Gevolgen voor de mens: vruchtbaarheidsproblemen

Gevolgen voor de mens: vruchtbaarheidsproblemen

W. D’Hooghe, F. Comhaire Dienst Endocrinologie UZ Gent N. van Larebeke Vakgroep Radiotherapie Universiteit Gent

Studie uitgevoerd in opdracht van de Vlaamse Milieumaatschappij, MIRA MIRA/2002/07 november 2002

Dit rapport verschijnt in de reeks MIRA Ondersteunend Onderzoek van de Vlaamse Milieumaatschappij. Deze reeks bevat resultaten van onderzoek gericht op de wetenschappelijke onderbouwing van het Milieu- en natuurrapport Vlaanderen.

Dit rapport is ook beschikbaar via www.milieurapport.be

Contactadres: Vlaamse Milieumaatschappij – MIRA Van Benedenlaan 34 2800 Mechelen tel. 015/451 466 [email protected]

Wijze van citeren: D’Hooghe W., Comhaire F., van Larebeke N. (2002), Gevolgen voor de mens: vruchtbaarheidsproblemen, studie uitgevoerd in opdracht van de Vlaamse Milieumaatschappij, MIRA, MIRA/2002/07, UZ Gent, UGent.

29-11-02

3

Inhoudstafel INHOUD .....................................................................................................................................................................4 1  BESCHRIJVING VAN HET GEZONDHEIDSEFFECT..............................................................................5 1.1  INLEIDING .................................................................................................................................................... 5 1.2  VERSTORENDE FACTOREN ........................................................................................................................ 5 1.3  PATHOLOGISCH MECHANISME: DE ‘OESTROGEENHYPOTHESE ’......................................................... 5 1.4  RISICOGROEPEN .......................................................................................................................................... 7 2  BLOOTSTELLING...........................................................................................................................................7 2.1  DIOXINES EN PCB’S: PRODUCTIE EN UITWENDIGE BLOOTSTELLING .............................................. 8 Uitwendige blootstelling ...............................................................................................................................9 Inwendige blootstelling .................................................................................................................................9 2.2  BESTRIJDINGSMIDDELEN (PESTICIDEN) ............................................................................................... 16 Uitwendige blootstelling .............................................................................................................................16 Inwendige blootstelling ...............................................................................................................................16 2.3  FTALATEN ................................................................................................................................................. 17 Uitwendige blootstelling .............................................................................................................................17 Inwendige blootstelling ...............................................................................................................................17 3  GEZONDHEIDSEFFECTEN..........................................................................................................................17 3.1  EEN VERSLECHTERING VAN DE SPERMAKWALITEIT ......................................................................... 17 3.2  DE TOENAME VAN HET VOORKOMEN VAN TESTISKANKER............................................................. 20 3.3  EEN TOENAME IN HET VOORKOMEN VAN HYPOSPADIE EN CRYPTORCHIDIE .............................. 20 3.4  VERANDERINGEN IN DE SEKSE -RATIO .................................................................................................. 21 Trends ..............................................................................................................................................................21 Verband met blootstelling ...........................................................................................................................21 3.5  ENDOMETRIOSE BIJ DE VROUW .............................................................................................................. 22 3.6  A NDERE FERTILITEITSGERELATEERDE VERSCHIJNSELEN ............................................................... 22 4  CONCLUSIES .................................................................................................................................................23 4.1  KENNISLEEMTEN EN TE NEMEN MAATREGELEN .............................................................................. 23

4

29-11-02

1  Beschrijving van het gezondheidseffect 1.1  Inleiding De laatste jaren wordt een stijging van een aantal vruchtbaarheidsgerelateerde aandoeningen bij de man en de vrouw waargenomen. Voor sommige is de trend onbetwist en wordt ze in grote delen van de Westerse wereld vastgesteld. Dit is het geval voor de stijging van testiskanker en de daling van de sekse-ratio bij de pasgeborenen. Over andere vruchtbaarheidsproblemen bestaat minder eensgezindheid. Een daling van de spermakwaliteit (concentratie en/ of beweeglijkheid en/ of morfologie) en een toename van hypospadie (verkeerd uitmonden van de urinebuis onderaan de penis) en cryptorchidie (niet ingedaalde teelballen) bij de man en endometriose (buitenbaarmoederlijke baarmoederslijmvliesgroei) bij de vrouw, worden al dan niet wereldwijd, dan toch in bepaalde regio's van de Westerse wereld opgemerkt. 1.2  Verstorende factoren Infertiliteit ontstaat, zoals de meeste ziekten, uit een, soms synergistisch, samenwerken van diverse pathogene factoren. In grote lijnen kunnen deze, voor wat betreft de mannelijke infertiliteit bijvoorbeeld, in 4 grote groepen worden onderverdeeld. §

Chromosomale en genetische defecten, variërend van numerieke en/of structurele afwijkingen van de chromosomen (bv. klinefelter syndroom, translocaties…) tot kleine gendeleties, bv. in het Y chromosoom.

§

De levenswijze. Het is voldoende aangetoond dat overdreven alcoholgebruik, roken, chronische fysieke overbelasting, het regelmatig nemen van hete baden, misbruik van recreatieve drugs, maar ook een onevenwichtige voeding de spermaproductie en -kwaliteit ongunstig kunnen beïnvloeden.

§

De klassieke medische aandoeningen zoals bv. bij de man de aandoeningen van het urogenitale stelsel, met name de balspatader of varicocele, de infectie van de accessoire geslachtsklieren en de immunologische infertiliteit die op zichzelf 50 % van de infertiliteitsgevallen kunnen verklaren.

§

De omgeving waarin men woont en/of werkt.

De soms schadelijke effecten van de omgeving waar men woont en/of werkt, zijn aangetoond voor hoge concentraties aan toxische agentia zoals lood en koolstofdisulfide. Sinds de jaren '50 wordt de mens echter via allerhande wegen blootgesteld aan een steeds groter wordende hoeveelheid en verscheidenheid aan lichaamsvreemde stoffen. Een gangbare hypothese is dat de in de inleiding beschreven fenomenen deels kunnen worden toegeschreven aan een verstoring van het endocrien systeem van mens en dier door uiterst lage concentraties van een waaier aan bio-accumuleerbare xenobiotica. Dit bemoeilijkt sterk het blootleggen van de relatie tussen deze alarmerende trends in gezondheidseffecten en de blootstelling aan bepaalde types chemicaliën. Echter is het zo dat de omvangrijke aantallen onderzoeksdata die de laatste jaren rond endocriene of hormoonverstoring werden gepubliceerd in eerste instantie de initiële medische hypotheses (1.3  Pathologisch mechanisme) verder hebben onderbouwd en uitgebreid, en ook duidelijk hebben gemaakt dat een groot aantal niet-fertiliteitsgerelateerde aandoeningen kunnen gelinkt worden aan de verstoring van fysiologische endocriene signalisatieprocessen in het lichaam. Hier wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste vruchtbaarheidsaandoeningen, de trends in hun voorkomen in bepaalde regio’s in de wereld, en de verbanden met blootstelling aan bepaalde milieucontaminanten die momenteel zijn blootgelegd. 1.3  Pathologisch mechanisme: de ‘oestrogeenhypothese’ Het endocrien systeem is samen met het zenuwstelsel het belangrijkste signalisatiesysteem van het lichaam. Het vervult een essentiële rol bij de regulatie van een hele reeks fysiologische processen zoals energietoevoer, groei, voortplanting e.a. Endocriene klieren reageren op

29-11-02

5

inwendige of uitwendige stimuli via de productie en afscheiding van hormonen in het bloed. Deze interageren met de doelcellen via binding op specifieke receptoren die het signaal overdragen naar de cel. Het endocrien systeem is divers en complex, met gevarieerde en gesofisticeerde mechanismen die de synthese en vrijstelling van hormonen, hun transport in de bloedcirculatie, hun metabolisatie en de binding op de cellen van het doelorgaan, activeren en regelen. Oestrogenen, androgenen en progestagenen zijn steroïdhormonen die worden gesynthetiseerd in de gonaden (teelballen en eierstokken) en in de lever grotendeels worden omgezet tot nietactieve en in de urine uitscheidbare metabolieten. Gonadale steroïden hebben een veelheid aan functies in de voortplanting. Ze staan in voor de vorming en rijping van zaad- en eicellen, ze zijn verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken en bepalen het seksueel gedrag van een persoon. Naast hun functie in de voortplanting, controleren en/ of beïnvloeden steroïdhormonen ook tijdens de foetale ontwikkeling processen zoals de differentiëring en groei van cellen tot organen en weefsels. De belangrijkste verklarende hypothese omtrent het pathologisch mechanisme dat de stijging van een aantal waargenomen stoornissen van het voortplantingsstelsel bij de man zou veroorzaken, werd geformuleerd door Sharpe en Skakkebaek. (Sharpe en Skakkebaek, 1993; Carlsen, 1992; Adami, 1994). Zij stelden dat de aandoeningen hun oorsprong hebben in een verstoring van de hormoonbalans van de zich ontwikkelende foetus door chemicaliën met hormonale werking aanwezig in het milieu. Als argumentatie wordt verwezen naar een aantal epidemiologische en experimentele observaties zoals de toegenomen incidentie van misvormingen van de zaadleider en de teelballen en een verminderde spermakwaliteit bij zonen van moeders die tijdens hun zwangerschap behandeld waren met het synthetische oestrogeen hormoon diëthylstilbestrol (DES). Tegelijkertijd toonden steeds meer studies aan dat: §

verschillende chemicaliën oestrogene of hormonale kenmerken vertonen zoals alkylfenolen (afbraakproducten van detergenten in waterzuiveringsinstallaties) (Mueller, 1978; (Soto, 1991), bepaalde insecticiden (zoals 1,1,1-trichloro-2,2-bis[4-chlorofenyl]ethaan (DDT), methoxychloor en endosulfan) en sommige weekmakers zoals bisfenol A (Olea, 1996);

§

bepaalde van deze verbindingen door de placenta kunnen migreren;

§

dat hoge concentraties van deze verbindingen bij dieren tot allerhande afwijkingen van de voortplantingsorganen leiden (McLachlan en Arnold, 1996).

Een aantal wetenschappers stelden vraagtekens bij deze oestrogeenhypothese. Safe argumenteerde dat, wanneer men de inname van alle natuurlijk voorkomende oestrogenen (fytooestrogenen) zou optellen, rekening houdend met hun oestrogene activiteit, de bijdrage van industriële chemicaliën minimaal moet worden geacht (Safe, 1995). Een ander tegenargument is het feit dat de effecten die bij dieren werden opgemerkt (in het wild en in het laboratorium) het gevolg waren van zeer hoge blootstellingen, die niet relevant zouden zijn voor de mens. Fytooestrogenen gedragen zich echter volledig anders in het lichaam dan door de mens gemaakte verbindingen. Zo worden ze snel door het lichaam afgebroken en uitgescheiden (minuten tot uren na inname), iets wat niet het geval is voor persistente organochloorverbindingen. Deze laatsten worden ook niet gebonden aan transporteiwitten, waardoor zij in het bloed een hoger percentage vrije, en dus actieve fractie, hebben. Tenslotte heeft men ook gemerkt dat dieren die blootgesteld werden aan aparte verbindingen geen effect vertoonden, maar dat allerlei groei- en voortplantingstoornissen begonnen op te treden, wanneer ze in aanraking kwamen met een mengsel van dezelfde verbindingen (Porter, 1984). Dit verschijnsel wordt additiviteit of synergisme genoemd, naargelang de graad van het effect. Ondanks de controverse die over dit synergisme bestaat (Arnold, 1996), (McLachlan, 1997), tonen een aantal recente bevindingen in ‘in vitro’ testsystemen aan dat een mengsel van oestrogene chemicaliën in concentraties ver beneden de detectiedrempel voor elke component afzonderlijk, een significante verhoging geeft van het effect van het endogene oestradiol. Dit impliceert een ‘no threshold’ niveau voor deze componenten voor wat betreft oestrogene activiteit (Rajapakse, 2002). Deze twee onderwerpen: lage-dosis-toxiciteit en mengselanalyse vormen de belangrijke onderzoeksprioriteiten van de nabije toekomst in Europa (via het zesde kaderprogramma) en Amerika.

6

29-11-02

De Sharpe en Skakkebaek hypothese is zeer aantrekkelijk wegens het feit dat ze één enkele, biologisch plausibele oorzaak geeft voor de bij de man opgemerkte fertiliteitsaandoeningen. Hoewel deze hypothese in de daaropvolgende jaren sterk werd aangevochten, tonen recente data het belang aan van enerzijds de latentietijd, en anderzijds de definiëring van een juist kritisch blootstellingsvenster. Dit vertaalt zich in het feit dat men pas tot een significant verhoogd risico op een bepaalde aandoening kan besluiten na een aantal jaren follow-up in relatie tot een historische blootstelling met hormoonverstoorders of na een blootstelling van een individu tijdens een bepaalde gevoelige hormonale periode (zoals tijdens de puberteit of het foetale leven) (Warner, 2002; Hoyer, 1998). Door de moeilijkheid bij epidemiologische studies om verbanden te kunnen aantonen tussen blootstelling en aandoening, zeker in het geval van blootstelling aan een mengsel van chemicaliën in lage concentraties, zijn Skakkebaek en medewerkers van oordeel dat in dergelijke studies voortaan niet meer gefocust mag worden op één syndroom, maar best alle aspecten van het testiculaire dysgenese syndroom (TDS; onder die noemer vallen gestoorde spermakwaliteit, testiskanker, hypospadie en cryptorchidie) gelijktijdig worden onderzocht (Skakkebaek, 2001). 1.4  Risicogroepen Het endocrien systeem is een door hormonen gestuurd zelfregulerend controlemechanisme dankzij hetwelke de fysiologische functies van de mens in stand worden gehouden ondanks veranderende uitwendige factoren. Foetussen en pubers, die een zich ontwikkelend of een veranderend endocrien systeem hebben, zijn extra kwetsbaar voor endocriene verstoring. Andere risicogroepen zijn personen met een hoge blootstelling aan contaminanten via beroepsmatige activiteit (bv. pesticiden bij fruittelers), eetgewoonten (bv. mensen met een hoge consumptie aan dierlijke vetten) of hun gedrag. Binnen deze laatste groep vormen kinderen een speciale groep. Zij kunnen blootstaan aan bijvoorbeeld ftalaten via allerlei PVC-houdend speelgoed (Latini, 2000) en bijtringen, en komen via hun minder hygiënisch gedrag meer in directe aanraking met aarde en huisstof wat een bron kan zijn van allerlei verontreinigende stoffen zoals zware metalen en pesticiden (Butte en Heinzow, 2002).

2  Blootstelling De graad van blootstelling van de mens aan milieucontaminanten is afhankelijk van verschillende factoren. De graad van externe blootstelling wordt bepaald door enerzijds de grootte van de emissie van de verbindingen en anderzijds door factoren als transport, distributie, transformatie en eliminatie in het milieu. De individuele blootstelling daarentegen wordt bepaald door de concentratie van de stof, de frequentie en blootstellingsduur. Afhankelijk van de manier van opname zullen de stoffen ongewijzigd (vnl. inhalatie, transdermale -via de huid- en placentale opname) in de bloedbaan komen of gebiotransformeerd worden (orale opname) in de lever tot min of meer actieve dan wel inactieve componenten. In het algemeen worden achtereenvolgens drie fasen doorlopen: de expositiefase, de kinetische fase en de dynamische fase. De expositiefase omvat de blootstelling van het lichaam aan de polluent via de luchtwegen, de huid of het spijsverteringsstelsel. Tijdens de kinetische fase wordt de polluent achtereenvolgens opgenomen in de algemene bloedcirculatie, gedistribueerd in het lichaam en geëlimineerd. Tenslotte kan, tijdens de dynamische fase, de toxische stof interageren met een weefselcomponent (target) en een toxisch effect veroorzaken. Bij een gelijke externe blootstelling zijn het voornamelijk persoonsgebonden verschillen in cellulaire werkingsmechanismen tijdens de dynamische fase, die kunnen resulteren in een verschillende inwendige blootstelling van een bepaalde groep mensen. De opname van hormoonverstoorders in het lichaam van de mens kan via verschillende routes plaatsvinden: §

de voeding (voedsel en drinkwater) en in mindere mate via lucht;

§

het woon-, werk- en leefmilieu;

§

een geneeskundige behandeling, bijvoorbeeld door gebruik van DES, anticonceptiva, kankerbestrijdingsmiddelen of hormonale therapieën;

29-11-02

7

§

op andere wijze, zoals o.a. via het gebruik van anabolica in de sport.

Een speciale vorm van blootstelling is deze van de foetus aan chemicaliën en pharmaca aanwezig in de moeder. Het is bekend dat vele verbindingen zoals DDT’s, hexachloorcyclohexanen, methylkwik, PCB’s, dioxines en ftalaten door de placenta kunnen gaan en zo in het lichaam van de foetus terecht komen (Kanja, 1992; Schaefer, 2000). Pasgeborenen kunnen verder worden blootgesteld via de moeder. Alhoewel het ontegensprekelijk vaststaat dat borstvoeding enorme gezondheidsvoordelen biedt voor zowel kind als moeder (Hoppu, 2001), is voldoende aangetoond dat deze laatste via de mobilisatie van haar vetreserves tijdens de borstvoeding een deel van de tijdens haar leven gestockeerde milieucontaminanten doorgeeft aan de zuigeling (Bajanowski, 2002). Afhankelijk van de historische blootstelling (o.a. via het voedingspatroon), de leeftijd en de constitutie van de moeder zal de baby in mindere of meerdere mate onderhevig zijn aan blootstelling via de moedermelk. In een Vlaamse studie bleek dat zelfs op de leeftijd van vijftien jaar borstvoeding een significante determinant was van de serumconcentraties van PCB’s in het bloed van de onderzochte populatie (Nawrot, 2002). Verder bestaat nog steeds controverse rond het gebruik van op soja gebaseerde producten bij borelingen met een koemelkallergie, o.a. door de hoge aanwezigheid van stoffen met een hormonale werking (fyto-oestrogenen) (Mendez, 2002). De hypothese van endocriene verstoring als achterliggend pathologisch mechanisme bij een aantal fertiliteitsgerelateerde aandoeningen is gebaseerd op het gezamenlijk inwerken in het lichaam van een grote verscheidenheid aan chemicaliën die in lage dosissen aanwezig zijn. De stijgende trends van deze aandoeningen in een aantal regio’s in de wereld zijn tot nu nog niet kunnen gerelateerd worden met bepaalde milieufactoren. In een aantal gevallen werden echter verbanden aangetoond met hogere blootstellingen aan één type verbindingen. Hierbij gaat het in de meeste gevallen om de bekende toxicanten zoals dioxines, PCB’s, pesticiden en ftalaten. Zonder de vele andere milieucontaminanten te willen uitsluiten voor hun mogelijke bijdrage in de hormoonverstoring, wordt een kort overzicht gegeven van deze vier verbindingen. Voor een verdere beschrijving van dioxines, PCB’s en pesticiden wordt verwezen naar de achtergronddocumenten van 2.2  Verspreiding van producten van onvolledige verbranding (POV’s); 2.4  Verspreiding van bestrijdingsmiddelen en 2.25  Verspreiding van bestrijdingsmiddelen. 2.1  Dioxines en PCB’s: productie en uitwendige blootstelling Polygechloreerde dibenzo-p-dioxines (PCDD’s) vormen een groep bestaande uit 75 verschillende verbindingen. De gechloreerde dioxines worden continu gevormd en vrijgesteld in het milieu via verbrandingsprocessen (o.a. afvalverbranding), industriële productie van gechloreerde organische stoffen en industriële chloorbehandeling van organisch materiaal (bv. bij de papierproductie). Het meest toxische en best bestudeerde isomeer is het 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxine (TCDD). De PCB’s zijn een reeks van 209 verschillende verbindingen die als mengsels op de markt gebracht werden onder verschillende namen zoals Aroclor, Clophen A en Kanechlor. Elk van deze mengsels heeft een verschillend chloorgehalte. Polygechloreerde bifenyls worden sinds 1929 gebruikt als warmte overdragende en hydraulische vloeistoffen, diëlectrische vloeistoffen voor condensatoren en transformatoren, bij de productie van plastics, bij de aanmaak van inkt, krantenpapier, smeermiddelen… Het gebruik van PCB’s werd in de jaren zeventig en tachtig sterk aan banden gelegd in de meeste landen, waaronder België. Toen in 1977 de productie van PCB’s verboden werd in de Verenigde Staten waren er al honderden miljoenen kilogrammen geproduceerd waarvan er nu slechts een beperkt percentage zijn vernietigd. Het overgrote deel zijn ofwel in het milieu vrijgekomen, of liggen ‘geïmmobiliseerd’ in storten en opgespoten gronden terwijl nog een ander deel opgeslagen liggen of dienst doen in toepassingen die het einde van hun bruikbaar leven naderen, en dus nog in het milieu kunnen terecht komen. Dioxines en coplanaire PCB’s werken hoofdzakelijk in op het lichaam via de arylhydrocarbon receptor (AhR) gemedieerde signaalweg. In deze signaalweg worden bij activatie van de receptor door binding van dioxines of PCB's bepaalde genen afgeschreven waarvan vermoed wordt dat tot nu toe maar een beperkt aantal werden geïdentificeerd. Deze waarvan de meeste informatie is

8

29-11-02

bekend behoren tot de cytP450-klasse van metabolisatie-enzymen die ,via allerlei hydroxylaties, xenobiotica meer wateroplosbaar maken zodat ze rapper uit het lichaam worden uitgescheiden. Bepaalde van deze metabolieten zijn carcinogeen. Verder zou onder andere via deze weg de hormoonhuishouding van de mens worden verstoord door een snellere metabolisatie van endogene steroidhormonen, en/ of via een rechtstreekse interactie met de hormoonreceptoren. De meest actieve verbinding op deze receptor is 2,3,7,8 tetrachloordibenzo-p-dioxine. Andere componenten die interageren met deze AhR worden een toxiciteitsequivalentiefactor (TEF) toegekend relatief ten opzichte van dit dioxine. Door de concentraties van bepaalde dioxines of PCB’s in een milieustaal te vermenigvuldigen met hun TEF en deze waarden op te tellen wordt de totale toxiciteit van het mengsel bekomen (TEQ). De meest gebruikte methode voor de bepaling van dioxines en PCB’s maakt gebruik van gaschromatografie-massaspectrometrie (GCMS). Deze methode geeft informatie over de identiteit en concentratie van de onderzochte isomeren (meestal beperkt tot een aantal merkermolecules) maar zegt enkel indirect iets over de toxiciteit van het complexe mengsel dat onderzocht wordt, via de berekening van de TEQ. Een tweede methode is gebaseerd op het biologische mechanisme waarmee bepaalde dioxines en PCB’s inwerken op het lichaam. Via de Chemical Activated LUciferase eXpression (CALUX) bioassay worden de individuele componenten niet geïdentificeerd, maar wordt eerder het gezamenlijk toxisch effect van de in het milieuextract aanwezige componenten gemeten (rechtstreekse bepaling van de TEQ) in een celsysteem. Binnen het kader van de Vlaamse Milieu en Gezondheidsstudie werden beide methoden met elkaar vergeleken voor wat betreft hun toepassing in serum (Koppen, 2001). Uitwendige blootstelling Veel van de PCB-verbindingen en dioxines zijn zeer stabiel in het milieu en accumuleren in mariene organismen, vogels en zoogdieren. Voedingsmiddelen, vooral vette vis, vlees en melkproducten, vormen de belangrijkste blootstellingsbron voor de mens. Analyses uitgevoerd op voedingsmiddelen van dierlijke oorsprong door het Pasteurinstituut toonden aan dat PCB’s voornamelijk in vis (conserven) en melkproducten (kaas, boter) worden aangetroffen (Srebrnik, 1996). Ook vlees en eieren kunnen in belangrijke mate bijdragen tot de lichaamsbelasting met dioxines en/of PCB’s, grotendeels als gevolg van grotere en meer frequente kleinere incidenten waarbij veevoeder verontreinigd wordt (van Larebeke, 2001). De echte achtergrondcontaminatie van veevoeder is hierbij van minder belang, de recyclage van dierlijk afval in veevoeder kan echter vermoedelijk wel in betekenisvolle mate bijdragen (Schepens, 2001). Voor meer informatie over de aanwezigheid van PCB’s en dioxines in voedingsmiddelen wordt verwezen naar de achtergronddocumenten 2.1  Verspreiding van producten van onvolledige verbranding (POV’s) en 2.25  Verspreiding van PCB’s. Inwendige blootstelling Uit de resultaten van een tweede ronde van een WHO gecoördineerde blootstellingsstudie van PCB’s, PCDD’s en PCDF’s in moedermelk, bleek dat de PCB-gehalten in België tot de hoogste in Europa behoorden (WHO, 1996). Binnen het kader van de Milieu en Gezondheidsstudie (M&G) werden in 1999 twee populaties (adolescenten en oudere vrouwen) in Vlaanderen onderzocht op de aanwezigheid van PCB’s en dioxines in hun lichaam. Bij 80 jongens en 120 meisjes (gemiddelde leeftijd 17,3 jaar), egaal verdeeld over de twee regio’s Antwerpen (Wilrijk en Hoboken) en Peer, werden op serum de merker PCB’s 138, 150 en 180 bepaald met GC-MS. Daarnaast werd op dezelfde stalen de CALUX test uitgevoerd (Tabel 1) (Den Hond, 2002). Parallel werden bij 200 vrouwen tussen 50 en 65 jaar (100 in Antwerpen en 100 in Peer) zowel merker PCB’s (PCB 28, 52, 101, 138, 153 en 180) en de CALUX test op individuele serumstalen als een groot aantal andere PCB’s (n=21), dioxines (n=7) en furanen (n=10) op gepoolde stalen bepaald (Tabel 2) (Koppen, 2002).

29-11-02

9

Tabel 1: PCB en Calux waarden bij jongens en meisjes uit (Antwerpen : Wilrijk & Hoboken) en één landelijk gebied (Peer) in Vlaanderen Metingen in serum Aantal jongens Merker PCB 138 (nmol/l) Merker PCB 153 (nmol/l) Merker PCB 180 (nmol/l) Som Merker PCB’s (nmol/l) CALUX test (ng TEQ/l) Aantal meisjes Merker PCB 138 (nmol/l) Merker PCB 153 (nmol/l) Merker PCB 180 (nmol/l) Som Merker PCB’s (nmol/l) CALUX test (ng TEQ/l)

één

stedelijk

Peer (landelijk) Wilrijk (stad) Hoboken (stad) p-waarde 40 21 19 0,43 0,63 0,46 0,04 (0,36-0,50) (0,49-0,81)* (0,36-0,60)b 0,70 0,92 0,71 0,03 (0,63-0,77) (0,78-1,08)*** (0,60-0,83)b 0,41 0,51 0,42 0,13 (0,37-0,46) (0,43-0,60) (0,36-0,50)b 1,55 2,08 1,60 0,03 (1,38-1,74) (1,75-2,49)** (1,34-1,91)b 0,15 0,15 0,20 0,51 (0,12-0,20) (0,10-0,22) (0,13-0,29) 60 21 39 0,26 0,35 0,26 0,12 (0,22-0,30) (0,27-0,46) (0,22-0,33) 0,46 0,56 0,46 0,12 (0,42-0,51) (0,47-0,65) (0,41-0,52) 0,26 0,28 0,24 0,36 (0,23-0,28) (0,24-0,33) (0,22-0,27) 0,99 1,20 0,97 0,13 (0,89-1,10) (1,01-1,43) (0,86-1,11) 0,11 0,17 0,21 < 0,001 (0,09-0,13) (0,13-0,22)** (0,17-0,26)***

Waarden zijn geometrische gemiddelden (95% CI), aSignificantie van de verschillen tussen de drie gebieden; Significante verschillen tussen landelijk en stedelijk gebied (*p = 0,05; ** p = 0,01; *** p = 0,001) en tussen beide vervuilde gebieden (#p = 0,05). Gemiddelden en p-waarden werden aangepast voor body mass index, roken, aantal weken borstvoeding, sociale klasse van de ouders, en vetinname via het dieet. bn = 18; Voor omvorming naar pg/ml vermenigvuldig met 360,88 voor PCB138 en -153 en 395,25 voor PCB 180. Bron: Koppen, 2002.

De som van de PCB congeneren 138, 153 en 180, uitgedrukt per gram bloedvet, bedroeg bij de adolescenten gemiddeld 107 ng. Deze waarde is lager dan deze bij 286 9- tot 12-jarigen in Duitsland in 1996 (181 ng/g serumvet), bij 106 volwassen onvruchtbare vrouwen (gemiddelde leeftijd 31,9 jaar) in Vlaanderen in de periode 1999-2000 (263 ng/g serumvet) (Pauwels, 2000) en bij de oudere vrouwen in de M&G studie (tabel 2: 360 ng/g serumvet). Over het algemeen zijn de berekende TEQ waarden bij de volwassenen hoger dan in de omringende landen (Koppen, 2002). De gemiddelde CALUX waarde bedroeg in de M&G studie 29 pg TEQ/g serumvet (Den Hond, 2002). Weer ligt dit lager dan de waarden die gevonden werden bij de oudere vrouwen (tabel 2) en bij de 106 volwassen onvruchtbare vrouwen (gemiddelde 46,8 pg/g serumvet) (Pauwels, 2000). Wanneer men de berekende som van de merker PCB’s in de verschillende leeftijdscategorieën bekijkt, dan duiden de waarden op een mogelijke afname van de blootstelling in Vlaanderen (adolescenten < 30 jarige vrouwen < 50-65 jarige vrouwen). Waarschijnlijker is echter dat deze verschillen grotendeels te wijten zijn aan de leeftijdsverschillen, m.a.w. aan de duur van de periode waarin PCB’s zich konden opstapelen in het lichaam. Dit omdat de periode waarin de opgeslagen PCB’s voor de helft verwijderd zijn, meer dan 10 jaar kan bedragen (Masuda, 1995). Dit patroon is minder zichtbaar bij de CALUX test, wat waarschijnlijk te wijten is aan een aantal factoren. De CALUX meet de totale biologische activiteit van een mengsel. Het geobserveerde effect is het resultaat van de additieve, synergistische of antagonistische effecten veroorzaakt door alle aanwezige (bekende en onbekende) verbindingen in het mengsel. Alhoewel gelijkaardige conclusies kunnen getrokken worden zoals bij de klassieke GC-MS bepalingen wanneer de test wordt toegepast voor de vergelijking van regio’s of leeftijdsklassen binnen één

10

29-11-02

studie, blijkt het echter moeilijk om verschillende studies met elkaar te vergelijken. Dit is voornamelijk te wijten aan een gebrek aan validatie en standaardisatie van de test en de staalvoorbereiding tussen de verschillende laboratoria (Koppen, 2002). Tenslotte vindt men naast de PCB’s ook hun gehydroxyleerde metabolieten terug in het lichaam. Aangezien deze binden op de oestrogeenreceptor, een wisselwerking heeft met het thyroidsysteem (schildkliersysteem) en ook nog de werking van een aantal enzymsystemen verhindert, wordt de laatste jaren meer onderzoek naar de aanwezigheid van deze stoffen in humaan serum verricht (Bergman, 1994), (Hovander, 2002). Waarden voor Vlaanderen zijn echter niet beschikbaar.

29-11-02

11

Tabel 2: Mediaanconcentraties (95-percentielen) van persistente organische polluenten (POP’s) gemeten in gepoolde en individuele serumstalen van 200 vrouwen (50-65 jaar) uit twee regio’s in Vlaanderen. Componenta

Pool (Npools =47)

Individuen (N= 200) *

*

Peer + Antwerpen

Peer (N = 22)

Antwerpen (N=25)

P

Peer + Antwerpen

Peer (N = 22)

Antwerpen (N=25)

P

PCB 28

nd

nd

nd-

nd

nd

nd

..

..

PCB 52

nd

nd

nd-

nd

nd

nd

..

..

PCB 101

nd

nd

nd-

nd

nd

nd

..

..

PCB 138

91,8

83,4

104,7

0,001

116,9

108,5

127,6

<0,001b

(76,7-107,3)

(73,0-100,4)

(90,1-118,1)

(87,2-151)

(81,7-130,1)

(96-173,2)

167,6

150,2

180,5

158,1

146,8

175,2

(145,5-201,8)

(139,0-175,0)

(165,6-211,2)

(123,0-210)

(117,0-179,4)

(132,2-230,4)

104,1

100,2

109,3

115,4

110,3

120,1

(89,2-120,7)

(89,2-110,3)

(98,7-125,6)

(94,2-141)

(92,2-137,1)

(97,0-151,4)

359,8

334,4

391,9

390,0

370,3

424,8

(308,4-430,7)

(308,0-371,7)

(358,4-451,7)

(309,6-500)

(295,0-437,1)

(330,0-551,5)

PCB 105

7,1 (5,8-9,4)

5,9 (5,3-7,1)

7,4 (6,6-9,8)

<0,001

-

-

-

PCB 118

29,2 (23,1-38,0)

23,5 (20,9-29,2)

36,7 (29,2-40,7)

<0,001

-

-

-

PCB 156

15,8 (13,9-18,1)

14,1 (12,8-16,1)

17,9 (14,7-19,8)

0,007

-

-

-

PCB 157

2,6 (1,5-3,1)

2,6 (1,5-3,1)

2,6 (1,4-3,1)

0,99

-

-

-

PCB 167

0,8 (0,7-7,9)

0,8 (0,7-2,9)

5,9 (0,8-8,7)

0,042

-

-

-

mono-ortho PCB TEQ

11,8 (11,1-15,2)

11,3 (10,4-12,1)

14,5 (11,7-16,8)

0,001

-

-

-

Indicator PCB’s (ng/g serumvet)

PCB 153 PCB 180 Som indicator PCB’s

0,008 0,42 0,020

<0,001b 0,15b 0,002b

Mono-ortho PCB’s (ng/g serumvet)

29-11-02

12

(pg/g serumvet) Non-ortho PCB’s (pg/g serumvet) PCB 77

nd

nd

nd

-

-

-

-

PCB 81

nd

nd

nd

-

-

-

-

PCB 126

101,9

92,5

144,6

0,005

-

-

-

(82,2-151,5)

(78,8-116,5)

(96,9-174,5)

112,4

114,4

111,6

0,90

-

-

-

(104,3-126,2)

(105,5-125,6)

(98,8-131,0)

11,9

10,6

16,1

0,006

-

-

-

(9,7-17,0)

(9,2-13,0)

(11,1-19,0)

PCB 169 Non-ortho PCB TEQ

Andere PCB’s (ng/g serumvet) PCB 44

nd

nd

nd

-

-

-

-

PCB 66

nd

nd

nd

-

-

-

-

PCB 74

13,8 (11,4-17,9)

11,7 (9,9-13,8)

17,6 (13,3-21,3)

<0,001

-

-

-

PCB 99

14,5 (10,2-18,1)

11,9 (9,5-15,5)

17,9 (13,7-20,5)

0,001

-

-

-

PCB 110

nd

nd

nd

-

-

-

-

PCB 128

nd

nd

nd

-

-

-

-

PCB 149

nd

nd

nd

-

-

-

-

PCB 170

40,1 (37,6-46,8)

38,8 (37,6-41,9)

43,8 (38,3-49,8)

0,11

-

-

-

PCB 183

8,8 (7,1-10,2)

7,7 (6,2-9,3)

9,2 (8,1-11,0)

0,008

-

-

-

PCB 187

18,9 (14,2-24,8)

18,1 (14,7-19,0)

22,1 (13,8-27,7)

0,13

-

-

-

PCB 194

14,6 (13,3-17,5)

14,1 (13,4-15,3)

15,7 (13,3-17,8)

0,94

-

-

-

PCB 199

16,0 (13,9-19,1)

15,6 (13,9-17,5)

16,3 (14,4-19,6)

0,50

-

-

-

Som PCB’s (ng/gserumvet)

530,2

493,9

572,5

0,005

-

-

-

(454,5-677,7)

(452,7-558,7)

(515,9-723,7)

PCDFs+PCDDs (pg/g serumvet) 2,3,7,8-T4CDF

nd

nd

nd

-

-

-

-

1,2,3,7,8-P5CDF

3,1 (2,4-5,0)

3,4 (2,6-4,4)

2,9 (2,2-5,9)

0,44

-

-

-

13

29-11-02

2,3,4,7,8-P5CDF

30,8 (24,6-38,1)

31,5 (24,6-38,5)

30,8 (26,0-37,6)

0,86

-

-

-

1,2,3,4,7,8-H6CDF

12,2 (10,0-15,5)

13,8 (10,8-17,1)

11,8 (9,0-13,1)

0,18

-

-

-

1,2,3,6,7,8H6CDF

10,7 (9,0-15,1)

11,5 (8,4-15,1)

10,3 (9,2-14,9)

0,63

-

-

2,3,4,6,7,8H6CDF

5,7 (4,5-8,8)

5,8 (4,7-7,5)

5,7 (4,0-8,8)

0,40

-

-

-

1,2,3,7,8,9H6CDF

2,3 (1,6-4,6)

2,6 (1,7-5,8)

2,3 (1,6-3,7)

0,44

-

-

-

1,2,3,4,6,7,8H7CDF

11,6 (9,9-15,2)

11,3 (9,5-12,2)

12,2 (11,4-16,6)

0,17

-

-

-

1,2,3,4,7,8,9H7CDF

5,1 (3,3-8,1)

5,2 (4,0-10,1)

4,6 (3,3-6,7)

0,31

-

-

-

O8CDF

14,9 (11,4-28,6)

19,4 (12,4-60,3)

13,1 (11,2-16,9)

0,07

-

-

-

2,3,7,8-T4CDD

4,9 (3,4-6,0)

4,7 (3,1-6,1)

5,3 (4,3-5,9)

0,39

-

-

-

1,2,3,7,8-P5CDD

13,1 (10,8-16,2)

12,8 (10,7-14,6)

13,2 (11,9-16,3)

0,42

-

-

-

1,2,3,4,7,8H6CDD

10,8 (9,3-12,1)

10,7 (9,3-12,1)

11,4 (9,6-12,0)

0,74

-

-

-

1,2,3,6,7,8H6CDD

42,7 (38,6-50,8)

41,9 (39,4-50,8)

42,9 (38,1-47,0)

0,83

-

-

-

1,2,3,7,8,9H6CDD

8,5 (6,1-10,2)

7,6 (5,8-9,7)

8,7 (6,6-10,2)

0,28

-

-

-

1,2,3,4,6,7,8H7CDD

79,2 (57,0-95,9)

77,4 (53,8-87,7)

79,3 (64,4-98,6)

0,05

-

-

-

O8CDD

743,8

752,1

736,0

0,96

-

(656,9-945,8)

(677,4-945,8)

(619,5-933,7)

PCDFs TEQ

22,1 (18,7-27,7)

22,2 (18,6-27,2)

22,1 (19,7-27,9)

0,95

-

PCDDs TEQ

24,2 (21,6-29,9)

24,2 (21,2-30,0)

24,2 (22,6-29,7)

0,33

-

-

-

PCDFs+PCDDs TEQ

48,0 (41,3-57,2)

48,9 (41,0-54,5)

44,6 (42,1-58,3)

0,68

-

-

-

PCDDs/PCDFs TEQ

1,2 (1,0-1,3)

1,2 (1,0-1,3)

1,2 (1,0-1,3)

0,50

-

-

-

29-11-02

14

Totale WHO-TEQ (pg TEQ/g serumvet)

72,7 (66,0-85,8)

72,6 (61,7-77,2)

75,1 (68,2-93,2)

0,06

-

-

-

Calux bioassay (pgTEQ/g serumvet)

35,0 (24,4-48,1)

35,8 (26,6-46,0)

34,4 (23,4-49,1)

0,61

41,6 (18,9-63,2)

44,2 (30,6-64,9)

32,1 (11,6-60,0)

0,03b

(-) Niet gemeten; nd: niet detecteerbaar in alle of bijna alle stalen; *p waarde voor vergelijking tussen de regio’s van de data uitgedrukt per g serumvet; a IUPAC nummering; b Regionale vergelijking van de individuele data met correctie voor aantal weken borstvoeding (voor CALUX-TEQ) of leeftijd, al dan niet gegeten en frequentie van de inname van vet en melkproducten (voor indicator PCB’s). Bron: Koppen, 2002.

15

29-11-02

2.2  Bestrijdingsmiddelen (Pesticiden) Uitwendige blootstelling België heeft in Europa het op één na hoogste verbruik van pesticiden per hoofd van de bevolking (Janssens & Hens, 1997). Per hectare wordt in België acht maal zoveel pesticiden gebruikt als in de Verenigde Staten en vijftien maal zoveel als in Zweden. Wat betreft de aard van de blootstelling van de mens aan pesticiden via consumptie van levensmiddelen kan algemeen gesteld worden dat vooral fungiciden, en in iets mindere mate insecticiden in te hoge hoeveelheid als residu’s voorkomen omdat deze het gemakkelijkst overgedoseerd kunnen worden op het veld. Deze twee types bestrijdingsmiddelen kunnen daarenboven ook in een naoogstbehandeling worden toegepast. Een onderzoek naar de aanwezigheid van pesticiden in plantaardige voedingsmiddelen gaf aan dat voornamelijk residu´s van deze twee types bestrijdingsmiddelen in België aangetroffen worden (Dejonckheere, 1994). In een recente studie bleek ook dat er in 2000 te hoge residu’s op bladgroenten, maar ook op fruit (appelen, peren, mango, bramen, rode bessen), tomaten, wortelen en paprika’s werden teruggevonden (Claeys, 2002). Sommige van de pesticiden die genoemd worden in de problematiek van de hormonale verstoring zijn al geruime tijd verboden in België en in de andere westerse landen. Dit betekent echter niet dat wij er niet meer aan blootgesteld worden. Nog steeds worden jaarlijks bepaalde verboden middelen aangetroffen in grondwater, oppervlaktewater en/ of voedingsmiddelen. Daarvoor bestaan meerdere redenen. Enerzijds is er de persistentie van dergelijke verbindingen waardoor ze jarenlang in het milieu aanwezig blijven. De meeste hiervan zijn vetoplosbaar wat hen doet accumuleren in de voedselketen. Anderzijds worden vele van deze verbindingen nog in derde wereldlanden geproduceerd en toegepast waardoor ook de mens in de westerse wereld via atmosferische transportmechanismen (de lucht en het regenwater) aan deze bestrijdingsmiddelen wordt blootgesteld. In België wordt geen systematische residucontrole uitgevoerd op producten afkomstig uit de ontwikkelingslanden (Dejonckheere, 1997). Meer informatie is bestrijdingsmiddelen.

te

vinden

in

het

achtergronddocument

2.4  Verspreiding

van

Inwendige blootstelling Binnen het kader van de Milieu en Gezondheidsstudie werd in 1999 op gepoolde serumstalen van een populatie van 200 vrouwen (50-65 jaar) afkomstig van twee regio’s in Vlaanderen (Antwerpen en Peer) de aanwezigheid van organochloorpesticiden bepaald. Tabel 3 geeft deze waarden weer. Tabel 3: Organochloorpesticiden in bloed van 50-65 jarige vrouwen (1999) Pesticiden (ng/g vet)

HCB PCP p,p’-DDT p,p’-DDE γ-HCH

Peer + Antwerpen Pool (Npools =47)

109,9 (89,6-132,0) 713,7 (395,4-960,3) 2,6 (1,1-4,4) 871,3 (725-1202,4) 5,7 (1,6-8,1)

Peer (N = 22)

92,2 (84,5-113,2) 803,5 (500,0-976,9) 3,7 (2,7-5,0) 944,9 (834-1283,2) 6,0 (4,3-8,4)

Antwerpen (N=25)

130,1 (107,4-142,6) 483,4 (390,6-837,0) 1,1 (1,1-2,6) 832,6 (691-1130) 4,9 (1,5-6,5)

*

P

0,001 0,08 0,003 0,46 0,06

* p waarde voor vergelijking tussen de regio’s van de data uitgedrukt per g serumvet Bron: Koppen, 2002.

29-11-02

16

De concentraties van de meeste organochloorpesticiden waren vergelijkbaar met deze van andere studies. De DDT-concentraties waren significant hoger in Peer dan in Antwerpen. Lindaan-, pentachloorfenol (PCP)- en DDE-concentraties waren niet significant hoger in Peer en in Antwerpen. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het hoger pesticidengebruik in landelijke regio’s. Hexachloorbenzeen (HCB) was significant hoger in Antwerpen, mogelijk door een extra belasting via industriële activiteiten (Koppen, 2002). 2.3  Ftalaten Ftalaten (ftalaat di-esters) zoals di-n-butyl-, di-ethylhexyl en butylbenzylftalaat, worden algemeen gebruikt als weekmakers in polymeren zoals PVC, in verven, lijmen, adhesieven, drukinkten en stopverven. Aangezien de ftalaten enkel fysisch, en niet chemisch gebonden aanwezig zijn, kunnen ze uitgewassen worden of migreren uit de polymeren naar andere materialen waarmee ze in contact staan, namelijk naar vloeistoffen en voedingsmiddelen of naar de lucht door vervluchtiging (Blount, 2000). Di-ethylhexylftalaat (DEHP) is wijdverspreid in het milieu en wordt aangetroffen in de meeste monsters van zowel lucht, neerslag, water, sediment, bodem als in biota. DEHP werd aangetroffen in verschillende types voedsel zoals vis, schelpdieren, eieren en kaas. Bloedtransfusies en andere medische behandelingen waarbij plastic middelen worden gebruikt vormen een andere, ongewilde bron van menselijke blootstelling aan ftalaten. Uitwendige blootstelling Maximale blootstelling aan ftalaten, van verpakkingsmaterialen alleen, wordt in Groot-Brittannië geschat op 4,4 mg/persoon/dag (Sharman, 1994). In België worden geen systematische analyses naar ftalaten in voedingsmiddelen of water uitgevoerd. In 1993 werden op een aantal punten in het kanaal Gent-Terneuzen metingen verricht op ftalaten. Waarden variërend van 2 tot 90 µg/l werden aangetroffen (VMM, 1993). Inwendige blootstelling In de westerse wereld wordt de mens waarschijnlijk het meest blootgesteld aan ftalaat di-esters. Na opname in het lichaam worden deze echter vlug gemetaboliseerd tot de mono-esters en verdere oxidatieve afbraakproducten en uit het lichaam uitgescheiden via de urine en de feces. Zowel de mono-esters als de di-esters van een aantal ftalaten zouden een negatieve invloed hebben op de voortplanting in proefdierexperimenten. Gehaltes van ftalaatmetabolieten in urine van 289 Amerikaanse volwassenen tussen de 20 en 60 jaar bedroegen voor monoethylftalaat (MEP) 300 ppb, voor monobenzylftalaat (MBzP) 21 ppb en voor monobutylftalaat (MBP) 41 ppb. MEP was in 25 % van de onderzochte populatie in milligram per liter hoeveelheden aanwezig (ppm). Een studie uitgevoerd in Puerto Rico vond gelijkaardige concentraties van de ftalaat di-esters in serum van meisjes met vervroegde borstontwikkeling. Voor zover gekend zijn geen interne blootstellingswaarden van ftalaten in de Belgische bevolking beschreven.

3  Gezondheidseffecten 3.1  Een verslechtering van de spermakwaliteit Trends Rapporten over een verslechtende spermakwaliteit werden al gepubliceerd sinds de jaren '70 (Nelson en Bunge, 1974). In 1992 concludeerden wetenschappers uit een meta-analyse dat wereldwijd sinds de jaren '40 een daling van de spermaconcentratie met 40 % opgetreden was (Carlsen, 1992). Deze meta-analyse werd in twijfel getrokken in de publicaties van onder andere Olsen (Olsen, 1995). Swan heranalyseerden de data en kwamen tot een gelijkaardige conclusie als Carlsen, ook na uitbreiding van de dataset met nieuwe gegevens (Swan, 2000). Na

17

29-11-02

deze meta-analyse verschenen een aantal studies die werden uitgevoerd bij gezonde (kandidaat) spermadonoren onder dezelfde laboratoriumcondities. In België (Van Waeleghem, 1996), Frankrijk (Auger en Jouannet, 1997) Schotland (Irvine, 1996) en Griekenland werd een afname van de spermakwaliteit en/ of concentratie gerapporteerd. In Israel, evenmin als in een Amerikaanse studie werd echter geen negatieve trend vastgesteld (Acacio, 2000; Fisch, 1996; Saidi, 1999). In Denemarken vond Andersen bij jongemannen die hun legerdienst vervulden zonder fertiliteitstoornissen, een abnormaal hoog aantal met spermaconcentraties in de subfertiliteitsrange (Andersen, 2000). De geografische verschillen in spermakwaliteit kwamen verder nog tot uiting in een studie waarbij de spermakarakteristieken van partners van zwangere vrouwen, tussen vier Europese grootsteden significant verschillend bleken te zijn (Auger, 2001). Er zouden dus duidelijk regionale verschillen bestaan in spermaconcentratie en/ of kwaliteit, maar de directe verbanden met geografisch verschillende milieufactoren zijn tot dusver schaars (Jorgensen, 2001). Verband met blootstelling Er zijn een aantal studies die verbanden aantonen tussen blootstelling van de mens aan xenobiotica en een gedaalde spermakwaliteit. Bij zonen van moeders die tijdens hun zwangerschappen behandeld waren met het kunstmatig hormoon diëthylstilbestrol (DES) heeft men een gedaald ejaculaatvolume, een verlaagde spermadensiteit en een gedaald percentage goed beweeglijke spermatozoa opgemerkt (Bibbo, 1977). Verder werden er verbanden aangetoond van blootstellingen van mannen aan een aantal zware metalen zoals cadmium, zeswaardig chroom en vooral lood met een gedaalde spermaconcentratie en/ of een gedaald percentage normaal morfologische of beweeglijke spermatozoa (Telisman, 2000; Apostoli, 1998). Perchloorethyleen veroorzaakte subtiele effecten op spermamotiliteit (beweeglijkheid) bij personen die in een droogkuis werken. Bij boeren werden significante correlaties aangetoond tussen blootstelling aan bepaalde pesticiden en het percentage dode spermatozoa, alhoewel over het algemeen slechts geringe verschillen op te merken vielen in spermaconcentratie, morfologie en motiliteit tussen de verschillende graden van blootstelling (Juhler, 1999). Dallinga vond een inverse relatie tussen de concentratie PCB-metabolieten in bloed en spermamotiliteit en concentratie (Dallinga, 2002). Studies die recente blootstelling proberen te linken aan spermakwaliteit, hebben het gevaar verbanden te missen door te focussen op een verkeerd ‘kritisch blootstellingsvenster’. Dit is een periode in het leven waar de blootstelling het grootste effect kan hebben, zoals waarschijnlijk de prenatale ontwikkelingsfase in het geval van de gedaalde spermakwaliteit. Ondanks het feit dat voor bepaalde persistente verbindingen zoals hoog gechloreerde polygechloreerde bifenylen (PCB’s) de concentraties in het bloed tot in het vroege volwassen leven perinatale blootstelling kunnen reflecteren, (Nawrot, 2002), blijft het wenselijk effecten te relateren aan blootstelling tijdens de meest kritische levensfase voor de aandoening. Zo vond Guo dat zware blootstelling aan PCB’s (Yu-Cheng) tijdens de zwangerschap hoog significante negatieve effecten had op de spermamorfologie en motiliteit (beweeglijkheid) maar niet op spermaconcentratie bij de nakomelingen (Guo, 2000). Vlaanderen Binnen het kader van de Vlaamse Milieu en Gezondheidsstudie werden 100 mannen (50 in Antwerpen en 50 in Peer) onderzocht op hun spermakarakteristieken. Spermaconcentratie en morfologie werd bepaald, samen met een aantal hormonen. Een samenvatting van de resultaten worden weergegeven in figuur 1 en 2 (Dhooge, in voorbereiding).

29-11-02

18

Figuur 1: % spermatozoa met normale morfologie (A) en spermaconcentratie (B) in twee populaties in Vlaanderen; p waarde duidt op statistische verschillen tussen de regio’s 66.0 (7.4)

P=0.49

70 60

30

50 40 30 20

25 20

11.6 (5.9)

15 10 5

A

10 0

P<0.001 17.6 (7.5)

56.8 (8.3)

Morphology (%)

Conc. (Mill./mL)

80

B

0 Peer

Peer Antwerpen

Antwerpen

< 3 E6 steriel

3-20 E6 subfertiel

8 0

31 18

Peer

> 20 E6 normaal 61 82

Antwerpen

< 4% steriel

4-14% subfertiel

9 2

57 29

Peer Antwerpen

> 14% normaal 34 69

Bron: Dhooge, in voorbereiding.

Figuur 2: A) Afname in de tijd van het percentage spermatozoa bij kandidaat donoren in Vlaanderen, vergelijking met de onderzochte M&G populatie B) testosteronconcentraties bij de onderzochte mannen in de M&G studie; p-waarde duidt op statistische verschillen tussen de regio’s 30

600

80

A

P<0.001

B

500

491 (132)

390 (96) M orf olo gie (% no rm aal )

ng 400 /dl 300

60

40

20 15

11.6 (3.4)

9.2 (2.2) 200

10

100

5 0

0 Peer 20

Antwerpen

Vrij testosteron

0 77-80 81-84 85-88 89-92 93-96 97-00 Peer +Antwerpen Jaar

25

Totaal testosteron

Totaal testosteron

< 300 ng/dL

300-400 ng/dL

> 400 ng/dL

Peer Antwerpen

20 4

35 26

45 70

Bron: Dhooge, in voorbereiding.

Zoals blijkt uit figuur 1A was de spermamorfologie significant slechter in Peer in vergelijking met Antwerpen. De spermaconcentratie (Figuur 1B) was niet significant verschillend. De lagere spermamorfologiewaarden gingen gepaard met lagere concentratie aan testosteron (mannelijk hormoon) in het serum van de onderzochte mannen (Figuur 2B). De gehele onderzochte populatie scoorde voor spermamorfologie gelijkaardig als de populatie jonge mannen (zelfde leeftijdscategorie) die zich tussen 1997 en 2000 aanboden op het Laboratorium Andrologie als kandidaatdonor, en waarvan het eerste spermastaal werd geanalyseerd (Figuur 2B). Dat in Vlaanderen de spermakarakteristieken van deze populatie is gedaald sinds 1976 werd al in 1996 beschreven (Van Waeleghem, 1996), en kan ook worden afgeleid uit figuur 2A.

19

29-11-02

ng /dl

Spermamorfologie maar ook spermamotiliteit (zie o.a. verband met blootstelling) blijken dus gevoelige effectbiomerkers te zijn die zowel internationaal als nationaal al succesvol werden gebruikt bij populatieonderzoek. De Deense Ministeries voor Gezondheid en Milieu lanceerden een grootschalig bewakingsprogramma waarbij onder andere jaarlijks de spermakarakteristieken van 600 jonge mannen afkomstig uit de algemene populatie worden onderzocht (Jensen, 2002). 3.2  De toename van het voorkomen van testiskanker Trends Testiskanker is momenteel de meest voorkomende kwaadaardige tumor bij jonge mannen in de westerse wereld en verschijnt in hoofdzaak onder twee vormen, seminoma en niet-seminoma, met een incidentiepiek bij respectievelijk 35-39 jarigen en 25-29 jarigen (Toledano, 2001). Het voorkomen van deze kanker is de laatste jaren in de meeste westerse landen significant gestegen en er is een duidelijke raciale en geografische variatie in de incidentie (Dearnaley, 2001). Van de Scandinavische en Baltische landen was de leeftijdsgestandaardiseerde incidentie het hoogst in Denemarken en bedroeg 7,8 per 105 in 1980 met een stijgingspercentage van 2,7 % sinds 1950. In Duitsland bedroeg het aantal nieuwe gevallen rond de 5,3 per 105, met een jaarlijkse stijging van 5 % sinds 1970 (Adami, 1994). Het voorkomen van testiskanker is de laatste tientallen jaren ook gestegen in de Verenigde Staten (51 % stijging tussen 1973 en 1995), Engeland en Wales (3,4 % jaarlijkse stijging tussen 1962 en 1990 (Dos Santos Silva, 1999), of 88 % toename tussen 1971 en 1997 (Power, 2001). Een geboortecohortefenomeen treedt op wanneer een groep personen die geboren zijn in eenzelfde periode een gelijkaardig risico op het krijgen van de aandoening hebben. Studies in verschillende landen duiden op een sterkere associatie van de trend met geboortecohorte dan met het tijdstip van registratie (McKiernan, 1999), (Bergstrom, 1996). In Denemarken zou de sterkste stijging plaatsgevonden hebben tussen 1943 en de late jaren '50 met een nivellering sinds de geboortecohorte van 1963 (Μøller, 2001). In Nederland (regio Eindhoven) is er een lichte stijging opgemerkt in het optreden van testiskanker in termen van tijdstip van registratie, tijdens de periode van 1958 tot 1992 (Gezondheidsraad 1997). Naast de overduidelijke verschillen in incidentie tussen landen, werden in Italië en Engeland ook binnenlandse regionale verschillen waargenomen (Toledano, 2001; Nori, 2002). In België bestaan onvoldoende statistieken over de evolutie van het voorkomen van deze kanker. Verband met blootstelling Het overgrote deel van de testiskankers zijn in oorsprong kiemceltumoren waarvan de aanleg waarschijnlijk in het foetale leven ligt, een proces dat mogelijk beïnvloed wordt door oestrogenen of vrouwelijke hormonen (Sharpe, 1993; Μøller, 2001). Verder duidt de stijging van de incidentie van deze kanker vanaf de puberteit met een maximum bij 25-35 jaar ook op een kritische rol van androgenen of mannelijke hormonen. Tenslotte zijn de duidelijk regionale verschillen in testiskankerincidentie en de associatie met geboortecohorte suggestief voor een rol van milieufactoren (naast socio-economische factoren) bij de ontwikkeling van deze kanker (McKiernan, 1999; Møller, 2001), (Dearnaley, 2001) een hypothese die echter niet door iedereen wordt onderschreven (Toledano, 2001). Weir vond duidelijke aanwijzingen voor een verband tussen verhoogde oestrogeenblootstelling van de foetus en de ontwikkeling van germinale-cel tumoren (Weir, 2000), in tegenstelling tot Dieckmann en collega's (Dieckmann, 2001). 3.3  Een toename in het voorkomen van hypospadie en cryptorchidie Trends Prevalentiecijfers van cryptorchidie (niet uit de buikholte ingedaalde teelballen) die bekomen werden in verschillende studies zijn moeilijk te vergelijken door de verschillen in onderzoekstechnieken en de leeftijd waarop de jongens werden onderzocht (Toppari, 2001). Er zijn weinig studies bekend die veranderingen van de incidentie van cryptorchidie beschrijven in de loop van de tijd. Twee Engelse studies, één in de late jaren 50 en één in de late jaren 80,

29-11-02

20

maakten gebruik van identieke diagnostische parameters voor cryptorchidie en gaven respectievelijk een voorkomen van rond de 1 % en 5 %. Alhoewel er een verschil in de leeftijd was waarop de jongens werden onderzocht, kan dit wijzen op een toename van de prevalentie van cryptorchidie in Engeland (Jensen, 1995). Cryptorchidie zou ook in de Verenigde staten gestegen zijn tot rond 1985 (Paulozzi, 1999). Over het voorkomen van hypospadie (abnormaal uitmonden van de urethra aan de basis van de penis) bestaan meer gegevens, alhoewel hier ook het probleem rijst van de vergelijking van data verkregen via niet-consistente criteria. Een stijging van het voorkomen van hypospadie in de loop van de tijd werd opgemerkt in Engeland en Wales, Hongarije, Tsjechoslovakije, Zweden, Noorwegen, Finland, Spanje, Australië en Nieuw Zeeland, de Verenigde Staten en Japan (Jensen, 1995; Dearnaley, 2001). In Finland daarentegen werd geen stijging opgemerkt (Virtanen, 2001). Er bestaan geen rapporten over de prevalentie van hypospadie en cryptorchidie in België. Verband met blootstelling De invloed van milieufactoren op de ontwikkeling van cryptorchidie en hypospadie is iets beter gedocumenteerd dan voor testiskanker. Zo resulteerde dioxineblootstelling (Seveso ongeval) van de vaders in een verhoogd voorkomen van hypospadie bij de zonen (Baskin, 2001). Zorgwekkend is de transgeneratie studie van Klip die een sterk verhoogd risico tot het voorkomen van hypospadie vaststelden bij zonen van vrouwen die tijdens hun foetaal leven waren blootgesteld aan diëthylstilbestrol (zogenaamde DES dochters) (Klip, 2002). In een andere studie bleek de incidentie van cryptorchidie (en niet hypospadie) hoger in zonen waarvan de moeders in de tuin werkten, wat zou kunnen duiden op een verband met prenatale blootstelling aan arbeidsgebonden chemicaliën zoals pesticiden (Weidner, 1998). Hosie vond significant hogere concentraties van hexachloorbenzeen en heptachloorepoxide in vetweefsel van patiënten met niet ingedaalde teelballen in vergelijking met de controlegroep (Hosie, 2000). In een andere studie waren 1,1-dichloro-2,2-bis[4-chlorofenyl]ethyleen (DDE) concentraties in het bloed van moeders geassocieerd met het voorkomen van cryptorchidie (Longnecker, 2002). De auteurs wezen echter op de gebrekkige consistentie van hun data. 3.4  Veranderingen in de sekse-ratio Trends De verhouding pasgeboren jongens op meisjes is normaal groter dan 1. Wereldwijd zijn 51,4 % van de pasgeborenen jongens. Een aantal onderzoeken tonen een kleine doch significante daling van dit percentage in Nederland, Denemarken, Canada en de Verenigde staten (Davis, 1998). Onafhankelijke onderzoeken tonen gelijkaardige trends in, de Scandinavische landen, en de rest van Europa, uitgezonderd in Ierland, Italië (doch wel in de grote Italiaanse steden), Roemenië en Spanje (Moynihan en Breathnach, 1999; Astolfi en Zonta, 1999; Møller, 1998; Martuzzi, 2001). Over heel Europa was er een reductie van het percentage jongens van 51,54 % in de cohorte 1950-1952 naar 51,38 % in de cohorte 1994-1996 (of –3,17 jongens per 1000 nieuwgeborenen) (Martuzzi, 2001). In België bedroeg de daling 3,6 per 1 000 nieuwgeborenen, maar de trend was niet statistisch significant. Verband met blootstelling De sterk gewijzigde socio-economische situatie die in de Westerse wereld plaatsvond sinds de tweede wereldoorlog heeft een grote invloed gehad op geboortecijfers, het aantal kinderen per familie, de leeftijd van de ouders, en de houding tegenover contraceptie, seks en abortus. Al deze factoren kunnen mee verklarende variabelen zijn voor een gedaalde sekse-ratio, mogelijks samen met milieufactoren. Hoewel dit laatste niet onderschreven wordt door bepaalde wetenschappers (Jongbloet, 2001), zijn er toch een aantal duidelijke aanwijzingen dat milieuvervuiling een negatieve invloed kan hebben op het percentage pasgeboren jongens. Moeders, blootgesteld aan hoge dosissen hexachloorbenzeen in Turkije, baarden over hun hele

21

29-11-02

reproductieve leven een verlaagde proportie aan jongens (Jarrell). Hoge dibromochloropropaan blootstelling van vaders veroorzaakte een drastische reductie in de sekse-ratio van de kinderen, met een gedeeltelijk doch onvolledig herstel van deze verhouding 17 jaar na blootstelling (Potashnik, 1995). Del Rio-Gomez en collega’s vonden een significante daling van het aantal jongens dat geboren werd van vaders die vòòr (maar niet na) hun 19 jaar waren blootgesteld aan PCB’s tijdens de Yu-Cheng ramp (del_Rio, 2002). Een gelijkaardig ongeluk in Japan vond geen verschillen in sekse-ratio, maar de auteurs hadden geen onderscheid gemaakt in leeftijdscategorie (Yoshimura, 2001). Dioxineblootstelling van mannen tijdens het Seveso ongeluk in 1976 resulteerde in een dosis afhankelijke sekse-ratio daling bij de nakomelingen. Voor de mannen die jonger waren dan 19 jaar op het moment van blootstelling was de kans op de geboorte van een jongen significant lager dan de verwachte waarde, een effect dat voortduurde tot 15 jaar na datum (Mocarelli, 2000). Tot slot zijn er duidelijke aanwijzingen dat blootstelling aan X-stralen bij radiologen een verlaagde kans op mannelijke nakomelingen tot gevolg kan hebben, met een meer uitgesproken effect bij hogere blootstelling (Hama, 2001). 3.5  Endometriose bij de vrouw De prevalentie van endometriose (goedaardige vorm van tumor waarbij endometriumweefsel voorkomt op plaatsen buiten de baarmoeder) bleef stabiel in Nederland in de periode van 1989 tot 1993, en in Eindhoven in de periode van 1958 tot 1992. Het invasief karakter van een accurate diagnose en het feit dat veel gevallen niet gerapporteerd worden, maakt het moeilijk langetermijntrends van deze aandoening of het precieze aantal vrouwen met endometriose te documenteren (Edmunds, 2000). Niettegenstaande de data uit Nederland gelooft men dat men dat het voorkomen van deze aandoening in de Westerse wereld stijgt (Koninckx, 1999). Endometriose zou niet alleen een fertiliteits- en endocriene aandoening zijn maar wordt ook geassocieerd met een verstoring van het immuunsysteem (Birnbaum, 2002). De incidentie van endometriose in de Verenigde staten wordt geschat op 15 % van de vrouwen op reproductieve leeftijd (Birnbaum, 2002). De resultaten van Rier van een chronische 4 jaar blootstelling van rhesusapen aan 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxine toonden een hoog significante dosis afhankelijke correlatie tussen de blootstelling en de graad van endometriose (Rier, 1993). Als gevolg hiervan werden een aantal epidemiologische studies opgezet die een significant of rand significant effect van dioxines (maar niet van niet-dioxineachtige PCB's) op de ontwikkeling van endometriose aantoonden (Mayani, 1997; Pauwels, 2001) Deze bevindingen worden ondersteund door een groot deel van de experimentele data verzameld in laboratoriumexperimenten met proefdieren. 3.6  Andere fertiliteitsgerelateerde verschijnselen Bell en collega’s vonden een sterke associatie tussen blootstelling aan commercieel toegepaste pesticiden voor de landbouw gedurende een cruciale periode van de foetale ontwikkeling (week 3-8) en de waarschijnlijkheid van foetale dood te wijten aan congenitale afwijkingen (Bell, 2001). Wetenschappelijk onderzoek dat aantoonde dat Amerikaanse meisjes op jongere leeftijd de puberteit kwamen (Herman, 1997) werd gevolgd door resultaten die in een gelijkaardige populatie duidden op een vervroegde puberteitsontwikkeling bij jongens (Herman, 2001). Verhoogde zwaarlijvigheid (obesiteit) en een rol voor het hormoon leptine, veranderde sociale factoren en mogelijk de aanwezigheid van oestrogenen zouden verklarende variabelen zijn voor dit verschijnsel. Jonge Puerto-Ricaanse meisjes met vervroegde borstontwikkeling hadden in 68 % van de gevallen ftalaatesters in hun bloed in tegenstelling tot de controlegroep (Colon, 2000). Verdere onderzoekingen moeten uitwijzen of deze associatie ook een op een causaal verband duidt Een groot aantal laboratoriumexperimenten met dieren heeft aangetoond dat bepaalde verbindingen de puberteitsleeftijd bij de proefdieren verhoogt (atrazine, methoxychlor, vinclozolin, dioxines en polygechloreerde en gebromeerde bifenyls) (Howdeshell, 1999)(Gray, 1989; Harris, 1978; Henck, 1994; Gellert, 1978). Een recente studie in Vlaanderen heeft een gelijkaardig fenomeen vastgesteld bij adolescenten (Staessen, 2001), en heeft het verband gelegd met PCB-niveaus in het bloed van de onderzochte populatie (Den Hond, 2002). De interpretatie van hun resultaten werden echter genuanceerd door Dhooge (Dhooge, 2001).

29-11-02

22

4  Conclusies Alhoewel de daling van de spermakwaliteit bij mannen in bepaalde regio's van de wereld onderwerp is van discussie, zijn er een aantal fenomenen waarover meer eensgezindheid bestaat zoals de stijging van het aantal testiskankers en de veranderende sekse-ratio. Een aantal onderzoekers hebben het verband nagegaan tussen de verschillende fertiliteitsaandoeningen. Forman concludeerde dat cryptorchidie een risicofactor was voor de ontwikkeling van testiskanker (Forman, 1994). Petersen onderzochten de gonadale functie bij mannen met testiskanker en kwamen tot de vaststelling dat de klinische data op een gemeenschappelijke etiologie wijzen voor testiskanker en andere mannelijke fertiliteitsstoornissen zoals infertiliteit en cryptorchidie en suggestief waren voor een mogelijke rol voor hormonen (Petersen, 1998). Møller onderzocht een gelijkaardige populatie en kwam tot de conclusie dat de statistisch significante stijging in testiskanker, gedaalde mannelijke fertiliteit en een gewijzigde sekse-ratio mogelijks gelinkt waren en in verband stonden met blootstelling tijdens het foetale leven (Μøller, 1998; Jacobsen, 2000). In een recent artikel onderzochten Jensen de mogelijkheid dat de gedaalde vruchtbaarheid van koppels (aantal geboortes per 1 000 vrouwen in hun reproductieve leeftijd) mee zou bepaald worden door de gedaalde spermakarakteristieken van mannen. Onder andere via een analyse van tienerzwangerschappen (15-19 jaar) in Denemarken kwamen zij tot de conclusie dat het gedaalde aantal zwangerschappen in deze leeftijdscategorie niet enkel kon verklaard worden door sociale factoren, een beter gebruik van contraceptiva of een gedaalde seksueel activiteit (Jensen, 2002). Alhoewel de studie een trendanalyse was waarbij geen statistische significantie werd nagestreefd, wijzen zij erop dat de daling van de spermakwaliteit bij Deense mannen een mee verklarende variabele kon zijn van het opgemerkte fenomeen, een stelling die verder onderzoek vereist. Deze mogelijke verbanden die wijzen op een gemeenschappelijke etiologie van de aandoeningen, namelijk een endocriene verstoring tijdens het foetale leven, versterkt de plausibiliteit van de opgemerkte trends van elke afzonderlijke factor. Alhoewel een aantal epidemiologische studies de stijging van bepaalde fertiliteitsgerelateerde aandoeningen heeft aangetoond, en voor sommige van deze aandoeningen verbanden kunnen worden gelegd met blootstelling aan milieucontaminanten, is over het algemeen het mechanisme waarmee deze verbindingen in het lichaam hun effect sorteren onbekend. Hoe dan ook, deze data, gesteund door de bekende invloeden van endogene hormonen op een aantal van deze stoornissen, de wetenschappelijke literatuur rond dierproeven met endocriene verstoorders en de resultaten van ‘in vitro’ testen, suggereren een duidelijke biologische plausibiliteit van mogelijke schade aan bepaalde menselijke systemen door endocriene verstoorders. Op Vlaams niveau bevestigen de spermamorfologiegegevens die recent werden verzameld binnen het kader van de Milieu en Gezondheidsstudie (1999) de data die door dezelfde onderzoeksinstelling werden gepubliceerd in 1996 (Van Waeleghem, 1996). Hierbij werd een significante daling vastgesteld (1977-1995) van de spermakwaliteit (morfologie en beweeglijkheid) van jonge kandidaat donoren tussen 1977 en 1995. In de M&G studie vond men significante verschillen in spermamorfologie (en ook hormoonwaarden) bij mannen afkomstig uit een landelijke en een stedelijke regio. Beide onderzoeken zijn suggestief voor een invloed van milieufactoren op de spermakwaliteit in Vlaanderen. 4.1  Kennisleemten en te nemen maatregelen Internationale publicaties tonen overduidelijk het belang aan van de beschikbaarheid van kwaliteitsvolle gegevens bij het achterhalen van tijdstrends of regionale clusters van de incidentie van bepaalde gezondheidsaandoeningen. Data die een betrouwbare langetermijntrendanalyse mogelijk maken van testiskanker, hypospadie/ cryptorchidie en endometriose blijken in Vlaanderen niet voorhanden te zijn. Klinische data zijn op dit moment verspreid over verschillende types databanken (sterftecijfers, incidentiecijfers, Minimaal Klinische Gegevens), bij verschillende instanties al dan niet verspreid over verschillende provincies die niet identieke rapporteringsmechanismen gebruiken voor de rekrutering van de data. Een degelijk zicht op de evolutie van bepaalde gezondheidsaandoeningen zal pas mogelijk zijn wanneer over de gehele regio over de jaren heen, via uniforme klinische indicatoren en unieke identificatienummers van

23

29-11-02

patiënten, de gezondheidsgegevens worden verzameld. Op dit moment is er een voorontwerp van decreet aangaande de integratie van de verschillende databanken in Vlaanderen (Peter Hooft, Administratie Gezondheidszorg van de Vlaamse Gemeenschap). In tweede instantie is het noodzakelijk een beter inzicht te krijgen in zowel de interne als de externe blootstelling van Vlamingen aan endocriene verstoorders. Zo zijn op dit moment slechts sporadisch data voorhanden over de concentraties van bepaalde contaminanten in voedingsmiddelen en drinkwater. Een betere opsporing en bewaking van de blootstellingsroutes van de mens aan endocriene verstoorders zullen het onder andere mogelijk maken het risico van accidentele lozingen te verminderen en toe te laten gerichte maatregelen te nemen betreffende de toepassing van bepaalde schadelijke chemicaliën en/ of productieprocessen. Wat betreft dit laatste stemt bijvoorbeeld het gebruik van gerecycleerde dierlijke vetten bij de productie van veevoeders tot nadenken door de bekende accumulatieverschijnselen die zich voordoen bij de meeste endocriene verstoorders. Binnen het kader van de opsporing dient ook meer belang gehecht te worden aan de ontwikkeling van nieuwe biologische testen. Deze zijn complementair aan de hedendaagse chemisch analytische technieken, aangezien zij de meer relevante totale biologische activiteit van een milieustaal meten, en niet de concentratie van welbepaalde op voorhand vastliggende targetstoffen. Tenslotte verdient het ook aanbeveling fundamenteel onderzoek te verrichten naar mengsel- en lage-dosistoxiciteit, in navolging van de prioriteiten die door de Europese Unie en de Amerikaanse EPA naar voor worden geschoven.

MIRA-referenties voor dit hoofdstuk MIRA-2: pp. 465-495. MIRA-S 2000: pp. 519-550.

Medewerkers voorgaande MIRA-rapporten Auteurs: Frank Comhaire, Isabel D’haese, Willem Dhooge, endocrinologie, UG (MIRA-S 2000); Marc De Broe, Patrick D’haese, Nefrologie UIA (MIRA-S 2000); Joris Deman, Vakgroep radiotherapie, UG (MIRA-S 2000); Gudrun Koppen, Christa Cornelis, Rudi Torfs, VITO (MIRA-S 2000); Harrie Mol, Quarad-radiologie, VUB (MIRA-S 2000); Eddy Muylle, VMM-MIRA (MIRA-S 2000) Nicolas Van Larebeke, vakgroep radiotherapie, UG (MIRA-S 2000); Hans Vanmarcke, Gilbert Eggermont, Afdeling stralingsbescherming SCK-CEN (MIRA-S 2000); B. Verdoodt, M. Kirsch-Volders, laboratorium voor Antropogenetica, VUB (MIRA-2); Paul Vermeire, Longziekten, UIA (MIRA-S 2000); Luc Verschaeve, VITO (MIRA-2); H. Verstraelen, Michel Vanhoorne, Vakgroep maatschappelijke gezondheidszorg, UG (MIRA-2); Maria-Kristina Viaene, Neurotoxicologie KULeuven (MIRA-S 2000); Greet Schoeters, VITO (MIRA-2, MIRA-S 2000); Wim Stevens, Immunologie, UA (MIRA-S 2000);

Lectoren: W. Cnudde, DNV Technics (MIRA-2);

29-11-02

24

Pierre Faché, Provinciebestuur Limburg (MIRA-S 2000); Filip Lenders, Koepel van Vlaamse kringloopcentra vzw.(MIRA-S 2000); Ilse Loots, Departement Politieke en Sociale wetenschappen, UA-UIA, (MIRA-2); G. Magnus, Wetenschappelijke vereniging voor milieu en gezondheid (MIRA-2); Vera Nelen, Provinciaal Instituut voor Hygiëne (MIRA-2, MIRA-S 2000); Marc Van Sprundel, Vakgroep epidemiologie en sociale geneeskunde, UA-UIA (MIRA-2, MIRA-S 2000) W. Vander Bracht, Afdeling Preventieve en Sociale Gezondheidszorg, Ministerie van de Vlaamse gemeenschap (MIRA-2); Michel Vanhoorne, Vakgroep maatschappelijke gezondheidszorg, UG (MIRA-S 2000) Dirk Wildemeersch, Dienst Gezondheidsinspectie, Ministerie van de vlaamse gemeenschap (MIRA2);

Bibliografie Acacio B.D., Gottfried T., Israel R., Sokol R.Z. (2000) Evaluation of a large cohort of men presenting for a screening semen analysis, Fertil.Steril., 73, 595-597. Adami H.O., Bergstrom R., Mohner M., Zatonski W., Storm H., Ekbom A., Tretli S., Teppo L., Ziegler H., Rahu M., et a. (1994) Testicular cancer in nine northern european countries, Int.J.Cancer, 59, 33-38. Andersen A.G., Jensen T.K., Carlsen E., Jorgensen N., Andersson A.M., Krarup T., Keiding N., Skakkebaek N.E. (2000) High frequency of sub-optimal semen quality in an unselected population of young men, Hum.Reprod., 15, 366-372. Apostoli P., Kiss P., Porru S., Bonde J.P., Vanhoorne M. (1998) Male reproductive toxicity of lead in animals and humans. ASCLEPIOS Study Group, Occup.Environ.Med., 55, 364-374. Arnold S.F., Klotz D.M., Collins B.M., Vonier P.M., Guillette L.J.Jr., McLachlan J.A. (1996) Synergistic activation of estrogen receptor with combinations of environmental chemicals, Science, 272, 14891492. Astolfi P. and Zonta L.A. (1999) Reduced male births in major Italian cities, Hum.Reprod., 14, 31163119. Auger J. and Jouannet P. (1997) Evidence for regional differences of semen quality among fertile French men. Federation Francaise des Centres d'Etude et de Conservation des Oeufs et du Sperme humains, Hum.Reprod., 12, 740-745. Auger J., Eustache F., Andersen A.G., Irvine D.S., Jorgensen N., Skakkebaek N.E., Suominen J., Toppari J., Vierula M., Jouannet P. (2001) Sperm morphological defects related to environment, lifestyle and medical history of 1001 male partners of pregnant women from four European cities, Hum.Reprod., 16 , 2710-2717. Bajanowski T., Furst P., Wilmers K., Beike J., Kohler H., Brinkmann B. (2002) Dioxin in infants--an environmental hazard?, Int.J.Legal.Med., 116, 27-32. Baskin L.S., Himes K., Colborn T. (2001) Hypospadias and endocrine disruption: is there a connection?, Environ.Health Perspect., 109, 1175-1183. Bell E.M., Hertz P., Beaumont J.J. (2001) A case-control study of pesticides and fetal death due to congenital anomalies, Epidemiology, 12, 148-156. Bergman A., Klasson W.E., Kuroki H. (1994) Selective retention of hydroxylated PCB metabolites in blood, Environ.Health Perspect., 102, 464-469. Bergstrom R., Adami H.O., Mohner M., Zatonski W., Storm H., Ekbom A., Tretli S., Teppo L., Akre O., Hakulinen T. (1996) Increase in testicular cancer incidence in six European countries: a birth cohort phenomenon, J.Natl.Cancer Inst., 88, 727-733. Bibbo M., Gill W.B., Azizi F., Blough R., Fang V.S., Rosenfield R.L., Schumacher G.F., Sleeper K., Sonek M.G., Wied G.L. (1977) Follow-up study of male and female offspring of DES-exposed mothers, Obstet.Gynecol., 49, 1-8.

25

29-11-02

Birnbaum L.S. and Cummings A.M. (2002) Dioxins and endometriosis: a plausible hypothesis, Environ.Health Perspect., 110, 15-21. Blount B.C., Silva M.J., Caudill S.P., Needham L.L., Pirkle J.L., Sampson E.J., Lucier G.W., Jackson R.J., Brock J.W. (2000) Levels of seven urinary phthalate metabolites in a human reference population, Environ.Health Perspect., 108, 979-982. Butte W. and Heinzow B. (2002) Pollutants in house dust as indicators of indoor contamination, Rev Environ Contam Toxicol, 175, 1-46. Carlsen E., Giwercman A., Keiding N., Skakkebaek N.E. (1992) Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years, BMJ., 305, 609-613. Claeys S. (2002) Blootstelling van de Belgische bevolking aan residu's van bestrijdingmiddelen via plantaardige voeding, ingenieursscriptie, Vakgroep Gewasbescherming, RUG, Gent. Colon I., Caro D., Bourdony C.J., Rosario O. (2000) Identification of phthalate esters in the serum of young Puerto Rican girls with premature breast development, Environ.Health Perspect., 108, 895-900. Dallinga J.W., Moonen E.J., Dumoulin J.C., Evers J.L., Geraedts J.P., Kleinjans J.C. (2002) Decreased human semen quality and organochlorine compounds in blood, Hum.Reprod., 17, 1973-1979. Davis D.L., Gottlieb M.B., Stampnitzky J.R. (1998) Reduced ratio of male to female births in several industrial countries: a sentinel health indicator?, JAMA, 279, 1018-1023. Dearnaley D.P., Huddart R.A., Horwich A. (2001) Managing testicular cancer, BMJ., 322, 1583-1588. Dejonckheere W., Steurbaut W. (1996) Pesticiden, Gebruik en milieurisico’s; Monografieën Stichting Leefmilieu 34, Stichting Leefmilieu, Antwerpen. Dejonckheere W., Steurbaut W., Drieghe S., Verstraeten R., Braeckman H. (1994) Residu’s van pesticiden in voedingsmiddelen van plantaardige oorsprong en het totaal dieet, Laboratorium voor Fytofarmacie, Faculteit Landbouwkundige en Toegepaste Biologische Wetenschappen, Universiteit Gent. del_Rio G., Marshall T., Tsai P., Shao Y.S., Guo Y.L. (2002) Number of boys born to men exposed to polychlorinated byphenyls, Lancet, 360, 143-144. Den Hond E., Roels H.A., Hoppenbrouwers K., Nawrot T., Thijs L., Vandermeulen C., Winneke G., Vanderschueren D., Staessen J.A. (2002) Sexual Maturation in Relation to Polychlorinated Aromatic Hydrocarbons: Sharpe and Skakkebaek's Hypothesis Revisited, Environ.Health Perspect., 110, 771776. Dhooge W., Kaufman J.M., Comhaire F. (2001) Delayed sexual development in adolescents, Lancet, 358, 1816-1817. Dieckmann K.P., Endsin G., Pichlmeier U. (2001) How valid is the prenatal estrogen excess hypothesis of testicular germ cell cancer? A case control study on hormone-related factors, Eur.Urol., 40, 677-683. Dos Santos Silva I., Swerdlow A.J. , Stiller C.A., Reid A. (1999) Incidence of testicular germ-cell malignancies in England and Wales: trends in children compared with adults, Int.J.Cancer, 83, 630634. Edmunds J.S., McCarthy R.A., Ramsdell J.S. (2000) Permanent and functional male-to-female sex reversal in d-rR strain medaka (Oryzias latipes) following egg microinjection of o ,p'-DDT, Environ.Health Perspect., 108, 219-224. Fisch H., Goluboff E.T., Olson J.H., Feldshuh J., Broder S.J., Barad D.H. (1996) Semen analyses in 1,283 men from the United States over a 25-year period: no decline in quality, Fertil.Steril., 65, 10091014. Forman D., Pike M.C., Davey G., Dawson S., Baker K., Chilvers C.E.D., Oliver R.T.D., Coupland C.A.C. (1994) Aetiology of testicular cancer: association with congenital abnormalities, age at puberty, infertility, and exercise. United Kingdom Testicular Cancer Study Group, BMJ., 308, 1393-1399. Gellert R.J. (1978) Kepone, mirex, dieldrin, and aldrin: estrogenic activity and the induction of persistent vaginal estrus and anovulation in rats following neonatal treatment, Environ.Res., 16, 131138.

29-11-02

26

Gray L.E., Ostby J., Ferrell J., Rehnberg G., Linder R., Cooper R., Goldman J., Slott V., Laskey J. (1989) A dose-response analysis of methoxychlor-induced alterations of reproductive development and function in the rat, Fundam Appl Toxicol, 12, 92-108. Guo Y.L., Hsu P.C., Hsu C.C., Lambert G.H. (2000) Semen quality after prenatal exposure to polychlorinated biphenyls and dibenzofurans, Lancet, 356, 1240-1241. Hama Y., Uematsu M., Sakurai Y., Kusano S. (2001) Sex ratio in the offspring of male radiologists, Acad.Radiol., 8, 421-424. Harris S.J., Cecil H.C., Bitman J. (1978) Embryotoxic effects of polybrominated biphenyls (PBB) in rats, Environ.Health Perspect., 23, 295-300. Henck J.W., Mattsson J.L., Rezabek D.H., Carlson C.L., Rech R.H. (1994) Developmental neurotoxicity of polybrominated biphenyls, Neurotoxicol Teratol, 16, 391-399. Herman G., Slora E.J., Wasserman R.C., Bourdony C.J., Bhapkar M.V., Koch G.G., Hasemeier C.M. (1997) Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network, Pediatrics, 99, 505-512. Herman G., Wang L., Koch G. (2001) Secondary sexual characteristics in boys: estimates from the national health and nutrition examination survey III, 1988-1994, Arch.Pediatr.Adolesc.Med., 155, 10221028. Hoppu U., Kalliomaki M., Laiho K., Isolauri E. (2001) Breast milk--immunomodulatory signals against allergic diseases , Allergy, 56 Suppl 67, 23-26. Hosie S., Loff S., Witt K., Niessen K., Waag K.L. (2000) Is there a correlation between organochlorine compounds and undescended testes ?, Eur.J.Pediatr.Surg., 10, 304-309. Hovander L., Malmberg T., Athanasiadou M., Athanassiadis I., Rahm S., Bergman A., Wehler E.K. (2002) Identification of hydroxylated PCB metabolites and other phenolic halogenated pollutants in human blood plasma, Arch.Environ.Contam.Toxicol., 42, 105-117. Howdeshell K.L., Hotchkiss A.K., Thayer K.A., Vandenbergh J.G., vom S. (1999) Exposure to bisphenol A advances puberty, Nature, 401, 763-764. Hoyer A.P., Grandjean P., Jorgensen T., Brock J.W., Hartvig H.B. (1998) Organochlorine exposure and risk of breast cancer, Lancet, 352, 1816-1820. Irvine S., Cawood E., Richardson D., MacDonald E., Aitken J. (1996) Evidence of deteriorating semen quality in the United Kingdom: birth cohort study in 577 men in Scotland over 11 years, BMJ., 312, 467471. Jacobsen R., Bostofte E., Engholm G., Hansen J., Skakkebaek N.E., Μøller H. (2000) Fertility and offspring sex ratio of men who develop testicular cancer: a record linkage study, Hum.Reprod., 15, 1958-1961. Jarrell J.F., Gocmen A., Akyol D., Brant R. Hexachlorobenzene exposure and the proportion of male births in Turkey 1935-1990, Reprod.Toxicol., 16, 65-70. Jensen T.K., Carlsen E., Jorgensen N., Berthelsen J.G., Keiding N., Christensen K., Petersen J.H., Knudsen L.B., Skakkebaek N.E. (2002) Poor semen quality may contribute to recent decline in fertility rates, Hum.Reprod., 17, 1437-1440. Jensen T.K., Toppari J., Keiding N., Skakkebaek N.E. (1995) Do environmental estrogens contribute to the decline in male reproductive health?, Clin.Chem., 41, 1896-1901. Jongbloet P.H., Zielhuis G.A., Groenewoud H.M., Pasker D. (2001) The secular trends in male:female ratio at birth in postwar industrialized countries, Environ.Health Perspect., 109, 749-752. Jorgensen N., Andersen A.G., Eustache F., Irvine D.S., Suominen J., Petersen J.H., Andersen A.N., Auger J., Cawood E.H., Horte A., Jensen T.K., Jouannet P., Keiding N., Vierula M., Toppari J., Skakkebaek N.E. (2001) Regional differences in semen quality in Europe, Hum.Reprod., 16, 10121019. Juhler R.K., Larsen S.B., Meyer O., Jensen N.D., Spano M., Giwercman A., Bonde J.P. (1999) Human semen quality in relation to dietary pesticide exposure and organic diet, Arch.Environ.Contam.Toxicol., 37, 415-423.

27

29-11-02

Kanja L.W., Skaare J.U., Ojwang S.B., Maitai C.K. (1992) A comparison of organochlorine pesticide residues in maternal adipose tissue, maternal blood, cord blood, and human milk from mother/infant pairs, Arch.Environ.Contam.Toxicol., 22, 21-24. Klip H., Verloop H., van Gool J.D., Koster M.E.T.A., Burger C.W., van Leeuwen F.E. (2002) Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero: a cohort study, Lancet, 359, 1102-1107. Koninckx P.R. (1999) The physiopathology of endometriosis: pollution and dioxin, Gynecol.Obstet.Invest., 47 Suppl 1, 47-49. Koppen G., Covaci A., Van-Cleuvenbergen R., Schepens P., Winneke G., Nelen V., Schoeters G. (2001) Comparison of CALUX-TEQ values with PCB and PCDD/F measurements in human serum of the Flanders Environmental and Health Study (FLEHS), Toxicol.Lett., 123, 59-67. Koppen G., Covaci A., Van-Cleuvenbergen R., Schepens P., Winneke G., Nelen V., van-Larebeke N., Vlietinck R., Schoeters G. (2002) Persistent organochlorine pollutants in human serum of 50-65 years old women in the Flanders Environmental and Health Study (FLEHS). Part 1: concentrations and regional differences, Chemosphere, 48, 811-825. Latini G. (2000) Potential hazards of exposure to di-(2-ethylhexyl)-phthalate in babies. a review, Biol.Neonate., 78, 269-276. Longnecker M.P., Klebanoff M.A., Brock J.W., Zhou H., Gray K.A., Needham L.L., Wilcox A.J. (2002) Maternal serum level of 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene and risk of cryptorchidism, hypospadias, and polythelia among male offspring, Am.J.Epidemiol., 155, 313-322. Martuzzi M., Di T., Bertollini R. (2001) Declining trends of male proportion at birth in Europe, Arch.Environ.Health, 56, 358-364. Masuda Y., Haraguchi K., Kuroki H., Ryan J.J. (1995): Change of PCDF and PCB concentrations in the blood of Yucheng and Yusho patients for 25 years, Fukuoka-Igaku-Zasshi,. 86(5), 178-83. Mayani A., Barel S., Soback S., Almagor M. (1997) Dioxin concentrations in women with endometriosis, Hum.Reprod., 12, 373-375. McKiernan J.M., Goluboff E.T., Liberson G.L., Golden R., Fisch H. (1999) Rising risk of testicular cancer by birth cohort in the United States from 1973 to 1995, J.Urol., 162, 361-363. McLachlan and Arnold S.F. (1996) Environmental estrogens, Am.Sci., 84, 452-461. McLachlan J.A. (1997) Synergistic effect of environmental estrogens: report withdrawn, Science, 277, 462-463. Mendez M.A., Anthony M.S., Arab L. (2002) Soy-based formulae and infant growth and development: a review, J.Nutr., 132, 2127-2130. Mocarelli P., Gerthoux P.M., Ferrari E., Patterson D.G., Kieszak S.M., Brambilla P., Vincoli N., Signorini S., Tramacere P., Carreri V., Sampson E.J., Turner W.E., Needham L.L. (2000) Paternal concentrations of dioxin and sex ratio of offspring, Lancet, 355, 1858-1863. Møller H. (1998) Trends in sex-ratio, testicular cancer and male reproductive hazards: are they connected?, APMIS, 106, 232-238. Møller H. (2001) Trends in incidence of testicular cancer and prostate cancer in Denmark, Hum.Reprod., 16, 1007-1011. Moynihan J.B. and Breathnach C.S. (1999) Changes in male:female ratio among newborn infants in Ireland, APMIS, 107, 365-368. Mueller G., Kim U.H. (1978) Displacement of estradiol from estrogen receptors by simple alkylphenols, Endocrinology, 102, 1429-1435. Nawrot T.S., Staessen J.A., Den Hond E., Koppen G., Schoeters G., Fagard R., Thijs L., Winneke G., Roels H.A. (2002) Host and environmental determinants of polychlorinated aromatic hydrocarbons in serum of adolescents, Environ.Health Perspect., 110 , 583-589. Nelson C.M. and Bunge R.G. (1974) Semen analysis: evidence for changing parameters of male fertility potential, Fertil.Steril., 25, 503-507.

29-11-02

28

Nori F., Settimi L., Figa T. (2002) [Testicular tumors in Italy: historical trends, geographic differences, and etiological hypotheses], Epidemiol.Prev., 26, 76-81. Olea N., Pulgar R., Perez P., Olea Serrano F., Rivas A., Novillo Fertrell A., Pedraza V., Soto A.M., Sonnenschein C. (1996) Estrogenicity of resin-based composites and sealants used in dentistry [see comments], Environ.Health Perspect., 104, 298-305. Olsen G.W., Bodner K.M., Ramlow J.M., Ross C.E., Lipshultz L.I. (1995) Have sperm counts been reduced 50 percent in 50 years? A statistical model revisited, Fertil.Steril., 63, 887-893. Paulozzi L.J. (1999) International trends in rates of hypospadias and cryptorchidism, Environ.Health Perspect., 107, 297-302. Pauwels A., Cenijn P.H., Schepens P.J.C., Brouwer A. (2000) Comparison of chemical-activated luciferase gene expression bioassay and gas chromatography for PCB determination in human serum and follicular fluid, Environ.Health Perspect., 108, 553-557. Pauwels A., Schepens P.J., Hooghe T., Delbeke L., Dhont M., Brouwer A., Weyler J. (2001) The risk of endometriosis and exposure to dioxins and polychlorinated biphenyls: a case-control study of infertile women, Hum.Reprod., 16, 2050-2055. Petersen P.M., Skakkebaek N.E., Giwercman A. (1998) Gonadal function in men with testicular cancer: biological and clinical aspects, APMIS, 106, 24-34. Porter W.P., Hinsdill R., Fairbrother A., Olson L.J., Jaeger J., Yuill T., Bisgaard S., Hunter W.G., Nolan K. (1984) Toxicant-disease-environment interactions associated with suppression of immune system, growth, and reproduction, Science, 224, 1014-1017. Potashnik G. and Porath A. (1995) Dibromochloropropane (DBCP): a 17-year reassessment of testicular function and reproductive performance, J.Occup.Environ.Med., 37, 1287-1292. Potashnik G., Goldsmith J., Insler V. Dibromochloropropane-induced reduction of the sex-ratio in man, Andrologia, 16, 213-218. Power D.A., Brown R.S., Brock C.S., Payne H.A., Majeed A., Babb P. (2001) Trends in testicular carcinoma in England and Wales, 1971-99, BJU Int, 87, 361-365. Rajapakse N., Silva E., Kortenkamp A. (2002) Combining Xenoestrogens at Levels below Individual No-Observed-Effect Concentrations Dramatically Enhances Steroid Hormone Action, Environ.Health Perspect., 110, 917-921. Rier S.E., Martin D.C., Bowman R.E., Dmowski W.P., Becker J.L. (1993) Endometriosis in rhesus monkeys (Macaca mulatta) following chronic exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin, Fundam Appl Toxicol, 21, 433-441. Safe S.H. (1995) Environmental and dietary estrogens and human health: is there a problem? [see comments], Environ.Health Perspect., 103, 346-351. Saidi J.A., Chang D.T., Goluboff E.T., Bagiella E., Olsen G., Fisch H. (1999) Declining sperm counts in the United States? A critical review, J.Urol., 161, 460-462. Schaefer W.R., Hermann T., Meinhold H., I, Deppert W.R., Zahradnik H.P. (2000) Exposure of human endometrium to environmental estrogens, antiandrogens, and organochlorine compounds, Fertil.Steril., 74, 558-563. Schepens P.J.C., Covaci A., Jorens P.G., Hens L., Scharpe S., van-Larebeke N. (2001) Surprising findings following a Belgian food contamination with polychlorobiphenyls and dioxins, Environ.Health Perspect., 109, 101-103. Sharman M., Read W.A., Castle L., Gilbert J. (1994) Levels of di-(2-ethylhexyl)phthalate and total phthalate esters in milk, cream, butter and cheese, Food Addit.Contam., 11, 375-385. Sharpe R.M. and Skakkebaek N.E. (1993) Are oestrogens involved in falling sperm counts and disorders of the male reproductive tract? [see comments], Lancet, 341, 1392-1395. Skakkebaek N.E., Rajpert-De-Meyts E., Main K.M. (2001) Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects, Hum.Reprod., 16, 972978. Soto A.M., Justicia H., Wray J.W., Sonnenschein C. (1991) p-Nonyl-phenol: an estrogenic xenobiotic released from "modified" polystyrene, Environ.Health Perspect., 92, 167-173.

29

29-11-02

Staessen J.A., Nawrot T., Den Hond E., Thijs L., Fagard R., Hoppenbrouwers K., Koppen G., Nelen V., Schoeters G., Vanderschueren D., Van-Hecke E., Verschaeve L., Vlietinck R., Roels H.A. (2001) Renal function, cytogenetic measurements, and sexual development in adolescents in relation to environmental pollutants: a feasibility study of biomarkers, Lancet, 357, 1660-1669. Swan S.H., Elkin E.P., Fenster L. (2000) The question of declining sperm density revisited: an analysis of 101 studies published 1934-1996, Environ.Health Perspect., 108, 961-966. Telisman S., Cvitkoviç P., Jurasoviç J., Pizent A., Gavella M., Rociç B. (2000) Semen quality and reproductive endocrine function in relation to biomarkers of lead, cadmium, zinc, and copper in men, Environ.Health Perspect., 108, 45-53. Toledano M.B., Jarup L., Best N., Wakefield J., Elliott P. (2001) Spatial variation and temporal trends of testicular cancer in Great Britain, Br.J.Cancer, 84, 1482-1487. Toppari J., Kaleva M., Virtanen H.E. (2001) Trends in the incidence of cryptorchidism and hypospadias, and methodological limitations of registry-based data, Hum.Reprod.Update, 7, 282286. Van Larebeke N., Hens L., Schepens P., Covaci A., Baeyens J., Everaert K., Bernheim J.L., Vlietinck R., De-Poorter G. (2001) The Belgian PCB and dioxin incident of January-June 1999: Exposure data and potential impact on health, Environ.Health Perspect., 109, 265-273. Van Waeleghem K., De Clercq N., Vermeulen L., Schoonjans F., Comhaire F. (1996) Deterioration of sperm quality in young healthy Belgian men, Hum.Reprod., 11, 325-329. Virtanen H.E., Kaleva M., Haavisto A.M., Schmidt I.M., Chellakooty M., Main K.M., Skakkebaek N.E., Toppari J. (2001) The birth rate of hypospadias in the Turku area in Finland, APMIS, 109, 96-100. VMM; Vlaamse Milieumaatschappij (1993) Studie emissie microverontreinigingen Kanaal Gent Terneuzen. Warner M., Eskenazi B., Mocarelli P., Gerthoux P.M., Samuels S., Needham L., Patterson D., Brambilla P. (2002) Serum Dioxin Concentrations and Breast Cancer Risk in the Seveso Women's Health Study, Environ.Health Perspect., 110, 625-628. Weidner I.S., Μøller H., Jensen T.K., Skakkebaek N.E. (1998) Cryptorchidism and hypospadias in sons of gardeners and farmers, Environ.Health Perspect., 106, 793-796. Weir H.K., Marrett L.D., Kreiger N., Darlington G.A., Sugar L. (2000) Pre-natal and peri-natal exposures and risk of testicular germ-cell cancer, Int.J.Cancer, 87, 438-443. Yoshimura T., Kaneko S., Hayabuchi H. (2001) Sex ratio in offspring of those affected by dioxin and dioxin-like compounds: the Yusho, Seveso, and Yucheng incidents, Occup.Environ.Med., 58, 540-541.

Terminologie Additiviteit: het fenomeen waarbij een combinatie van twee producten, een even hoge activiteit vertoont als kan voorspeld worden uit de activiteit van de afzonderlijke producten. Alkylfenolen: chemicaliën die voor het grootste deel gebruikt worden in schoonmaakmiddelen maar ook bv. in verf, textiel... (bv. nonylfenol). Androgenen: steroïden die voornamelijk bij de man voorkomen en het mannelijk deel van de voortplanting regelen. Atrazine: een herbicide, veel gebruikt in de maïsteelt. Autocrien effect: effect van een molecule op de synthetiserende cellen zelf. Azoöspermie: het volledig ontbreken van zaadcellen in het sperma. Bijbal of epididymis: is een smal langwerpig lichaam gelegen aan de bovenkant van de testis met o.a. stapelen en uitrijpen van de spermatozoa als functie. Body Mass Index: maat voor lichamelijke constitutie; berekend als het gewicht in kilogram gedeeld door het kwadraat van de lengte in meter. Cryptorchidie: het niet indalen van de testes.

29-11-02

30

Endocrien systeem: endocrien refereert naar de ‘interne’ secretie van biologisch actieve verbindingen in tegenstelling tot ‘exocriene’ secretie die een afscheiding is uit het lichaam (bv. zweet). Endometriose: soort goedaardige vorm van tumor waarbij endometriumweefsel (baarmoederslijmvlies) voorkomt op abnormale plaatsen. Endometrium: slijmvlies van de baarmoeder. Etiologie: oorzaak van een ziekte Ftalaten: een groep van scheikundige stoffen die in bepaalde soorten van plastiek gebruikt worden als weekmakers en daarnaast nog aanwezig in talrijke andere industriële producten bv. verf, lijm, inkt,.. Gonade: geslachtsklier. Homeostase: het in evenwicht zijn van alle biologische functies in het lichaam. Hydroxylatie: scheikundige reactie waarbij een hydroxylgroep (-OH) gevormd wordt. Hypospadie: abnormale uitmonding van de urineleider aan de basis van de penis. In utero: in de baarmoeder. In vitro experiment: experiment gebruik makend van geïsoleerde systemen (organen, cellen, moleculen) en dus niet van een levend wezen (in vivo). Incidentie: Het aantal nieuwe gevallen van een bepaalde aandoening per jaar. Kiemcel: moedercel van de spermatozoa. Klinefeltersyndroom: een mutatie van de genen in het geslachtschromosoom met een aantal typische ziektebeelden als gevolg. Leeftijdsgestandaardiseerd: is een aanpassing van de werkelijke incidentiedata voor een bepaalde leeftijdscategorie in een bepaalde regio naar de algemene verdeling voor die leeftijdsklasse op wereldvlak. Leydigcellen: cellen aanwezig in de teelbal en verantwoordelijk voor de productie van het testosteron. Meta-analyse: verzameling en statische heranalyse van een groot aantal artikels over eenzelfde onderwerp over verschillende jaren heen en/of van verschillende auteurs. No Observed Adverse Effect Level: Deze waarde geeft de hoogste hoeveelheid van een product weer die geen enkel schadelijk waarneembare neveneffect veroorzaakt. Ze wordt bepaald uit chronische toxiciteitstesten. Oestradiol: belangrijkste menselijke oestrogeen. Oestrogeen: natuurlijke endogene verbinding die essentieel is voor het vrouwelijk deel van de voortplanting en die bij de man in lagere concentraties voorkomen. Paracrien: paracrien effect: effect van een molecule op cellen in de onmiddellijke nabijheid van de synthetiserende cellen. Prevalentie: het totaal aantal gevallen per jaar. Seminoma: testisgezwel ontstaan uit het zaadvormend epitheelweefsel van de zaadbuisjes. Sertolicellen of cellen van Sertoli: piramidevormige cellen, aanwezig in de zaadbuisjes, die een belangrijke functie hebben bij de steun, de bescherming en de voeding van de ontwikkelende zaadcellen. Spermamorfologie: uitzicht, vorm van de zaadcel. Spermamotiliteit: beweeglijkheid van de zaadcel. Spermatogenese: vorming van spermatozoa uit stamcelspermatogonia via een reeks delingen en transformaties. Spermatozoön: zaadcel. Steroïden: organische moleculen met een welbepaalde chemische 4-ring-structuur zoals oestrogenen, androgenen en progestagenen.

31

29-11-02

Synergisme: het fenomeen waarbij een combinatie van twee producten, een veel hogere activiteit vertoont als kan voorspeld worden uit de activiteit van de afzonderlijke producten. Testis: teelbal. Testosteron: voornaamste mannelijk hormoon, geproduceerd door de Leydigcellen. Threshold: drempelconcentratiewaarde van een stof waaronder geen effect optreedt. Transdermaal: doorheen de huid. Xeno-oestrogenen: elke chemische of natuurlijke lichaamsvreemde component die in staat is in te werken op de productie, vrijstelling, transport, metabolisme, binding, actie of eliminatie van endogene hormonen, welke verantwoordelijk zijn voor het behoud van de homeostase en de regeling van ontwikkelingsprocessen. Zaadleider: buis die het verlengde vormt van de bijbal en uitmondt in de urinebuis

Afkortingen AhR: Arylhydrocarbonreceptor DBP: Dibutylftalaat DDE: 1,1-dichloro-2,2-bis[4-chlorofenyl]ethyleen DDT: 1,1,1-trichloro-2,2-bis[4-chlorofenyl]ethaan DEP: Diëthylftalaat DEHP: Diëthylhexylftalaat DES: diëthylstilbestrol DES: diëthylstilbestrol. FSH: Follikel Stimulerend Hormoon HCB: Hexachloorbenzeen NOAEL: No Observed Adverse Effect Level PCB: polygechloreerde bifenyl PCP: Pentachloorfenol TDS: Testiculair dysgenese syndroom TEF: Toxiciteitsfactor die de affiniteit vaaor de AhR uitdrukt relatief ten opzichte van 2,3,7,8tetrachloordibenzo-p-dioxine. TEQ: Berekening van de totale dioxine-achtige activiteit van een mengsel via de sommering van de producten van individuele AhR agonist concentraties met hun TEF. γHCH: Lindaan

Eenheden l : liter g: gram mol: mol

29-11-02

32