GLP-1 and the neuroendocrine control of feeding in obesity and type 2 diabetes
Food for thought Liselotte van Bloemendaal, AIOS interne Ziekenhuis Amstelland / VUmc
Overgewicht en obesitas • Wereldwijd heeft 40% van de volwassenen overgewicht en 13% obesitas
Toename overgewicht in Nederland
Toename overgewicht in Nederland
Toename overgewicht in Nederland
Toename overgewicht in Nederland
Toename overgewicht in Nederland
Obesitas en diabetes
Obesitas
• Hart- en vaatziekten • Kanker • Diabetes type 2
Ontstaan van obesitas
VERBRUIK INNAME
Regulatie van de eetlust De hersenen spelen een belangrijke rol in de eetlustregulatie
↓ eetlust
hormonen
Tijdens het eten komen hormonen vrij uit de darm
Deze hormonen remmen mogelijk de eetlust via effecten op de hersenen
GLP-1 • Een van de hormonen uit de darm is glucagonlike peptide-1 (GLP-1) – Verlaagt de glucose – Remt de eetlust
• Sinds 2005 worden GLP-1 receptor agonisten gebruikt voor de behandeling van type 2 diabetes – Tevens gewichtsverlies (gemiddeld 5 kg); werkingsmechanisme niet geheel duidelijk
Doel van het proefschrift • De rol van GLP-1 onderzoeken in de regulatie van eetgedrag door de hersenen
GLP-1 receptor in de hersenen • GLP-1 receptoren in de humane hypothalamus aangetoond • Betrokken bij eetlust- en glucoseregulatie • Minder receptoren bij diabetes Dit zou een rol kunnen spelen in de gestoorde glucose- en eetlustregulatie bij diabetes
Controle
Diabetes type 2
van Bloemendaal & ten Kulve et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015
Braini-Ex studie • Deelnemers: – 16 slanke deelnemers (BMI < 25 kg/m2) – 16 met obesitas, normoglycemisch (BMI > 30 kg/m2) – 16 met obesitas en diabetes type 2 (BMI > 30 kg/m2)
• Intraveneus GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA), GLP-1RA & antagonist, of placebo toediening • Functionele MRI scan om hersenreacties op voedsel te meten
Functionele MRI
Doorbloeding Stimulus
BOLD signaal
Neuronale response O2 gebruik
Studie opzet fMRI
lunch
A. Placebo infuus B. GLP-1RA infuus C. Exendin 9-39 en GLP-1RA infuus Somatostatine, insuline, glucagon, groeihormoon en glucose (variabel) infusie 0
30
60
90
Time (min)
120
150
180
Braini-Ex studie
Verschillen tussen de groepen • Mensen met obesitas (en diabetes) reageren sterker op zien van voedsel – In hersengebieden die beloning en eetlust reguleren VERHOOGD “Hunkeren”
van Bloemendaal L et al. Diabetes. 2014
Effect van GLP-1 op het zien van voedsel • Tijdens GLP-1RA toediening is er afname van hersenreacties op het zien van voedsel – In gebieden die beloning en eetlust reguleren AFNAME
AFNAME “Hunkeren”
van Bloemendaal L et al. Diabetes. 2014
Verschillen tussen de groepen • Mensen met obesitas (en diabetes) reageren minder sterk op het eten van voedsel – In hersengebieden die beloning reguleren VERLAAGD
VERLAAGD “beloningsgevoel”
OVERETEN
van Bloemendaal L et al. Diabetes Obes Metab. 2015
Effect van GLP-1 op krijgen van chocolademelk • Tijdens GLP-1 toediening is er toename van hersenreacties op het eten van voedsel – In gebieden die beloning reguleren TOENAME
TOENAME “beloningsgevoel”
SNELLER VOLDAAN, NIET OVERETEN
van Bloemendaal L et al. Diabetes Obes Metab. 2015
Effect van GLP-1 op voedsel inname 900
-23%
-23%
-14%
Obese Obees
DMT2DM type 2
800
600
400 300 200
Exendin 9-39
500
GLP-1RA
Intake (kcal) Voedsel inname (kcal)
700
100 0
Lean Slank
Placebo Exenatide GLP-1RA Ex9-39 Ex 9-39 + Exe
Effect van GLP-1 op voedsel inname 900
-23%
-23%
-14%
Obese Obees
DMT2DM type 2
800
600
400 300 200
Exendin 9-39
500
GLP-1RA
Intake (kcal) Voedsel inname (kcal)
700
100 0
Lean Slank
Placebo Exenatide GLP-1RA Ex9-39 Ex 9-39 + Exe
Emotioneel eten • Emotionele eters reageren sterker op zien van voedsel, onafhankelijk van BMI 1.5
1.0 r 2=0.60
1.0
Amygdala Am ygdalaLL (placebo)
Amygdala Am ygdalaR R (placebo)
r 2=0.76
0.5
0.0
-0.5
-1.0
0.0
-0.5
-1.0 0
1
2
3
4
Emotional eating score Score Emotioneel Eten
van Bloemendaal L et al. Obesity. 2015
0.5
5
0
1
2
3
4
Em otional eating score
Score Emotioneel Eten
5
Effect van GLP-1 bij emotioneel eters • Emotionele eters zijn minder gevoelig voor de effecten van GLP-1RA op hersenreacties op zien van voedsel Amygdala Am ygdala LL(plac vs exe)
1.0
r 2=0.70
0.5
0.0
-0.5
-1.0 0
1
2
3
Em otional eating score Score Emotioneel Eten
van Bloemendaal L et al. Obesity. 2015
4
Conclusies • Mensen met obesitas: – reageren sterker op het zien van voedsel hunkeren – reageren minder sterk op eten van voedsel overeten
• GLP-1 RA toediening: – vermindert hersenreacties op zien voedsel – versterkt beloningsgevoel tijdens eten – remt de voedselintake – onafhankelijk van glucose, insuline en glucagon – gemedieerd via GLP-1 receptor
Conclusies • We weten nu beter hoe de hersenen eetgedrag reguleren en wat de rol van GLP-1 daarin is • Dit kan helpen bij nieuwe strategieën in de behandeling van obesitas
Vervolgonderzoek hersenen & obesitas • • • • • •
Behandeling met GLP-1RA Bariatrische chirurgie Tweelingstudies Ondervoeding Microbioom SGLT-2 remmers
Acknowlegdements Diabetes Centrum VUmc Prof Michaela Diamant Richard G IJzerman Jennifer ten Kulve Eelco van Duinkerken Psychiatrie VUmc Prof Dick J Veltman Endocrinologie VUmc Prof Madeleine Drent Radiologie VUmc Prof Frederik Barkhof Nederlands Hersen Instituut Prof Dick Swaab Anneke Alkemade Susanne la Fleur Radiologie AMC Paul FC Groot Psychiatrie UMC Groningen Prof Henricus G Ruhé
van Bloemendaal L et al. J Endocrinol 2014;221:T1-T16
