GYÓGYSZERTÖRZSKÖNYVEZÉS Dr. D. Kenéz Mária
Az előadás tartalma • • • • • •
Gyógyszertörzskönyvezés – törzskönyvezők Gyógyszerfejlesztés, DE Dosszié, EMA Vonatkozó EU jogszabályok Forgalomba hozatali engedély Törzskönyvezési eljárások – Nemzeti eljárás – Kölcsönös elismerési eljárás / MRP – Decentralizált eljárás /DCP – Centralizált eljárás / CP – Módosítási eljárások – Referral eljárások • Eljárások rendjének összehasonlítása • Eljárás választási megfontolások 3
Mi a gyógyszer? Medicinal product / Gyógyszer Article 1 / 1. cikk „Gyógyszer: • a) bármely anyag, vagy azok kombinációja, amelyet emberi betegségek kezelésére vagy megelőzésére készítenek; vagy • b) azok az anyagok vagy anyagok kombinációi, amelyek farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatások kiváltása révén az ember valamely élettani funkciójának helyreállítása, javítása vagy módosítása, illetve az orvosi diagnózis felállítása érdekében alkalmazhatók.”
4
Gyógyszertörzskönyvezés Önálló, multidiszciplináris tudományos szakma: orvosi- és gyógyszerésztudományok körébe tartozik, adminisztratív és jogi ismereteket kíván
ÁLLAMI, ADMIMISZTARTÍV ELJÁRÁS 3 FŐ ALAPKÖVETELMÉNY:
MINŐSÉG-BIZTONSÁG-HATÉKONYSÁG QUALITY-SAFETY-EFFICACY 5
5
TÖRZSKÖNYVEZŐKKEL SZEMBEN TÁMASZTOTT KÖVETELMÉNY Gyógyszerészeti, Orvosi, Jogi ismeretek
6
Mi a jó törzskönyvező feladata? segíteni és koordinálni: eleget tenni a Hatósági követelményeknek eleget tenni a Vállalati érdekeknek Mindezt a fejlesztéstől a piacig ‘from the very beginning till the end’
7
7
GYÓGYSZERFEJLESZTÉS
8
Fejlesztési lehetőségek …. I.
Originális molekula
II.
Generikus készítmény Saját fejlesztésű hatóanyag Vásárolt hatóanyag
III.
LICENC DOSSZIÉ
GENERIKUS dosszié 9
9
Egy originális fejlesztés: 15-20 év 2010: 2 000 M $
2000: 800 M $
I. Felfedező szakasz
Új technológiák miniatürizálás, automatizálás, számítógépes adatfeldolgozás
II. III.
Preklinikai szakasz Klinikai szakasz
GMP
Vegyület kiválasztás, szabadalmi bejelentés
GLP
GCP
Forgalomba -hozatal
Törzskönyvezés
In vivo In Invitro vitro
> 1 M $ veszteség minden + nap!!! 10
10
Generikus gyógyszerek A referencia-gyógyszerrel a hatóanyagok tekintetében azonos minőségi és mennyiségi összetételű, illetve azonos gyógyszerformájú gyógyszer, amelynek a referenciagyógyszerrel való bioegyenértékűségét megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. Valamely hatóanyag különböző sóit, észtereit, étereit, izomerjeit, izomerkeverékeit, komplexeit vagy származékait egyazon hatóanyagnak kell tekinteni, kivéve, ha tulajdonságaik jelentősen különböznek a biztonságosság, illetve hatásosság tekintetében. A generikus gyógyszerré minősülés szempontjából a különböző azonnali hatóanyag leadású orális gyógyszerformák egy és ugyanazon gyógyszerformának tekintendők 11
Generikus készítmények dokumentációjának felépítése • Rövidített / ”egyszerűsített eljárás” • Modul 4/5 nélkül • + BIOEKVIVALENCIA/ BIOEGYENÉRTÉKŰSÉG IGAZOLÁSA • EU (generikus gyógyszerek): „a hatóanyagokat tekintve azonos minőségi és mennyiségi összetételű, azonos gyógyszerformájú készítmények, amelyekkel, amennyiben szükséges, megfelelő biohasznosulási vizsgálatokat végeznek” és amelyek egyenértékűek, helyettesíthetőek egy, a Közösségben legalább 6/10 éve regisztrált gyógyszerrel.
12
TÖRZSKÖNYVI DOSSZIÉ
13
Mi a ‘Common Technical Documentation’? (CTD)
14
14
Organisation of the CTD
Diagrammatic Representation Module 1
not part of CTD
I Regional Administrative Information
II.AII.A-B TOC & Introduction
II.DII.D-E Nonclinical & Clinical Overviews
Module 2
II.C Quality Overall Summary
II.F Nonclinical Summaries
II.G
CTD
Clinical Summary
II.G (1(1-2-3-4)
Modules 3, 4, 5
III Quality Q
II.F (1(1-2-3)
II.F (1(1-2-3)
(a) Written Summary
(b) Tabulated Summary
Written & Tabulated
II.G (5) Synopses of Ind. Ind. Studies
IV V Nonclinical Data Clinical Data Study Reports
Study Reports
S
E
IIR-konferencia: 2008
15
15
Az EU hatóságának, jogrendjének kialakulása A THALIDOMID-eset 1960-as évek…
thalidomid (alfa-ftálimido-glutártárimid)
IIR-konferencia: 2008
17
17
Dr. Francis Kelsey 1962:
President's Award
legmagasabb amerikai polgári kitüntetés
18
18
European Medicinal Agency 1995, LONDON EMEA: új törzskönyvezési hatóság / rendszer célja: „ biztosítani a harmonizációt és egységességet egy nagyon speciális piacon…” 19
19
Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Management Board
Executive Director
CHMP
CVMP
Committee for Medicinal Products for Human Use
Committee for Medicinal Products for Veterinary Use
COMP
HMPC
PDCO
CAT
Committee for Orphan Medicinal Products
Committee on Herbal Medicinal Products
Paediatric Committee
Committee for Advenced Therapies
EMA Secretariat National Competent Authorities
Jogforrások Európai: • Rendelet: • Irányelv:
Regulation (EC) No 726/2004. Directive 2001/83/EC
– módosított 2004/27/EK Irányelv – 2001/83/EK Irányelv (2008.12.30. konszolidált verzió) „Ez a dokumentum kizárólag tájékoztató jellegű, az intézmények semmiféle felelősséget nem vállalnak a tartalmáért”
Magyar: • 2005. évi XCV. Törvény • 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról 21
Kérelmek jogszabályi háttere • New application: Article 8(3) – New active substance – Known active substance • Generic application: Article 10(1) • Hybrid application: Article 10(3) • Similar biological application: Article 10(4) • Well-established use application: Article 10a • Fixed combination application: Article 10b • Informed consent application: Article 10c • Line extension: application for a change to the existing MA leading to an extension (ANNEX I of REGULATION (EC) No 1234/2008 (or ANNEX II of REGULATIONS (EC) No 1084/2003)
22
Forgalomba hozatal - 1/1 Marketing authorisation (MA) / Forgalomba hozatali engedély Article 6 / 6. cikk • „A tagállamokban gyógyszert csak akkor lehet forgalomba hozni, ha az adott tagállam illetékes hatóságai az ezen irányelvvel összhangban forgalombahozatali engedélyt adnak ki, vagy ha az engedélyt az 1901/2006 és az 1394/2007/EK rendelettel összefüggésben értelmezett 726/2004/EK rendelettel összhangban adták ki.” 23
Azonos termék definíciója „same medicinal product” Commission communication 98/C 229/03 • „The Commission considers that this wording has to be taken to encompass any medicinal product which has the same qualitative and quantitative composition in active substances (i.e. the same strength) and the same pharmaceutical form as the product for which a marketing authorisation is sought.” • Minden generikumra igaz !!! 24
DATA EXCLUSIVITY
25
Mi az adatkizárólagosság tárgya? Az adatkizárólagosság tárgya: gyógyszertörzskönyvezési adatok Új gyógyszer törzskönyvezése Evidenciák: biztonság (S), hatásosság (E), minőség (Q) • Preklinikai fázis: laboratóriumi és technikai vizsgálati módszerek (+ állatkísérletek)
• Humán klinikai vizsgálatok (megfelelő gyógyszerformával): – I. fázis – kis létszámú egészséges önkéntesek _ a gyógyszer biztonságosan alkalmazható-e embernél – II. fázis – kis létszámú betegek _ hatásosság és biztonság értékelésére (mellékhatások) – III. fázis – nagy létszámú betegek _ hatásosság (mellékhatások)
Nincs garancia arra, hogy ezekből a vizsgálatokból kielégítő eredmények nyerhetők, és ez a potenciális gyógyszer bukását okozhatja (idő és pénz). 26
Data & Market Exclusivity in EU (4)
27
TÖRZSKÖNYVEZÉSI ELJÁRÁSOK 28
Nemzeti eljárás • Csak egy tagállamban kezdeményezett eljárás akkor, ha adott termék nem rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel, értékelés alatt álló kérelme nincs egyik EGT tagállamban sem • Értékelési idő: 210 nap (Article 17.1) • Eljárásrendjét nemzeti jogszabályok határozzák meg → www.ogyi.hu • Határozat = forgalomba hozatali engedély • Érvényessége 5 év • Egyszeri megújítás után korlátlan érvényességű – Milyen eszközzel tarthatjuk a mindenkori követelményeknek megfelelő szinten az engedélyeket?
29
A centralizált eljárás Day 1
Presubmission
Day 120
Primary Evaluation
Rapporteurs – Co-Rapporteurs Day 80 Assessment Report
Day 121
Clock stop
Day 210
Secondary Evaluation
Day 150 Assessment Report on response Day 180 LofQ and oral explanation
Day 277
CHMP Opinion Comission Decision
Maintenance
PhVigilance RMP Variations Extensions Renewal
30
MR és DC eljárások rendje • • • • • • • • •
MRP Kérelem benyújtása Validálás -14 Days Day 0 Day 50 Nincs „clock stop” Day 60 Day 75 Day 85 Day 90: AR – eljárás vége
• Nemzeti fázis
• • • • • • • • • • • •
DCP Kérelem benyújtása Validálás -14 Days Day 0 Day 70: PAR Day 100 Day 105 – van „clock stop” Day 106 - restart of clock Day 120: DAR Day 150 Day 180 Day 210: AR – eljárás vége Nemzeti fázis 31
Eljárások rövid összehasonlítása MRP
32
DCP
Centralizált
Azonos dosszié, SmPC, PIL, labelling
Azonos dosszié, SmPC, PIL, labelling
Azonos dosszié, SmPC, PIL, labelling
Értékelést az RMS hatóság végzi
Értékelést az RMS vezeti, CMS-ek szerepe meghatározó
Értékelést a Rapporteur and Co-Rapporteur végzik, CHMP szavaz
Döntést az RMS hoz MA
Döntést az RMS és CMSek ” közösen” hozzák MA
CHMP Opinion, Commission Decision
27 + 3 CMS (EGT)
27 + 3 CMS (EGT)
EU 27
Nincs „clock-stop”
„Clock stop” van az eljárás során
„Clock stop” van az eljárás során
Eljárások időbeli összehasonlítása MRP
DCP
CP
33
210 nap + 90 nap: AR felújítása, előkészítése „clock-stop” nincs
90 nap MRP 30 nap: MA kiadása
60 nap, ha CMDh referral van
420 nap (+ 60 nap)
120 nap: Assessment Step I 105. nap „clock-stop”
Max. 90 nap: Assessment Step II 30 nap: MA kiadása
60 nap, ha CMDh referral van
240 nap (+ 60 nap)
210 nap (180) CHMP 120. nap „clock-stop”
67 nap: Commission Decision
277 nap
MR és DC eljárás időszükséglete 450
420 400
30 National Phase
350
Mutual Recognition
90
300
90 250
Assessment Report
240 30 National Phase
200
90 EU Step
150
210 100
National Registration
120 NationalStep (+clock-stop)
50
0
MRP
DCP
34
Hogyan alkossunk stratégiát? „ usually the regulatory strategy follows the marketing strategy which is the basis for early commercial success”
35
35
TÖRZSKÖNYVEZÉSI STRATÉGIAI KÉRDÉSEK ELJÁRÁSOK ALKALMAZÁSÁNAK MEGFONTOLÁSAI 36
Törzskönyvezési stratégia Törzskönyvezők – Kulcspozíció: Kereskedelem és RD
FŐ SZEMPONTOK, AMIKET FIGYELEMBE KELL VENNI: GYORSASÁG BIZTONSÁG KÖLTSÉGEK Törzskönyvezési stratégia lényege: IDŐBEN PIACON LENNI! 37
37
Törzskönyvezési stratégia - 1/1 Melyik eljárást használjuk? Amit mérlegelünk: • • • •
Nemzeti eljárás („biztonsági tartalék”) Nemzeti eljárás → MRP DCP CP
Mérlegelés szempontjai: • • • • • •
Kötelező-e a centralizált eljárás? Van-e a terméknek forgalomba hozatali engedélye? – Adatkizárólagosság vagy saját céldátum Van-e kritikus pontja a beadványnak? Alapengedély, vagy kiterjesztés (extension kérelem)? Mennyi időnk van az engedély megszerzésére Szükséges-e „B” terv is („back-up” procedures) 38
Törzskönyvezési stratégia - 1/2 Hogyan használjuk a kiválasztott eljárást? Amit mérlegelünk: • RMS választás • Szükséges párhuzamos (duplicate) engedélyek száma • Beadási dátum meghatározása - Slot time rendelkezésre állása – Adatkizárólagosság vagy saját céldátum • Eljárás tervezett vége – Day 120, 150, 180 vagy 210 / Day 90 – Szabadalom lejárat, vagy saját céldátum • CMD referral, mint lehetséges kimenetel • CHMP referral lehetősége
39
RMS választása Melyik hatóság legyen az RMS? (Akinél slot-ot tudunk szerezni!) Amit mérlegelni kell: • Adatkizárólagosság (ERP!) • Kereskedelmi érdekeltség és szabadalmi helyzet • Referencia termék regulatory háttere – Milyen eljárással engedélyezték? – SmPC tartalma (indications, posology, contraindication, special warning and precautions for use) – SmPC összehasonlítás - EU15 és KEU • RMS mutatói – Szakmai felkészültség – eljárásmenedzsment – szakmai megítélés (AR elfogadottsága, véleményformáló szerep) • Kommunikáció, támogatás • Sunset clause „alkalmazása” • (Törzskönyvezési díjak) →→ fenntartásban is! 40
RMS szerepvállalás 30 államnak kell vállalnia RMS szerepet (27 tagállam + 3) • 2007-ben – 30-ból 13 vállalt egyáltalán – NL, DE, DK, UK vállalta az eljárások 86 %-t (339 392-ből) – 2 új tagállam: PL-2 and CZ-3 eljárást vitt • 2008-ban – 30-ból 19 vállalt eljárást – DK, DE, UK, NL vezette az eljárások 77%-t (568 734-ből) – 6 új jelölt lépett be: EE-5, ES-1, HU-18, IS-2, SK-1 and IT-2 • 2009-ben – 30-ból 22 vállalt eljárást – DE, UK, NL, DK vállalta az eljárások 75%-t (989 1304-ből) – 3 új ország lépett be: RO-1, Malta-4, Sl-3 • 2010-ben – 30-ból 26 vállalt eljárást – UK, NL, DE, DK vállalta az eljárások 75%-át
41
EGYÉB TÖRZSKÖNYVEZÉSI ELJÁRÁSOK 42
Módosítások osztályozása – Kategóriák 1. Az „I. A. típusú kisebb módosítás” olyan módosítást jelent, amely csak kismértékben vagy egyáltalán nem befolyásolja az érintett gyógyszerkészítmény minőségét, biztonságosságát, illetve hatékonyságát. 2. A „II. típusú jelentős módosítás” olyan módosítást jelent, amely nem minősül a forgalomba hozatali engedély kiterjesztésének és amely jelentősen befolyásolhatja az érintett gyógyszerkészítmény minőségét, biztonságosságát, illetve hatékonyságát. 3. Az „I. B. típusú kisebb módosítás” olyan módosítást jelent, – Amely nem azonos az I. A. típusú kisebb módosítással, – Sem a II. típusú jelentős módosítással, – Ugyanakkor nem is kiterjesztés. 4. „A forgalomba hozatali engedély kiterjesztése” vagy kiterjesztés olyan módosítást jelent, amely szerepel az I. Melléklet felsorolásában és teljesíti az abban meghatározott feltételeket. 43
Módosítások összehasonlítása Timetable
Implementation
Órarend
Bevezetés
Amendment to MA
Date of revision of the text
MA update
Type IA
Type IAIN
Type IB
5 days validation incl. In 30 days
✔
5 days validation incl. In 30 days
✔
7 Days validation
After the n. deemed to be accepted or
30 days
Type II
14 days validation 60 (30, 90) days
Extension 44
210 days
2 month
? Date of implementation
6 month
? Date of implementation
Next day to acceptance. 30 days following receipt of RMS decision provided translations are submitted
30 days following receipt of RMS decision
6 month after closure of procedure
After the not. deemed to be accepted or
2 month after closure of procedure
30 days following receipt of RMS decision or upon releasing of the approved text
(30 days pead. ext.)
NA
Next day to acceptance
Date of grant of MA
