaemia Közvetlen, molekuláris hatás

ITO - haemostasis zavarok speciális tényezői:

HAEMODILUTIO • Jelentőség – 1.5x vértérfogat

• Thr szám és funkció ↓ – 1x vértérfogat transfusionál – thr 35-40 % marad a keringésben

• Alvadás ↓ ↓ FI (1.4 x térf.), FII, FVII (2 x térf.), ↓ AT, PC, PS, PAI-1, stb.


HYPOTHERMIA – Thr szám és funkció↓ – Alvadás ↓ • PI (35 Cc), APTI (33 Cc)↑ megváltozott enzymkinetika: az a hõmérs. számít, amelyen a reakció aktuálisan végbemegy (37 –33↑; 33-37 ↓) ≤ 33 Cc súlyos faktorhiány ≤ fibrinolysis ↑ (PAI-1, alpha-2 antiplasmin ↑)

• Vérlemezkék: – sequestratio, aggregabilitás,TXB2↓, GPIb-IX expressio ∅ (22 Cc), Ivy idő↑


SZÖVETSÉRÜLÉS • Sérülés(ek) -

TF ↑ (agy/tüdő)

– fokozott alvadás: • FVIIa/TF→tenase → prothrombinase → fibrinogen-fibrin

– fokozott fibrinolysis és – endogen anticoagulans (AT, PC, PS) képződés/felhasználás consumptio - DIC


METABOLIKUS ACIDOSIS és HYPOTONIA • Acidosis, hyperkaliaemia – Shock, transfusio (tárolt vér kora) – Intracelluláris O2↓, lactat↑, pH ↓, CO2 ↑ – Acidosis korrekciója csökkenti a véralvadási és thrombocyta mûködés zavarait

• Hypotonia (shock) – APTI ↑, FV ↓

Alvadási tesztek meghatározásakor nyert adatok interpretálása (hömérséklet, pH, idö) Thrombelastograph – globalis, ágy melletti

ITO - haemostasis zavarok speciális tényezői: HYPOCALCAEMIA ÉS KÖZVETLEN GÁTLÁS

• Dextran, colloid, HES – gátolja a FVIII, fibrinogen, vWFAg szintézisét (szerzett vWD!), alvadék fibrinolysise?

• Hypocalcaemia – Az új, korszerű vérkészítmények gyakorlatilag plasma-mentesek – Az ACD – nagy volumenű vvs pótlás során – hypocalcaemiát okozhat (különösen májbetegekben)

Masszív transfusió + májbetegség

• Caliber perzisztens arteria a vékonybélben

• • • •

• •

44 é nő haematochesia (2.epizód) Felvételkor: hb 69 g/L, INR: 1.9,

APTI: 47. 3 s, thr: 109 G/L

30 h: Vvs11 E + thr+ FFP +rFVIIa vérzés átmenetileg szűnt, seCa++: 1.18 mmol/L rFVIIa + 1 a Ca-gluconate A vérzés 26 h-ra megállt Ismételt masszív vérzés – exitus (a forrást in vivo nem sikerült megtalálni)

ITO - haemostasis zavarok sajátosságai: alapbetegségek, szövődmények – Főként coagulatiós zavarok várhatók • DIC, májbetegség, K vitamin hiány, alvadásgátolt beteg, nagy volumenű transfusio, FV inhibitor

– Főként thrombocytopenia/pathia várható • • • • •

Thrombotikus microangiopathiák (TTP/HUS) Heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) Post-transfusiós purpura Katasztrófális APS, uraemia, bypass, Gyógyszer indukálta thrombocytopenia

Nagy mennyiségű vérzés/pótlás: kóroktan • Alvadási tényezők↓ – Elvesznek (kikerülnek a szervezetből, a thr. is) – Felhasználódnak (sebfelszínen aktiválódnak) • vWF, FVIII, tPA!

– Felhígulnak (infúziók, saját volumenpótlás) – Gátlódnak (plasma expanderek: thr „coating”)

• Ca++↓ • Prognosztikai tényezők: • Fibrinogen (0.5 g/L), thr: 50 G/L

• Prophylactikus FFP? Thr? Ca++ Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

Anticoagulans/antithrombocyta/ thrombolytikus kezelés mellékhatásai •

Vérzés – mindegyik: túladagolás/túlérzékenység/locus minoris resistentiae

•

Thrombosis → vérzés → necrosis – kumarin > heparin >> LMWH (HAT/HIT)

•

Rezisztencia – kumarin (CY2C9 polymorphizmus – heparin (AT-hiány) – antithrombocyta • ASA: non-responderek, - rezisztensek

•

Allergia – korai típusú: urticaria, asthma, anaphylaxia (thrombolyticumok, heparin) – kései típusú: ekzemaszerű, infiltrált vagy bullusos plaque-ok (heparin, LMWH, kumarin, antithrombocyta)

•

Egyéb – hajhullás, GI tünetek, paraesthesiák, hidegtűrés csökkenése, hörgő/légcső meszesedés, cholesterin mikroembolisatio: “bíbor ujjak” (kumarin), – osteoporosis (heparin), – leukopenia (ticlopidine > > clopidogrel) – transaminase emelkedés (heparin, LMWH) Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

Az antikoaguláns kezelés néhány mellékhatása Intracraniális vérzés (VKA túladagolás)

heparin allergia

Coumarin necrosis Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

coumarin alopecia

HIT - jelentőség • A heparin/LMWH kezeltek száma nő • Prophylactikus adagok esetén is kialakulhat • Nem lehet biztosan előrejelezni kiben alakulnak ki antitestek, közülük kikben csökken a thr.szám; kiben és hol alakul ki thrombosis • A mortalitás 8-20 %, felismerés és adekvát kezelés ellenére is Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

HIT - pathomechanizmus

• Immunreakció

– 1. lépés az antigén létrejötte: • heparin + thrombocyta(Pf4)

– 2. lépés: az antigén ellen antitest termelődik • Ab: IgG (A, M)

– 3. lépés: az Ag+Ab immunkomplexet (IC) hoz létre • Thr-Pf4/Hep

– 4. lépés: az IC hozzákötődik a thr.FcγIIa receptorához • a vérlemezkék aktiválódnak/aggregálódnak, ill. a RES-ben szétesnek (mikropartikulumok keletkeznek)

– 5. thrombocytában gazdag thrombusok + thrombocytopenia Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

HIT – előfordulás/kockázat Arepally és Ortel NEJM, 355, 809, 2006 nyomán Kezelés

Kockázat

UFH/LMWH indikáció/betegek

Pf4/heparin incidencia (%)

UFH (friss vagy régebbi: >100 nap)

Nagy

Ortopédiai sebészet

14

3-5

Közepes

Szívsebészet (gyermekek is) Belgyógyászat Ideggyógyászat PCI Akut haemodialysis

25-50

1-2

8-20

0.8-3.0

LMWH (friss vagy régebbi: >100 nap)

HIT incidencia (%)

Kicsi

Gyermekgyógyászat Várandósság Krónikus haemodialysis

0 - 2.3

0-0.1

Közepes

Belgyógyászat, ideggyógyászat, sebészet Várandósság, gyermekgyógyászat

2–8

0-0.9

Kicsi

Nem ismert


Nem ismert

HIT – hajlamosító tényezők, speciális meggondolások • UFH : LMWH = 5-10 : 1 • LMWH betegekben gyakoribb, ha a megelőző 100 napban UFH kezelésben részesültek • Ortopédiai/sebészi betegekben gyakoribb • A heparin befejezése után is gondolni kell a HIT-re, ha thrombosis és thrombocytopenia lép fel a heparin kezelés kezdetétől számított 4-14. nap között Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

A „4T” HIT valószínűségi score (Warkentin) 4T’s Thrombocytopenia Timing Thrombosis oTher

Score/Dosis

6-8 (Therapiás IV)

HIGH A felfüggesztés klinikai döntés (i.e. 4T’s) A folytatás klinikopathologiai (klinikaum+HIT antitest teszt eredmény)

4-5 MODERATE

LOW Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

(Therapiás IV, vagy prophylactikus SC

<3 (Prophylactikus SC) pl. ITO-n

A HIT formái: a „valódi” HIT (HIT-II) és a heparin asszociált thrombocytopenia (HIT-I, HAT) elkülönítése HIT I= HAT

HIT II („valódi HIT)

Ok

Thr + heparin kölcsönhatás, nem immunologiai

Immunológiai (Pf4+heparin elleni autoantitestek

Incidencia

Kb. 10 %

0.3-3 %

Heparin alkalmazás

Többnyire iv

Független (sc, iv)

thr. szám↓

2-4 nap

4-14 nap között

A thr.penia mértéke

Enyhe, ritkán 100 G/L alatt

Rendszerint 50 G/L alá esik

A thr. és alvadási rendszer

Nem aktiválódik

Aktiválódik

Thrombosis kockázat

Nem

Igen

Szerológia

Nincs

Igen (ELISA)

További heparinizálásra

Normalizálódik

Súlyosbodik

Teendõ

Folytatás

Stop, áttérés (pl. danaparoid) Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

HIT - gyanújelek • UFH/LMWH kezelés (katheterek öblítése is!) • Thrombocytopenia vérzés nélkül – Kiindulási érték felére esik; abszolút szám < 100 G/L – Thrombocytopenia: 60 %: 30-100 G/L, 20 %: < 30 G/L, 20 %: > 100 G/L.

• Thrombosis (30-50 % meglevő thrombus terjed tovább, ill. új thrombus) – Vénás, artériás, szokatlan helyen, stroke, bőr-necrosis, AMI stb. a thr.szám normalizálódása után is! – Ritkán: anaphylaxia, mellékvese bevérzés (inkább csak iv allalmazáskor)

• Túlzottan nagy heparin igény • Egyéb thrombocytopeniák kizárása – Septicaemia, egyéb gyógyszer indukálta, haematologiai betegségek, pseudothrombocytopenia, dilutiós, postoperatív, posttransfusiós stb. – De: egyéb eredetű thr.penia nem „véd meg” a HIT-től! Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

HIT – különleges formák • „Izolált” HIT – csak thrombocytopenia – Egyre gyakrabban észlelni, hogy nincs ilyen, tehát az újabb vélemények szerint nem elég elhagyni a heparint, párhuzamosan antikoagulánst kell indítani!

• „Delayed-onset” HIT – A heparin elhagyása után fellépő Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

HIT – laboratóriumi diagnózis • Immunologiai /a Pf4-heparin – IgG - antitestek kimutatása/ – Szenzitivitás: < 95 % – Specificitás: < 90 % (ha nincs HIT, akkor is kimutatja az antitesteket) – Pozitív előrejelző értéke kevés, negatív nagy! – PIFA (ágymelletti, 10 ‘, ParticleImmunoFiltrationAssay

• Funkcionális /a vérlemezke aktiválódást méri/ – – – –

Szenzitivitás: < 90 % Specificitás: 77-100 % Pozitív előrejelző érték nagyobb, mint negativ! Formái: HIPA, SRA (C-14 serotonin release –a beteg serumára:neg. előrejelz. ≅100%, áramlási cytometria: CD62) Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

HIT diagnosis: laboratoriumi megerősítés

Az egészséges donorok thrombocytái a HIT-beteg plasmája (antitestjei) jelenlétében aggregálnak

Immunoassay Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

HIT – diagnosis – klinikai tünetek/boncolási lelet

MVT, láb-ischaemia

V. femoralis thrombus


HIT - megelőzés • Thrombocyta számolás – Alapérték, 0, 3, 4-14. nap között másnaponta, különöosen nagy/közepes HIT kockázatban. Tartós prophylaxisban azt követően havonta, valamint HIT gyanú esetén, azonnal

• VTE kezelés: amennyiben lehet, az LMWH mellett az oralis antikoaguláns indítása is, már az első naptól (pl. vénás thromboembolia kezelésekor) • LMWH előnyben részesítése UFH-val szemben Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

HIT esetén választandó szerek I Anti-FXa aktivitásúak Készítmény

Adagolás

Danaparoid (1B) (Orgaran) Lebontás: vese ∗Vérzés: 8.1 % PF4-heparin

Therapiás: Iv Nem szükséges, 2250 E bolus, majd 400 esetleg aXa E/h 4 h, majd aktivitás, cél: 0.5300 E/h, 4 h, majd 150-200 0.8 E/ml E/h, 5 napig; vagy 1500-2250 E sc/12 h Csak therapiás dózisban ajánlott! sc napi, ill. heti 1x Nem szükséges

keresztreakció:3.2-10 %!

fondaparinux? idraparinux?

(nincs elegendő tapasztalat, nem minden heparin indikációban adták, ill. in vitro paradoxon

∗Terápiás adag mellett


Ellenõrzés

HIT esetén választandó szerek II Közvetlen thrombin gátlók Készítmény Lepirudin (1C+) (Refludan) Lebontás: vese ∗Vérzés: 17.6. %) Antitest: 30 %

Argatroban (1C) (Novastan) Lebontás: máj ∗Vérzés: 6-7 %) Antitest: ?

Bivaluridin (2C) (Angiomax) Lebontás: 80 % enzym., 20 % vese

Adagolás Th.: iv, 0.4 mg/kg bolus (max 44 mg), majd 0.15 mg/kg/h (max 16.5 mg/h) (< 110 kg-ra vonatkozó adatok)

Prophyl.: 15 mg sc 2x Th: folyamatos infuzió, 2 ug/kg/min, max.10 ug/kg/min, aPTI 1.5-3x Prophyl.: idem 0.75 mg/kg iv bolus, majd 1.75 mg/kg/h, 4 h, vagy 0.2 mg/kg/h további 20 h

Ellenõrzés aPTI, 2 h-val a kezdés, ill. a dózismódosítások után, aPTI ráta: 1.5-2.5

ECT, ACT (iv bolus után 5 perccel)

∗Terápiás adag mellett ECT = ecarin alvadási idő; ACT: aktivált alvadási idő; átállás OAC-re, mint UFH/LMWH esetén


HIT – kérdések-válaszok I

• VKA (K-vitamin antagonisták)

– HIT esetén a VKA csak akkor kezdhető el, ha a thrombocyta szám legalább > 100 G/L

• Thrombocyta transfusio – Mint minden, immun thrombocytopeniában, ellenjavallt, kivéve, ha jelentős vérzés van

• HIT/HIT-Ab a kórelõzményben, de már negatív – szív/érsebészeti beavatkozás – nem heparin (UFH/LMWH) alvadásgátlás? – Intraoperativan UFH? • Nem egységes az álláspont Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

HIT – kérdések-válaszok II • Cardiovascularis műtét, PCI akut/subacut, ill. anamnesztikus HIT-ben (ACCP 7) – 1C ajánlások • halasztani, amíg a HIT-Ab eltűnnek (1C) • ha nem lehet: intraoperativ alvadásgátlás bivaluridinnel, lepirudinnal (norm.vesefunkció!) ha ECT elérhető

– 2C ajánlások • ha nem áll rendelkezésre vagy veseelégtelenség van: UFH + tirofiban (antiplatelet) • danaparoid (ha lehetőség van aXa mérésre) Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

HIT – speciális kezelési szempontok • Várandósság – danaparoid választandó • dózis: 2x750 aXa = 2x0.6 ml – a direkt thrombin gátlók átmennek a placentán és súlyos magzati vérzést okozhatnak

• danaparoid allergia (extrém ritka) – 2x15 mg hirudin sc – anekdotikus ajánlás

• Veseelégtelenség – dózis redukció, gyógyszer eliminációs út, aXa monitorozás

• Obesitas, kis testsúly – Illesztés (pl. danaparoid: 1250 E, ha tskg < 55; 3750 E, ha tskg > 90; átlag: 2500 E) Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

HIT – az alternatív készítmények antidotumai, teendők vérzés esetén

• VKA (kumarin, warfarin) • Teendők: kihagyás, K vitamin, FFP

• Direkt thrombin gátlók, anti-Xa • lepirudin, bivaluridin – nincs specifikus antidotum • fondaparinux, idraparinux, danaparoid – nincs specifikus antidotum • Teendők – – – –

A kezelés felfüggesztése Haemostypticumok (rFVIIa, DDAVP, Haemate P) adása Haemodialysis (igen ritkán, pl. bivaluridin esetén jöhet szóba) Anti-Xa szerek esetén protamin sulphat is szóbajön


Magyar Irányelvek • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium Belgyógyászati Szakmai Kollégium Bôr- és Nemibetegségek Szakmai Kollégiuma Csecsemô- és Gyermekgyógyászati Szakmai Kollégium Foglalkozás-Orvostani Szakmai Kollégium Fül-Orr-Gégészeti Szakmai Kollégium Gyermeksebészeti Szakmai Kollégium Háziorvostani Szakmai Kollégium Idegsebészeti Szakmai Kollégium Kardiológiai Szakmai Kollégium Neurológiai Szakmai Kollégium Orvosi laboratóriumi vizsgálatok Szakmai Kollégiuma Ortopédiai Szakmai Kollégium Sebész Szakmai Kollégium Sportegészségügyi Szakmai Kollégium Sugárterápiás és Onkológiai Szakmai Kollégium Szemészeti Szakmai Kollégium Szülészeti és Nôgyógyászati Szakmai Kollégium Transzfuziológiai és Hematológiai Szakmai Kollégium Traumatológiai Szakmai Kollégium Tüdôgyógyász Szakmai Kollégium Urológiai Szakmai Kollégium

Egészségügyi Minisztérium hivatalos állásfoglalása (Közlöny, 2005.június, CD-n, Hematologia/Transzfuziológia különszám)


Szerkesztette: Pfliegler György

Kivonat az Irányelvekből: 12. Heparin-indukálta thrombocytopenia (HIT) •

Klinikailag két formát különítünk el, az I. típus nem immunmechanizmusú és valószínûleg a heparinnal enyhe, thrombocyta aggregációt indukáló hatásával függ össze. Általában a kezelés elsô két napján jelentkezik, rendszerint átmeneti és klinikailag nem jelentôs thrombocyta szám csökkenést okoz. A II. típus, immunmechanizmussal jön létre, az antigen ebben az esetben a heparin-PF4 komplex és súlyos, életveszélyes thrombotikus, kisebb mértékben vérzéses szövôdményhez vezet. Ezért, bármilyen heparin készítmény alkalmazása során a thrombocyta-számot a kezelés elôtt, a 3-5., majd a 7-10. napok között, utána hetente egyszer, késôbb szükség szerint, idônként kell ellenôrizni. HIT diagnózisát kell felállítani, ha a thrombocyta-szám két egymást követô meghatározás során 100 G/L alatt van, vagy a kezelés elõtti értékhez képest 50 százalékkal csökkent (1C). Látszólagos paradoxonként artériás, agyi ereket érintô, illetve vénás thrombosisok, "heparin rezisztencia" hívhatják fel a figyelmet a diagnózisra, aminek lehetôség szerint laboratóriumilag (immunológiai, funkcionális tesztek) is törekedni kell az igazolására. A diagnózis alapos (klinikai) gyanújakor is le (kell azonban a heparin kezeléssel állni. A kezelés heparin készítménnyel nem (LMWH-nal sem) folytatható (1C+). A vénás és nem ritkán artériás thrombosis folytatólagos kezelésére rekombinált hirudin alkalmas és ajánlott elsô helyen. A készítményt ott, ahol szükség van rá, hozzáférhetôvé kell tenni. Adható a thrombingátló argatroban is. A kezelés védelmében lehet,ha a thrombocyta szám eléri a 150 G/L-t, kumarin adására térni. Az izolált, thrombosis nélküi HIT esetek is kezelendők, nem-heparin antikoagulánssal, egyidejűleg lépéseket téve klinikailag nem manifesztálódott esetleges thrombosis igazolására (1C). HIT a thrombocyta szám esés hátterében kizárandó akkor is, ha aktuálisan már nem kap heparint a beteg, de megelőzően két héten belül még kapott. Terhesekben danaparoid a választható szer (1B). Súlyos esetekben az apheresisnek és a nagydózisú immunoglobulin (HIVIG, 0.4 g/tskg, 3 egymást követô napon, vagy 2x1 g, két egymást követô napon) adásának lehet szerepe. Ha HIT antitest már nem mutatható ki, ér- és szívműtétek esetén UFH vagy LMWH rövid ideig a beavatkozás idejére, ismét adható. A beavatkozás előtti és után prophylaxist azonban nem heparin származékkal kell végezni. Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

Disszeminált intravasalis alvadás (DIC) • • • •

Külső trigger: thrombin aktiválódás – fibrinogen-fibrin Thrombocyta aktiválódás és felhasználás (thrombocytopenia) FV, FVIII – FVa, FVIIIa – PC – APC (FVa, FVIIIa inaktiválás) (faktor aktivitás csökken) Endothel sejtek, fibrinolysis aktiválódása (d-dimer)

Disszeminált intravasalis alvadás (DIC) Tünetmentesség. Vérzés. Thrombosis. Purpura fulminans. Kezelés: alapbetegség – pótlás (sz.e. APC, AT is)LMWH (ha a thrombosis dominál, ill. kis dózisban, a trigger eliminálására) Gyógyszer indukálta (2-3.generációs cephalosporinok) 7-10 nap! Gondolni rá!

(alap)betegségek, szövődmények • Májbetegség: – vWFAg, FVIII kivételével minden alvadási faktor, a thrombopoietin itt szintetizálódik – Primaer fibrinolysis – Fokozott faktor consumptio – PI megnyúlás korrekciója (ha INR>3) • • • •

FVII féléletidő rövid 1 E FFP 4 % alvadási faktor növekedés Megnyúlt PI, norm.APTI FVII def. (10 % aktivitás elég) Antifibrinolyticum (EACA 4 g bolus 1 h, 1 g/h/8 h oralisan: 4 g/4h)

(alap)betegségek, szövődmények • K vitamin hiány – II, VII, IX, X, PC, PS – Alig van tartalék • malnutríció –koplalás – kezdeti norm/alig megnyúlt INR ↑ ↑ ↑ • Antibiotikumok (G-, cephalosporinok)

– Therapia: 10 mg K vitamin po, IV, FFP

• Alvadásgátolt beteg – ITO idejére LMWH, UFH – Felfüggesztés (INR, K vitamin po, iv, FFP, idősek, rFVIIa)

(alap)betegségek, szövődmények • FV inhibitor – Thrombin szivacs – Vérzés: plasmatikus és thrombocyta eredetű hiányzik – FFP/Thr

• Nagy volumenű transfusio – 1 E/2 h – PI enyhe megnyúlása jellemző (FVII labil) – PI+APTI – fibrinogent mérni, heparin szennyezés?

(alap)betegségek, szövődmények • TTP/HUS – Cytostaticumok, cyclosporin, E. coli, CMV – érpályán belüli véralvadás aktiválódás, de első és fő a vérlemezkéké – célszerv károsodás és vérzékenység – HUS inkább vese és gyerek, TTP idegrendszer és felnőtt – haemolysis, veseelégtelenség, idegrendszeri, tudatzavarok – therapia: plasmapheresis, plasma (kóros anyag eltávolítása a vérből)

(alap)betegségek, szövődmények • APS – Thrombosis, ritkábban vérzés (hypoprothrombinaemiás forma)

• Uraemia – Elsősorban thrombocytopathia – Dialysis, DDAVP, rFVIIa, FFP, transfusio, erythropoietin

• Bypass – Alvadásaktiválódás, thr.penia

Antithrombotikumok okozta vérzékenység • Anticoagulans – Jellegzetességek – alvadási faktorhiány – Időtartam – antibiotikum megvonása után hamar szűnik – Antidotum – alvadási faktor (FFP, FEIBA, rFVIIa)

• Antiplatelet – Jellegzetességek – thr. typusú – Időtartam - elhúzódó – Antidotum – DDAVP, rFVIIa, thr. szuszpenzió

Vérzés/vérzékenység kezelése I • Sebészi, fizikai vérzéscsillapítás • Fibrin ragasztó (Fibrin+thrombin+FXIII) – antiFV – Bovin + human (cryoprecipitatumból) előnyösebb

• Nem-sebészi (intenzív) ellátás • Aprotinin – Serin potease (plasmin gátló) – Mellékhatások (allergia, antitest képződés, GI)

• Antifibrinolyticumok – Szintetikus lysin analógok, tranexamsav – Kompetitiv plasmin gátlás

• DDAVP – vWF felszabadítás, konstrikció (de profibrinolytikus is) – Gyors, átmeneti hatás

Vérzés/vérzékenység kezelése II – Hypothermia megszűntetése • Melegítés (külső, lavage, extracorporealis)

– Hypoperfusió megszűntetése • Volumen pótlás (krisztalloid), vvs koncentratum: htc: .30, hgb: 80 g/L!; dinamika, vérzés „masszív” = 1.1-5x beteg vérvolumene 70-80 m/kg/24 h 10-20 E vvs 6 E/3 h műtét; 4-6 E postoperatíve

Vérzés/vérzékenység kezelése III • Coagulopathia megszűntetése – A pótolt vér alapján: • 5 E vvs után 1 E FFP+ thr

– Haemostasis szűrőtesztek alapján • • • •

PI: 1.5-1.8x – 4 E FFP thr< 50 G/L + vérzés 6-8 E thr (1 E apheretizált thr) thr < 50 G/L – DIC, antiplatelet gyógyszerhatás thr< 10 G/L (prophylactikus)

– Fibrinogen • < 0.1 g/L cryoprecipitatum, 10 E 1 g/L • Fibrinogen készítmény

Vérzés/vérzékenység kezelése IIII • rFVII – Coagulopathiákban • Haemophiliák, gátlótest okozta vérzékenységek, congenitalis FVII hiány, von Willebrand betegség (III.típus), májbetegek műtéte, polytraumatizáltakban, DIC-ben

– Thrombocytopathiákban – Hatásmechanizmus • FVIIa/TF • Aktivált thr felszínhez kötődik (korai felszíni thrombin képzés, adhaesív receptor expresszió, felszínhez kötött FIX/FX aktiválás)

ITO - VTE • Előfordulás: – 12-33 %, trauma/stroke 60-80 %

• Diagnosis – CD, CT, Astrup, echocardiographia, EKG, d-dimer

• Therapia – UFH kontinuus – LMWH

• Katheter thrombosis

ITO- VTE/Artériás thrombosis • Mikor van helye a thrombolysisnek? – A végtagot fenyegető elzáródásban – Magasra terjedő (pl. a v./a. renalisokat elérő) – Tartós, functio laesa fenyegető esetében (pl. Paget-Schrötter syndroma)

Kockázati kategóriák mûtéti beavatkozások során Kockázat mértéke

Kockázati tényezõk

Alsó végtagi elõfordulás gyakorisága Distalis MVT

Proximalis MVT

Halálos PE

Nem nagy mûtét 40 éves kor alatt, kockázati tényezõk nélkül

<10 %

<1 %

<0,1 %

Közepes kockázat

Nem nagy mûtét 40 éves kor alatt, kockázati tényezõkkel 40-60 éves kor között, kockázati tényezõk nélkül 35 éves kor felett, sürgõs császármetszéskor

10-20 %

2-4 %

0,1-0,4 %

Nagy kockázat

Nagy mûtét 60 év felett vagy 40-60 év között, kockázati tényezõkkel

20-40 %

4-8 %

<1%

Igen nagy kockázat

Nagy mûtét (40 éves kor felett plusz malignitás, hypercoagulabilis állapot, kórelõzményben VTE, csípõ-, térd protézis, csípõmûtét, polytraumatisatio, gerincvelõsérülés)

40-80 %

10-20 %

<5%

Kis kockázat

Nagy mûtét: valamely testüreg megnyitásával járó, esetenként életfontosságú szervek mûködését befolyásoló, rendszerint általános anesztéziában és mûtõhelyiségben végzett beavatkozás, amelyet követõen a beteg többnyire legalább 24 óráig az ellátó intézetben marad. Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

5.1.Általános sebészet, urológia, nõgyógyászat Kockázat mértéke

Kis kockázat

Kockázati tényezõk

Kis mûtét, laparoscopos vagy trans-urethralis beavatkozás, kockázati tényezõk nélkül, életkor <40 év

Kis mûtét + kockázati tényezõk <40 év Nagy mûtét kockázati tényezõk nélkül, életkor 40-60 év; oestrogen kezelés

Javasolt prophylaxis

korai mobilizálás, elegendõ folyadékpótlás, megfelelõ grádienst biztosító elasztikus harisnya (1C+)

Elektív mûtétek (1A): LMWH: elektív mûtét elõtt 2 órával az egyes készítményekre megadott alkalmazási elõiratok szerinti de mindenkor rizikóra adaptált prophylactikus dózisban, nagy rizkó esetén a mûtét befejezése után 6 óra mulva ismételve, majd napi egy alkalommal folytatva. UFH: elektív mûtét elõtt 2 és utána 12 órával 5000 NE nem frakcionált Caheparin sc., majd napi 2x 100 NE/tskg Ca-heparin sc. Sürgõs mûtétek (2A): esetén is törekedni kell, arra, hogy a vérzésveszély és a mûtéten kívüli egyéb rizikótényezõket figyelembe véve az LMWH prophylaxis a mûtét elõtt 2 órával megtörténjen. A heparin adást legalább a teljes mobilizálásig, az igen nagy kockázati csoportban 4 hétig (elbocsátás után is!) folytatni kell. Megfelelõ kompresszió grádienst biztosító elasztikus harisnya kiegészítés (1C+) ajánlott.

Közepes kockázat

Nagy kockázat

Igen nagy kockázat

Nagy mûtét, kockázati tényezõk nélkül, életkor >60 év; Nagy mûtét 40-60 év között, kockázati tényezõkkel Laparoscopos nõgyógyászati beavatkozás + kockázati tényezõk

Nagy mûtét (>40 év) + kockázati tényezõk az alábbiakból: lezajlott VTE, daganat, súlyos thrombophilia (ld. 3.pontban)


Néhány szakmai jellegzetessége •

Nőgyógyászat: – laparoscopia + kockázati tényezők : (1C). Jóindulatú alapbetegség kockázat nélkül UFH (1A), LMWH (1C+) mellett – alternatívaként - a kompressziós grádienst biztosító elasztikus harisnya a műtét előtt kezdve és a teljes mobilizálásig alkalmazva, önmagában (1B) is szóba jön. – Malignus betegség és/vagy egyéb kockázati tényezők: UFH, LMWH (1A) kiegészítéseként kompressziós grádienst biztosító harisnya (1C), ha gyógyszeres prophylaxis nem választható, az intermittáló pneumatikus kompresszió (1A) alkalmazandó. Nagy kockázatú nőgyógyászati betegekre az elbocsátás utáni tartós prophylaxis ajánlási szintje 2C.

•

Urológia – a gyógyszeres prophylaxis (UFH: 1A; LMWH: 1C+) helyett – alacsonyabb ajánlási szinten - a mechanikai (IPC és/vagy GCS) prophylaxis is (1B).

•

Érsebészet: – kockázati tényező nélkül nem szükséges a rutinszerű thrombosisprophylaxis (2B), kockázati tényezők meglétekor: LMWH, UFH (1C+).


Megjegyzések • •

• •

•

Dextranok hatékonysága elmarad a heparinok mögött. Thrombocyta gátlók (pl. ASA) prophylactikus hatékonysága nem bizonyított, ilyen célú alkalmazásuk indokolatlan (1A). Az általános sebészeti gyakorlatban gyógyszeres prophylaxisra a testsúlyhoz és a kockázat nagyságához illesztett adagolást ajánljuk. A különböző kis molekulatömegű heparin készítmények alkalmazási előirataiban foglalt prophylactikus eljárások csak általánosságban irányadók. Mind UFH, mind LMWH prophylaxis esetén a kezelés megkezdése előtt, a 3-5, ill. a 7-10 nap között, majd a 14. napon thrombocyta számolás -szükséges. Oralis fogamzásgátló kezelést a tervezett műtét előtt 4-6 héttel le kell állítani. Fogamzásgátlót szedő nőknél, sürgős műtét esetén heparin készítményekkel thromboprophylaxist kell végezni. A hormonpótló kezelést, heparin prophylaxis mellett nem kell leállítani. Nagy vérzési kockázatnál a mechanikai módszereket kell előnyben részesíteni (1C+).


Kumarin necrosis (coumarin induced leg ulcer) • 76 é nő, 3 mg acenokumarol /másnaponta 2500 E dalteparin • 24 h-n belül • FVII: 1 % alatt • PC: 1 % PS: 4 % • Hólyag tumor +MVT Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

Mikor kerül a haematologiai beteg intenzív ellátásra? • Csontvelő elégtelenség esetén • Okai: infiltráció és/vagy therapia • Következményei: – neutropenia (< 0.5 G/L) → fertőzés, láz – Thrombocytopenia (< 10 G/L) → vérzés – Anaemia (< 70-80 g/L, dinamika!) → O2 hiány

Az anaemiák felosztása Oka

Elő/anyag(ok) abszolút és/vagy relatív hiánya: vas-, B12 vitamin, folsav hiány a szabályozó anyag (erythropoetin) hiánya A csontvelő abszolút vagy relatív elégtelensége: a/hypoplasia, phthisis (kiszorítás), relatív elégtelenség (igény>képzés) Fokozott vvs pusztulás: vérvesztés, haemolysis intra-, extravasalis; corpuscularis, extracorpuscularis, veleszületett, szerzett Vegyes (az egyes okok jelentősége az alapbetegség kórlefolyása során időben változhat) krónikus és daganatos betegségek

KialaAkut, krónikus kulás üteme Mértéke

Súlyos (< 80 g/L), mérsékelt (81-110 g/L), enyhe (111-125 g/L) Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

Vérkészítmény adás • Transzfúzió – a beteg érrendszerében vér- vagy vérkészítmény bejuttatása.

• A korszerű transzfúziós szemlélet abban foglalható össze, hogy – 1/ vérkészítményt csak feltétlenül indokolt esetben adjunk – 2/ törekedjünk csak a hiányzó vérösszetevőt pótolni (pl. trombocita hiány esetén trombocitát, VIII-as véralvadási faktor hiányában FVIII készítményt, stb. adunk, és nem plazmát vagy „teljes” vért).


Transzfúziós szabályok • Vérátömlesztést végző személy az, aki: – – – – –

a klinikai (betegágy melletti) vércsoport meghatározást, a vérkészítmények makroszkópos vizsgálatát, a kereszt-agglutinációs próbát végzi, a transzfúziót végrehajtja és befejezi, valamint a transzfúzió utáni teendőket ellátja.

• Ezen feladatokat egy személynek kell végezni. • Vércsoport meghatározás, megerősítés (Vérellátó), dokumentálás, szállítás, technika, előkészítés, megfigyelés Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

Transzfúziós szövődmények •

•

Imunológiai szövődmények – közvetlen transzfúziót követő hemolízis: ABO, Rh inkompatibilitás – kései hemolízis: rendszerint immunológiai alapbetegségben szenvedőkön, politranszfundáltakban – Allergiás reakció – HLA-inkompatibilitás (főleg számos transzfúziót kapott, vagy sokszor szült nőkben kell vele számolni) – Transzfúziót követő akut légzési elégtelenség (több órával a transzfúzió után, feltehetően fvs agglutináció, komplement aktiválódás, tüdőhajszálér károsodás következtében) – Lázas reakció – Transzfúziót követő purpura (trombocita alloimmunizáció miatt); kezelése: HIVIG Nem immunológiai szövődmények – Hipotermia – Hígításos hatás – Vérrel átvihető fertőzések (a mai ún. kettősen vírusinaktivált készítményekkel – legalábbis a ma ismert kórokozókra nézve – a veszély elhanyagolható) – Hemosziderózis (politranszfundáltakban) – Citrát túladagolás (antikoaguláns hatás, hipokalcémia): nagy tömegű (8-10 E) transzfúzió esetén – Idősekben, szívbetegekben a bejuttatott nagy mennyiségű vér (éppúgy, mint az infúzió) szívelégtelenséghez, tüdővizenyőhöz vezethet. Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

Fokozott vvs pusztulás okozta anémiák • Vérvesztés • Hemolízisek (érpályán belül/kívül) – Okai (vvs-en belül/kívül állóak) • Örökletes/szerzett

– Diagnózis • Anémia + érpályán belüli/kívüli vvs szétesés jelei + egyedi, kórforma jellegzetességek • Hemolízis jelei: indirekt bi↑ LDH ↑, vizelet ubg ↑, retikulocita↑ hemolítikus krízis: láz, hidegrázás, csontfájdalmak, sárgaság

– Kezelés • Oki, pótlás csak végszükségben, immunszuppresszió, steroid


Neutropéniák • Neutropénia: a neutrofil granulociták számának csökkenését nevezzük. – Súlyos: 0.5 G/L alatt – enyhébb 0.5-1.0 G/L között. – A következmény minden esetben fertőzések fellépte, amelynek mértéke függ a neutropénia időtartamától, mértékétől, a beteg egyéb, alapbetegségétől, attól, hogy van-e nyálkahártya sérülés, milyen a humorális immunitás.

• Veleszületett és szerzett okok. • Kezelés – Izolálás, neutropéniás étrend, antibiotikum, antimikotikum


Thrombocytopeniák • Képzés elégtelensége/fokozott pusztulás • ITP: 6/100 000 lakos, 18-40 év, nőkben 2-3x gyakoribb • Dg.: purpura, petechiák, thr: 10-30 G/L vagy kevesebb, lép nem nagyobb, csv: élénk MKP • Th.: 1mg/tskg prednisolon; splenectomia; IVIG • Nem kell kezelni, ha nincs tünet és thr 30 G/Lnél nagyobb


A haematopoetikus sy (csontvelőelégtelenség) • • • •

VVs csökkenés - anaemia Fvs csökkenés - fertőzés Thr csökkenés - vérzékenység Fellépte: 8-10 nap – granulocyta: emelkedés után csökken – lymphocyta folyamatosan csökken – pancytopenia (>5 Gy, 3-4 hét múlva)

• Therapia: csonvelő transplantatio, colonia stimuláló faktorok, szupportív kezelés, anti apoptotikus kezelés Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

Onkohematológiai betegnél előforduló tünetek, szövődmények, ápolási gondok • • • • • • • • • • • • •

Cytopéniák (anémia, vérzékenység, fertőzések) Thrombosis Szív- és légzési elégtelenség V.cava sup.szindróma Idegrendszeri zavarok Gyomor-bél tünetek Fájdalom Másodlagos daganatok Tumor-lízis szindróma Hajhullás Elalaktalanodás Veseműködés romlása Pszichés zavarok Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

Tumor lysis syndroma I • Tumor kezelés következtében kialakuló fulmináns apoptosis, tumor szétesés miatti életveszélyes anyagcsere zavar • Gyors növekedésű, therapia érzékeny tumorok esetén (kezelés után kb. 3 napig) – Leggyakrabban: T-ALL, Burkitt lymphoma, hepatoblastoma, neuroblastoma

• Kockázati tényezők: – Kezelés előtti LDH, hugysav↑ veseműködés↓ Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

Tumor lysis syndroma II • Tumor sejtek lysise: – K, P kiáramlás → hyperkaliaemia, hyperuricaemia, hyperphosphataemia → másodlagos hypocalcaemia → veseelégtelenség, multiorgan failure – Mortalitás: szív rhythmuszavar, metabolikus acidosis, akut veseelégtelenség – Therapia: előhydrálás, observatio, vizelet alkalizálás, hugysav csökkentés, elektrolyt zavar korrekció, acetazolamid, dialysis Pfliegler: ITO haemostasis/haematologia-2007

Haemostasis és haematologia az intenzív betegellátásban

Recommend Documents