Gezamenlijke behandeling van hepatitispatiënten

December 2015 / vol. 3 / nr. 5

www.medidact.com/infectieziekten Redactioneel

2016: het jaar van de ‘C’ Dit jaar hebben we kennis gemaakt met de nieuwe therapie voor hepatitis C: combinaties van diverse middelen met hoge genezingskansen en weinig tot geen bijwerkingen. Vanwege de hoge prijs waren er aanvankelijk restricties, waarbij alleen de meest zieke patiënten behandeld mochten worden. Vanaf 1 oktober en 1 november zijn nieuwe combinaties beschikbaar gekomen tegen een gereduceerde prijs, waardoor de medicatie nu voor alle patiënten met hepatitis beschikbaar is ongeacht de ernst van de ziekte. Het voor ons liggende jaar, wordt daarom het jaar van de ‘C’. Effectieve medicatie is één, optimale behandeling is twee. Het succes van antivirale therapie wordt vooral door compliance bepaald; deze is natuurlijk primair afhankelijk van de patiënt, maar zeker ook van de behandelaren. Omdat hepatitis C simpelweg een ‘infectieuze leverziekte’ is, volgt hieruit al direct de betrokkenheid van zowel internist-infectiologen als MDLartsen. Het optimale behandelteam is echter een trio, waarbij de (hepatitis)verpleegkundige

de derde essentiële schakel is. Het Maastricht UMC staat model voor optimale hepatitiszorg: door een buitengewone samenwerking tussen internisten, MDL-artsen en verpleegkundigen kan voor ieder type patiënt de best passende therapie worden geselecteerd. Korte wachttijden, uitstekende begeleiding van de patiënten en goede communicatie met alle betrokkenen (waaronder ook verslavingszorg en huisartsen) leiden tot een hoge patiënttevredenheid. Met de twee recent beschikbare combinaties moet het dan ook goed komen! Tijdens de laatste AASLD in San Francisco werden uitstekende resultaten gepresenteerd van de combinaties sofosbuvir+ledipasvir en paritaprevir+ombitasvir+dasabuvir. Hoge genezingskansen zijn gekoppeld aan een enorme veiligheid. Hetzelfde geldt voor combinaties van ‘losse componenten’ (simeprevir+sofosbuvir, daclatasvir+sofosbuvir). Ook bij cirrose werden zeer gunstige resultaten gemeld; wel is meer informatie nodig bij patiënten met gedecompenseerde cirrose (Child Pugh B en

C). Helaas, maar ribavirine-toevoeging lijkt nog steeds een meerwaarde te hebben. Als hepatoloog met focus ‘hepatitis C’ zou ik haast vergeten dat er ook nog belangrijke ontwikkelingen op andere gebieden zijn. In dit nummer vindt u deze beschreven over hepatitis B en hiv. Met name de studie over vroegbehandeling van hiv, welke door Bart Rijnders wordt becommentarieerd, is van buitengewoon groot belang. Graag wil ik u alvast voor 2016 het allerbeste toewensen. Ik wil ook de hoop uitspreken dat in 2016 veel patiënten van hepatitis C zullen genezen, zodat we in de komende jaren een afname zullen zien van hepatitis C-geassocieerde morbiditeit en mortaliteit. Laten we van 2016 het jaar van de ‘C’ maken.

Veel resistente Aspergillus bij hoog-risicopatiënten

5 Door PCR-techniek minder breedspectrum antibiotica nodig

6

AASLD 2015

7

Veel leesplezier! Dr. Rob de Knegt, specialist MDL, Erasmus MC

Gezamenlijke behandeling van hepatitispatiënten Moet een patiënt met hepatitis naar de infectieziektenpoli of naar de hepatitispoli? In het Maastricht UMC+ is die vraag verleden tijd. Daar is sinds enkele jaren een gecombineerde poli van infectiologen en MDL-artsen. MDL-arts dr. G.H. (Ger) Koek en verpleegkundig specialist infectieziekten Robin Ackens vertellen over de opzet en de meerwaarde van het Maastrichtse zorgmodel. Voorheen was het niet altijd duidelijk waar een patiënt met een hepatitisinfectie thuishoorde. Infectiologen zagen hiv-patiënten met een co-infectie van hepatitis B of C, terwijl patiënten met een hepatitismono-infectie meestal terechtkwamen bij de MDL-arts. Er waren aparte behandeltrajecten die onafhankelijk liepen van elkaar. “Maar we wilden af van de discussie of een patiënt naar de infectieziektenpoli moest of naar de hepatitispoli”, vertelt Koek. “Voor hepatologen of MDLartsen in een gewoon ziekenhuis is dat geen punt, maar voor een hiv-behandelcentrum zoals het Maastricht UMC+ ligt dat anders. Daarom hebben we zo’n vijf jaar geleden besloten om één behandelcentrum op te zetten voor zowel infectieziekten als MDLziekten. Dus geen aparte poli’s meer voor hiv met co-infectie en voor hepatitis. We behoren immers tot één interne afdeling.”

HBV-RNA blijvend aanwezig bij behandelde chronische HBV-infectie

13

Uitreiking Galenusprijzen

14

Promotie: Hiv-remmers gedurende de zwangerschap

16 17 17

Minder hiv onder seropositieve MSM Column Teun Bousema Visie dr. Bart Rijnders op bevindingen START-studie

18

NFP PHOTOGRAPHY

Met elkaar Er is nu een gemeenschappelijke poli op woensdagochtend, met Koek als MDL-arts, een MDL-assistent, Ackens als verpleegkundig

4

Promotie: Behandeling van patiënten met CHB

Verpleegkundig specialist Robin Ackens (links) en MDL-arts dr. Ger Koek

MEDIDACT | Infectieziekten

1

Vanaf 1 november 2015 is

Sovaldi

®

vergoed

SOV/NL/15-09/PM/1210

voor alle patiënten ongeacht genotype en/of fibrosescore*

* Perbericht, VWS, 29 september 2015 (https://www.rijksoverheid.nl/ministeries/ministerie-van-volksgezondheidwelzijn-en-sport/nieuws/2015/09/29/bredere-vergoeding-medicijnen-chronische-hepatitis-c) Meer productinformatie elders in deze uitgave.

Maastrichts zorgmodel specialist, een hiv-verpleegkundige en een internistisch assistent die zich wil specialiseren in infectieziekten. Iedere dinsdagochtend wordt de gecombineerde poli voorbereid en worden alle patiënten besproken. Per keer gaat het om 10 tot 15 patiënten. “Dat zijn mono-infecten, co-infecten, complexe patiënten met cirrose en hiv-patiënten. Alles passeert daar de revue”, zegt Koek. “We bepalen dan met elkaar welk beleid we met welke patiënt gaan voeren. Ik vind dit een heel goed model en ben er erg tevreden over. We zijn geen tijd meer kwijt aan de vraag wie welke patiënt behandelt.” Ackens vindt dat laatste een grote meerwaarde van de gecombineerde opzet. Bovendien is het multidisciplinaire overleg op dinsdagochtend een onderwijsmoment voor alle betrokkenen: “Verschillende disciplines denken samen na over de patiënt. Niet alleen zijn de MDL-arts, de infectioloog en de assistenten aanwezig, maar ook een apotheker, een medisch microbioloog en een verpleegkundige die inbreng heeft over zorgaspecten rond de patiënt. We kijken goed naar de richtlijn en welke nieuwe middelen beschikbaar komen, en we bespreken de ins en outs van bijvoorbeeld nierfunctieproblemen of alcoholproblemen. We maken samen een behandelplan en voeren dat uit.”

Meer bekwaam Voor Ackens is het leerzaam om aan deze opzet deel te nemen, vertelt hij. Aanvankelijk was hij alleen betrokken bij de hiv-zorg, maar hij ziet steeds meer co-infecties en soms ook recidiverende co-infecties. “Er zijn grote ontwikkelingen geweest in de mogelijkheden om hepatitis te behandelen. Mede door die bespreking op dinsdagochtend, met soms een lezing over nieuwe middelen, ben ik meer bekwaam geworden

ISSN 2215-0021 December 2015, vol. 3 - nr. 5 Wetenschappelijke adviesraad Dr. J.E. Arends, internist-infectioloog UMC Utrecht, prof. dr. C.A.B. Boucher, medisch microbioloog Erasmus MC, prof. dr. A.I.M. Hoepelman, internistinfectioloog UMC Utrecht, dr. R.J. de Knegt, specialist MDL Erasmus MC, dr. J.F.G.M. Meis, medisch microbioloog Canisius Wilhelmina ziekenhuis, dr. H.W. Reesink, specialist MDL AMC Amsterdam, dr. M. van der Valk, internist-infectioloog AMC Amsterdam

Voorbeeld Het Maastrichtse zorgmodel loopt goed en zorgverleners zijn tevreden over de samen werking. Koek denkt dat het model vrij uniek is in Nederland. “Wij zijn er al enkele jaren mee bezig, terwijl in andere centra vaak nog spanningen bestaan tussen infectiologen en MDLartsen.” Op de Nationale Hepatitisdag, op 1 oktober jl. in de Beurs van Berlage in Amsterdam, gaf Koek een lezing over de opzet in Maastricht. Daar kreeg hij positieve reacties op. Ook Robin Ackens, op de Nationale Hepatitisdag voorzitter van een van de sessies, hoorde enthousiaste reacties na de lezing van Koek. “Een van de voorzitters noemde het Maastrichtse model een voorbeeld om samenwerking tussen MDL en infectieziekten uit te werken.”

Zorggroep, die zich onder meer bezighoudt met verslavingszorg, een samenwerkingsverband waarbij een infectioloog en een verpleegkundige van het Maastricht UMC+ op locatie spreekuur houden. Daar worden hiv-patiënten gezien, met of zonder hepatitis C-infectie, en incidenteel ook patiënten met een hepatitismono-infectie. “Daar wordt dus de directe samenwerking met de verslavingszorg uitgevoerd”, zegt Koek. “Patiënten worden lokaal gezien en behandeld. Er wordt onder meer bloed afgenomen en zij krijgen

We zijn geen tijd meer kwijt aan de vraag wie welke patiënt behandelt in de verschillende hepatitisbehandelingen en aspecten die daarbij spelen. Die kennis kan ik meteen toepassen in de polikliniek en ook doorgeven aan andere verpleegkundigen. Het gaat veelal om patiënten met een lagere sociaaleconomische status en veel zorgproblemen. De verpleegkundige inbreng bestaat dan mede uit coördinatie van zorg en overleg met extramurale zorgverleners die deze mensen begeleiden. Dat kan verslavingszorg zijn, maar ook justitie of het Leger des Heils.”

Verslavingszorg Bovendien is er samenwerking met andere instellingen, met als doel om de zorg naar de patiënt toe te brengen. Voor veel patiënten uit deze doelgroepen is het namelijk een drempel om naar het ziekenhuis te komen voor behandeling. Daarom bestaat met de Mondriaan

Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. M. Bedaf, drs. D. Dresden, mw. mr. C. de Koning, drs. K. Vermeer

daar hun medicatie. Zo’n samenwerking bestaat eveneens met gevangenissen in deze regio. Daar zien wij patiënten met hiv, een mono-infectie of een combi-infectie.”

Bewust worden Koek noemt nog wel enkele verbeterpunten voor het Maastrichtse zorgmodel. Het streven is onder meer om de wachttijd voor patiënten te verkorten. Die is nu twee weken na aanmelding. “Bovendien willen we bereiken dat meer patiënten zich aanmelden. Ik denk dat veel patiënten nog niet bij ons in beeld zijn. Daar willen we iets aan doen met bijvoorbeeld informatie en voorlichtingsavonden voor huisartsen en de GGD. We hopen dat zij zich bewust worden van risicopatiënten in hun praktijk en hen vaker doorverwijzen zodat wij behandeling kunnen gaan inzetten.”

VERKORTE PRODUCT INFORMATIE SOVALDI® H Voordat u dit geneesmiddel voorschrijft, dient u de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) te raadplegen. SAMENSTELLING: 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: filmomhulde tablet INDICATIES EN DOSERING: Sovaldi is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Therapie met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering is één tablet van 400 mg, oraal ingenomen, eenmaal daags met voedsel. Zie SmPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Solvadi. Ouderen: Geen aanpassing van de dosering nodig. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig bij lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. De veiligheid en de juiste dosis van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoening. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Patiënten die wachten op een levertransplantatie: De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Sovaldi wordt niet aanbevolen als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt. Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de SmPC van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen. Ernstige bradycardie en hartblok: Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Solvadi in combinatie met Daklinza en amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen. Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten die Solvadi + Daklinza gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandeling niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en beginnen met Solvaldi + Daklinza dienen aan geschikte monitorig te worden onderworpen. Zie voor meer informatie de SmPC. Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is niet vastgesteld in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten. Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen. Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6: Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6 ondersteunen. Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: Het optimale regime en de optimale behandelingsduur zijn niet vastgesteld in fase 3-onderzoeken voor interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben. Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toediening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine: Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na de behandeling. Gebruik met krachtige P gp inductoren: Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) in de darm zijn (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en

Koek benadrukt dat de behandeling van hepatitis C binnen een jaar drastisch zal veranderen. Met het beschikbaar komen van nieuwe middelen zullen de meeste patiënten genezen van hepatitis C. “Alleen moeilijk te behandelen patiënten met hepatitis C zullen overblijven. Dus we zullen grotendeels terugvallen op de behandeling van hepatitis B-patiënten. Er zullen zich via huisartsen en de GGD wel nieuwe hepatitis C-patiënten bij ons melden, maar die gaan allemaal behandeld worden. Misschien gaan in het land wel hepatitis behandelcentra wegvallen, gewoon omdat ze niet veel patiënten meer hebben.”

Hepatitis B Ondanks deze ontwikkeling zal de Maastrichtse poli blijven bestaan. Er komen momenteel ruim 130 patiënten met hepatitis B en die zullen onder behandeling blijven. Misschien kan de frequentie van de poli wel iets omlaag wanneer alle hepatitis C-patiënten zijn behandeld, denkt Koek. “Bijvoorbeeld eens per twee weken is dan wellicht voldoende.” Daarnaast zoekt Koek meer samenwerking in de omgeving, onder andere met het Zuyderland Medisch Centrum in Heerlen. De bedoeling is om gezamenlijk de behandeling van hepatitis B aan te pakken. “Samen heb je meer patiënten en meer mogelijkheden om te monitoren. En als er nieuwe middelen tegen hepatitis B op de markt komen – waarschijnlijk al heel snel – kunnen we samen studies doen.” Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist

fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Dergelijke geneesmiddelen dienen niet samen met Sovaldi te worden gebruikt. Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Sovaldi is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Bovendien is de juiste dosis niet vastgesteld. Raadpleeg de SmPC van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min. Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B virus): Er zijn geen gegevens over het gebruik van Sovaldi bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie SmPC. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de SmPC van ribavirine. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. BIJWERKINGEN: Sovaldi is voornamelijk onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optreden bij patiënten die een behandeling met sofosbuvir en ribavirine of met sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa krijgen, waren vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir en ribavirine: verlaagd hemoglobine, slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, verhoogd bilirubine in het bloed, vermoeidheid, prikkelbaarheid. Vaak voorkomende bijwerkingen: nasofaryngitis, anemie, depressie, concentratiestoornis, dyspneu, inspanningsdyspneu, hoesten, abdominale klachten, obstipatie, dyspepsie, alopecia, droge huid, jeuk, artralgie, rugpijn, spierspasmen, myalgie, pyrexie, asthenie. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa: anemie, neutropenie, verlaagde lymfocytentelling, verlaagde trombocytentelling, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, jeuk, artralgie, myalgie, koude rillingen, vermoeidheid, influenza achtige ziekte, prikkelbaarheid, pijn, pyrexie. Vaak voorkomende bijwerkingen: gewichtsverlies, depressie, angst, agitatie, migraine, geheugenstoornis, concentratiestoornis, wazig zien, inspanningsdyspneu, obstipatie, droge mond, gastro oesofageale reflux, haaruitval, droge huid, rugpijn, spierspasmen, pijn op de borst, asthenie. Hartritmestoornissen: ernstige bradycardie en hartblok bij gelijktijdig gebruik Sovaldi + Daklinza en amiodaron en/of andere hartslag vertragende geneesmiddelen. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX15 AFLEVERSTATUS: U.R. PRIJS: Zie Z-index VERGUNNING: EU/1/13/894/001-002 REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Ltd., Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: Gilead Sciences Netherlands B.V., Claude Debussylaan 22, 1082 MD Amsterdam DATUM: deze tekst is het laatst herzien in september 2015. Voor de volledige productinformatie zie de geregisteerde Samenvatting van de Productkenmerken.

Redactie Van Zuiden Communications Redactie Medidact Infectieziekten Mw. drs. R.B. Mouton-Verschoor Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn 0172-476191 [email protected] Uitgever en advertenties Van Zuiden Communications Donald Mackay 0172-476191 [email protected] Abonnementen Voor Nederland en België aanmelden via de uitgever: € 101,– per jaar, ex 6% BTW Adreswijzigingen Tel. 035-6955355, [email protected] Opmaak HGPDESiGN Drukwerk Mediacenter Rotterdam Medidact Infectieziekten is een multimediaal concept dat de specialist en andere geïnteresseerden middels vak- en congresnieuws snel op de hoogte brengt van belangrijke ontwikkelingen binnen het vakgebied. Medidact Infectieziekten biedt u wekelijks nieuws, een tweemaandelijkse e-nieuwsbrief, congres e-nieuwsbrieven, video-updates en de krant Medidact Infectieziekten. Via een gedrukte krant en op digitale wijze via onze App voor de smartphone/tablet en een e-nieuwsbrief bent u snel bij. De krant Medidact Infectieziekten verschijnt vijf maal per jaar en wordt kosteloos toegezonden aan internist-infectiologen, arts-assistenten, medisch microbiologen, MDL-artsen en ziekenhuisapothekers. Disclaimer Medidact Infectieziekten bestaat grotendeels uit bijdragen van wetenschapsjournalisten. Noch de redactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Medidact Infectieziekten International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. Transparantie Om transparantie te bieden in eventueel conflicterende belangen verwijzen we naar www.transparantieregister.nl Copyright ©2015, Van Zuiden Communications Overname van tekst of foto’s uit Medidact Infectieziekten of gedeelten daarvan, is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de uitgever.

H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3698 e-mail: [email protected]


3

Chronische hepatitis B-infectie

Behandeling van patiënten met een chronische hepatitis B-infectie Wereldwijd zijn ongeveer 350 miljoen mensen chronisch geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Ongeveer 25% van deze mensen zal complicaties ondervinden van deze infectie, zoals het ontwikkelen van levercirrose, decompensatie, een hepatocellulair carcinoom en uiteindelijk overlijden. In dit proefschrift hebben we onderzoek gedaan naar de behandeling van patiënten met een chronische hepatitis B-infectie (CHB). Hierbij hebben wij gekeken naar: 1. de follow-up en risico-inschatting van de virale activiteit dan wel het ontwikkelen van complicaties, 2. het optimaliseren van de behandelstrategie en 3. het voorspellen van respons op behandeling met peginterferon. Het is bekend dat inactieve dragers met hogere HBsAg-levels opnieuw virale activiteit kunnen ontwikkelen. Eerdere onderzoeken toonden aan dat HBsAg-levels >1000 IU/mL op 1 tijds punt geassocieerd zijn met een verhoogde kans op virale activiteit tijdens follow-up. Geen van deze studies onderzocht echter de waarde van herhaalde HBV DNA- en HBsAg-metingen tijdens follow-up en de kans op virale activiteit. In het eerste deel van dit proefschrift hebben we daarom gekeken naar HBV DNA- en HBsAglevels in de tijd. We vonden dat patiënten met HBsAg-levels >100 IU/mL een substantiële kans hebben alsnog reactivatie van hepatitis te ontwikkelen. De huidige normering zou dus bijgesteld moeten worden. Verder onderzochten we een simpele, objectieve serumscore voor de kans op het ontwikkelen van hepatitis B-gerelateerde complicaties op de langere termijn. Deze PAGE-B-score kan accuraat worden gebruikt om de prognose in te schatten

tijdens 15 jaar follow-up. Een leverbiopt voor prognostische doeleinden lijkt naast deze score weinig additionele waarde te hebben.

Antivirale therapie Antivirale therapie heeft als doel om de prognose en kwaliteit van leven van patiënten te verbeteren. De huidige behandeling met nucleo s(t)iden analogen of peginterferon zijn beiden gelimiteerd wegens het belang van langdurige behandeling en de lage responspercentages. In een multicenter gerandomiseerde klinische trial uitgevoerd in 14 centra in Europa en China, hebben we daarom de waarde van een peginterferon add-on-strategie onderzocht. Uit deze studie blijkt dat peginterferon add-on vaker leidt tot een serologische en virologische respons. Tevens kan peginterferon add-ontherapie een serologische en virologische relapse na het staken van entecavir monotherapie voorkomen. Peginterferon add-on-therapie

De promotie

Willem Pieter Brouwer promoveerde op 16 oktober 2015 op het proefschrift getiteld Individualized management of patients with chronic hepatitis B. Promotor was prof. dr. H.L.A. Janssen, co-promotor was dr. B.E. Hansen. De promotie vond plaats aan de Erasmus Universiteit Rotterdam.

kan derhalve mogelijk worden gebruikt om nucleos(t)ide analoogtherapie te stoppen.

Markers met hoge kans op respons Ten slotte hebben we nieuwe host- en virale factoren onderzocht die mogelijk geassocieerd zijn met respons op peginterferontherapie. Hieruit kwam naar voren dat de genetische markers HLA-DPA1 en HLA-DPB1 geassocieerd

waren met een hogere kans op respons. Ook een nieuwe marker, het hepatitis B-coregerelateerde antigeen, was geassocieerd met een hogere kans op respons. Deze markers kunnen daarom mogelijk gebruikt worden om de pre-therapeutische selectie van chronische hepatitis B-patiënten te verbeteren. Dr. W.P. Brouwer

HET RESULTAAT WAAR U VAN HEEFT GEDROOMD?

DAKLINZA. IN COMBINATIEBEHANDELING BIJ HEPATITIS C

• Daklinza is 100% vergoed bij volwassen patiënten met - chronische hepatitis C-virusinfectie - ongeacht Metavir score (F0-F4) • Met Daklinza is een eenvoudige, eenmaal daagse, interferon-vrije, orale behandeling mogelijk1,2 www.daklinza.nl Productinformatie en referenties elders in deze uitgave. 1392NL15PR06489

BMSDA065 WT adv alle genotypen-258x193,5.indd 1

4


Maakt het mogelijk 22-07-15 15:04

VZV-vaccinatie

VZV-vaccinatie niet kosteneffectief bij personen van > 50 jaar Vaccinatie tegen het varicella zostervirus (VZC) lijkt niet nuttig te zijn bij personen vanaf 50 jaar. Dat is naar voren gekomen uit een recent literatuuronderzoek, waarbij gebruik werd gemaakt van het Markov-model en waarvan de resultaten onlangs verschenen in Annals of Internal Medicine. Jaarlijks krijgen naar schatting 1 miljoen Amerikaanse volwassenen een VZV-infectie, van wie velen postherpetische neuralgie (PHN) ontwikkelen. Het VZV-vaccin is in de Verenigde Staten goedgekeurd voor personen van ≥ 50 jaar. De kosteneffectiviteit voor de leeftijdsgroep van 50-59 jaar is echter onbekend.

Sensitiviteitsanalyses In het gerefereerde onderzoek zijn het aantal gevallen geïnventariseerd van VZV en PHN en de incrementele kosten per gewonnen levensjaar, gecorrigeerd voor de kwaliteit van leven (QALY). Voor iedere 1.000 personen die het vaccin op de leeftijd van 50 jaar kregen, zouden 25 VZV-infecties en 1 geval van PHN worden

voorkomen. De incrementele kosten-batenverhouding (ICER) voor vaccinatie versus geen vaccinatie was $ 323.456 per QALY. Bij sensitiviteitsanalyse waren de kosten van het vaccin (bij een waarde van $ 80) en de snelheid waarmee de effectiviteit afneemt, de enige variabelen die resulteerden in een ICER van < $ 100.000 per QALY. Bij probabilistische sensitiviteitsanalyse was de gemiddelde ICER $ 500.754 per QALY. In geval van een drempelwaarde voor de bereidheid om te betalen van $ 100.000 per QALY, was er een kans van slechts 3% dat vaccinatie kosteneffectief zou zijn.

waarschijnlijk niet zinvol is. Hoewel het vaccin heel effectief is, hebben VZV-infecties en PHN een lage incidentie bij die leeftijdscategorie. Een beperking van dit onderzoek is dat er geen gegevens zijn over de lange termijn effectiviteit van VZV-vaccinatie bij 50-jarige mensen. Desalniettemin ondersteunen de bevindingen volgens de auteurs de beslissing van het Amerikaanse comité over vaccinatie om het vaccin voor volwassenen in deze leeftijdsgroep niet aan te raden. Le P, Rothberg MB. Cost-Effectiveness of Herpes Zoster Vaccine for Persons Aged 50 Years. Ann Intern Med. 2015;163:489-97.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Deze kostenbatenanalyse toont dat voor 50-jarige Amerikanen VZV-vaccinatie

periode 2011-2013. Vermeende klonaliteit van resistente stammen werd getest door middel van typering van cyp51A en microsatellieten.

Vijfde deel resistent Er werden primaire isolaten van A. fumigatus verzameld en fenotypisch getest op de gevoeligheid voor azolen. Van de 105 isolaten waren 5 stuks afkomstig van patiënten met een bewezen invasieve A. fumigatus-infectie,

Een onderzoek in acht Europese landen, waaronder Nederland, vond dat het voorschrijfgedrag van antibiotica door de huisarts invloed heeft op de resistentie-ontwikkeling van S. aureus. Dit gegeven onderstreept het belang om terughoudend te zijn met het voorschrijven van deze middelen in de eerste lijn. Resistente S. aureus, waaronder MRSA, komt steeds vaker voor bij gezonde personen. Van de ruim 6.000 geanalyseerde S. aureus-isolaten vertoonde 77% resistentie tegen minstens één antibioticum. 7,1% vertoonde multidrug-resistentie, dat wil zeggen resistentie tegen ≥ 3 antibioticaklassen. Dat probleem was vooral urgent in Frankrijk (11,0%), Hongarije (10,2%) en Spanje (10%). Nederland (4,1%) en Zweden (1,2%) waren de best presterende landen.

Screening op asymptomatische bacteriurie niet nodig

Veel resistente Aspergillus bij hoogrisicopatiënten A. fumigatus is de belangrijkste oorzaak van invasieve aspergillose. De behandeling wordt bemoeilijkt door een toename van azool resistentie. In dit onderzoek is de incidentie van resistentie voor voriconazol, posaco nazol en itraconazol in klinische isolaten van hoog-risicopatiënten geanalyseerd. De 105 geanalyseerde patiënten waren opgenomen op de afdeling hematologie of de intensive care van het UMC Utrecht in de

Nederland presteert vrij goed wat betreft antibioticaresistentie

PLoS One. 2015;10:e0135094.

Niet zinvol bij 50-plussers

Een recent verschenen studie van eigen bodem toonde een hoge incidentie van voriconazol-resistentie (16,2%) bij Aspergillus fumigatus bij hoog-risicopatiënten. Deze gegevens benadrukken volgens de auteurs dat het nodig is om voorafgaand aan de behandeling een analyse naar azoolresistentie te doen.

Korte berichten

48 van patiënten met een vermoedelijke invasieve infectie en 52 van patiënten met niet- invasieve infecties. Er werden real-time PCR en cyp51A-gen en stamtypering uitgevoerd. 21 van de 105 isolaten (20,0%) waren resistent tegen minstens 1 van de 3 klinisch toepasbare azolen en 17 van deze isolaten (16,2%) waren resistent (MIC > 2 mg/l) tegen voriconazol, het empirische middel van keuze voor de behandeling van aspergillose.

Opvallend verschil Er was een opvallend verschil in prevalentie van resistentie tegen triazool, met 15,9% resistente isolaten (25,0% in bewezen of vermoedelijke patiënten) op de afdeling hematologie en 4,5% (10% in bewezen of vermoedelijke patiënten) op de IC. De meerderheid van de isolaten met verhoogde MIC’s van voriconazol waren cyp51A-gerelateerd (17 van de 23). Typering van de microsatellieten en cyp51A-sequentie ontkrachten de mogelijkheid van een klonale verspreiding van resistente stammen. De conclusie luidde dan ook dat onder hoog-risicopatiënten azoolresistentie bij A. fumigatus een veelvoorkomend probleem is. Fuhren J, Voskuil WS, Boel CH, et al. High prevalence of azole resistance in Aspergillus fumigatus isolates from high-risk patients. J Antimicrob Chemother. 2015;70:2894-8.


Bij vrouwen met een ongecompliceerde eenlingzwangerschap blijkt de aanwezigheid van asymptomatische bacte riurie niet gepaard te gaan met een vroeggeboorte. Er bestaat wel een significant verband met pyelonefritis, maar het absolute risico daarop is laag, ook in geval van een onbehandelde asymptomatische bacteriurie. Dat kwam naar voren uit een multicenter prospectieve cohortstudie van eigen bodem. In het uiteindelijke cohort van 4.283 vrouwen hadden 248 personen asymptomatische bacteriurie. Van hen kregen willekeurig 40 vrouwen nitrofurantoïne en 45 placebo. De overige 163 vrouwen werden gevolgd zonder behandeling. Het percentage vrouwen met pyelonefritis, vroeggeboorte of beide verschilde niet tussen onbehandelde of met placebo behandelde personen en asymptomatische bacteriurie-negatieve vrouwen (2,9 versus 1,9%). Deze en andere bevindingen trekken het beleid om asymptomatische bacteriurie tijdens de zwangerschap routinematig te screenen en te behandelen in twijfel. Lancet Infect Dis. 2015;15:1324-33.

Cerebrale schade bij kinderen met hiv Zelfs bij een langdurige adequate klinische en virologische controle hebben hiv-geïnfecteerde kinderen een kleiner hersenvolume, meer hyperintensiteiten in de witte stof (WMH) en minder integriteit van de witte stof (WM) in vergelijking met gematchte controles. Dat kwam naar voren uit een recent onderzoek van het AMC te Amsterdam, waarvan de uitkomsten in Neurology verschenen. Er participeerden 35 hiv-patiënten (gemiddeld 13,8 jaar) en 37 controles (gemiddelde leeftijd 12,1 jaar). Alle deelnemers werden onderzocht middels een 3.0 T MRI-scan met 3D-T1-gewogen, 3D-vloeistof-verzwakte inversie herstel en diffusie-gewogen serie ter evaluatie van het hersenvolume, WMH en diffusie-eigenschappen van de WM. De gevonden verschillen gingen gepaard met slechtere cognitieve prestaties in de hiv-geïnfecteerde groep. Neurology, 11 november 2015


5

rmPCR

PCR-techniek vermindert inzet van breedspectrum antibiotica Door gebruik te maken van Rapid Multiplex Polymerase Chain Reaction (rmPCR) worden minder vaak contaminerende agentia gedetecteerd en daardoor behandeld, waardoor minder vaak breedspectrum antibiotica worden ingezet. Toevoeging van antimicrobiële stewardship verbeterde de antimicrobiële de-escalatie. Dat kwam naar voren uit een recente prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde trial. Er is weinig onderzoek gedaan naar de waarde van snelle panel-gebaseerde moleculaire diagnostiek van positieve bloedkweken (BCB’s). In de gerefereerde studie is het nut van een snelle multiplex PCR (rmPCR) voor de detectie van bacteriën, schimmels en resistentiegenen geëvalueerd in positieve BCB’s. Totaal 617 patiënten met een positieve BCB werden gerandomiseerd in drie groepen: standaard verwerking van de BCB (controlegroep, n = 207), rmPCR (rmPCR, n = 198) en rmPCR in combinatie met real-time controle en feedback door een antimicrobiële stewardshipteam (rmPCR/AS, n = 212).

Tabel. Uitkomsten in beide interventiegroepen en controlegroep. Uitkomstmaten

Controle

rmPCR

rmPCR/AS

Significantie

Duur van breedspectrum behandeling

56 uur

44 uur

45 uur

p = 0,01

Duur van behandeling met smalspectrum β-lactam

42 uur

71 uur

85 uur

p = 0,04

Frequentie van behandeling van contaminerend agentia

25%

11%

8%

p = 0,015

Tijdsbeloop tussen gramkleuring en passende antimicrobiële de-escalatie

34 uur

38 uur

21 uur

p < 0,001

Tijdsbeloop tussen gramkleuring en passende antimicrobiële escalatie

24 uur

6 uur

5 uur

p = 0,04

Simplicity patients want

Minder lang breedspectrum Het tijdsbeloop tussen de gramkleuring van de BCB en de identificatie van het micro-organisme was korter in de interventiegroep (1,3 uur) dan in controlegroep (22,3 uur; p < 0,001). In beide interventiegroepen werd minder lang een breedspectrum behande-

Versatility you need

Toevoeging van antimicrobiële stewardship verbeterde de antimicrobiële de-escalatie

Banerjee R, Teng CB, Cunningham SA, et al. Randomized Trial of Rapid Multiplex Polymerase Chain Reaction-Based Blood Culture Identification and Susceptibility Testing. Clin Infect Dis. 2015;61:1071-80.


Simply versatile

1-9

Treating HIV may have just been simplified by new fixed-dose Rezolsta. Combining the versatility of darunavir1–7 with a cobicistat booster in a single pill, once-daily Rezolsta reduces the burden on you and the people living with HIV. Prescribing information can be found elsewhere in the magazine.

Janssen-Cilag B.V.

61942-2_JAN_Rez_Adv_NL-192×271-5mm.indd 1

6


©Janssen-Cilag B.V. - PHNL/REZ/1214/0002

ling met piperacilline en tazobactam ingezet dan in de controlegroep (tabel). Tegelijkertijd werd juist gedurende een langere periode een smalspectrum β-lactam gebruikt. Bovendien werden in de interventiegroepen minder vaak een contaminerend agens behandeld. Ten slotte was het tijdsbeloop tussen gramkleuring en passende antimicrobiële de-escalatie of escalatie kort in de rmPCR/AS-groep in vergelijking met de twee andere groepen (tabel). De groepen verschilden niet wat betreft sterfte, opnameduur en kosten.

31-03-15 11:56

AASLD

AASLD 2015: hoogtepunten en take home messages vanuit San Francisco De AASLD Liver Meeting is een jaarlijkse bijeenkomst, dit jaar gehouden van 13 tot en met 17 november in San Francisco. Meer dan 9.500 hepatologen en MDL-artsen vanuit de hele wereld kwamen samen om kennis uit te wisselen op het gebied van onderzoek en behandeluitkomsten. De recente ontwikkelingen op het terrein van hepatitis C-behandeling kwamen veelvuldig aan bod. Hieronder vindt u een selectie van verschillende interessante bevindingen die daar werden gepresenteerd. Een uitgebreider overzicht vindt u op onze website www.medidact.com/gastroenterologie. LDV-SOF in de real-world veilig en effectief De voorlopige veiligheids- en effectiviteitsdata uit de HCV-TARGET-studie suggereren dat behandeling met LDV/SOF-bevattende behandelregimes gedurende 8 en 12 weken in het algemeen veilig, goed verdraagbaar en zeer effectief is voor een brede groep HCVpatiënten in de dagelijkse klinische praktijk. Voor deze Amerikaanse/Europese studie

virologische uitkomsten bekend zijn die als volgt naar behandelduur zijn onderverdeeld: 154 patiënten kregen 8 weken behandeling, 716 kregen 12 weken behandeling en 174 kregen 24 weken behandeling. Het merendeel van de patiënten was man met een gemiddelde leeftijd van 60 jaar, vier vijfde was blank en bij 42% was er bewijs voor cirrose. 11% had een levertransplantatie gehad en iets meer dan de helft van alle patiënten was

Het gebruik van RBV had geen invloed op de effectiviteitsuitkomsten kwamen patiënten in aanmerking die in de dagelijkse klinische praktijk begonnen met HCV-behandeling. Tot op heden zijn 2.321 patiënten gestart met op ledipasvir (LDV)/ sofosbuvir (SOF) gebaseerde behandeling waarbij van inmiddels 1.074 patiënten de

reeds eerder behandeld voor HCV waarvan 15% gefaald had op een regime met direct werkende antivirale middelen (DAA’s). De aanhoudende virologische respons (SVR)12 voor 8 weken behandeling met LDV + SOF was 97%, voor 12 weken 97% en 95% voor 24

weken. Relaps deed zich bij resp. 3,3 en 5% voor. Voor LDV/SOF + RBV was de SVR12 bij 12 weken 97% (1% relaps) en 92% op 24 weken (8% relaps). Bijwerkingen (AE’s) deden zich bij iets meer dan de helft van de patiënten voor met als belangrijkste AE’s hoofdpijn, vermoeidheid, misselijkheid, diarree en slapeloosheid.1

Hoge SVR12 DCV + SOF met of zonder RBV bij diverse patiëntenpopulaties Uit de interimresultaten van een grootschalig compassionate use programma blijkt DCV +

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden.

SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat) en 150 mg cobicistat. INDICATIES: Rezolsta is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor de behandeling van infecties met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen van 18 jaar of ouder. Het gebruik van Rezolsta dient te worden geleid door onderzoek van het genotype DOSERING EN TOEDIENING: ART-naïeve patiënten: het aanbevolen doseringsschema is één filmomhulde tablet Rezolsta eenmaal daags, in te nemen met voedsel. ART-voorbehandelde patiënten: Eén filmomhulde tablet Rezolsta, eenmaal daags ingenomen met voedsel, kan worden gebruikt bij patiënten die eerder blootgesteld zijn aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s) * hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 106 CD4+-cellen/l. * DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V. Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op hiv-1-genotype niet beschikbaar is, is het gebruik van Rezolsta niet geschikt en dient een ander antiretroviraal schema te worden gebruikt. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C). Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd vanwege het mogelijke verlies van therapeutisch effect: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid. Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijkheid van ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen: alfuzosine, amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidine, ranolazine, systemisch lidocaïne, astemizol, terfenadine, colchicine indien gebruikt bij patiënten met nieren/of leverinsufficiëntie, ergotalkaloïden (bijv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine), cisapride, pimozide, quetiapine, sertindol, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam, sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil, simvastatine en lovastatine, ticagrelor. WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN: Darunavir bevat een sulfonamidegroep. Rezolsta dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide. Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,4 % van de met darunavir behandelde patienten tijdens het klinisch onderzoeksprogramma. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) en Stevens-Johnson-syndroom zijn zelden (<0,1%) gemeld en bij post-marketingervaring is melding gemaakt van toxische epidermale necrolyse en acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. Behandeling met Rezolsta dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt. Rezolsta dient bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt. Rezolsta is gecontraindiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de SPC van Rezolsta en deze geneesmiddelen. Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd. Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk. Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen. Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring vermindert door remming van de tubulaire secretie van creatinine. Om deze reden mag Rezolsta mag niet worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien het gelijktijdig wordt toegediend met één of meer middelen waarvoor op basis van de creatinineklaring een dosisaanpassing vereist is. Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Daarnaast is in klinische onderzoeken met darunavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden. INTERACTIES: Er zijn geen geneesmiddelinteractiestudies met Rezolsta uitgevoerd. Aangezien Rezolsta darunavir en cobicistat bevat, bepalen de interacties die zijn vastgesteld met darunavir (samen met een lage dosis ritonavir) en met cobicistat de interacties die met Rezolsta kunnen plaatsvinden. Darunavir is een remmer van CYP3A en een zwakke remmer van CYP2D6 en een remmer van P-gp. Cobicistat is een CYP3A-remmer, en een zwakke CYP2D6-remmer. Cobicistat remt de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 en OATP1B3. Gelijktijdige toediening van cobicistat met geneesmiddelen die substraten zijn van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat en geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Rezolsta mag daarom niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en die een nauwe therapeutische index hebben. Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door CYP3A. Geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, kunnen leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. Voorbeelden zijn: efavirenz, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, sint-janskruid. Gelijktijdige toediening van Rezolsta en geneesmiddelen die CYP3A remmen (zoals ketoconazol en clotrimazol), kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. Rezolsta dient niet gelijktijdig te worden gebruikt met middelen of schema’s met ritonavir of cobicistat. Rezolsta dient niet te worden gebruikt in combinatie met de afzonderlijke bestanddelen van Rezolsta (darunavir of cobicistat). Rezolsta dient niet te worden gebruikt in combinatie met een ander antiretroviraal middel dat farmacokinetische versterking nodig heeft, aangezien de doseringsaanbevelingen voor een dergelijke combinatie niet zijn vastgesteld. BIJWERKINGEN: Tijdens de klinische fase III-studie GS-US-216-130 met darunavir/cobicistat (N=313, therapienaïeve en voorbehandelde personen) ondervond 66,5% van de personen minstens één bijwerking. De gemiddelde behandelduur was 58,4 weken. De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld waren diarree (28%), nausea (23%) en rash (16%). Ernstige bijwerkingen waren diabetes mellitus, overgevoeligheid (voor het geneesmiddel), immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, rash en braken. Al deze ernstige bijwerkingen traden op bij 1 persoon (0,3%), met uitzondering van rash dat optrad bij 2 personen (0,6%). FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE: Direct werkende antivirale middelen. AFLEVERSTATUS: UR. REGISTRATIEHOUDER: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. VERGOEDING: Volledige vergoeding. UITGEBREIDE PRODUCTINFORMATIE: Voor volledige registratietekst / SPC, zie: www.janssennederland.nl. DATUM: 19 november 2014.

©Janssen-Cilag B.V. - PHNL/REZ/1214/0002

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE REZOLSTA 800 MG/150 MG FILMOMHULDE TABLETTEN Productinformatie bij advertentie elders in dit blad.

REFERENTIES: 1. REZOLSTA Summary of Product Characteristics • 2. Llibre JM et al. AIDS Rev 2013; 15: 112-121 • 3. Ortiz R et al. AIDS 2008; 22: 1389-1397 • 4. Mills AM et al. AIDS 2009; 23: 1679-1688 • 5. Orkin C et al. HIV Med 2013; 14: 49-59 • 6. Cahn P et al. AIDS 2011; 25: 929-939 • 7. Nelson M et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1505-1509 • 8. Tashima K et al. AIDS Research and Therapy 2014; 11: 39 • 9. Kakuda TN et al. J Clin Pharmacol 2014; 54(8): 949-957. Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Internet: www.janssennederland.nl

Janssen-Cilag B.V.

OLYSIO® (simeprevir) - Verkorte productinformatie- Productinformatie bij advertentie elders in dit blad. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

©Janssen-Cilag B.V. - PHNL/NO/0815/0001

Samenstelling: Simeprevir ® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: Olysio is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van Olysio is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen met voedsel. Olysio mag niet als monotherapie worden toegediend. Olysio moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer combinatietherapie van Olysio met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het NS3 Q80K polymorfisme. Behandelduur: (1) Olysio in combinatie met sofosbuvir (+/- ribavirine): Therapienaïeve patiënten, patiënten na een eerder recidief en patiënten die eerder non responder waren (incl. partiële responders en null-responders), met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met hiv: 12 weken behandeling Olysio met sofosbuvir +/- ribavirine. Het optimale schema en de optimale behandelduur voor schema’s zonder interferon zijn nog niet vastgesteld. (2A) Olysio in combinatie met peginterferon en ribavirine: Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, die geen co-infectie met hiv hebben en patiënten zonder cirrose, die een co-infectie met hiv hebben totale behandelduur 24 weken. Behandeling met Olysio moet worden ingesteld in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en worden toegediend gedurende 12 weken, gevolgd door nog eens 12 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. (2B) Olysio in combinatie met peginterferon en ribavirine: Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4 met cirrose, die een co-infectie met hiv hebben en patiënten die eerder non responder waren (d.w.z. partiële responders en null-responders), met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met hiv totale behandelduur 48 weken. Behandeling met Olysio moet worden ingesteld in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en worden toegediend gedurende 12 weken, gevolgd door nog eens 36 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen: De werkzaamheid van Olysio is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient Olysio bij deze patiënten niet te worden gebruikt. Olysio mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met Olysio wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met Olysio. Leverdecompensatie en leverfalen: Leverdecompensatie en leverfalen, waaronder gevallen met fatale afloop, zijn gerapporteerd postmarketing bij patiënten behandeld met Olysio in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en in combinatie met sofosbuvir. Hoewel een causaliteit moeilijk vast te stellen is wegens gevorderde leverziekte op de achtergrond, kan een mogelijk risico niet worden uitgesloten. Ernstige bradycardie en hartblok: Gevallen van bradycardie zijn waargenomen wanneer Olysio gebruikt werd in combinatie met sofosbuvir en gelijktijdig amiodaron. Het mechanisme is niet vastgesteld. De gevallen zijn mogelijk levensbedreigend, daarom dient amiodaron enkel gebruikt te worden bij patiënten die Olysio combinatiebehandeling krijgen met sofosbuvir wanneer andere alternatieve antiaritmische behandelingen niet verdragen worden of gecontra-indiceerd zijn. Zwangerschap en anticonceptie: Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag Olysio worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit: Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met Olysio combinatiebehandeling. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met Olysio. Rash: Rash is waargenomen bij Olysio combinatiebehandeling. Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen Olysio en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van Olysio met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot significant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfibrozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van Olysio met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P gp. Gelijktijdige toediening van Olysio met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en P gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op Olysio (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. Vaak (≥1/100 tot <1/10): constipatie, bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien. De meest (> 10%) gemelde bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (21%), insomnia (14%) en pruritus (11%). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE14. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 08/2015. Telefoon: 0800-242 42 42 - E-mail: [email protected] - Internet: www.janssennederland.nl

Janssen-Cilag B.V.

SOF met of zonder RBV hoge SVR12 te geven bij uiteenlopende patiëntenpopulaties die zowel HCV-GT3-patiënten ongeacht cirrosestatus, post-levertransplantatiepatiënten met cirrose en patiënten met HCV/hiv-co-infectie omvat. In dit compassionate use programma zijn patiënten geïncludeerd met chronische HCVinfectie en een hoog risico op decompensatie of sterfte binnen 12 maanden indien ze niet werden behandeld en voor wie geen behandelopties beschikbaar waren. De populatie bestond uit patiënten met HCV-genotype (GT)3, post-levertransplantatiepatiënten met HCV-recidief en patiënten met hiv/HCV-coinfectie waarvan 93% cirrose had. Alle patiënten kregen daclatasvir (DCV) + sofosbuvir (SOF) met eventueel ribavirine (RBV) gedurende 24 weken. Van de 101 GT3-patiënten – waarbij cirrose bij 81% voorkwam – waren van 24 patiënten gegevens beschikbaar; de aanhoudende virologische respons (SVR)12 in deze populatie bedroeg 92%. Het gebruik van RBV had geen invloed op de effectiviteitsuitkomsten. Van de 87 postlevertransplantatiepatiënten was van de helft data voorhanden waaruit bleek dat 100% van deze moeilijk behandelbare populatie SVR12 behaalde. Ook hier beïnvloedde toevoeging van RBV aan het behandelregime de effectiviteit niet. Van de 55 patiënten met hiv/HCV-coinfectie – waarvan vrijwel iedereen cirrose had – was van 15 patiënten data beschikbaar; alle patiënten bereikten SVR12. In alle behandelde populaties werd de behandeling met DCV + SOF met of zonder RBV in het algemeen goed verdragen.2,3,4

3D + RBV geeft hoge SVR12 bij cirrose Patiënten met cirrose laten zowel met 3D + RBV (ongeacht MELD-score) als met OBV/PTV/r + DSV + RBV hoge SVR12-percentages zien in combinatie met een gunstig veiligheidsprofiel, zo bleek uit twee studies naar beide behandelregimes. In de TURQUOISE-II-studie werden 380 behandelingsnaïeve patiënten en eerder met peginterferon (PEG-IFN)/ribavirine (RBV) behandelde patiënten met gecompenseerde cirrose gerandomiseerd naar ofwel 12 (n = 208) ofwel 24 (n = 172) weken ombitasvir (OBV)/


7

AASLD

Patiënten met baseline Model For End-Stage Liver Disease (MELD)-scores van 6-9, 10–13 en ≥ 14 hadden SVR12 van resp. 94, 94 en 80%. Bij het merendeel van de patiënten die SVR12 bereikten, werd een verbeterde MELD-score gezien. Hoewel het hier om kleine aantallen patiënten ging, suggereren deze resultaten verbeteringen in MELD-scores bij patiënten met hogere baseline MELD-scores; afnames in bilirubine waren de belangrijkste oorzaak van verbeterde MELD-score bij patiënten die SVR12 bereikten. In de TURQUOISE-CPB-studie waarbij onder meer veiligheid en effectiviteit van 3D + RBV bij HCV-GT1-geïnfecteerde patiënten met gedecompenseerde childpughscore B (CPB)-cirrose werden beoordeeld, kregen alle patiënten OBV/PTV/r + DSV + RBV gedurende 12 of 24 weken. Alle patiënten bereikten SVR12 met 12/24 weken OBV/PTV/r + DSV + RBV. Hyperbilirubinemie en anemie kwamen weliswaar frequent voor maar beïnvloedden de effectiviteit niet negatief.5,6

SOF + RBV effectief bij HCV-genotype 2 en 3 Orale behandeling met SOF + RBV is effectief bij HCV-GT2 en -3, al is de SVR12 bij GT3patiënten wel lager dan bij GT2-patiënten, zeker als patiënten cirrose hebben. Beide groepen patiënten verdragen de behandeling goed. Welzel presenteerde de resultaten van 297 HCV-genotype (GT)2-patiënten (26% had cirrose) en 144 HCV-GT3-patiënten (50% had cirrose) die sofosbuvir (SOF) + ribavirine (RBV) kregen. De aanhoudende virologische respons (SVR)12 bedroeg 84,0% voor GT2 en 69,7% voor GT3; voor eerder behandelde GT3-patiënten was dit 44,0%. In eerdere fase III-studies had behandeling met SOF + RBV bij GT2 eveneens een hogere SVR12 dan bij GT3. Hoewel 12 weken SOF + RBV de standaard behandelduur voor GT2 is, kan deze bij cirrotische patiënten naar 16 weken worden verlengd. Bij GT3 gaf een behandelduur van 24 weken een hogere SVR12. “De SVR12 voor GT2-patiënten in de onderhavige analyse was hoger dan en vergelijkbaar met wat eerder in grote studies is gezien,” aldus Welzel. “Bij GT3 zagen we lagere responspercentages vergeleken met de resultaten uit klinische studies. Wellicht is dit toe te schrijven aan de aanwezigheid van een hoger aantal eerder behandelde patiënten met cirrose. Deze lage responspercentages voor GT3-patiënten maken duidelijk dat beter geoptimaliseerde behandelstrategieën nodig zijn.” De behandeling werd door patiënten goed verdragen; bijwerkingen die bij meer dan 10% van de patiënten voorkwamen waren vermoeidheid, griepachtige verschijnselen, misselijkheid, slapeloosheid, uitslag, anemie en dyspneu. Ongeveer 6% van de patiënten rapporteerde ernstige bijwerkingen.7

Herbehandeling SOF + LDV zeer succesvol Voor het eerst is aangetoond dat patiënten die eerder faalden op behandeling met alleen DAA’s een hogere SVR behalen wanneer ze opnieuw worden behandeld met 12 weken SOF + LDV. Daarmee is deze behandelwijze zeer effectief bij deze patiëntenpopulatie.

Hoewel de direct werkende antivirale middelen (DAA’s) de HCV-behandeling enorm hebben verbeterd, waren herbehandelingsopties voor patiënten die faalden op behandeling met combinatie DAA’s niet onderzocht.

Geen enkele bijwerking leidde tot het staken van de behandeling

In deze studie werd onderzocht of patiënten met HCV-genotype (GT)1 die faalden op een korte combinatiebehandeling met 3 of 4 DAA’s succesvol kunnen worden behandeld met 12 weken ledipasvir (LDV)/sofosbuvir


zonder GS-9669). 94% van hen voltooide de studie; het overgrote merendeel was man, zwart en de mediane leeftijd bedroeg 60,5 jaar. De baseline HCV viral load was 1,3 x 10^6 IU/ml en bijna driekwart had HCV-GT1a. Het

mediane Metavir fibrosestadium was 1 en de tijd vanaf relaps tot herbehandeling bedroeg 22 weken. De aanhoudende virologische respons was 91% (intention-to-treat) en 97% (volgens protocol). Op baseline had 85% van de patiënten resistentiegeassocieerde varianten (RAV’s) die consistent waren met een > 25-voudige resistentie in niet-structureel eiwit 5A (NS5A). Van alle patiënten die de behandeling voltooiden, ervoer één patiënt met NS5A RAV’s een relaps.”8

Hoge SVR van OBT-PTV-r met RBV bij HCV-GT4 De combinatie OBV/PTV/r met RBV gedurende 12 en 16 weken wordt in het algemeen goed verdragen; daarnaast worden er hoge SVRpercentages behaald bij HCV-GT4-patiënten

Olysio® IFN-free and ribavirin-independent† regimen.1 Dosing that’s as easy as 1,2,3

1 2 TIME PER DAY

DAAs

WITH FOOD

OLYSIO® + SOF

Simple, all-oral dosing with

High SVR12 rates, (93%),

a good safety and

regardless of prior treatment

tolerability proﬁle1,2

experience or disease severity1,2

3 MONTHS (12 WEEKS)

Only 12 weeks total treatment duration1

Olysio® – advancing IFN-free treatment – at the core of HCV cure1-6 § First ever, 12 week interferon-free and ribavirin independent † regimen1,2 High SVR12 rate (93%) in null responders with Metavir score F0–21,2 High SVR12 rate (93%) in naïve and null responders with Metavir score F3–41,2 No discontinued treatment due to adverse events (in IFN free, 12 week treatment arms)1,2 § Hepatitis C Virus (HCV) cure , was deﬁned as sustained virological response (SVR) with <25 IU/mL undetectable at the end of treatment and 24 weeks after planned end of treatment (EOT) in the Phase IIb study, and HCV RNA <25 IU/mL detectable or undetectable 12 weeks after the planned EOT in the phase lll studies.

†

Based on clinical assessment of each individual patient.

Referenties: 1. Olysio SmPC. | 2. Lawitz E et al, The Lancet 2014; Published online July 28, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61036-9. | 3. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/ S0140-6736(14)60538-9. | 4. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. | 5. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. | 6. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41. Prescribing information can be found elsewhere in the magazine.

Janssen-Cilag B.V.

62047-3_Oly_adv_192x271-5_TvI_NL.indd 1

8

(SOF). Wilson: “Wij includeerden in deze NIH SYNERGY-studie 34 patiënten met HCV-monoinfectie met vroeg stadium (F0-F2-)fibrose en eerdere blootstelling aan alleen combinatie DAA-therapie (LDV/SOF met GS-9451 met of

©Janssen-Cilag B.V. -PHNL/NO/0815/0001

paritaprevir/ritonavir (PTV/r) + dasabuvir (DSV) (3D) + ribavirine (RBV). De aanhoudende virologische respons (SVR)12 bij 12 weken behandeling bedroeg 92 en 97% bij degenen die 24 weken het 3D + RBV-regime kregen.

16-09-15 14:38

AASLD met en zonder gecompenseerde cirrose zo bleek uit twee Egyptische studies. De AGATE-I-studie evalueerde de combinatie van ombitasvir (OBV)/paritaprevir met ritonavir (PTV/r) met ribavirine (RBV) bij ruim 100 patiënten met HCV-genotype (GT)4 en gecompenseerde cirrose die ofwel behandelingsnaïef waren of eerder behandeld met interferon (IFN)/RBV of peginterferon (PEG-IFN)/RBV. Zij kregen ofwel OBV/PTV/r 1 dd met RBV gedurende 12 of 16 weken. De behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TEAE’s) als gevolg van de direct werkende antivirale middelen (DAA) die zich bij ≥ 10% van de patiënten voordeden, waren hoofdpijn en vermoeidheid (ca. 15% bij elk). Geen enkele bijwerking leidde tot het staken van de behandeling. In de nog lopende AGATE II-studie (de eerste fase III-studie naar OBV/PTV/r met RBV onder HCV-GT4-patiënten met en zonder gecompenseerde cirrose) werden 160 HCV-GT4patiënten geïncludeerd. Patiënten zonder cirrose kregen OBV 25 mg, PTV 150 mg/r 100 mg 1 dd met RBV gedurende 12 weken (arm A). Patiënten met cirrose kregen ofwel hetzelfde regime gedurende 12 (arm B) of 24 weken (arm C). De aanhoudende virologische respons (SVR)4 voor arm A bedroeg 95%, 97% voor arm B en 97% voor arm C; de SVR12 bedroeg resp. 94% voor arm A en 97% voor arm B; data voor arm C volgen later. De meest voorkomende bijwerkingen (AE’s) waren hoofdpijn, vermoeidheid en pruritus; ook hier leidde geen enkele AE tot het staken van de behandeling.9,10

Korte berichten Niet langer antibiotica na appendectomie

Bij de niet-therapietrouwe groep met positieve viral load bedroeg dit aantal 83%. De belangrijkste factoren die betrokken waren bij non-respons op antivirale behandeling waren medicatieresistentiemutaties bij HBV (51%), slechte therapietrouw zonder deze mutaties (37%) en korte behandelduur (8%). Bij 4% was de reden niet vast te stellen. Twee jaar na de eerste evaluatie bleek dat 74,1% van de patiënten die behandeld werden therapietrouw was. Ruim een vijfde kon echter niet

niveaus niet voorspellend te zijn voor de mate van SVR12. Deze prospectieve studie evalueerde het verband tussen de vitamine D-spiegel voor behandeling met fibrosestadium bij 218 HCVpatiënten en beoordeelde de verandering in vitamine D-spiegel wanneer deze patiënten werden behandeld met direct werkende antivirale middelen (DAA). Uit deze groep werden er 37 behandeld met peginterferon-alfa 2 (PEG-IFN) + sofosbuvir (SOF) + ribavirine (RBV);

JAMA Surg. 2015 Nov 18:1-7.

Val regelmatig veroorzaakt door onderliggende infectie

Effectievere procedures zijn nodig om de therapietrouw bij chronische HBV te verbeteren

Therapietrouw HBV-behandeling slecht Slechte therapietrouw komt veel voor onder patiënten met chronische HBV die antivirale behandeling krijgen. Medicatie resistentie mutaties en slechte therapietrouw op anti-HBV-medicatie waren de belangrijkste redenen van falen op de behandeling bij deze populatie. Effectievere procedures zijn dus nodig om de therapietrouw bij chronische HBV te verbeteren. Het doel van de studie van Abreu et al. was het evalueren van de redenen van non-respons op antivirale behandeling met adefovir, entecavir, lamivudine en/of tenofovir bij chronische hepatitis B-virus (HBV-)infectie. Van de 183 onderzochte patiënten bleek 43% niet therapietrouw; 67,1% van hen was vaker viral load positief. In de groep die wel therapietrouw was met een positieve viral load, had 64% HBV met medicatieresistentiemutaties.

Verlenging van een postoperatieve antibioticakuur tot vijf dagen ging niet gepaard met minder infectieuze complicaties. Er kan worden overwogen om de antibioticakuur verder te beperken bij niet-geperforeerde gecompliceerde appendicitis. Dat stond in een recente publicatie van de Nederlandse Snapshot Appendicitis Collaborative Study Group in JAMA Surgery. Alle 1.975 deelnemers in deze multicenter prospectieve observationele cohort studie ondergingen een laparoscopische operatie in verband met verdenking op acute appendicitis. Bij 415 patiënten werd de antibioticakuur postoperatief verlengd tot > 24 uur vanwege een gecompliceerde appendicitis. Die behandelduur varieerde tussen 2 en 6 dagen. Een kortere antibioticakuur (3 in plaats van 5 dagen) had geen significant effect op het optreden van infectieuze complicaties (odds ratio [OR] 0,93) of op het ontstaan van intra-abdominale abcessen (OR 0,89).

worden beoordeeld en werd uitgesloten van analyse. De belangrijkste redenen daarvoor waren sterfte (20/183) waarbij 10 van de 20 sterfgevallen te wijten waren aan hepatocellulair carcinoom (HCC). De andere 20 patiënten waren verloren voor follow-up of anderszins niet beoordeelbaar. Overigens waren de 10 overleden patiënten therapietrouw aan hun antivirale behandeling en hadden ze nietdetecteerbaar HBV-DNA.11

Vitamine D-spiegel niet voorspellend voor SVR12 Ofschoon lage 25-OH vitamine D-spiegels bij HCV-patiënten in verband worden gebracht met gevorderde fibrose, en DAA-behandeling het vitamine D-niveau op het einde van de behandeling enigszins verhoogt, blijken deze

117 met SOF + RBV, 51 met SOF + simeprevir (SMV); 11 met ledipasvir (LDV) + SOF en 2 met LDV + SOF + RBV. Ruim 60% had genotype (GT)1 en 56% was cirrotisch. De frequentie van lage vitamine D-spiegel voor behandeling (gedefinieerd als < 20 ng/dl), bleek met 67% significant hoger bij de 123 patiënten met cirrose dan bij degenen zonder cirrose (33%). De vitamine D-spiegels voor behandeling correleerden negatief met terminale leverziekte en totaal bilirubine. Hoewel het vitamine D-niveau tijdens behandeling met DAA’s toenam, was deze verandering niet significant, ongeacht fibrosestadium of bereiken van aanhoudende virologische respons (SVR)12. De multivariate regressieanalyse liet zien dat de 25-OH vitamine D-spiegel voor behandeling op het einde van behandeling en bij tussentijdse verandering niet voorspellend was voor SVR12.12

Geen dosisaanpassing bij ABT-493 of ABT-530 + ciclosporine of tacrolimus Er is geen dosisaanpassing nodig bij gelijktijdige toediening van ABT-493, ABT-530 en ciclosporine of tacrolimus. Tacrolimusgebruikers dienen hun huidige dosis te continueren bij het starten met DAA’s en de dosis tacrolimus te verminderen indien dit noodzakelijk is op geleide van therapeutische monitoring. Een nieuwe generatie directwerkende antivirale (DAA-)combinatie van ABT-493 + ABT-530 die in ontwikkeling is voor behandeling van chronische HCV-genotype (GT) 1-6-infectie heeft reeds hoge aanhoudende virologische respons (SVR) laten zien. Om farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen, zijn twee fase I-studies uitgevoerd wanneer deze combinatie

Bij mensen die op de eerste hulp komen na een val, kan een onderliggende infectie de oorzaak zijn. Dat is gevonden in een onderzoek onder 161 mensen met een valincident, waarvan achteraf een infectie de oorzaak bleek. Urineweg-, bloed- en luchtweginfecties waren de meest voorkomende boosdoeners. Bij zo’n 40% werd in eerste instantie niet aan een infectie gedacht. Eerder onderzoek toonde dat 20-45% van de valincidenten wordt veroorzaakt door een infectie. Veel mensen die werken in de gezondheidszorg en verzorgers associëren een val echter niet met een mogelijke ziekte. Door een infectie kan immers de bloeddruk verlagen, wat kan leiden tot duizeligheid en een licht gevoel in het hoofd. Bij mensen met dementie kan een infectie ook zorgen voor extra verwarring. Gezondheidsnet, 13 oktober 2015

Ebolavirus RNA nog steeds aanwezig in sperma Preliminaire gegevens van een WHOgesponsord pilotonderzoek toonden dat ebolavirus RNA aanwezig bleef in het sperma van sommige patiënten. De aanwezigheid van het RNA nam af naarmate de epidemie langer geleden was. Er zijn nog geen gegevens over de mate waarin positiviteit bij RT-PCR gepaard gaat met de mate van infectiviteit van het virus. Dit onderzoek rapporteerde de eerste bevindingen van 100 mannelijke overlevenden van de ebola-uitbraak in Sierra Leone. Van 93 deelnemers werd bij aanvang een spermamonster verkregen. Bij 46 personen (49%) was de kwantitatieve RT-PCR positief. Hoewel er gevallen van vermoedelijke seksuele overdracht van ebola zijn gemeld, zijn die zeldzaam. Het risico op seksuele overdracht van het ebolavirus wordt nader onderzocht. N Engl J Med, 14 oktober 2015


9

AASLD gelijktijdig met de immunosuppressiva ciclosporine of tacrolimus werd gegeven aan gezonde volwassenen. De Cmax, AUCt en AUCinf van ciclosporine in bloed bleken minimaal beïnvloed (≤ 14% verandering) bij gelijktijdige toediening met steady-state ABT-493 + ABT-530. Steady-state Cmax, AUC24 en C24 in plasma waren licht verhoogd voor ABT-493 (30; 37 en 34%) en ABT-530 (11; 22 en 26%) bij gelijktijdige toediening met ciclosporine. Voor tacrolimus waren de Cmax, AUCt en AUCinf in bloed met resp. 50; 53 en 45% licht verhoogd bij gelijktijdige toediening met steady-state ABT-493 + ABT-530. Steady-state Cmax, AUC24 en C24 in plasma waren minimaal beïnvloed voor ABT-493 (≤ 11% verandering) en voor ABT-530 (≤ 2% verandering) wanneer het samen met tacrolimus werd gegeven. Daarnaast werden er geen ernstige bijwerkingen in beide studies gezien en deden zich geen nieuwe veiligheidsincidenten voor.13

3D zonder RBV zeer effectief bij HCVGT1b en cirrose Preliminaire resultaten wijzen erop dat het direct werkende antivirale regime van ombitasvir, paritaprevir en dasabuvir zonder ribavirine dat gedurende 12 weken wordt gegeven, door patiënten goed wordt verdragen en zeer effectief is bij patiënten met HCV-GT1b en gecompenseerde cirrose. Patiënten met hepatitis C-virus (HCV)-infectie en cirrose zijn altijd al lastiger te behandelen dan patiënten zonder cirrose. Behandeling met het drie directwerkende antivirale (3D-) regime van ombitasvir, paritaprevir (geboost met ritonavir) en dasabuvir zonder ribavirine (RBV) gedurende 12 weken, heeft een 12-weekse aanhoudende virologische respons (SVR)12 van 100% bij HCV-genotype (GT)

die eerder met peginterferon (PEG-IFN)/RBV waren behandeld met gecompenseerde cirrose zonder geschiedenis van decompensatie (n = 55) – die deelnamen aan deze fase IIIbstudie kregen 12 weken 3D zonder RBV. Allen voltooiden ze de behandeling; 100% behaalde SVR4. De gemiddelde albumineniveaus verbeterden van 3,9 g/dl op baseline naar 4,1 g/dl post-behandeling week 4. Het merendeel van de bijwerkingen was mild of matig van aard waarbij diarree, hoofdpijn en vermoeidheid met resp. 17; 15 en 12% het meest frequent voorkwamen. Er deden zich geen klinisch significante laboratoriumabnormaliteiten voor.14

Late HBV- en HCV-diagnose vooral bij ouderen Hoewel de percentages late diagnose de afgelopen decennia zijn gedaald – waarschijnlijk dankzij betere screening – blijkt in een groot Amerikaans cohort 45% van de HBV-gevallen en 31% van de HCV-gevallen laat gediagnosticeerd te zijn. Adequate secundaire preventie en behandeling kunnen hier verbetering bieden. In een groot Amerikaans cohort van bijna anderhalf miljoen mensen die getest waren op HCV, hiv en/of bekend waren als HBV-, HCV-, hiv- of tuberculosepatiënt tussen 19902013 werd het percentage late HBV- en HCVdiagnose – binnen 2 jaar voorafgaand aan of na de diagnose met hepatocellulair carcinoom (HCC) – vastgesteld. Tussen 1992 en 2011 werden ruim 2.200 HCC-gevallen gediagnosticeerd waarvan 27% HBV-positief was, 39% HCV-positief en 2% beide had. In totaal ontwikkelde 1,9% van de HBV-patiënten en 1,4% van de HCV-patiënten HCC waarvan resp. 45 en 31% laat gediagnosticeerd werd.

Patiënten met hepatitis C-virus (HCV)infectie en cirrose zijn altijd al lastiger te behandelen dan patiënten zonder cirrose

1b-patiënten zonder cirrose en een SVR12 van 99% bij patiënten met GT1b zonder gecompenseerde cirrose bij gelijktijdige toediening van RBV gedurende 12 weken. Poordad et al. onderzochten de effectiviteit en veiligheid van dit regime zonder RBV bij patiënten met HCV-GT1b en cirrose. 60 patiënten – zowel behandelingsnaïef als patiënten

Hoewel het aantal late diagnoses voor zowel HBV als HCV vanaf 1992 tot en met 2011 aanzienlijk was afgenomen, zijn de geboortejaren < 1945 en tussen 1945-1964 versus ≥ 1965, HBV-mono-infectie en HBV/HCV-co-infectie versus HCV-mono-infectie en ≥ 10 jaar deelname aan een volksgezondheidsverzekering geassocieerd met een late hepatitisdiagnose.

Test at Baseline so You Know Your Patient’s HLA-B*5701 Status When You Need It

Voor mensen met illegaal drugsgebruik, problematisch alcoholgebruik, hiv-co-infectie en ≥ 1,3 medische bezoeken/jaar in de afgelopen 5 jaar was het minder aannemelijk dat ze laat gediagnosticeerd werden. Hieruit volgt onder meer dat de screening bij mensen in de oudere geboortecohorten suboptimaal is met een aanzienlijke hoeveelheid niet-gediagnosticeerde infecties als gevolg.15

Hoge SVR12 DCV + SOF met of zonder RBV bij HCV-GT3 en cirrose Het DCV + SOF +/- RBV-regime vertoont een hoge SVR12 bij patiënten met HCV-GT3 met gevorderde leverziekte. De optimale behandelduur bij cirrotische patiënten – die vergeleken met niet-cirrotische patiënten een lagere SVR12 behalen – bedraagt 24 weken. Voor patiënten met HCV-infectie genotype (GT-)3 zijn de behandelopties beperkt; van de combinatie daclatasvir (DCV) en sofosbuvir (SOF) gedurende 12 weken is bekend dat deze geassocieerd is met een hoog percentage aanhoudende virologische respons (SVR)12 bij GT3 zonder cirrose (96%) en een lagere SVR12 bij patiënten met cirrose (70%). Wellicht profiteren GT3-cirrotische patiënten van de toevoeging van ribavirine (RBV) of van een langere behandelduur. In deze analyse worden de SVR-resultaten uit een doorlopend multicenter compassionate use programma bekeken aan de hand van de gegevens van 395 patiënten met GT3 en gevorderde leverziekte uit 221 Franse centra (waarin geen transplantatiepatiënten zijn opgenomen). Alle patiënten kregen


DCV + SOF met of zonder RBV veilig en goed verdraagbaar in brede populatie De aanwezigheid van GT3-infectie, hiv/HCVco-infectie, gevorderde cirrose of post-transplantatie HCV-recidief heeft een minimale invloed op de veiligheid hetgeen suggereert dat DCV + SOF +/- RBV een veilige en goed verdraagbare combinatie is voor een grote groep patiënten met chronische HCV. Aan de hand van gegevens uit studies met behandelingsnaïeve en eerder behandelde patiënten met HCV-infectie en gevorderde cirrose of post-transplantatie recidief (ALLY-1), hiv/HCV-co-infectie (ALLY-2), HCV-genotype (GT) 3-infectie (ALLY-3) en chronische HCVinfectie (AI444-040) werd de veiligheid van de combinatie daclatasvir (DCV) + sofosbuvir

BE PREPARED. BE INFORMED. BE PROACTIVE.

©2015 ViiV Healthcare group of companies All rights reserved. Prod. Oct 2014, NL/HIV/14/0014(1), Exp. Oct. 2016

10

DCV +/- SOF 1 dd gedurende 12 of 24 weken waarbij RBV naar inzicht van de behandelaar kon worden toegevoegd. Uit de beschikbare data van 78 patiënten volgde dat 90% SVR12 bereikte. Voor cirrotische patiënten die DCV + SOF kregen, was dit 82% op 12 weken en 91% op 24 weken; patiënten die DCV + SOF + RBV kregen hadden een SVR12 van 100% op 12 weken en SVR12 van 92% op 24 weken. Falen op de behandeling was bij 6 patiënten gerelateerd aan relaps en bij 2 patiënten was de reden onbekend. Er werd geen virologische doorbraak gezien. De behandeling werd gestaakt om de volgende redenen: bijwerking (n = 1), sterfgevallen die niet gerelateerd waren aan de studiemedicatie (n = 4), beslissing van de patiënt (n = 1), falen op de behandeling (n = 1) en van 4 patiënten was de reden onbekend.16

AASLD (SOF) +/- ribavirine (RBV) beoordeeld. In totaal zijn 679 patiënten gedurende 8, 12 of 24 weken behandeld met DCV + SOF +/- RBV. 98% van de patiënten voltooide de behandeling. De meest voorkomende bijwerkingen (AE’s) van elke graad waren vermoeidheid, hoofdpijn en misselijkheid. Ernstige AE’s (SAE’s) graad 3/4 en AE-gerelateerd staken van de behandeling kwamen niet veel voor, maar werden vaker gezien bij patiënten die RBV kregen. Vier sterfgevallen uit de studies deden zich na behandeling voor en waren daar niet aan gerelateerd. De veiligheid van DCV + SOF was vergelijkbaar bij patiënten met of zonder gecompenseerde cirrose. Patiënten met cirrose – voornamelijk hepatische decompensatie – hadden licht verhoogde percentages SAE’s, anemie en levergerelateerde laboratoriumabnormaliteiten dan degenen zonder cirrose. In de uiteenlopende populatie die een breed scala aan gelijktijdige medicatie zoals antiretrovirale en immunosuppressieve medicatie kreeg, deden zich weinig veiligheidssignalen voor.17

aanwezig waren. Het cohort bestond voor 60% uit mannen met een gemiddelde leeftijd van 51,5 jaar waarvan 30% diabetes mellitus (DM) had. Een vijfde had gevorderde fibrose of cirrose volgens biopsie en 47% had niet- alcoholische steatohepatitis (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) zoals gedefinieerd door een NAFLD-activiteitsscore (NAS) > 4. In totaal bereikte 31% van de patiënten een gewichtsafname van minimaal 5%; noch gevorderde fibrose (20 vs. 22%) noch NASH (44 vs. 54%) bleek voorspellend te zijn voor gewichtsverlies. De kwaliteit van leven verbeterde significant bij patiënten die ten minste 5% gewicht verloren, vooral bij patiënten zonder DM, patiënten met NASH en zonder significante fibrose. Op de Chronic Liver Disease Questionnaire (CLDQ) – een gevalideerde gezondheidsgerelateerde maatstaf voor de QoL – lieten de patiënten die waren afgevallen een totale verandering zien in score van 0,45 (p < 0,0001) tegen 0,003 (p < 0,95) bij degenen zonder gewichtsafname.18

Betere kwaliteit van leven na gewichtsverlies bij NAFLD

TDF-monotherapie even effectief als combinatietherapie bij HBV en lamivudine-resistentie

NAFLD-patiënten kunnen hun kwaliteit van leven significant verbeteren door gewicht te verliezen. Patiënten zonder diabetes, met NASH en zonder gevorderde fibrose blijken de grootste voordelen van gewichtsafname te hebben. Hoewel niet-alcoholische steatosis hepatis (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) veel voorkomt en geassocieerd is met een afgenomen kwaliteit van leven (QoL) zijn hier weinig tot geen longitudinale data over beschikbaar. In deze studie werden 151 patiënten met NAFLD gedurende zes maanden gevolgd waarbij volledige biochemische en QoL-data

Monotherapie met TDF blijkt net zo effectief als combinatietherapie met emtricitabine/TDF bij patiënten met chronische HBV die lamivudine-resistentiemutaties hebben. Tevens is er geen bewijs van resistentie tegen TDF en had aanwezigheid van entacavir-resistentie geen invloed op HBV-DNA. Behandeling van chronische HBV-infectie met lamivudine wordt in verband gebracht met de ontwikkeling van resistentie bij 70% van de patiënten na vijf jaar. In deze prospectieve fase IIIb-studie met 280 patiënten die gerandomiseerd werden naar tenofovir disoproxil

fumaraat (TDF) 300 mg (n = 141) of emtricitabine/TDF (FTC/TDF) (n = 139) tot en met 240 weken, had 90% resistentiemutaties voor lamivudine, 2% voor adefovir en 9% voor entecavir. Alle patiënten waren ooit blootgesteld aan lamivudine, 22% was nu of al eerder blootgesteld aan adefovir en 5% aan entecavir. Op jaar 5 bevatte de TDF-arm 3% viremische patiënten waarvan er één een virologische doorbraak had en vervolgens de behandeling staakte op week 24. Berg merkte daarbij overigens op dat bij deze patiënt unieke polymorfische veranderingen werden aangetroffen. Op week 5 bevonden zich in de FTC/TDF-arm 5% viremische patiënten; niemand had een virologische doorbaak. Van de 11 patiënten die in aanmerking kwamen voor testen, was 64% niet therapietrouw aan de studiemedicatie ten tijde van de kwalificatie. Van de zeven patiënten hadden vier patiënten met detecteerbaar tenofovir in plasma laag-niveau HBV-DNA (< 2,6-log10 IU/ ml) op het moment van testen.19

Gunstig effect HCV-eradicatie op metabole parameters Eradicatie van HCV met sofosbuvir heeft blijkbaar ook invloed op de afname in HbA1c en andere metabole paramaters, zo blijkt uit een Amerikaanse studie waarin het HbA1c met ongeveer 0,5 eenheden afnam en het LDL en totaal cholesterol tot zes maanden na HCVeradicatie stegen. Er werden 60 HCV-patiënten in deze analyse geïncludeerd met reeds aanwezige aandoeningen zoals diabetes mellitus (DM, 38,3%), hyperlipidemie (33,3%) en hypertensie (70,0%). Een vijfde gebruikte statines. De helft van de patiënten had HCV-genotype (GT)1a en iets meer dan een kwart GT1b. Een kwart van de patiënten was cirrotisch. De

HCV-behandelingen bevatten allen SOF. De HbA1c-spiegels daalden significant met de behandeling (voor behandeling 6,66 mg/dl vs. na behandeling 6,13 mg/dl). Tevens werden significante toenames in low density lipoproteïne (LDL) en totaal cholesterol gezien; voor LDL was dit 99,5 mg/dl vs. 128,3 mg/dl en voor totaal cholesterol 171,6 mg/dl vs. 199,7 mg/dl. De high density lipoproteïne (HDL)-spiegels daalden van 52,8 mg/dl naar 51,4 mg/dl en de triglyceriden van 132,1 mg/dl naar 129,8 mg/ dl. Tussen GT1a en GT1b was geen verschil wat betreft HbA1c-effect, noch voor ras en geslacht. Er was geen correlatie tussen viral load en afname van HbA1c of LDL-toename. Patiënten met DM vertoonden een grotere afname van HbA1c dan degene zonder DM wat suggereert dat artsen die patiënten met HCV behandelen preventieve medicatie na behandeling opnieuw zouden moeten beoordelen.20

Referenties 1. Terrault N, et al. Treatment Outcomes With 8, 12 and 24 Week Regimens of Ledipasvir/Sofosbuvir for the Treatment of Hepatitis C Infection: Analysis of a Multicenter Prospective, Observational Study. AASLD 2015. Welzel TM, et al. Safety and efficacy of daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin for the treatment of chronic HCV genotype 3 infection: Interim results of a multicenter European compassionate use program. AASLD 2015. 3. Herzer K, et al. Daclatasvir in combination with sofosbuvir with or without ribavirin is safe and efficacious in liver transplant recipients with HCV recurrence: Interim results of a multicenter compassionate use program. AASLD 2015. 4. Rockstroh JK, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin for the treatment of chronic HCV in patients coinfected with HIV: Interim results of a multicenter compassionate use program. AASLD 2015. 5. Jacobson IM, et al. Efficacy, Change in MELD Score, and Safety by Baseline MELD Score in Patients With Compensated Cirrhosis Receiving Ombitasvir/ Paritaprevir/r and Dasabuvir Plus Ribavirin in the Phase 3 TURQUOISE-II Trial. AASLD 2015. 6. Mantry PS, et al. Ombitasvir/Paritaprevir/r and Dasabuvir with Ribavirin for HCV Genotype 1 Patients with Decompensated Cirrhosis. AASLD 2015. 7.

Verkorte Productinformatie TIVICAY® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten bevatten dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir. Indicatie: Antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van hiv-infectie bij volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar. Dosering: volwassenen (hiv-1 zonder gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen de klasse van de integraseremmers): eenmaal daags één tablet. Volwassenen (hiv-1 met gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen de klasse van de integraseremmers): tweemaal daags één tablet. Jongeren (12 tot 17 jaar met een gewicht van tenminste 40 kg) geïnfecteerd met hiv-1 dat niet resistent is tegen de klasse van de integraseremmers: eenmaal daags één tablet. Voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contraindicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met dofetilide. Waarschuwingen: Voorzorgsmaatregelen in verband met het risico van seksuele overdracht moeten worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. In geval van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers moet ermee rekening worden gehouden dat de activiteit van dolutegravir

Verkorte Productinformatie TRIUMEQ® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmomhulde tabletten bevatten 50 mg dolutegravir (als natriumzout), 600 mg abacavir (als sulfaat) en 300 mg lamivudine. Indicatie: Behandeling van volwassenen en jongeren ouder dan 12 jaar die ten minste 40 kg wegen en die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Voorafgaand aan het starten van een behandeling met middelen die abacavir bevat-ten dient elke hiv-patiënt gescreend te worden op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel. Abacavir mag niet worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel. Dosering: volwassenen en adolescenten (met een gewicht van tenminste 40 kg). De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet. Triumeq mag niet worden toegediend aan volwassenen en adolescenten die minder wegen dan 40 kg omdat het een tablet is in een vaste dosiscombinatie die niet verlaagd kan worden. Triumeq is een tablet in een vaste dosiscombinatie en mag niet worden voorgeschreven aan patiënten bij wie aanpassingen van de dosering nodig zijn. Voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Gelijktijdige toediening met dofetilide.

aanzienlijk gecompromitteerd wordt door virale strengen met Q148+≥ 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T, L741. Dolutegravir en andere verdachte middelen moeten onmiddellijk worden stopgezet als zich klachten en verschijnselen van overgevoeligheidsreacties ontwikkelen (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige huiduitslag of huiduitslag die gepaard gaat met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijnlijke spieren of gewrichten, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, eosinofilie, angiooedeem). De klinische status inclusief leveraminotransferasen en bilirubine moet worden gecontroleerd. Uitstel van het staken van de behandeling met dolutegravir of andere verdachte middelen na het begin van overgevoeligheid kunnen leiden tot een levensbedreigende reactie. Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv en een ernstige immuundeficiëntie hebben op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt ingesteld, kan een ontstekingsreactie optreden op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gemeld dat ze voorkomen in een setting van immuun-reconstitutie. Controle van leverwaarden wordt aanbevolen bij patiënten die ook een hepatitis B- en/of C-infectie hebben. Bijzondere aandacht is nodig bij het starten of behouden van effectieve behandeling van hepatitis B (volgens behandelrichtlijnen) wanneer er met een behandeling op basis van dolutegravir bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B wordt begonnen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat dolutegravir of een andere antiretrovirale behandeling de hiv-infectie niet

geneest en dat ze nog steeds oppor-tunistische infecties en andere complicaties bij een hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom moeten patiënten onder nauwgezette klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten. In geval van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers moeten factoren die de blootstelling aan dolutegravir verminderen worden vermeden. Dit geldt ook voor de gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de blootstelling aan dolutegravir verminderen. Gevallen van osteonecrose zijn gemeld bij patiënten met een gevorderde hivaandoening en/of langdurige antiretrovirale combinatietherapie. Patiënten moet worden aangeraden om medisch advies in te winnen wanneer ze last hebben van pijnlijke gewrichten en gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen. Raadpleeg voor informatie over overige waarschuwingen de volledige productinformatie. Interacties: Raadpleeg de volledige productinformatie voor mogelijke interacties met andere geneesmiddelen. Zwangerschap: Het effect van dolutegravir op menselijke zwangerschap is onbekend. Dolutegravir mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Het is niet bekend of dolutegravir in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het wordt geadviseerd dat met hiv geïnfecteerde vrouwen hun baby’s in geen enkel geval borstvoeding geven teneinde overdracht van hiv te voorkomen. Rijvaardigheid: Duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met dolutegravir. Er dient rekening gehouden te worden met de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van dolutegravir wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of zijn/haar vermogen

om machines te bedienen wordt beoordeeld. Bijwerkingen: Zeer vaak: hoofdpijn, misselijkheid, diarree. Vaak: Insomnia, abnormale dromen, depressie, duizeligheid, braken, flatulentie, bovenbuikpijn, abdominale pijn, abdominaal ongemak, huiduitslag, pruritus, vermoeidheid, verhogingen van ALAT en ASAT, verhogingen van CPK. Soms: overgevoeligheid, immuunreactiveringssyndroom, suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte), hepatitis. Verpakking: Flessen van HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met schroefdoppen van polypropyleen met een inductieverzegeling met een bekleding van polyethyleen. De flessen bevatten 30 filmomhulde tabletten. Aflevering en vergoeding: U.R. Tivicay® wordt sedert 1 oktober 2014 volledig vergoed. Voor prijzen zie G-standaard.

Waarschuwingen: Abacavir en dolutegravir zijn beide in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties. Ze zijn vaker waargenomen bij abacavir, waarbij een aantal levensbedreigend waren en in zeldzame gevallen fataal, wanneer ze niet op de juiste manier werden behandeld. Vóór behandeling moet de HLA-B*5701-status altijd worden gedocumenteerd. Zowel bij een positieve als bij een negatieve HLA-B*5701-status met een vermoeden van een overgevoeligheidsreactie voor abacavir na eerdere behandeling met abacavir, mag nooit een behandeling worden gestart. Er moet onmiddellijk met de behandeling met Triumeq worden gestopt, zelfs bij het ontbreken van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed. Vertraging in het stoppen van de behandeling kan leiden tot een snelle en levensbedreigende reactie. Na staken van de behandeling met Triumeq vanwege een vermoede overgevoeligheidsreactie, mogen Triumeq en andere geneesmiddelen met abacavir of dolutegravir nooit meer worden gestart omdat dit opnieuw kan leiden tot het direct terugkeren van deze reactie die dan meestal ernstiger is dan de eerste en onder meer kan bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad moeten geïnstrueerd worden hun resterende Triumeq-tabletten in te leveren. Raadpleeg voor informatie over overdracht van hiv, lactaatacidose, lipodystrofie, leverziekte, patiënten met chronische hepatitis B of C, immuunreactivatiesyndroom, mitochondriale disfunctie, myocardinfarct, osteonecrose, opportunistische infecties, geneesmiddelresistentie en geneesmiddelinteracties de volledige productinformatie.

Interacties: Raadpleeg de volledige productinformatie voor mogelijke interacties met andere geneesmiddelen. Zwangerschap: Er zijn geen gegevens over het gebruik van Triumeq tijdens de zwangerschap. Triumeq mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Van dolutegravir is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden, wel van abacavir en lamivudine. Er zijn echter geen gegevens over de veiligheid van abacavir en lamivudine beschikbaar bij baby’s jonger dan 3 maanden. Het wordt geadviseerd in geen enkel geval borstvoeding te geven teneinde overdracht van hiv te voorkomen. Rijvaardigheid: Duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met dolutegravir. Houd rekening met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Triumeq wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld. Bijwerkingen: Zeer vaak: insomnia, hoofdpijn, nausea, diarree, vermoeidheid. Vaak: overgevoeligheid, anorexie, abnormale dromen, depressie, nachtmerrie, slaapstoornis, duizeligheid, somnolentie, lethargie, hoesten, neussymptomen, braken, flatulentie, abdominale pijn, distensie en ongemak, bovenbuikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, dyspepsie, rash, pruritus, alopecia, artralgie, spieraandoeningen, asthenie, koorts, malaise, CPK verhoogd, ALAT/ ASAT verhoogd. Soms: neutropenie, anemie, trombocytopenie, immuunreconstitutie-syndroom, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte), hepatitis. Zelden: pancreatitis,

rabdomyolyse, amylase verhoogd. Zeer zelden: zuivere aplasie van de erytrocyten, perifere neuropathie, paresthesie, erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse. Verpakking: Flessen (in multiverpakkingen per 3 stuks) van wit HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen moeilijk te openen doppen van polypropyleen met een warmte-inductieafdichting met een bekleding van polyethyleen. Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten en een droogmiddel. Aflevering en vergoeding: U.R. Triumeq® wordt sedert 1 november 2014 volledig vergoed. Voor prijzen zie G-standaard.

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE STRIBILD® SAMENSTELLING: 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil FARMACEUTISCHE VORM: filmomhulde tablet INDICATIES EN DOSERING: Behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder die nog niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale geneesmiddelen of die zijn geïnfecteerd met HIV-1 zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen een van de drie antiretrovirale middelen in Stribild, 1 tablet eenmaal daags innemen met voedsel. Voor speciale patiëntgroepen en leveren nierfunctiestoornissen: zie SmPC. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Patiënten die eerder met de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat zijn gestopt vanwege nefrotoxiciteit. Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen vanwege het potentieel voor ernstige en/of levensbedreigende voorvallen of verlies van virologische respons en mogelijke resistentie tegen Stribild: alfa-1adrenoreceptorantagonisten: alfuzosine; antiaritmica: amiodaron, kinidine; anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne; antimycobacteriële middelen: rifampicine; ergotderivaten: dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine; gastro-intestinale motiliteitsmiddelen: cisapride; kruidengeneesmiddelen: St. Janskruid (Hypericum perforatum); HMG-Co-A-reductaseremmers: lovastatine, simvastatine; neuroleptica: pimozide; PDE-5-remmers: sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie; sedativa/hypnotica: oraal toegediend midazolam, triazolam. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Stribild is geïndiceerd voor gebruik als een volledig regime voor de behandeling van HIV-1-infectie en mag niet met andere antiretrovirale middelen worden gebruikt. Stribild dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die tenofovirdisoproxil (als fumaraat), lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten, die worden gebruikt voor de behandeling van infectie met het hepatitis B-virus. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ofwel een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 µg ethinyloestradiol bevat en dat norgestimaat als het progestageen bevat, ofwel een alternatieve, betrouwbare anticonceptiemethode toepassen. Gelijktijdige toediening van Stribild met orale anticonceptiva die andere progestagenen dan norgestimaat bevatten, is niet onderzocht en dient daarom te worden vermeden. Patiënten die eerder met de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat zijn gestopt vanwege nefrotoxiciteit, met of zonder reversie van de effecten na het stoppen, mogen niet worden behandeld met Stribild. De creatinineklaring, de glucose in de urine en het eiwit in de urine dienen vóór en tijdens (tijdens: ook het serumfosfaatgehalte) de behandeling te worden gecontroleerd. De behandeling met Stribild mag niet worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring < 70 ml/min.. Patiënten die een bevestigde stijging van serumcreatinine met meer dan 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde hebben, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op de veiligheid voor de nieren. Gebruik van Stribild moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Patiënten met chronische hepatitis B of C die antiretrovirale therapie krijgen, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Voor verdere informatie zie SmPC. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Stribild met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie SmPC VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Geen gegevens beschikbaar

Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (24 september 2015) op http://www.ema.europa.eu/ema/. November 2015, NL/DLG/0029/14(4) ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (oktober 2015)

Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (24 september 2015) op http://www.ema.europa.eu/ema/. November 2015, NL/TRIM/0004/14(4) ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (oktober 2015)

dolutegravir/abacavir/ lamivudine

omtrent vruchtbaarheid bij mensen. Stribild mag alleen tijdens zwangerschap worden gebruikt wanneer potentiële voordeel opweegt tegen potentiële risico. Stribild mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. BIJWERKINGEN: Zeer vaak: hypofosfatemie, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, huiduitslag, verhoogd creatinekinase, asthenie. Vaak: neutropenie, , allergische reactie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, verminderde eetlust, slapeloosheid, ongewone dromen, verhoogde amylasespiegels waaronder verhoogde pancreasamylasespiegels, verhoogde serumlipasespiegels, abdominale pijn, dyspepsie, obstipatie, abdominale distensie, flatulentie, verhoogde transaminasen, hyperbilirubinemie, vesiculobulaire uitslag, pustuleuze uitslag, maculopapulaire uitslag, jeuk, urticaria, huidverkleuring, verhoogd bloedcreatinine, pijn, vermoeidheid. Zie voor overige bijwerkingen de SmPC. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR09 AFLEVERSTATUS: U.R. PRIJS: Zie Z-index VERGUNNING: EU/1/13/830/001-002 REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Ltd, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: Gilead Sciences Netherlands B.V., Claude Debussylaan 22, 1082 MD Amsterdam DATUM: deze tekst is het laatst herzien in oktober 2015. Voor de volledige productinformatie zie de geregisteerde Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC). Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3698 e-mail: [email protected] Referenties: 1. SmPC STRIBILD. Available at http://www.ema.europa.eu. 2. Wohl D, et al. JAIDS 2014; 65 (3): e119-121 (wk 144 data 102: 80%). 3. Clumeck N, et al. JAIDS 2014; 65 (3): e121-124 (wk 144 data 103: 78%) 4. Arribas et al. HIV Medicine 2015: 16 (Suppl. 2): 12 P1 5. Pozniak et al. HIV Medicine 2015: 16 (Suppl. 2): 13 P5 6. United States Department of Health & Human Services (DHHS) treatment options April 2015. Available at www.aidsinfo.nih.gov/guidelines 7. European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines 2014 (Version 7.1). Available at http://www.europeanaidsclinicalsociety.org.

Welzel TM, et al. Safety and Efficacy of Sofosbuvir and Ribavirin for the Treatment of HCV Genotype 2 and 3: Results of the HCV-TARGET Study. AASLD 2015.

8. Wilson E, et al. Highly Successful Retreatment with Ledipasvir (LDV) and Sofosbuvir (SOF) in HCV GT-1 Patients Who Failed Initial Short Course Therapy with Combination DAA Regimens (NIH SYNERGY Trial). AASLD 2015. Asselah T, et al. Efficacy and Safety of Ombitasvir/ Paritaprevir/Ritonavir Co-Administered with Ribavirin in Adults with Genotype 4 Chronic Hepatitis C Infection and Cirrhosis (AGATE-I). AASLD 2015. 10. Esmat GE, et al. Efficacy and Safety of Co-Formulated Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir with Ribavirin in Adults with Chronic HCV Genotype 4 Infection in Egypt (AGATE-II). AASLD 2015. 11. Abreu RM, et al. Four years real-life experience with antiviral adherence in chronic hepatitis B infection in a tertiary university hospital. AASLD 2015. Backstedt DW, et al. Lower 25-OH Vitamin D Levels are Associated With Advanced Fibrosis in Chronic Hepatitis C Infection but Pretreatment or Change in Level with Directing Acting Antiviral Therapy Do Not Predict Sustained Virologic Response. AASLD 2015. Kosloski MP, et al. Drug-drug interactions between next generation direct acting antivirals ABT-493 and ABT-530 with cyclosporine or tacrolimus in healthy subjects. AASLD 2015.Poordad F, et al. Turquoise-III: 12-Week Ribavirin-Free Regimen Of Ombitasvir/Paritaprevir/R And Dasabuvir For Patients With HCV Genotype 1B And Cirrhosis. AASLD 2015. 15. Janjua NZ, et al. Timing of Hepatitis B and C Diagnosis Relative to Hepatocellular Carcinoma Diagnosis in the BC Hepatitis Testers Cohort (BC-HTC). AASLD 2015. 16. Hezode C, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin in genotype 3 patients from a large French multicenter compassionate use program. AASLD 2015. 17. Landis CS, et al. An integrated safety analysis of daclatasvir + sofosbuvir, with or without ribavirin, in patients with chronic HCV infection. AASLD 2015. 18. Tapper EB, et al. Weight Loss Results in Significant Improvements in Quality of Life for Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. AASLD 2015. 19. Berg T, et al. No Detectable Resistance to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) when Given Alone or in Combination with Emtricitabine (FTC) in Chronic Hepatitis B (CHB) Patients with Documented Resistance to Lamivudine (LAM): Final 5 Year Results. AASLD 2015.

20 Morales A, et al. Hepatitis C Eradication with Sofosbuvir Leads to Significant Metabolic Changes. AASLD 2015.

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist STD/NL/15-10/PM/1389 10/2015

MEDIDACT | Infectieziekten 11

HBV-RNA

HBV-RNA blijvend aanwezig bij behandelde chronische HBV-infectie RNA van het hepatitis B-virus (HBV) is aanwezig in virusdeeltjes bij patiënten met een chronische HBV-infectie (CHB) en blijft in hoge aantallen aantoonbaar in de circulatie van CHB-patiënten die langdurig met nucleos(t)ide analogen (NA’s) behandeld worden. De hoeveelheid RNA-bevattende virusdeeltjes is bovendien gerelateerd aan het bereiken van een gunstige respons op gepegyleerd interferon-alfa-2a (pegIFN) en nucleos(t)ide analogen (NA’s). Dat kwam naar voren uit een recent onderzoek van het AMC te Amsterdam. Drs. Louis Jansen, eerste auteur van de betreffende publicatie in The Journal of Infectious Diseases, geeft een toelichting bij dit onderzoek.

(odds ratio 0,44; p = 0,019). Aanvullende analyses middels immunoprecipitatie met HBVcore-antigeen-antilichamen, na verwijdering van het HBV-oppervlakteantigeen, toonde aan dat HBV-RNA in het plasma zich meest waarschijnlijk in virions bevindt.

Betere markers In deze studie is gevonden dat HBV-RNA in het serum aantoonbaar is van vrijwel alle onbehandelde CHB-patiënten met een hoge virale load. Behandeling met NA’s bij CHB-patiënten zorgde voor een sterke daling van de HBVDNA-spiegels. Daarentegen bleven tijdens deze behandeling HBV-RNA-spiegels in hogere mate in het plasma aanwezig. “Een reactivering van de ziekteactiviteit is een veelvoorkomend probleem na het staken van de behandeling”, benoemt Jansen. “Daarom is er behoefte aan aanvullende virologische markers die het aandeel of de activiteit van het intrahepatische cccDNA weergeven, waardoor een betere monitoring en predictie van de behandelrespons mogelijk worden. Mogelijk is het serum HBV-RNA een nieuwe, onafhankelijke marker voor ziekteactiviteit tijdens therapie.”

Bij de behandeling van CHB-patiënten is er momenteel een keuze tussen peg-IFN en NA’s. “Peg-IFN vertoont zowel immuno modulerende als directe antivirale effecten, wat in een deel van de patiënten resulteert in een blijvende onderdrukking van het HBV-DNA na staken van de therapie”, legt Jansen uit. “Daarentegen leidt het gebruik van NA’s bij de meeste patiënten tot een aanzienlijke afname van de HBV-DNA-spiegel en de bijbehorende complicaties.” Het blokkeren

kwantificeren. Dit werd gedaan in supernatant van NA-behandelde HepG2-2.2.15 cellen en in plasma van CHB-patiënten die behandeld werden met NA’s (n = 20) of peg-IFN plus adefovir (n = 86). Behandeling van deze HBVgeïnfecteerde levercellen met NA’s gedurende 9 dagen verminderde de HBV-DNA-spiegel sterk (met 1,98 log10 kopieën/ml), terwijl de HBV-RNA-spiegels stegen (met 0,47 log10 kopieën/ml; p < 0,05). “Bij CHB-patiënten die langdurig behandeld werden met NA’s

“Mogelijk is het serum HBV-RNA een nieuwe, onafhankelijke marker voor ziekteactiviteit tijdens therapie” van reverse transcriptie door middel van NA’s heeft echter geen invloed op de vorming van pregenomisch RNA (pgRNA) van HBV of de productie van virale eiwitten, zoals HBVoppervlakteantigeen (HBsAg). Het is onduidelijk of HBV-RNA-bevattende deeltjes in de bloedsomloop terecht blijven komen gedurende de chronische fase van de infectie.

bleven de HBV-RNA-spiegels hoger dan de HBV-DNA-spiegels”, gaat Jansen verder over de resultaten. “Peg-IFN-bevattende behandeling resulteerde in een sterkere daling van de HBVRNA-load dan een behandeling met NA’s van gelijke duur. Bovendien was deze daling meer uitgesproken bij responders dan bij non-responders op peg-IFN-bevattende therapie.”

Resultaten in het kort

Bij HBV e-antigeen-negatieve patiënten ging een lagere plasma HBV-RNA-spiegel bij aanvang op onafhankelijke wijze gepaard met een gunstige respons op peg-IFN en adefovir

De onderzoekers uit het AMC ontwikkelden een gevoelige polymerase-kettingreactie (PCR) assay om de HBV-RNA-load te kunnen

Bij HBeAg-positieve patiënten was de daling van HBV-RNA-spiegel tijdens de behandeling van voorspellende waarde voor een NA- of pegIFN-geïnduceerd verlies van HBeAg. HBeAg-negatieve patiënten met een gecombineerde respons op peg-IFN hadden lagere HBV-RNA-spiegels bij aanvang van therapie. Aanvullende laboratoriumanalyses toonde aan dat het HBV-RNA zich in volledige virusdeeltjes bevindt. Dit roept vragen op als: wat is de functie van deze RNA-bevattende virussen? En zijn deze virusdeeltjes nog besmettelijk voor onbehandelde mensen? Het zoeken naar antwoorden op deze vragen en het uitzoeken van de precieze rol van HBV-RNA in de pathogenese van chronische HBV-infectie, zal onderwerp zijn van toekomstig onderzoek naar HBV-RNA in CHB-patiënten, zo verwacht Jansen. “Desalniettemin bleek ook tijdens congressen de interesse in HBV-RNA als potentiële nieuwe virologische marker groot. Vooral met het oog op toekomstige antivirale middelen die zich meer zullen richten op volledige eradicatie van het virus in tegenstelling tot slechts langdurige onderdrukking.”

Referentie Jansen L, Kootstra NA, van Dort KA, et al. Hepatitis B Virus Pregenomic RNA Is Present in Virions in Plasma and Is Associated With a Response to Pegylated Interferon Alfa-2a and Nucleos(t)ide Analogues. J Infect Dis. 2015 Jul 27.


Verkorte productinformatie Daklinza® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Daklinza filmomhulde tabletten bevatten daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 30 mg of 60 mg daclatasvir. Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX14. Indicaties: Daklinza is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C-virus (HCV) infectie bij volwassenen. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Daklinza en behandelduur (rubriek 4.2, 4.4 en 5.1). Dosering: De aanbevolen dosis Daklinza is 60 mg eenmaal daags, oraal ingenomen, met of zonder maaltijd. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen. Speciale populaties: Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig bij ouderen (patiënten ≥ 65 jaar), patiënten met nierfunctiestoornis en patiënten met lichte (Child-Pugh A, score 5-6), matige (Child-Pugh B, score 7-9) of ernstige (Child-Pugh C, score ≥ 10) leverfunctiestoornis. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en P-glycoproteïnetransporter (p-gp) sterk induceren en daarom kunnen leiden tot een lagere blootstelling aan en verlies van werkzaamheid van Daklinza. Deze groep van geneesmiddelen omvat, maar is niet beperkt tot, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, systemisch dexamethason en het kruidenmiddel Sint-Janskruid (Hypericum perforatum). Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Daklinza mag niet als monotherapie worden toegediend. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische HCV-infectie. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza is niet vastgesteld voor de behandeling van HCV-infectie bij pre-, peri- of post-levertransplantatiepatiënten of bij patiënten met een andere orgaantransplantatie, patiënten met gelijktijdige infectie met hiv of HBV en patiënten met gedecompenseerde cirrose. De werkzaamheid van Daklinza als onderdeel van een herbehandelschema bij patiënten met eerdere blootstelling aan een NS5A-remmer is niet vastgesteld. Ernstige bradycardie en hartblok: Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Daklinza in combinatie met sofosbuvir en amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen. Het mechanisme hiervan is niet vastgesteld. Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten, die Daklinza en sofosbuvir gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn en wordt nauwlettende controle aanbevolen. Vanwege de lange halfwaardetijd van amiodaron dient ook geschikte monitoring plaats te vinden bij patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en die gaan beginnen met Daklinza in combinatie met sofosbuvir. Genotype-specifieke activiteit: Vanwege beperkte ervaring in het gebruik van sofosbuvir in combinatie met Daklinza bij patiënten met genotype 1-infectie en gecompenseerde cirrose zijn er onzekerheden betreffende de meest geschikte manier om Daklinza te gebruiken (duur, rol van ribavirine) bij zulke patiënten. Gegevens die de behandeling van genotype 2-infectie met Daklinza en sofosbuvir ondersteunen zijn beperkt. De gegevens van het ALLY-3 (AI444218) onderzoek ondersteunen een behandelduur van 12 weken van Daklinza + sofosbuvir voor behandelnaïeve en al eerder behandelde patiënten met genotype 3-infectie zonder cirrose. De gegevens van nog lopende Compassionate Use programma’s, inclusief patiënten met genotype 3-infectie en cirrose, ondersteunen het gebruik van Daklinza + sofosbuvir gedurende 24 weken bij deze patiënten. De relevantie van het toevoegen van ribavirine aan deze behandelcombinatie is onduidelijk. Hoewel het niet is onderzocht bij patiënten met genotype 4-infectie, is de verwachting dat de combinatie van Daklinza en sofosbuvir vergelijkbare activiteit vertoont bij genotype 4 als gezien bij genotype 1, gebaseerd op in vitro antivirale activiteit en beschikbare klinische gegevens met Daklinza in combinatie met peginterferon en ribavirine. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 5 en 6, en er kan geen behandelschema aanbevolen worden. Zwangerschap en anticonceptievereisten: Daklinza dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Het gebruik van zeer effectieve anticonceptie dient gecontinueerd te worden gedurende 5 weken na voltooien van de Daklinza behandeling. Ouderen: Klinische gegevens bij patiënten ≥65 jaar zijn beperkt. In klinische studies met Daklinza i n combinatie met sofosbuvir of met peginterferon alfa en ribavirine zijn geen verschillen in respons waargenomen tussen ouderen en jongere patiënten. Interacties met geneesmiddelen: Gelijktijdig gebruik van Daklinza kan de concentratie van andere geneesmiddelen beïnvloeden en andere geneesmiddelen kunnen de concentratie van daclatasvir beïnvloeden. Zie rubriek 4.3 voor een overzicht van geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met Daklinza wegens mogelijk verlies van therapeutisch effect. Zie rubriek 4.5 voor bekende en andere mogelijk significante geneesmiddelinteracties. Pediatrische patiënten: Daklinza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld bij deze patiënten. Belangrijke informatie over bepaalde bestanddelen van Daklinza: Daklinza bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bijwerkingen: Daklinza in combinatie met sofosbuvir ± ribavirine: De meest gemelde bijwerkingen waren vermoeidheid, hoofdpijn en misselijkheid. Er werden geen bijwerkingen van graad 3 of 4 gemeld. Twee patiënten zijn gestopt wegens bijwerkingen, welke als niet-gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling werden beschouwd. Bij de behandelcombinatie Daklinza + sofosbuvir werden de volgende bijwerkingen zeer vaak gemeld: hoofdpijn en vermoeidheid. Vaak werden gemeld: insomnia, duizeligheid, migraine, nausea, diarree, buikpijn, artralgie en myalgie. Bij de behandelcombinatie Daklinza + sofosbuvir + ribavarine werden de volgende bijwerkingen zeer vaak gemeld: anemie, hoofdpijn, hoesten, nausea, pruritus en vermoeidheid. Vaak werden gemeld: verminderde eetlust, insomnia slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, migraine, opvlieger, dyspneu, inspanningskortademigheid, neusverstopping, diarree, braken, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, constipatie, droge mond, flatulentie, rash, alopecia, droge huid, artralgie en myalgie. Het veiligheidsprofiel van daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine was vergelijkbaar met wat wordt gezien bij peginterferon alfa en ribavirine alleen, ook bij patiënten met cirrose. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, SPC September 2015. Referenties 1. SmPC Daklinza. 2. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: 211-21.

1392NL15PR10030

12


Korte berichten Verlies aan botdichtheid verschilt per hiv-regime Osteopenie, osteoporose en lage BMD komen frequent voor bij hiv-patiënten. Een raltegravir-gebaseerd regime gaat gepaard met significant minder verlies aan botmineraaldichtheid (BMD) dan een standaard regime met tenofovir disoproxilfumaraat. Daarom kan dit een behandelings optie zijn voor patiënten met een hoog risico op osteopenie en osteoporose die niet in aanmerking komen voor nucleoside of nucleotide reverse transcriptase inhibitoren (NtRTI’s), zoals abacavir of tenofovir alafenamide. Dat concluderen de auteurs van de NEAT001/ANRS143 trial in Lancet HIV. In week 48 was het gemiddelde procentuele verlies aan BMD in de lumbale wervelkolom groter in de standaardgroep dan in de NtRTI-sparende groep (-2 ,49% versus -1,00%; p = 0,046). Het totale BMD-verlies in de heupen was ook groter in week 48 in de standaard groep dan in de NtRTI-sparende groep (-3,30% versus -0,73%; p<0,0001). Lancet HIV. 2015;2:e464-73

Rol van ubiquitine ligase bij afweer tegen schimmels Onderzoekers uit de VS, Canada, Radboudumc en UMC Groningen beschreven onlangs in Immunity de rol van ubiquitine ligase TRIM62 bij de regulatie van CARD9-gemedieerde afweer tegen schimmels en bij intestinale inflammatoire processen. CARD9 is een centraal onderdeel van de aangeboren afweer tegen schimmels, wat verloopt middels signalering via C-type lectinereceptoren. Daarnaast heeft CARD9 een belangrijke rol bij verscheidene immuun-gerelateerde aandoeningen die gepaard gaan met veranderingen in CARD9. In dit onderzoek werd gebruik gemaakt van een zeldzame CARD9-variant die bescherming biedt tegen inflammatoire darmziekten. Dit vormde een aanknopingspunt om de regulatie van CARD9 te analyseren. De onderzoekers vonden dat de beschermende variant van CARD9 de cytokineproductie remde. Daarnaast vonden ze dat, net als bij Card9-deficiënte muizen, ook Trim62-deficiënte muizen extra vatbaar waren voor schimmelinfecties. Immunity. 2015;43:715-26

Antifungale therapie ter preventie van invasieve candidiasis Bij patiënten die een spoedeisende gastro-intestinale operatie moeten ondergaan in verband met een intra-abdominale infectie, bestaat er een risico op een invasieve candidiasis. Een verkennende gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie onderzocht of het nuttig is om preventief een antifungale behandeling met micafungine 100 mg/dag te geven aan intensive carepatiënten die een operatie voor een intra-abdominale infectie hadden ondergaan. De incidentie van invasieve candidiasis was 8,9% in de placebogroep en 11,1% in de micafunginegroep (verschil 2,24%; 95%-betrouwbaarheidsinterval -5,52 tot 10,20). Er was geen verschil in de mediane opnametijd op de IC. Deze studie ondersteunt dus niet de preventieve toediening van een echinocandine ter preventie van invasieve candidiasis bij deze hoog-risicocategorie. Mogelijke verklaringen zijn dat deze behandeling te laat is gestart of dat er te weinig gevallen van invasieve candidiasis waren opgetreden. Clin Infect Dis. 2015;61:1671-8

Galenusprijzen

Galenusprijzen voor Alwin Houtema en bedaquiline Op 6 oktober jl. werden tijdens de FIGON Dutch Medicines Days wederom de Galenusprijzen uitgereikt. Dit jaar ging de Researchprijs naar dr. Alwin Houtema, ziekenhuisapotheker in het NKI-AvL, voor zijn onderzoek naar het individualiseren van de dosering van geneesmiddelen. De winnaar van de Galenus Geneesmiddelenprijs 2015 was bedaquiline, een middel tegen geneesmiddel resistente tuberculose. Prof. dr. Ron de Kloet, emeritus hoogleraar medische farmacologie aan de Universiteit Leiden, sprak tijdens de Galenuslezing ‘Tipping the Balance towards Stress Resilience’ over stress en depressie. “We weten inmiddels dat depressie een reactie is op een ontregeling van hersencircuits voor verwerking van stressvolle informatie, maar op dit moment is de diagnose nog steeds symptomatisch”, aldus De Kloet. “De diagnose depressie kan bijvoorbeeld gebaseerd zijn op een depressieve gemoedstoestand, overmatige slaapbehoefte, futloosheid en overgewicht, maar ook juist op ondergewicht, agitatie, slapeloosheid en een verminderd vermogen ergens plezier aan te beleven.” Om verder te komen zou de klassieke diagnose van psychiatrische stoornissen kunnen worden aangevuld door objectief meetbare neurale, hormonale en genetische waarden mee te wegen, vult de emeritus hoogleraar aan. “Achterhaal bijvoorbeeld waar de ontregeling in het stresssysteem heeft plaatsgevonden. Dat helpt bij het vinden van de biologische oorzaak van de aandoening, dat weer van belang is om daarop de behandeling te kunnen afstemmen.” Alleen geneesmiddelen zullen niet volstaan, stelt hij vervolgens. “Je zult ook de neuropsychologische kant moeten benaderen. Ondertussen moet verder onderzoek naar het mechanisme van depressie plaatsvinden. We hebben daar wel een beeld van, maar we zijn er nog lang niet.”

Researchprijs voor Huitema

Voorbeeld is de plasmaconcentratie van tyrosinekinaseremmers zoals dasatinib, imatinib, erlotinib, of monoklonale antilichamen zoals rituximab. Vervolgens koppelde hij

deze farmacokinetische gegevens aan de respons op de therapie; het zogenaamde PK-PD-modelleren.

Juryrapport In de afgelopen tien jaar verrichte Huitema veel wetenschappelijk onderzoek op het gebied van antivirale behandeling. Ook voor deze geneesmiddelen – die worden ingezet bij de behandeling van hiv-infectie – heeft hij assays ontwikkeld en PK-PD-modellering

ingevoerd om de behandeling van deze patenten te individualiseren en te verbeteren. “Het schoolvoorbeeld van een getalenteerd wetenschapper, waarvan we nog veel zullen horen”, aldus de jury onder voorzitterschap van prof. dr. Paul Smits, decaan en vicevoorzitter Raad van Bestuur van het Radboudumc. “De publicatielijst van Huitema is indrukwekkend. Hij heeft meer dan 200 publicaties op zijn naam staan, met een H-factor van 40. En na zijn eigen

Vo o r nuc leo s id e- na ïev e p a t iënt e n m e t c h ro n i s c h e h e p at i t i s B

S T A R T K R A C H T I G . B L I J F K R A C H T I G ! 1-4

Krachtige, aanhoudende effectiviteit1

Hoge genetische barrière tegen resistentie2

Afname van leverfibrose3

Gunstig bijwerkingenprofiel4

Hierna mocht ziekenhuisapotheker dr. Alwin Huitema (NKI-AvL) de prestigieuze Galenus Researchprijs 2015 in ontvangst nemen. Hij ontving de prijs, een gouden medaille en

Bedaquiline is het eerste middel in meer dan 40 jaar met een nieuw werkingsmechanisme tegen geneesmiddelen resistente tuberculose

een bedrag van 5.000 euro, uit handen van prof. dr. De Kloet. Huitema (1972) studeerde cum laude af aan de faculteit Farmacie in Utrecht, waarna hij zijn registratie als zieken huisapotheker en klinisch farmacoloog behaalde. In 2001 promoveerde hij aan de Universiteit Utrecht op een proefschrift over populatiekinetiek van hogedoseringenchemotherapie. Hij ontwikkelde methoden om geneesmiddelenconcentraties in bloed of ander lichaamsmateriaal te kunnen bepalen ten behoeve van therapeutic drug monitoring.

Baraclude geeft wat u nodig heeft in de behandeling van uw hepatitis B patiënten

✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

Krachtige, aanhoudende effectiviteit1 Hoge genetische barrière tegen resistentie2 Afname van leverfibrose3 Gunstig bijwerkingenprofiel4 Eenvoudige eenmaaldaagse dosering5 Geen nierfunctiemeting noodzakelijk bij een normale nierfunctie†,5

S T A R T K R A C H T I G . B L I J F K R A C H T I G ! 1-4 † Met betrekking tot aanbevelingen voor het monitoren van de nierfunctie (bijv. bij patiënten met verminderde nierfunctie (incl. ouderen), gedecompenseerde cirrhose en tranplantatiepatiënten) wordt verwezen naar de Baraclude SmPC, sectie 4.2 en 4.4. Baraclude is een antiviraal middel voor de behandeling van chronische hepatitis B, met een bewezen bijwerkingenprofiel, dat het terugkeren van hepatitis B in levertranplantatiepatiënten voorkomt. Nierfunctie moet nauwkeurig worden geëvalueerd voor en tijdens de behandeling bij levertransplantatiepatiënten die cyclosporine of tacrolimus ontvangen. Baraclude® (entecavir) is een nucleosideanaloog van guanosine specifiek geregistreerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie bij volwassenen5 Productinformatie en referenties elders in deze uitgave 686NL14PR06622-01

BMBA1402.v2 Advertentie [alt] 192x2714.indd 1

19-08-14 11:57


BE THE

ONE WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE

er b m e v no 1, T Vanaf 1 G r o d vo e o g ht r c e a v e g n T4 o G n e GT3 ore. c s e s o de fibr

99

UP TO

%

CURE

in HCV GT1 patients1,a,b*

99

%

completed regimens of up to 12 weeks1 **

ONE

1–4 * Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies 1 ** ≤1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events 1 *** The first and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients

a

b c

99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks.1 EASL defi ne cure as SVR12. HARVONI offers a single-tablet, RBV-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1

Referenties en productinformatie elders in deze uitgave.

HAR/NL/15-09/PM/1789

pill, once a day1,c ***

BART VERSTEEG

Galenusprijzen Tabel. Deelnemers Galenus Geneesmiddelenprijs 2015 Geneesmiddel

Fabrikant

Indicatie

Entyvio® (vedolizumab)

Takeda Nederland bv

Chronische inflammatoire darmziekten

Gazyvaro® (obinutuzumab)

Roche Nederland B.V.

Chronische lymfatische leukemie

Imbruvica® (imbruvica)

Janssen-Cilag B.V.

Chronische lymfatische leukemie en mantelcellymfoom

Kadcyla® (trastuzumab emtansine)

Roche Nederland B.V.

HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker

Opsumit® (macitentan)

Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.

Pulmonale arteriële hypertensie

PALEXIA® RETARD

Grünenthal B.V.

Chronische pijn

Sirturo® (bedaquiline)

Janssen-Cilag B.V.

Geneesmiddelenresistente tuberculose

Sovaldi® (sofosbuvir)

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Chronische hepatitis C

Sylvant (siltuximab)

Janssen-Cilag B.V.

Hiv- en HHV-8 negatieve patiënten met de multicentrische vorm van de ziekte van Castleman

Juryvoorzitter prof. dr. Paul Smits (links) reikte samen met prof. dr. Ron de Kloet (rechts) de Galenus Researchprijs uit aan dr. Alwin Huitema

promotie is hij als copromotor bij 15 promovendi betrokken geweest.”

Geneesmiddelenprijs Last but not least reikte prof. dr. Erik Frijlink, hoogleraar Farmaceutische Technologie en Biofarmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen de Galenus Geneesmiddelenprijs 2015 uit. Uit de negen inzendingen koos de jury vooraf drie genomineerden: Entyvio® (vedolizumab) van Takeda, ter behandeling van actieve, matig tot ernstige colitis ulcerosa en ziekte van Crohn; Solvaldi® (sofosbuvir) van Gilead Sciences Netherlands, bij hepatitis C (HCV); en Sirturo® (bedaquiline) van Janssen Therapeutics tegen geneesmiddelresistente tuberculose.

Uit deze drie genomineerden koos de jury vervolgens bedaquiline als meest betekenisvolle innovatie. Smits, namens de jury: “Bedaquiline is het eerste geneesmiddel in meer dan 40 jaar met een nieuw werkingsmechanisme tegen geneesmiddelenresistente tuberculose. Het middel heeft een betere werkzaamheid, een minder lange behandelduur en minder bijwerkingen. De jury is daarom trots om dit jaar de prijs uit te kunnen reiken aan een geneesmiddel dat belangrijk bijdraagt aan het oplossen van de maatschappelijke nood van multiresistente tuberculose.”

Toelichting bedaquiline Prof. dr. Koen Andries van Janssen Therapeutics bedankte de jury en lichtte toe: “Bijna 5% van

alle gevallen van tuberculose blijkt niet te reageren op de oude vertrouwde en geijkte geneesmiddelen. Dit vormt hierdoor een groot gevaar voor de volksgezondheid. De huidige behandeling van multiresistente tuberculose is ingewikkeld, langdurig en vereist een aanzienlijk aantal geneesmiddelen met zwakke werkzaamheid en slechte verdraagbaarheid. Het faalrisico en de mortaliteit daarvan zijn hoog. In klinische trials bij multiresistente tuberculose was bedaquiline aantoonbaar effectiever dan placebo. Het genezingspercentage bij bedaquiline was 62 versus 44% bij placebo. Daarbij waren de meestvoorkomende bijwerkingen van bedaquiline leverfunctiestoornissen en een verlengd QTc-interval.”

Over de Galenusprijzen De Galenusprijzen werden in Nederland voor het eerst in 1993 uitgereikt en zijn sinds 2010 onder auspiciën van de Stichting Galenusprijs Nederland. Sponsors zijn onder andere Nefarma, ZonMw, Van Zuiden Communications B.V., Cordad Schulte Huis, Vondst Advocaten, SamHealth en Hinfelaar PR. De onafhankelijke jury bestaat uit wetenschappers en bestuurders van openbare lichamen in de medische sector. Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

Vaste dosis combinatie van ledipasvir en sofosbuvir bij Japanse HCV-patiënten In een open-label gerandomiseerde fase 3-trial is het nut van een 12 weken durende behandeling met een vaste dosis combinatie van de NS5A-remmer ledipasvir en de NS5B nucleotide-polymerase-remmer sofosbuvir met en zonder ribavirine onderzocht. De deelnemers betroffen 341 Japanse patiënten met hepatitis C-virus (HCV)-infectie genotype 1, waarvan ze voorheen wel of geen behandeling hadden gekregen. In vergelijking met andere landen zijn in Japan patiënten met een chronische HCV-infectie gemiddeld genomen ouder, hebben een meer gevorderde leverziekte en zijn vaker in het verleden behandeld voor de HCV.

98%; 95%-BI 95-100%). Dit betroffen 80 van de 83 behandelingsnaïeve en alle 87 voorheen behandelde patiënten. Van de 76 patiënten met bij aanvang een NS5A-resistente variant bereikten 75 personen (99%) een SVR12.

Hoge SVR

Bijwerkingen

De deelnemers aan deze gerandomiseerde open-label-studie kregen willekeurig ledipasvir 90 mg en sofosbuvir 400 mg met of zonder eenmaal daags ribavirine gedurende 12 weken. Na voltooiing of vroegtijdige stopzetting van deze behandeling werden ze gedurende 24 weken gevolgd. Alle 171 patiënten die ledipasvir plus sofosbuvir kregen (SVR12 100%; 95%-BI 98-100%) bereikten SVR12. Dit betroffen alle 83 behandelingsnaïeve en alle 88 voorheen behandelde personen. Genezing werd bereikt bij 167 van de 170 patiënten die tripletherapie kregen (SVR12

Twee van de 170 patiënten (1,2%) in de groep met de tripletherapie staakten de behandeling vanwege bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen waren nasofaryngitis (29,2%), hoofdpijn (7,0%) en algehele malaise (5,3%) bij patiënten met duotherapie en nasofaryngitis (23,5%), anemie (13,5%) en hoofdpijn (8,8%) bij tripletherapie.

Conclusies De effectiviteit, verdraagbaarheid en afwezigheid van geneesmiddeleninteracties bij behandeling met ledipasvir plus sofosbuvir

wijzen er volgens de auteurs op dat dit een belangrijke behandeloptie voor Japanse patiënten met een HCV genotype 1-infectie is.

ribavirin for 12 weeks in treatment-naive and previously treated Japanese patients with genotype 1 hepatitis C: an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2015;15:645-53.

Mizokami M, Yokosuka O, Takehara T, et al. Ledipasvir and sofosbuvir fixed-dose combination with and without



Hiv-remmers tijdens zwangerschap

Onderzoek naar blootstelling aan hiv-remmers gedurende de zwangerschap

Angela Colbers onderzoekt de maternale concentraties van de antiretrovirale middelen tijdens de zwangerschap. De behandeling van zwangere hiv-geïnfecteerde vrouwen is hetzelfde als niet-zwangere hiv-geïnfecteerde vrouwen: twee NRTIs en ofwel een gebooste proteaseremmer, een NNRTI of de integraseremmer raltegravir. Vrouwen die zwanger worden als ze al combinatie-antiretrovirale therapie (cART) gebruiken, blijven in principe deze therapie gebruiken tijdens en na de zwangerschap. Behandelingsnaïeve patiënten moeten in het tweede trimester starten met de antiretrovirale medicatie.

Fysiologische veranderingen In het algemeen is het belangrijk dat de concentraties van antiretrovirale middelen in het bloed hoog genoeg zijn om falen van therapie en het ontwikkelen van een resistent virus te voorkomen. Echter, tijdens de zwangerschap treden er fysiologische veranderingen op die invloed kunnen hebben op de blootstelling aan geneesmiddelen. Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap die van invloed kunnen zijn op de farmacokinetiek van geneesmiddelen zijn: vertraagde maaglediging en dunne darmmotiliteit, verhoging van de pH in de maag, zwangerschapsmisselijkheid en braken (invloed op absorptie), toename van het totale lichaamswater tot 8 liter en toename van het lichaamsvet (invloed op distributie en verdelingsvolume), inductie van sommige cytochroom-P450-enzymen en verhoging van de bloedstroom door de lever (metabolisme), 60-80% verhoging van de renale bloedstroom en 50% stijging van glomerulaire filtratie (invloed op eliminatie). Het netto-effect van deze fysiologische veranderingen is in de meeste gevallen een verlaging van plasmaconcentraties van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap en met name in het derde trimester.

PANNA-netwerk Om dit onderzoek naar de blootstelling aan hiv-remmers in de zwangerschap uit te voeren, is in 2008 een netwerk van ziekenhuizen opgezet. Dit zogenoemde PANNAnetwerk bestaat op dit moment uit 23 ziekenhuizen in Nederland, het Verenigd Koninkrijk, Duitsland, België, Spanje, Italië en Ierland. Om het effect van zwangerschap te bepalen, is bij zwangere vrouwen die antiretrovirale middelen gebruikten tijdens het derde trimester van de zwangerschap een farmacokinetische curve afgenomen. Bij dezelfde vrouwen werd 4-6 weken na de bevalling weer een farmacokinetische curve afgenomen (controlesituatie). De blootstelling in de ‘zwangere situatie’ werd vergeleken met de ‘niet-zwangere situatie’. Daarnaast is onderzocht of bloedconcentraties boven de therapeutische afkapwaarde lagen. Tijdens de bevalling werd navelstrengbloed

afgenomen om de geneesmiddelconcentraties te bepalen en om de placentapassage te onderzoeken. De middelen die zijn besproken in het proefschrift zijn de proteaseremmers saquinavir, atazanavir en darunavir, NRTIs emtricitabine en tenofovir, integraseremmer raltegravir, entryremmer maraviroc en (case report) NNRTI rilpivirine. De blootstelling tijdens de zwangerschap was ongeveer 25% lager voor de meeste antiretrovirale middelen die in dit proefschrift zijn besproken. In totaal is bij slechts 4 patiënten een dalwaarde gezien onder de streefwaarde voor effectiviteit (een patiënt op darunavir eenmaal daags 800/100mg, een op raltegravir, een op maraviroc en twee op rilpivirine). De placentapassage van emtricitabine en raltegravir is goed, met een navelstrengbloed-/ moederbloed-ratio >1; matig voor tenofovir DF en rilpivirine (ratio tussen 0,5 en 1) en niet zo goed voor maraviroc, atazanavir en darunavir en bijna nul voor ritonavir.

Conclusie Samengevat suggereren de resultaten een trend naar lagere concentraties van medicatie in de zwangerschap, met sub-therapeutische spiegels tot gevolg bij een klein aantal patiënten. Deze lage spiegels waren in sommige gevallen geassocieerd met suboptimale virologische respons. Gelukkig heeft dit niet geleid tot overdracht van het virus van


De promotie Angela Colbers promoveerde op 30 oktober 2015 op het proefschrift getiteld Exposure to antiretroviral agents in HIV-infected pregnant women: not too much – not too little. Promotor was prof. dr. David Burger. De promotie vond plaats bij het Radboud universitair medisch centrum, Nijmegen.

moeder op kind, alle kinderen zijn zonder hiv-infectie geboren. De gegevens die worden gegenereerd door het PANNA-netwerk kunnen helpen een keuze te maken voor optimale behandeling van hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen. Daarnaast hoopt Colbers dat behandelend specialisten meer bewust worden van de invloed van zwangerschap op blootstelling

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE HARVONI®H SAMENSTELLING: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: filmomhulde tablet INDICATIES EN DOSERING: Harvoni is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. De therapie met Harvoni moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering van Harvoni is één tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. Zie SmPC voor compleet overzicht van de aanbevolen behandelingsduur voor Harvoni en het aanbevolen gebruik van gelijktijdig toegediend ribavirine voor bepaalde subgroepen CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met rosuvastatine of St. Janskruid (Hypericum perforatum) BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORG-EN BIJ GEBRUIK: Harvoni mag niet gelijk tijdig worden toege diend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Harvoni mag niet worden gebruikt voor HCV genotype 2, 5 en 6; voor overige genotypen, zie SmPC Ernstige bradycardie en hartblok: Er zijn gevallen van ernstige brady cardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Harvoni met amiodaron, met of zonder andere genees middelen die de hartslag vertragen. Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten die Harvoni gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdra gen of gecontraindiceerd zijn. Patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en beginnen met Harvoni dienen aan geschikte monitoring te worden onderworpen. Zie voor meer informatie de SmPC Behandeling van patiënten met eerdere blootstelling aan direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Bij patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalt, wordt in de meeste gevallen selectie van NS5Aresistentiemutaties gezien die de gevoeligheid voor ledipasvir aanzienlijk verminderen. Er zijn op dit moment geen gegevens die de effectiviteit ondersteunen van herbehandeling van patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalde met een daaropvolgend regime dat een NS5Aremmer bevat. Patiënten kunnen daarom afhankelijk zijn van andere geneesmiddelen klassen voor klaring van HCVinfectie Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Harvoni is niet onder zocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Raadpleeg de SmPC van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min Gedecompenseerde cirrosse/ levertransplantatie: zie SmPC Gebruik met krachtige P gp inductoren: krachtige inductoren van P glycopro teïne (P gp) (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van ledipasvir en sofosbuvir, wat kan resulteren in een verminderd therapeutisch effect van Harvoni. Deze dienen niet samen met Harvoni te worden gebruikt Gebruik met bepaalde antiretrovirale regimes tegen HIV: Het is gebleken dat Harvoni de blootstelling aan tenofovir verhoogt, met name bij gebruik in combinatie met een HIVregime dat tenofovirdisoproxilfumaraat en een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) bevat. De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in het kader van een behandeling met Harvoni en een farmacokinetische booster is niet vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico’s en voordelen van gelijktijdige toediening van Harvoni met de tablet met de vastedosiscombinatie die elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat bevat of tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met een gebooste HIVproteaseremmer (bijv. atazanavir of darunavir), vooral bij patiënten met verhoogd risico op een nierfunctiestoornis. Patiënten die Harvoni gelijktijdig met elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxil

2015-10-29 Harvoni SmPC 192x81mm.indd 1

aan antiretrovirale middelen. Het is belangrijk dat het PANNA-netwerk blijft voortbestaan en dat nieuwe antiretrovirale middelen worden toegevoegd aan de lijst van medicatie die wordt onderzocht. Mw. dr. A. Colbers

fumaraat of met tenofovirdisoproxil fumaraat en een gebooste HIVprotease remmer krijgen, moeten worden gecon troleerd op tenofovirgerelateerde bijwerkingen. Raadpleeg de SmPC vantenofovirdisoproxilfumaraat, emtricitabine/ tenofovirdisoproxilfumaraat of elvitegravir/cobicistat emtricitabine tenofovirdisoproxilfumaraat voor aanbevelingen over niercontrole Gebruik met HMG-CoA-reductaseremmers: Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG CoAreductaseremmers (statines) kan leiden tot een significante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt Hulpstoffen: Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroor zaken. Het bevat ook lactose INTERACTIES MET ANDERE GENEES MIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over genees middeleninteracties van Harvoni met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie SmPC VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Harvoni te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Harvoni in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aange toond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de SmPC van ribavirine BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Harvoni (alleen toegediend of in combinatie met ribavirine) heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet echter worden verteld dat vermoeidheid vaker voorkwam bij patiënten behandeld met ledipasvir/sofosbuvir in vergelijking met placebo BIJWERKINGEN: Zeer vaak: vermoeidheid,hoofdpijn Harvoni en ribavirine: zie SmPC van Harvoni en ribavirine FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Direct werkend anti viraal middel, ATC code: J05AX65 AFLEVERSTATUS: U.R. PRIJS: Zie Zindex VERGUNNING: EU/1/14/958/001002 REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Ltd, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: Gilead Sciences Netherlands B.V., Claude Debussylaan 22, 1082 MD Amsterdam DATUM: deze tekst is het laatst herzien in september 2015. Voor de volledige productinformatie zie de geregisteerde Samenvatting van de Productkenmerken. H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3698 e-mail: [email protected] REFERENTIES: 1. HARVONI Summary of Product Characteristics, November 2014. 2. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898. 3. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1483–1493. 4. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

29-10-15 12:50

Verkorte productinformatie Baraclude® Samenstelling: Baraclude filmomhulde tabletten bevatten 0,5 mg of 1,0 mg entecavir (als monohydraat). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code: J05AF10. Indicaties: Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met: • gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum alanineaminotransferase (ALAT)- spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose • gedecompenseerde leverziekte. Dosering: Oraal. Gecompenseerde leverziekte Nucleoside-naïeve patiënten: 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Lamivudine-refractaire patiënten: 1 mg eenmaal daags op een lege maag (≥ 2 uur vóór of ≥ 2 uur na een maaltijd). Gedecompenseerde leverziekte: 1 mg eenmaal daags ingenomen op een lege maag. Het combineren van entecavir met een tweede antiviraal middel (zonder kruisresistentie tegen lamivudine of entecavir) moet bij voorkeur worden overwogen in plaats van entecavir monotherapie, bij de aanwezigheid van lamivudine-resistentie-mutaties. Kinderen: Niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar. Ouderen: Aanpassing van de dosis gebaseerd op nierfunctie. Nierfunctiestoonissen: Aanpassing van de dosis bij creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: • Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen. • Tijdens en na het staken van de behandeling dient men bedacht te zijn op mogelijk ernstige exacerbaties van hepatitis. Het verdient aanbeveling om de leverfunctie tijdens de behandeling zorgvuldig te controleren. • Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij diegenen met Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasse C ziekte, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (ongeacht causaliteit) dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie. Ook patiënten met gedecompenseerde leverziekte hebben mogelijk een hoger risico op lactaatacidose en op specifieke nierbijwerkingen zoals hepatorenaal syndroom. Daarom dienen de klinische en laboratoriumparameters nauwkeurig gecontroleerd te worden bij deze patiëntenpopulatie. • Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen. • Met name bij lamivudine-refractaire patiënten dient de virologische response in verband met resistentie gecontroleerd te worden. Wanneer behandeling wordt gestart bij patiënten met een gedocumenteerde geschiedenis van lamivudine-resistente HBV dient bij voorkeur een combinatie van entecavir met een tweede antiviraal middel (zonder kruisresistentie tegen lamivudine of entecavir) te worden overwogen in plaats van entecavir monotherapie. Reeds bestaande lamivudineresistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico voor opvolgende entecavirresistentie ongeacht de graad van leverziekte. Bij patiënten met zowel gedecompenseerde leverziekte als lamivudineresistente HBV dient het gebruik van entecavir in combinatie met een tweede antiviraal middel overwogen te worden eerder dan entecavir monotherapie. • Entecavir dient niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen. Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarvoor afgeraden. • De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd • Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Bijwerkingen: vaak: slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie, verhoogde transaminasen en vermoeidheid. Soms: uitslag, en alopecia. Zelden: anafylactoïde reactie. Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld, vaak samengaand met hepatische decompensatie, andere ernstige medische aandoeningen of blootstelling aan geneesmiddelen. Afleverstatus: UR. Vergoeding en prijzen: Volledige vergoeding; voor prijzen zie Z-index.Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Product-kenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, SPC januari 2014 Referenties: 1. Chang TT, Lai CL, Yoon SK et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;51: 422-430. 2. Gish R, Jia JD, Locarnini S, Zoulim F. Selection of chronic hepatitis B therapy with high barrier to resistance. Lancet Infect Dis. 2012 Apr;12(4):341-53. 3. Chang TT, Liaw YF, Wu SS et al. Long term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histologic improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;52:886-893. 4. Manns MP, Akarca US, Chang TT et al. Long-term safety and tolerability of entecavir in patients with chronic hepatitis B in the rollover study ETV-901. Expert Opin Drug Saf. 2012; 11:361-8. 5. Baraclude® (entecavir) Samenvatting van de Productkenmerken. 686NL14PR06622-02

BMBA1402.v1 VPI [bij liggende adv].indd 1

16

THEO HAFMANS

Zestien miljoen van de ongeveer 35 miljoen hiv-geïnfecteerde personen wereldwijd is vrouw. In 2013 zijn 1,5 miljoen hiv-geïnfecteerde vrouwen bevallen van een kind. Hiv kan van moeder op kind worden overgedragen tijdens de zwangerschap, de bevalling en via de moedermelk. Zonder interventie is de kans van overdracht van het hiv-virus van moeder op kind 25-40%. Deze kans kan worden gereduceerd tot minder dan 2% als zowel de moeder als het kind worden behandeld met antiretrovirale therapie.

19-08-14 11:58

HBV bij MSM

Tegenwoordig minder HBV onder seropositieve MSM

Column Teun Bousema

Met de huidige HAART is ook de incidentie van hepatitis B-virus (HBV)-infecties afgenomen. Echter, zelfs in het huidige HAART-tijdperk blijft de incidentie van HBV hoog onder mannen die seks hebben met mannen (MSM). Dat is naar voren gekomen uit een recente cohortstudie naar de incidentie van HBV-infecties bij MSM met en zonder een hiv-infectie. MSM hebben een hoog risico op een HBVinfectie. Er zijn echter weinig gegevens over het effect van HAART op de incidentie van HBV bij MSM met of zonder hiv-infectie. In een recente observationele Multicenter AIDS Cohort Study is gezocht naar voorspellers voor het optreden van een HBV-infectie bij MSM tijdens de pre-HAART en HAARTperiodes. Er participeerden 2.375 MSM die bij aanvang niet geïnfecteerd waren met HBV. Gedurende de follow-upperiode van ruim 25.000 persoonsjaren traden 244 nieuwe HBVinfecties op.

jonger dan 40 jaar, meerdere sekspartners en de aanwezigheid van een hiv-infectie waren op onafhankelijke wijze geassocieerd met een hogere incidentie van HBV-infectie, terwijl HBVvaccinatie juist bescherming bood (tabel). Ten slotte ging HAART met hiv-RNA-spiegels van < 400 kopieën/ml gepaard met een lagere incidentie (en dus mogelijk bescherming) tegen een HBV-infectie, terwijl dat niet het geval was bij HAART met hiv-RNA-spiegels van ≥ 400 kopieën/ml. Door het observationele karakter van deze studie is het lastig om conclusies over de causaliteit te trekken.

Incidentiecijfers De gecorrigeerde incidentie van HBV-infecties was hoger bij hiv-geïnfecteerde MSM dan bij MSM zonder hiv-infectie (tabel 1). Ook was deze incidentie significant lager in het HAART- dan in het pre-HAART-tijdperk onder hiv-geïnfecteerde en hiv-ongeïnfecteerde MSM. Een leeftijd

Falade-Nwulia O, Seaberg EC, Snider AE, et al. Incident Hepatitis B Virus Infection in HIV-Infected and HIVUninfected Men Who Have Sex With Men From Pre-HAART to HAART Periods: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2015;163:673-80.


Teun Bousema schrijft in Medidact Infectieziekten over zijn werk als biomedisch onderzoeker in Afrika. Hij concludeerde dat een zin als ‘In de maand september ontbreken muggendata door de onbegaanbaarheid van de weg’, schreeuwt om een verhaal. Een verhaal dat niet past in een peerreviewed journal, maar wel in een column.

Een stabiele dictatuur

Tabel. Incidence rate ratio’s (IRR) bij subgroepen Patiëntengroepen

IRR

95%-BI

Hiv-geïnfecteerde versus hiv-ongeïnfecteerde MSM

1,9

1,5-2,4

HAART- versus pre-HAART-tijdperk bij hiv-geïnfecteerde MSM

0,2

0,1-0,4

HAART- versus pre-HAART-tijdperk bij hiv-ongeïnfecteerde MSM

0,3

0,2-0,4

Leeftijd < 40 jaar

2,3

1,7-3,0

> 1 recente sekspartner

3,1

2,3-4,2

Hiv-infectie

2,4

1,8-3,1

HBV-vaccinatie

0,3

0,2-0,4

HAART met hiv RNA-spiegels van < 400 kopieën/ml

0,2

0,1-0,5

HAART met hiv RNA-spiegels van ≥ 400 kopieën/ml

1,1

0,5-2,5

Rhinovirus laat een detecteerbare vingerafdruk na Een symptomatische infectie met een rhinovirus (RV) leidt tot een immuunrespons, waarvan transcriptiefactoren op een robuuste en reproduceerbare wijze geanalyseerd kunnen worden. Bij asymptomatische kinderen ging deze infectie niet gepaard met dergelijke significante veranderingen. RV zijn een belangrijke oorzaak van symptomatische luchtweginfectie in alle leeftijdsgroepen. Dit virus wordt echter vaak gedetecteerd bij asymptomatische individuen. In een recent onderzoek is geëvalueerd of het door middel van transcriptionele profilering van de gastheer mogelijk is om kinderen met een symptomatische infectie te kunnen differentiëren van asymptomatische of niet-geïnfecteerde kinderen. Totaal 151 voorheen gezonde kinderen van < 2 jaar oud werden ingedeeld in vier groepen, die bestonden uit 37 RV-negatieve gezonde controles, 14 asymptomatische

kinderen met een RV-infectie, 30 poliklinische RV-patiënten en 70 opgenomen RV-patiënten. Een RV-infectie veroorzaakte een sterke trans criptionele ‘handtekening’, die werd gevalideerd in drie onafhankelijke cohorten. De auteurs vinden de typering van de transcriptie een nuttig instrument om onderscheid te maken tussen actieve infectie en incidentele virusdetectie. Bron: Am J Respir Crit Care Med. 2015 Nov 16.

“Ik snap überhaupt niet dat je daar kunt werken”, reageert mijn kamergenoot als hij over mijn schouder meekijkt. Ik raadpleeg de website van buitenlandse zaken over de bewegingsvrijheid voor buitenlanders in Burkina Faso. Ik verwacht al jaren geen groene kleur meer te zien op de landkaarten. Groen betekent ‘veilig’, maar geel (veilig heidsrisico’s) is al lang de norm en ook oranje (enkel noodzakelijke reizen) is soms niet te vermijden. Op feestjes krijg ik geregeld de vraag of werken in Afrika wel veilig is. Reflexmatig voel ik de behoefte om de vragensteller op te voeden over het continent met 54 landen dat bijna 17.000 kilometer meet van Kaapstad tot Cairo en 7.000 van Mogadishu tot Dakar en dat je dit alles dus moeilijk kunt samenvatten onder de noemer ‘Afrika’. Ik herhaal graag dat ‘mijn landen’ Burkina Faso en Gambia politiek stabieler zijn dan Nederland sinds Balkenende I. Toch dreigen de onwetende feestgangers gelijk te krijgen. Zeker in het afgelopen jaar waarin twee serieuze staatsgrepen plaatsvonden in Burkina Faso en een mislukte staatsgreep in Gambia. Amerikaanse collega’s reageerden vlot en doortastend tijdens de laatste onrust in Burkina Faso. Het personeel werd dringend verzocht thuis te blijven en geen Facebook te gebruiken. De coupplegers mochten immers niet te weten komen waar buitenlanders zich ophielden. Er werd een vliegtuig geregeld dat speciaal uit Ghana op en neer vloog om het Harvard-personeel te evacueren. In Boston circuleerde zelfs een gerucht dat er een marinier was omgekomen bij de reddingsactie. Iets dat complete onzin was. Onze Brits-Nederlandse aanpak was iets luchtiger en beduidend goedkoper. Toen onze Braziliaanse promovendus vroeg wat hij moest doen toen er een legertank voor zijn voordeur stond, was ons heldere advies om maar even niet naar buiten te gaan en onze collega’s uit Burkina Faso te raadplegen over de al snel kalmerende situatie. Na een paar dagen bleek onze gelatenheid gerechtvaardigd. De enige schade voor ons project was een honderdtal ontdooide bloedmonsters dat tijdens een straatverbod niet tijdig voorzien was van verse vloeibare stikstof. De democratische protesten en onrusten in Burkina Faso roepen een dubbel gevoel op. Uiteraard overheerst de hoop dat het land niet afglijdt richting een burgeroorlog. Maar ergens verlang je als relatieve buitenstaander ook een beetje terug naar de stabiele situatie van weleer. Dat zou voor je investeringen veel handiger zijn. De zegeningen van die stabiliteit waren echter discutabel. Vooral in Gambia is de vrijheid van meningsuiting uiterst beperkt. Een aantal Gambiaanse collega’s werd een keer een nacht opgesloten in een politiecel omdat ze te weinig respect hadden getoond toen een presidentiële colonne hen op de weg voorbij raasde. Daar mag je niet naar terugverlangen. Toch ben ik op bepaalde vlakken misschien geen haar beter dan politici die een heldere dictatuur uit pragmatisch oogpunt verkiezen boven een rommelig democratisch proces. Dat laatste is op lange termijn misschien veel positiever, maar het is onvoorspelbaar. En ook lastig te verwoorden in een resultatensectie van een wetenschappelijk artikel waarbij een verklaring geboden moet worden voor het grote aantal ontbrekende bloedmonsters.


START-studie

Vroegtijdig behandelen, nodig of overbodig? Onlangs verschenen in The New England Journal of Medicine enkele noemenswaardige bevindingen van de INSIGHT START-studie. Het vroegtijdig starten van antiretrovirale therapie (cART) bij hiv-positieve volwassenen met een CD4-aantal van > 500 cellen/m3 bleek beter te zijn dan wachten tot het CD4aantal was gedaald tot onder 350 cellen/m3.1 In de literatuur verschenen meerdere reacties.2,3 Ook dr. B.J.A. (Bart) Rijnders, internist in het Erasmus MC te Rotterdam, geeft zijn visie.

Minder events Aan de START-studie participeerden totaal 4.685 patiënten uit 215 locaties in 35 landen, die gedurende gemiddeld 3,0 jaar werden gevolgd. Deze trial toonde dat het gecombineerde primaire eindpunt, dat bestond uit overlijden, ernstige aids- en niet-aids-gerelateerde events, 57% lager was bij patiënten die een vroegtijdige behandeling kregen, dan bij degenen bij wie het CD4-aantal was gedaald tot 350 cellen/m3. Het primaire eindpunt was namelijk opgetreden bij 42 patiënten met vroege cART (1,8%; 0,60 gevallen per 100 persoonsjaren) en bij 96 patiënten met de uitgestelde behandeling (4,1%; 1,38 gevallen per 100 persoonsjaren), wat overeenkomt met een hazard ratio van 0,43 (95%-BI 0,30-0,62; p < 0,001). De hazard ratio’s voor ernstige aids- en niet-aids-gerelateerde events waren respectievelijk 0,28 (95%-BI 0,15-0,50; p < 0,001) en 0,61 (95%-BI 0,38-0,97; p = 0,04).1 “Verder moet benadrukt worden”, voegt de Rotterdamse internist toe, “dat in de controlegroep cART pas bij een CD4-aantal van < 350 cellen/m3 of bij aids-gerelateerde events gestart zou worden. Het gemiddelde CD4-aantal in de controlegroep daalde echter nooit tot onder de 600 cellen/ m3. Er werd dus ook in de controlegroep al erg vroeg met cART gestart. Dat betekent dat het verschil ten voordele van de immediate cARTgroep waarschijnlijk nog een stuk groter zou zijn geweest als het gemiddeld CD4-aantal tot ≤ 500 cellen/m3 zou zijn gedaald in de controlegroep.”

patiënten die vroegtijdig met cART startten, virale suppressiepercentages van meer dan 95 en 80% hadden in respectievelijk de

Nederlandse patiënten een niet-relevant eindpunt is.” Overigens trad meer dan twee derde van de primaire eindpunten (68%) op bij patiënten met een CD4-aantal van > 500 cellen/m3.1 De hoge prevalentie van aids-gerelateerde aandoeningen bij patiënten met een CD4-aantal van > 500 cellen/m3 bevestigt de complexe pathofysiologische mechanismen die betrokken zijn bij de afbraak van het immuunsysteem in het kader van een hiv-infectie.3

For the treatment of HIV, choose a

DOLUTEGRAVIR-BASED REGIMEN One core agent. Many different patients.

dolutegravir dolutegravir /abacavir//abacavir/ lamivudine lamivudine Simplicity of dolutegravir in a single-pill regimen

Flexibility to build a tailored treatment regimen

Prescribing information can be found elsewhere in this journal.

NL/572/0005/15, September 2015

Er wordt al lange tijd gedebatteerd over de vraag bij welke asymptomatische HIVpatiënten cART onomstotelijk nuttig is. “Deze vraag gaat dan specifiek over de gezondheid van de individuele patiënt zelf”, reageert Rijnders, “want de voorbije jaren werd onomstotelijk bewezen dat behandeling heel efficiënt is om hiv-transmissie tegen te gaan. Alleen al daarvoor bestaat er bij de overgrote meerderheid van de patiënten een behandelindicatie. Maar niet voor alle patiënten is dit een reden om te starten met cART.” De drempelwaarde voor het CD4-aantal is in de afgelopen twee decennia verhoogd van in eerste instantie ≤ 200 cellen/m3 naar 350 cellen/m3 en tegenwoordig tot 500 cellen/ m3. Naast de gerefereerde INSIGHT STARTstudie, acroniem voor Strategic Timing of Antiretroviral Treatment, verscheen in hetzelfde nummer van NEJM de TEMPRANO ANRS 12136-studie uit Ivoorkust.4 In een reactie staat dat beide studies belangrijk aanvullend bewijs bieden ter ondersteuning van het vroegtijdig starten van cART.3

START- en TEMPRANO-studies. Bovendien trad in beide studies een verlaagde incidentie van tuberculose op na het starten van de cART in vergelijking met de uitgestelde ART. In hoog endemische landen is dit een heel belangrijk gegeven en een sterk argument voor universele hiv-behandeling. 3 Rijnders vindt het volgende hierover: “Het valt op dat tuberculose als het meest voorkomende aids-gerelateerde event optrad in de controlegroep, wat voor autochtone

Virale suppressie Naast het afgenomen risico op diverse events is een ander winstpunt van vroegtijdige behandeling, dat vermeld staat in het commentaar in NEJM, de bevinding dat

18


www.dolutegravir.com

START-studie

Agenda Congressen en symposia 13-15 januari 2016 The 18th Bangkok International Symposium on HIV Medicine Bangkok, Thailand www.hivnat.org/bangkoksymposium

18-19 januari 2016 Diagnosis and Management of Drug-Resistant Tuberculosis Kaapstad, Zuid Afrika www.escmid.org/

20-22 januari 2016 2nd Course on Principles of Molecular Microbiological Diagnostics Maastricht, Nederland www.escmid.org/

5-6 februari 2016 34th Annual Infectious Diseases Conference 2016 Sacramento, VS www.ucdmc.ucdavis.edu

12-14 februari 2016 2nd International Conference on Influenza Berlijn, Duitsland influenza.conferenceseries.com

15-18 februari 2016 7th International Conference on Drug Discovery & Therapy B.J.A. Rijnders, internist-infectioloog, Erasmus MC Rotterdam

Niet meer bijwerkingen Bij asymptomatische patiënten zijn volgens Rijnders bijwerkingen van de behandeling natuurlijk een even belangrijk eindpunt als de effectiviteit. “Uiteindelijk is het doel van elke behandeling de kwaliteit van leven te verbeteren”, zo beargumenteert hij. “Deze grote studies tonen een minimale of geen stijging van de bijwerkingen bij patiënten die vroegtijdig met cART startten.” Het optreden van graad 4 adverse events was vergelijkbaar in beide groepen, evenals de risico’s op ongeplande ziekenhuisopnames.1 Rijnders voegt toe dat recent op de EACS in Barcelona wel werd aangetoond dat in de START-studie cART tot een significante afname van de botdichtheid leidt, wat ook als een bijwerking beschouwd kan worden. “Gezien de jonge leeftijd van de studiepopulatie is de klinische relevantie daarvan echter gering.”

Bijkomende voordelen Er zijn niet alleen maar individuele voordelen van vroegbehandeling. Een ander potentieel voordeel, zowel op individueel als populatieniveau en in het bijzonder in hoog-endemische landen, is de bescherming van tenofovir-bevattende cART tegen hepatitis B.3

Rijnders verwacht dat voor de Nederlandse setting de START-studie geen grote impact zal hebben op de manier waarop we patiënten behandelen. “Het net verschenen SHMrapport laat immers zien dat nog voor de START-studie-resultaten bekend werden, al bijna 90% van de hiv-patiënten binnen een jaar na diagnose met cART gestart is. De resultaten van de START-studie kunnen helpen om de twijfelende patiënt met een normaal CD4aantal over de streep te trekken.”

Referenties 1. Lundgren JD, Babiker AG, Gordin F, et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. N Engl J Med. 2015;373:795-807. 2. Wise J. Antiretroviral therapy for HIV should be started at diagnosis regardless of CD4+ count, study concludes. BMJ. 2015;351:h3943. 3. Abdool Karim SS. Overcoming Impediments to Global Implementation of Early Antiretroviral Therapy. N Engl J Med. 2015;373:875-6. 4. The TEMPRANO ANRS 12136 Study Group. A trial of early antiretrovirals and isoniazid preventive therapy in Africa. N Engl J Med 2015;373:808-822.


Dubai, Verenigde Arabische Emiraten www.icddt.com

20-21 februari 2016 International workshop on HIV & Women 2016 Boston, MA, USA www.virology-education.com

7-9 maart 2016 PREPAREing for (Re-)Emerging Arbovirus Infections in Europe Thessaloniki, Griekenland www.escmid.org

22-25 februari 2016 23rd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) Boston, VS www.croiconference.org

2-5 maart 2016 17th International Congress on Infectious Diseases (ICID) Hyderabad, India www.isid.org/icid

30 maart t/m 2 april 2016 Annual Conference AMMI Canada-CACMID 2016 Vancouver, Canada www.cacmid.ca/2015/05/vancouver2016

1-4 april 2016 29th Annual Spring Meeting of the Canadian Society for Immunology (CSI) Ottawa, Ontario, Canada www.csi-sci.ca

Search less, and... read more

7-8 april 2016 Antimicrobial Stewardship: a Practical and Integrated Approach Istanbul, Turkey www.escmid.org/

9-12 april 2016 26th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID 2016) Istanbul, Turkije www.escmid.org/

medidact.com/infectieziekten MEDIDACT | Infectieziekten 19

STRIBILD: KRACHTIGE 1-5 PRESTATIES BIJ HIV Stribild – Een langdurig effectieve STR met een integraseremmer en de Truvada-backbone1-3 In twee studies met naïeve HIV-patiënten behield 80% resp. 78% na 144 weken behandeling met Stribild een ondetecteerbare virale load1-3 In twee studies met HIV-patiënten die switchten van TVD+PI en TVD+NNRTI behield 86% resp. 82% na 96 weken behandeling met Stribild een ondetecteerbare virale load4,5

STD/NL/15-10/PM/1389 10/2015

STRIBILD is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder die nog niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale geneesmiddelen of die zijn geïnfecteerd met HIV-1 zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen een van de drie antiretrovirale middelen in STRIBILD3 en is aanbevolen volgens de richtlijnen6,7

Gilead Sciences Netherlands B.V. Viñoly Tower, Claude Debussylaan 22, 1082 MD Amsterdam www.gilead.com Voor verkorte productinformatie zie elders in dit blad.

Gezamenlijke behandeling van hepatitispatiënten

Recommend Documents