Geneesmiddelen bij longfibrose Prof. dr. Aalt Bast Universiteit Maastricht Faculteit Health, Medicine and Life Sciences Vakgroep Farmacologie en Toxicologie
Houten, 13 november 2015
Wat is een geneesmiddel?
Wat is het verschil tussen orale (via de mond) en intraveneuze (injectie in bloedbaan) toediening?
Hoe werkt een geneesmiddel?
Activatoren (A) en blokkers (B) van een receptor
Verschillende typen receptoren
Een heel groot oppervlakte van de darm. Goed voor de opname vanuit de darm.
Plasmaconcentratie na orale toediening
Biologische beschikbaarheid De fractie van de dosis die onveranderd in de algemene circulatie komt (m.u.v. het poortaderstelsel)
Plasmaconcentratie voor orale toediening via drank, tablet of tablet met gereguleerde afgifte
Plasmaconcentratie bij herhaalde orale toediening of infuus
Biotransformation of lipophilic drugs leads to hydrophilic metabolites, which can be excreted by the kidneys.
Geneesmiddelen bij longfibrose • Prednison Corticosteroiden remmen ontstekings- en immuunreacties. Prednison is zelf onwerkzaam en wordt in de lever omgezet tot het werkzame prednisolon.
Prednison Natrium- en vochtretentie, kaliumverlies, hypertensie, calciumuitscheiding, spierzwakte, osteoporose, stemmingswisselingen
Activation of NF-kB
Effects of glucocorticoids on NF-kB
Geneesmiddelen bij longfibrose • Prednison • Azathioprine (Imuran®)
Azathioprine (Imuran®) Is een purine-antagonist werkt als immunosuppressivum via de vorming van een metaboliet 6-mercaptopurine. Bijwerking: >10% leukopenie Contra-indicatie: ernstige infecties
Thiopurine Metabolism
TPMT
Pharmacogenetics of Thiopurine S-Methyltransferase (TPMT)
Patients with inherited low activity of TPMT can be treated with thiopurine drugs but only at greatly reduced doses.
TPMT Genetisch polymorfisme Klinische gevolgen
• Lage TPMT –
Toename in thiopurine toxiciteit
–
Afname in therapeutisch effect
• Hoge TPMT
Geneesmiddelen bij longfibrose • Prednison • Azathioprine (Imuran®) • Cyclofosfamide (Endoxan®)
Cyclofosfamide (Endoxan®) Immuunsuppressief door remming van de celdelingscyclus. Bij voorkeur ‘s-ochtends toedienen met voldoende vochtinname. Bijwerking: leukopenie Voorzichtig bij: verminderde lever- of nierfunctie. Check: bloedbeeld en urinesediment
Geneesmiddelen bij longfibrose • • • •
Prednison Azathioprine (Imuran®) Cyclofosfamide (Endoxan®) N-acetylcysteine (Fluimicil®)
O2
electron
. O 2
superoxide radicaal
H2O2 waterstofperoxide
.OH hydroxylradicaal
2+ Fe
Effect of menadione (50 mM) + dicoumarol (30 mM) after 20 min in rat isolated hepatocytes. Magnification x2760 (a) and x1725 (d). H. Thor et al., J Biol Chem 1982
O2 O2.-
O2
Vitamine E beschermt tegen vetzuuroxidatie • Hierbij wordt vitamine E verbruikt. Herstel van vitamine E gebeurt door vitamine C en uiteindelijk door glutathion (GSH)
Total glutathione in the epithelial lining fluid
Cantin, et. al Am. Rev. Respir. Dis. 1989
Effect of NAC (3x600 mg per day for 5 days) on total glutathione in the ELF of IPF patients
Meyer et al., Eur. Respir. J. 1994
Effect of NAC on GSH in ELF NAC 600 mg p.o. 3 times daily for 12 wk
J. Behr et al., AJRCCM 1997
N-acetylcysteine wordt omgezet in glutathion cysteinyl SH COO-
CH2
+
H3N
CH
CH2
CH2
C
NH
CH
O
C
NH
O
Glutathione (GSH) SH CH2 H3C
C
NH
CH
O
N-Acetylcysteine
C O
OH
CH2
COO-
Effect of NAC on lung function in fibrosing alveolitis
J. Behr et al., AJRCCM 1997
High dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis New England Journal of Medicine 353, 2229-2252 (2005)
IFIGENIA studie: Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcysteine I Annual trial Dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde, multicentra studie Een jaar 3 x 600 mg oraal N-acetylcysteine (bovenop de standaardtherapie prednison + azathioprine)
N-acetylcysteine bij longfibrose Vitale capaciteit en diffusiecapaciteit
NEJM 353,2229 (2005)
Geneesmiddelen bij longfibrose • • • • •
Prednison Azathioprine (Imuran®) Cyclofosfamide (Endoxan®) N-acetylcysteine (Fluimicil®) Pirfenidone (Esbriet ®)
Primary and key secondary efficacy outcomes during the 52-week study period
King TE Jr et al., N Engl J Med (2014)
Pirfenidone (Esbriet®) Remt de vorming van TGF-beta en daarmee de collageenvorming. Effectief (verminderde FVC afname) Bijwerking: maagdarmklachten, fotosensitiviteit, duizeligheid.
Geneesmiddelen bij longfibrose • • • • • •
Prednison Azathioprine (Imuran®) Cyclofosfamide (Endoxan®) N-acetylcysteine (Fluimicil®) Pirfenidone (Esbriet ®) Nintedanib (Ofev®)
Nintedanib (Ofev®) Remt tyrosine kinase. Effectief (FVC) n=1061 INPULSIS-1: 115 (n=309) vs. 240 ml (n=204) na 1 jaar INPULSIS-2: 114 (n=329) vs. 207 (n=219) ml na 1 jaar
Bijwerking: diarree (60% van de gebruikers tegen 18% in de placebo groep)
N. Ahluwalia et al., AJRCCM (2014)
Products that have failed in phaseII/II trials in IPF
(continued)
N. Ahluwalia et al., AJRCCM (2014)
continue
N. Ahluwalia et al., AJRCCM (2014)
Ongoing and recently completed phase II/III trials in IPF
N. Ahluwalia et al., AJRCCM (2014)
Lancet Respir. Med. (2014)
Lancet Respir. Med. (2014)
De rol van superoxide radicalen in fibrose
http://www.pneumotox.com/
Andere **** geneesmiddelen/situaties op pnemotox.com: Stralingsschade Bleomycine Paraquat Nitrofurantoine Aminorex Amiodarone Captopril Phenytoin
