Geneesmiddelen bij osteoporose NOVEMBER 2012
Vzw Farmaka asbl – Onafhankelijk centrum voor geneesmiddeleninformatie
Onafhankelijke artsenbezoekers Lic. Baitar Abdelbari Dr. Evens Bart Apr. Goyen Josée Apr. D'Hooghe Beatrijs Dr. Apr. Lobeau Marieke Lic. Muylle Birgit Dr. Ir. Van Den Maagdenberg Karijn
Ph. De Ruyck Isabelle Dr. de Schaetzen Sybille Dr. Devillers Catherine Dr. Lacroix Sophie Biol. Leroy Thérèse Ph. Nonneman Annick Ph. Pinckaers Nathalie Ph. Vanvolsem Clarisse Dr. Verhaeghen Myriam Dr. Veys Catherine
Systematisch literatuuronderzoek Consensusvergadering RIZIV
WZC-formularium: www.formularium.be Geneesmiddelenbrief
Transparantiefiches BCFI
Inleiding Keuze van het thema
– Demografisch: ↗ levensverwachting, ↗ aandeel ouderen in de bevolking – Fractuur: morbiditeit en mortaliteit – Studies beschikbaar, ook voor de nieuwere molecules
Inhoud – – Doel – –
Preventie broosheidsfracturen Vooral medicamenteuze aanpak
Risico/ baten verhouding Interactief
vooral bij vrouwen
EBM Evidence Based Medicine Clinical Expertise
EBM Best research evidence
Patient values and circumstances
Evidence-based medicine (EBM) requires the integration of the best research evidence with our clinical expertise and our patient’s unique values and circumstances
Methodologie •
Basis – Transparantiefiche BCFI ‘Geneesmiddelen bij osteoporose’ (2008) (update april 2011) – KCE rapport, 159A: ‘Geneesmiddelen ter preventie van osteoporotische fracturen’ (2011)
•
Methodologie Transparantiefiche – Cochrane library + Clinical Evidence – ISDB bronnen – Laatste vijf jaar van de 6 grote tijdschriften (NEJM, Lancet, JAMA, BMJ, An. Int. Med., Arch. Int. Med.) – Laatste vijf jaar van tijdschriften die studieresultaten kritisch becommentariëren (Folia Pharmacotherapeutica, Evidence Based Medicine, ACP Journal Club, Minerva, …)
– Controle van informatie via klinische praktijkrichtlijnen – Advies van Belgische experten
Osteoporose - inhoudstafel Screening met botdichtheidsmeting? Wie behandelen?
Waarom behandelen? Hoe lang behandelen?
Niet medicamenteuze aanpak Medicamenteuze aanpak Ca-vit D
bisfosfonaten Andere geneesmiddelen ANNEX
Screening met botdichtheidsmeting? Geen systematische screening aanbevolen Case finding in functie van risicofactoren • • •
Expert opinion Geen consensus tussen verschillende richtlijnen Geen richtlijnen voor België
•
Meeste Europese richtlijnen: – Bepaal botmineraaldensiteit (BMD) indien risicofactoren – BMD-meting niet steeds aanbevolen indien doorgemaakte broosheidsfractuur
•
Hulpmiddelen:
FRAX
RISICOFACTOREN
Compston 2009, KCE 2011, Kanis 2008
Wie behandelen? • Voorgeschiedenis van broosheidsfractuur • ‘Hoog risico van fractuur’ •
Richtlijnen: geen consensus
•
Bestudeerde populatie in klinische studies: – Voorgeschiedenis van fractuur (meestal vertebraal) en/of – Lage BMD →Beide risicogroepen niet apart onderzocht
•
Populaties geselecteerd door globale risico-evaluatie: geen studies
KCE 2011
Doel van behandeling Vermijden van fractuur → niet-vertebraal, waarvan belangrijkste: heup •
Lage botmineraaldichtheid (BMD)? – = één van de risicofactoren (RF) voor ontstaan broosheidsfractuur – Geen eenvoudige relatie tussen BMD en fractuurrisico
Studies: belang van een klinisch relevant eindpunt→ fractuur Maar: Alle fracturen hebben niet dezelfde klinische impact – Vertebraal : 50 - 70% asymptomatisch – Heup : morbiditeit, mortaliteit
BCFI 2011, BCFI 2004
Niet-medicamenteuze aanpak Eerder zwakke onderbouwing Risico-batenprofiel op algemene gezondheid gunstig •
•
Lichaamsbeweging met gewichtsdragende oefeningen – ↗ BMD, statistisch significant verschil – ↘ heupfractuur, statistisch significant verschil Aanbevelingen:
• • • • • •
Lichaamsbeweging Calciumrijke voeding Blootstelling aan zonlicht Rookstop Beperking alcoholgebruik Valpreventie
2MA (N=25 & N=18) 1 RCT
AANBEVELING DETAILS
CBO 2011, Howe 2011, Korpelainen 2010, Kanis 2008, BCFI 2007, Elders 2005
Medicatie 1e keuze : bisfosfonaten + calcium + vitamine D Calcium + vitamine D
Bisfosfonaten
Andere geneesmiddelen?
→
Beperkte werkzaamheid in globale oudere populatie
• • • •
Meest/best bestudeerde medicatie - Langste ervaring Werkzaam bij personen met hoog risico van fractuur Positieve risico-batenverhouding Studies: altijd + Ca/Vit D Raloxifen (SERM) Teriparatide Strontiumranelaat Denosumab
Juiste plaats is onduidelijk Mogelijk alternatief voor bisfosfonaten
Calcium + Vitamine D (alleen) Te overwegen bij geïnstitutionaliseerde ouderen
R/ CALCIUM
CV RISICO?
Studies Ca+vit D 1MA (N=7 n=68517) • Werkzaam bij globale oudere populatie? Beperkt effect NNT=213/3j (fractuur) – Niet significante resultaten in niet-geïnstitutionaliseerde populatie – Werkzaamheid aangetoond in geïnstitutionaliseerde populatie (menopauzale ♀ en ♂≥65j) ↘heupfracturen en niet-vertebrale fracturen 2MA (N=8 n=46658, N=11, n=52915)
Richtlijnen (geen consensus): •
Bij uitbreiding, te overwegen bij hoogbejaarden en personen met hoog risico van vitamine D tekort SCREENING VIT D ?
1000 tot 1200 mg Ca + 800 IE Vit D /dag VIT D ?
Avenell 2009, BCFI 2007, RECORD 2005, DIPART 2010, Chung 2011
Welk bisfosfonaat ? Alendronaat, risedronaat, zoledronaat: Werkzaamheid aangetoond op niet-vertebrale fracturen Bisfosfonaat meestal + Ca/Vit D
Vertebrale fracturen
Niet-vertebrale fracturen
Heupfracturen
SS SS SS SS
SS (pols) SS NS SS
SS SS SS
Alendronaat/d Risedronaat/d Ibandronaat* Zoledronaat/jaar
*vormen in deze studies niet beschikbaar in België SS = statistisch significant effect vs placebo NS = statistisch niet significant effect vs placebo
Geen rechtstreeks vergelijkend onderzoek Wekelijkse toediening alendronaat-risedronaat: geen studies met fractuuruitkomsten
DETAILS
VEILIGHEID
Wells 2008, Crandall 2012, Lyles 2007, Black 2007, BCFI 2007
Bisfosfonaat: behandelingsduur ? Onderwerp van discussie – Risico-batenverhouding onduidelijk Studies: • FLEX extension (5+5 jaar) – HORIZON-PVT extension (3+3 jaar) – Geen statistisch significant verschil alle klinische fracturen en heupfractuur – Statistisch significant effect op BMD en vertebrale fracturen (inconsistentie tussen studies*) • Beperkte gegevens over veiligheid op lange termijn Richtlijn (geen consensus): • 5 jaar behandelen • Globale herevaluatie van het risico na 5 jaar *Flex (alendronaat): SS verschil klinische vertebrale fracturen, NS morfometrische vertebrale fracturen Horizon (zoledronaat): SS verschil morfometrische vertebrale fracturen, NS klinische vertebrale fracturen Black 2006, Black 2012, Vestergaard 2012, AMB 2007, Bailly 2007
Andere geneesmiddelen? Raloxifen (SERM) Teriparatide Strontiumranelaat
Plaats onduidelijk, mogelijke alternatieven voor bisfosfonaten TABEL
Denosumab Hormonale substitutietherapie
Afgeraden: globaal ongunstige risico-batenverhouding
Calcitonine Fluor Vitamine K
Afgeraden
Annex
Annex - inhoudstafel Risicofactoren
Calcium
Vitamine D
Bronnen
Screening?
NOGG
Supplementen
Werkzaamheid?
België
CV risico?
FRAX
Niet medicamenteus richtlijnen
Bisfosfonaten
Andere
Mannen
Werkzaamheid
Werkzaamheid
Glucocorticoïden
Veiligheid
Raloxifen
Alendronaat
Teriparatide
Risedronaat
Strontiumranelaat
Ibandronaat
Denosumab
Zoledronaat
Hormonale substitutie
Lijst geneesmiddelen
Osteoporose – Risicofactoren • • • • • • • • • • • •
Leeftijd Geslacht gewicht (<60kg) – Body Mass Index (<18-20) Persoonlijk antecedent van fractuur Familiaal antecedent (ouders) van heupfractuur Roken Alcohol (≥ 3 eenheden/d) Glucocorticoïden (>3 maand; ≥7,5 mg/dag) Reumatoïde artritis Secundaire osteoporose Botmineraaldichtheid Valrisico
screen
• Type1 diabetes • Onbehandelde hyperthyroïdie, overgesubtitueerde hypothyroidie • Hyperparathyroïde • Hypogonadisme (chirurgisch ,medicamenteus), anorexia nervosa, hypopituitarisme), vroegtijdige menopauze • Chronische inflammatoire darmziekten (Crohn, colitis ulcerosa ), malnutritie / chronische malabsorpie, coeliackie • COPD, Cushing • Chronische leveraandoeningen • Systeemziekten: (spondylartritis ankylosans , systemische lupus erythematosus) • Geneesmiddelen: aluminium-bevattende antacida, PPI, SSRI, glitazones, anti-epileptica (phenytoïne, phenobarbital), heparine, lithium, medroxyprogesteronacetaat, tamoxifen (vóór menopauze) Kanis 2008, CBO 2011, KCE 2011, National Osteoporosis Foundation
FRAX- Fracture Risk Assessment Tool - WHO
screen
http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=18
Kanis 2008
FRAX
screen
Fracture Risk Assessment tool - WHO • •
Fracture Risk Assessment tool - WHO Hulpmiddel voor berekening fractuurrisico - België – http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=18
•
Wat is een ‘hoog’ risico? Vanaf welk risico behandelen? – Geen consensus – Voorbeelden • Groot Brittanië NOGG (National Osteoporosis Guideline Group) • Belgische publicatie 2010
Kanis 2008, NOGG 2009, Neuprez 2009, Johansson 2010
Behandelen in functie van FRAX risico-score? UK (NOGG)
screen
10 year fracture probability of major osteoporotic fracture (%) Assessment without BMD Assessment with BMD
Treat
Treat Measure BMD
No treatment
No treatment
Geen studies over populaties door FRAX® geselecteerd of die deze drempelwaarden valideren NOGG 2009
Behandelen in functie van FRAX risico-score?
screen
België
Geen studies over populaties door FRAX® geselecteerd Geen studies die deze drempelwaarden valideren
Neuprez 2009, Johansson 2010
Niet-medicamenteus – Richtlijnen Lichaamsbeweging
Gewichtsdragende oefeningen, wandelen, aerobics, weerstandstraining
Calciumrijke voeding
1000 – 1200 mg/d
Blootstelling aan zonlicht
In open lucht, minimum 15 minuten per dag, minimum handen en gezicht onbedekt
VOEDINGSBRONNEN
Rookstop Beperking alcoholgebruik Valpreventie
KCE 2011, SIGN, Gezondheidsraad 2008, Prodigy
Calcium – Voedingsbronnen • • •
Rijkste bronnen: melk, yoghurt, harde kaassoorten Andere goede bronnen: wit brood, sardines, calciumverrijkte sojamelk Bronnen arm aan calcium: boter, room, zachte kazen 200 ml melk
240mg Ca
4 sneetjes wit brood
200 mg Ca
200 ml sojamelk verrijkt met Ca
180mg Ca
60g tofu (gestoomd)
300 mg Ca
125g yoghurt (1 pot)
250mg Ca
90g spinazie (gekookt)
130 mg Ca
30 g harde kaas (1 sneetje)
225mg Ca
150g gekookte boontjes
80 mg Ca
60 g sardines in olie 60g vispasta 60g zalm (blik)
300mg Ca 170mg Ca 50mg Ca
30g sesampasta(tahin)
200 mg Ca
30g amandelen
70 mg Ca
1 sinaasappel
70 mg Ca
Prodigy, SIGN
Calcium – Supplementen 1 g elementair calcium = 2,5 g calciumcarbonaat of 4,74 g calciumcitraat 1,2g elementair calcium = 3g calciumcarbonaat of 5,69 g calcium citraat •
Resorptie calciumcarbonaat (niet citraat) afhankelijk pH van de maag → best tijdens of na de maaltijd → bij achloorhydrie en mogelijk bij PPI-behandeling: voorkeur citraat
•
Interval van enkele uren nodig tussen calcium en bisfosfonaten (calcium vermindert resorptie). Calciuminname meestal aanbevolen ‘s avonds
Folia 2004 , Micromedex 2012
Calcium (+/- Vit D) verhoogd CV risico ? Controversieel onderwerp • • •
Statistisch significant verhoogd risico myocardinfarct Controversiële resultaten (methodologie) Aanbeveling rond supplementen: Patiënten met osteoporosemedicatie of geïnstitutionaliseerde ouderen
Bolland et al. 2010 Design Population MA
Intervention
77% postmenopausal ♀ Ca++ supplements ≥500 mg/d Mean age 75 y vs placebo
N/n 15/ 20072
Duration Outcomes Myocardial infarction 2-4 y
Results HR=1.31 (95% CI 1.02-1.67)
Stroke Mortality
NS NS
Myocardial infarction
RR=1.21 (95% CI 1.01-1.44)
Stroke
RR=1.10 (95% CI 1.00-1.43)
Bolland et al. 2011 MA
Postmenopausal ♀
Ca (1 g/d) + vit D (400 IU) vs placebo
3/ 6y >20000
Abrahamsen & Sahota 2011, Ensrud 2010, Bolland 2010, Bolland 2011
Vitamine D – Screening ? Geen routinematige screening Geen consensus over de risicogroepen die moeten gescreend worden • •
• •
25-hydroxyvitamine D algemeen beschouwd als marker Afwezigheid van een referentietest – Variabiliteit van resultaten tussen verschillende tests – Variabiliteit van de resultaten met eenzelfde test Geen universeel aanvaarde normaalwaarden Geen studies over het nut van een behandeling gebaseerd op serumdosage
NPS 2011, OHTAC 2010, UK 2010, Barake 2012
Vitamine D Fractuur • Associatie [Calcium + Vitamine D] – Werkzaam bij globale oudere populatie? Beperkt effect NNT=213/3j (fractuur) • Niet significante resultaten in niet-geïnstitutionaliseerde populatie 1MA (N=7 n=68517) • Werkzaamheid aangetoond in geïnstitutionaliseerde populatie (menopauzale ♀ en ♂≥65j) ↘heupfracturen en niet-vertebrale fracturen • Vitamine D alleen 2MA (N=8 n=46658, N=11 n=52915) – Niet-convergente resultaten Vallen ? • ↘ vallen bij geïnstitutionaliseerde populatie
1MA (N=5, n=5095)
Andere effecten? • Geen betrouwbare of significante gegevens Avenell 2009, BCFI 2007, RECORD 2005, DIPART 2010, Chung 2011, Cameron 2010
Bisfosfonaten – Werkzaamheid Vertebrale fracturen (N/n)
Non-vertebrale fracturen (N/n)
Heupfractuur (N/n)
NNT=20 - 42 Lage NNT bij hoog risico
NNT=22 - 100 Lage NNT bij hoog risico
(4/2785)
Pols NNT=69 (4/5153)
SS
SS
SS
(4/12143) NS (1/2946)
(3/11786)
Ibandronaat* 1-3 j
(3/2812) SS (symptomatisch) (1/2946)
Zoledronaat*
SS (symptomatisch)
SS
SS
3 jaar
NNT=47
NNT=37
NNT=91
1/7765
1,9 jaar
NNT=47
NNT=33
NS
1/2127
Bisfosfonaten meestal + Ca/Vit D Alendronaat 10mg/d* 1-3 jaar Risedronaat 5mg/d* 2-3 j
N/n
(5/5376) 5/12143 3/4919
*vormen niet beschikbaar in België
Wells 2008, Crandall 2012, Lyles 2007, Black 2007
Veiligheid bisfosfonaten Ongewenste effecten Vaak (1-10%): • Per os: diarree, dyspepsie, buikpijn • IV: infuusreacties (koorts, pijn, artralgie) Zelden maar ernstig: • Slokdarmulcera • Kaakbeennecrose • Voorkamerfibrillatie • Bot- en spierpijn • Atypische fracturen • Zoledroninezuur: na IV toediening↘ nierfunctie tot acute nierinsufficiëntie
Contra-indicaties/Voorzorgen Contra-indicaties • Hypocalcemie • Ernstige nierinsufficiëntie • factoren die de lediging van de oesofagus kunnen vertragen • Zoledroninezuur CI indien GFR<30 ml/min of ernstig vitamine D-tekort. Voorzorgen • Per os: min 100 ml (niet bruisend) water, wacht 1 u of tot na eten om te gaan liggen • Zoledroninezuur: patiënt vooraf goed hydrateren, nierfunctie controleren • Tandzorg met behandeling indien nodig, goede mondhygiëne tijdens behandeling, conservatieve tandzorg
basis
Interacties ↘ absorptie (per os) mogelijk door • inname samen met voedsel • Middelen die aluminium, calcium, ijzer of magnesium bevatten waaronder antacida, minerale supplementen en sommige osmotische laxativa Mogelijke ↗ ongewenste gastrointestinale en renale effecten door NSAID Zoledronaat geëlimineerd via nieren → opgelet indien gebruik met geneesmiddelen die belangrijke invloed hebben op nierfunctie
BCFI 2012, EMA
Alendronaat
basis
detail
Wells 2008 Design Population MA
- postmenopausal ♀ - moderate to high # risk - T-score ≤ -2 or previous vertebral #
Intervention
N/n
Duration Outcomes
Results
Vit D + Ca alendronate 10 mg/d vs. placebo
N= 4 n=2785
1-3 y
Vertebral #
RR= 0.55 (95% CI 0.43-0.69) NNT 20-42 (lower in higher risk groups)
N=5 n=5.376
1-3 y
Hip #
RR= 0.47 (95% CI 0.26-0.85) NNT 22-100 (lower in higher risk groups)
N=4 n=5153
1-3 y
Wrist #
RR= 0.50 (95% CI 0.34-0.73) NNT= 69
Risedronaat
basis
detail
Wells 2008 Design
Population
Intervention
N/n
Duration
Outcomes
Results
MA
- postmenopausal ♀ - T-score ≤ -2 or previous vertebral #
Vit D 500 IU (N=3) + Ca 1g (N=4) risedronate 5 mg/d vs. placebo
N=5 n=12.143
2-3 y
vertebral #
RR= 0.61 (95% CI 0.50-0.76)
non-vertebral #
RR= 0.80 (95% CI 0.72-0.90)
hip #
RR= 0.74 (95% CI 0.59-0.94)
wrist #
NS
Ibandronaat
basis
detail
Crandall 2012 Design
Population
Intervention
N/n
Duration
Outcomes
Results
RCT
-postmenopausal ♀ - low fracture risk
Vit D + Ca ibandronate (different doses) vs. placebo
180
1y
vertebral #
NS
non vertebral #
not reported
hip #
not reported
Vit D + Ca ibandronate (any dose) vs. placebo
N= 3 n=4.919
vertebral #
RR= 0.70 (95% CI 0.54-0.91) in favour of ibandronate
non vertebral #
NS
hip #
not reported
SR
-postmenopausal ♀ - T-score ≤-2 and previous # = high fracture risk
1-3 y
Zoledronaat
basis
detail
HORIZON Recurrent Fracture Trial Design Population
Intervention
RCT
Vit D + Ca 2.127 zoledronic acid iv 1x/year vs. placebo
- mostly postmenopausal ♀ (25% men) - mean age 74.5 y - hip # in previous 3 m
N/n
Duration
Outcomes
Results
1.9 y
any new clinical # (= primary endpoint)
zol= 8.6% vs pla= 13.9% HR= 0.65 (95% CI 0.50-0.84)
clinical vertebral #
zol= 1.7% vs pla= 3.8% HR= 0.54 (95% CI 0.32-0.92)
non vertebral #
zol= 7.6% vs pla= 10.7% HR= 0.73 (95% CI 0.55-0.98)
hip #
NS
mortality
zol= 9.6% vs pla= 13.3% RR= 0.72 (95% CI 0.56-0.93)
post-infusion syndrome
zol= 6.8% vs pla= 0.7% SS Decreased after several infusions
atrial fibrilllation
NS
transient ↑ serum creatinine
NS
Zoledronaat
basis
detail
HORIZON Pivotal Fracture Trial Design
Population
Intervention
N/n
Duration Outcomes
RCT
-postmenopausal ♀ - mean age 73 y - T-score <-2.5 or radiologic evidence of vertebral #
Vit D + Ca zoledronic acid i.v. 1x/y vs. placebo
7.765 3 y
Results
vertebral # (RX) (primary endpoint)
zol= 3.3% vs pla= 10.9% RR= 0.30 (95% CI 0.24-0.38)
clinical vertebral #
zol= 0.5% vs pla= 2.6% RR= 0.23 (95% CI 0.14-0.37)
non vertebral #
zol= 8% vs pla= 10.7% RR= 0.75 (95% CI 0.64-0.87)
hip # (primary endpoint)
zol= 1.4% vs pla= 2.5% RR= 0.59 (95% CI 0.42-0.83)
any clinical #
zol= 8.4% vs pla= 12.8% RR= 0.67 (95% CI 0.58-0.77)
atrial fibrillation
zol= 2.4% vs pla= 1.9% SS
Postinfusion syndrome
zol= 31.6% vs pla= 6.2% SS Decreased after several infusions
transient ↑ serum creatinine
zol= 1.2% vs pla= 0.4% SS
Andere geneesmiddelen
Basis
Plaats onduidelijk R/ + Ca/vitD Raloxifen
Vertebrale # SS
NS
SS
Resultaten niet eenduidig
Teriparatide
Strontiumranelaat
Niet-vertebrale # Heup #
Veiligheid VTE Fataal CVA?
CI: (voorgesch) VTE, immobilisatie
Allergische reacties Hypercalcemie Arthralgie, myalgie
CI: hypercalcemie, andere botaandoening R/ MAX 18 maand
SS ♀>74j, T-score<-3, Neurologische aandoeningen SS
SS
voorgesch vert.# (post-hoc) NNT=50/3j
Denosumab SS
SS
SS NNT=227/ 3j
VTE Ernstige huidreacties
CI: (voorgesch) VTE, immobilisatie EMA-evaluatie CV risico
Cellulitis die hospitalisatie vereist Kaakbeennecrose CI: Hypocalcemie Hypocalcemie Infecties ? Kanker ?
Vestergaard 2012, Barrett-Connor 2006, Neer 2001, Gallagher 2005, O'Donnell 2006, Cummings 2009
Raloxifen
Basis Tabel
Plaats onduidelijk Werkzaamheid • ↘ vertebrale # (klinische) • ↘ borstkanker
Vergoedingsvoorwaarden 1/10/2012
-♀ menopauze • antecedent wervel# of • T-score<-2.5 LWZ of heup
Veiligheid • ↗ VTE • Randsignificante ↗ fataal CVA CI: (Voorgesch) VTE Immobilisatie
Vestergaard 2012, Barrett-Connor 2006, BCFI 2012
Raloxifen
Basis Tabel
Plaats onduidelijk Vestergaard et al. 2012
Design Population MA
Postmenop. ♀ Mean age 67 37% previous # T-score ≤-2.5
Intervention
N/n
Duration
Raloxifen 60/120 mg vs placebo + Ca/Vit D in both groups
5/8282
3y
Outcomes Vertebral # Non-vertebral # Hip #
Results 6.6% / 5.4% vs 10.1% RR=0.6-0.7 (dose depending) NS NS
Barrett-Connor et al. 2006 Design Population RCT
Postmenop. ♀ Mean age 67 y CHD or multiple risk factors for CHD Mean BMI=29
Intervention Raloxifen 60 mg vs placebo + Ca/Vit D in both groups
n
Duration Outcomes Coronary events (I) 10101 5.6 y Invasive breast cancer (I) Fatal stroke VTE Clinical vertebral #
Results NS 40 vs 70 events HR=0.56 (95% CI 0.38-0.83) 59 vs 39 events HR=1.49 (95% CI 1-2.24) 103 vs 71 events HR=1.44 (95% CI 1.06-1.95) 64 vs 97 events HR=0.65 (95% CI 0.47-0.89)
Teriparatide
Basis Tabel
Plaats onduidelijk Werkzaamheid • ↘ vertebrale # • ↘ niet-vertebrale # – 1 RCT statistisch significante ↘ – 1 RCT randsignificante ↘
Veiligheid • Niet significante ↗ risico van ernstige infectie
Vergoedingsvoorwaarden 1/12/2012
-♀ menopauze of ♂ of >6m cortico (7.5mg/d pred.) • ≥12 m bisfosfonaat (of SERM:♀) en • T-score<-2.5 LWZ of heup en • Doorgemaakte wervel# • ≥2# (geen cortico) waarvan ≥ 1# na 12m bisfosfonaat (of SERM: ♀) • ≥1# (cortico) • Aanvraag door specialist
CI: hypercalcemie, andere botaandoening R/ MAX 18 maand Neer 2001, Gallagher 2005, BCFI 2012
Teriparatide
Basis Tabel
Plaats onduidelijk Neer et al. 2001 Design Population RCT
Intervention
Postmenop. ♀ Teriparatide 20 µg s.c. History of 2 vertebral # vs placebo
n
Duration Outcomes Vertebral # 1085 21 m Non vertebral #
+ Ca/Vit D in both groups Hip # Wrist # Humerus # Serious infections
Results 5% vs 14% RR= 0.35 (95% CI 0.22-0.55) NNT= 11 3% vs 6% RR= 0.65 (95% CI 0.43-0.98) NNT= 33 NS NS NS 3.4% vs 2.8% NS
Gallagher et al. 2005 Design Population
RCT
Postmenop. ♀ Previous mean 2.5 #
Intervention
n
Teriparatide 20 µg s.c. vs placebo + Ca/Vit D in both groups
931
Duration Outcomes Vertebral # (I) 21 m Non vertebral #
Results OR= 0.34 (95% CI 0.22-0.54) OR= 0.63 (95% CI 0.39-1)
Strontiumranelaat
Basis Tabel
Plaats onduidelijk Werkzaamheid • ↘ (klinische) vertebrale en niet-vertebrale #
Vergoedingsvoorwaarden 1/10/2012
-♀ ≥80j • antecedent wervel# of • T-score<-2.5 LWZ of heup
↘ # heup ? Niet significante daling in globale populatie (voorgesch # en/of T-Score ≤ -2,5)
Significante daling >74 j, T-score <-3 en voorgesch vertebrale # (post-hoc analyse) Veiligheid CI: (Voorgesch) VTE • ↗ VTE Immobilisatie • ↗ longembool EMA-evaluatie CV risico • Ernstige huidreakties (overgevoeligheidssyndromen): zeer zeldzaam O'Donnell 2006, BCFI 2012
Strontiumranelaat
Basis Tabel
Plaats onduidelijk O'Donnell et al. 2006 Design Population
Intervention
MA
Strontium ranelate 3/5254 2g/d vs placebo + Ca/Vit D N=1 in both groups 2/6572
Postmenop. ♀ Mostly previous vertebral # T-score <-2.5
N/n
1/1977
Duration Outcomes 24-36 m Vertebral # (RX)
36 m
Results RR=0.63 (95% CI 0.56-0.71) NNT=13/3y Subgroup analysis in 80+ (n=1.488) showed efficacy Symptomatic vertebral # RR=0.62 (95% CI 0.47-0.83) Non-vertebral # RR=0.86 (95% CI 0.75-0.98) NNT=58 Hip # NS in total group Post-hoc subgroup of >74 y, T-score <-3 and vertebral # : RR=0.64 (95% CI 0.41-0.99) Serious AE or mortality NS VTE 2.2% vs 1.5% SS Lung embolism 0.8% vs 0.4% SS
Denosumab
Basis Tabel
Plaats onduidelijk Werkzaamheid • ↘ vertebrale # (radiologische) • ↘ niet-vertebrale # • ↘heup # • Geen statistisch significant verschil versus alendronaat (fractuur) Veiligheid • Niet significante ↗ risico van ernstige infectie en kanker
Vergoedingsvoorwaarden 1/10/2012
-♀ menopauze • antecedent wervel# of • T-score<-2.5 LWZ of heup
-♂ prostaatCA, hormoonablatie • antecedent wervel# • T-score <-2.5 LWZ of <-1 heup
CI: Hypocalcemie
Cummings 2009, BCFI 2012
Denosumab
Basis Tabel
Plaats onduidelijk Cummings et al. 2009 Design Population RCT
FREEDOM Intervention
n
Duration Outcomes Vertebral # (RX) (I) ♀ 60-90 y Denosumab s.c. 2x/year 7868 3 y -4.0 < T-score <-2.5 vs placebo Non vertebral # 25% previous vertebral # No previous serious # + Ca≥1000mg/Vit D Hip # in both groups
Results 2.3% vs 7.2% RR=0,32 (95% CI 0,26-0,41) NNT=22 6.5% vs 8% HR=0,80 (95% CI 0,67-0,95) NNT=72 0.7% vs 1.2% HR=0,60 (95% CI 0,37-0,97) NNT=227 Total adverse events NS Cancer 7.8% vs 7.1% NS Serious infections 3.4% vs 2.8% NS
Denosumab vs alendronaat: # - geen statistisch significant verschil (niet primair eindpunt) (N=2 n=1693)
DTB 2012, Prescrire 2011, Bijl 2011, Cummings 2009
Hormonale substitutietherapie
Basis
Afgeraden: ongunstige risico-batenverhouding Geconjugeerd oestrogeen +/- medroxyprogesteronacetaat • Statistisch significante ↘ fracturen (vertebraal en niet-vertebraal) • Statistisch significante ↗ cardiovasculaire incidenten, VTE • Niet statistisch significante ↗ borstkanker
1 RCT, n= 16608 (E+P) en 10739 (E)
1 RCT
Tibolon: Toegenomen risico cerebrovasculaire incidenten Fyto-oestrogenen: - Resultaten niet eenduidig - Slechte methodologische kwaliteit Drospirenon + estradiol: enkel studies met BMD, geen info over fractuur
WHI 2004, Cummings 2008, Michiels 2009, Levis 2011, DTB 2009
Osteoporose bij mannen •
Zeer weinig interventiestudies – Lichaamsbeweging: lager risico fractuur, waaronder heup – Studies met geneesmiddelen: te schaars, vaak BMD als uitkomstmaat Geneesmiddel Alendronaat 10mg/d
Vertebraal SS (RX) NS (symptomatisch)
Niet-vertebraal
Risedronaat 2.5mg/d Voorgesch CVA Zoledronaat 5mg/j
1 cohort, n=2205
Heup
n 241
SS NNT=16
280
NS
1199
Primaire osteoporose of door hypogonadisme
SS (Rx)
NS
Teriparatide 20 or 40µg/d
SS (serious) NS (total) SS
NS
335
NS (any fracture)
1468
Denosumab 60mg sc 2x/y (prostaatCA)
Michaëlson 2007, Ebeling 2008, Boonen 2012, Orwoll 2000, Crandall 2012, Smith 2009
Osteoporose door glucocorticoïden Risico dosisafhankelijk • Substantieel botverlies met ≥ 7,5 (5) mg prednisolone/d per os (>3 m) Studies • Heterogeen (populatie-aandoeningen) • Meerderheid BMD • ↘ vertebrale # enkel aangetoond voor risedronaat 5 mg/d Aanbeveling (CBO – NL) • Behandel met bisfosfonaat indien R/prednisolon (of equivalent) voorzien >3m – > 15mg/d (of antecedent van fractuur) – 7,5 tot 15mg/d bij menopauzale vrouw of man> 70 j • BMD-bepaling indien 7,5 tot 15mg/d bij niet-menopauzale vrouw of man < 70 j Kanis 2007, Kerremans 2007, BCFI 2008, CBO 2011
Geneesmiddelen Geneesmiddel Bisfosfonaten
Merknaam
Dosering
Toedieningswijze
Alendronaat
Fosamax® en generieken
10mg/d 70mg/w
Per os
Risedronaat
Actonel® en generieken
5mg/d 35mg/w
Per os
Ibandronaat
Bonviva® en generieken
150mg /m
Per os
3mg /3m
I.v.
Zoledronaat
Aclasta®
5mg/j
I.v.
Raloxifen
Evista®
60mg/d
Per os
Teriparatide
Forsteo®
20µg/d
S.c.
Strontiumranelaat
Protelos®
2g/d
Per os
Denosumab
Prolia®
60mg/6m
S.c.
SERM
BCFI 2012
Referenties
• •
• • • • • • • • •
Abrahamsen, B. & Sahota, O., 2011. Do calcium plus vitamin D supplements increase cardiovascular risk?. BMJ, 342, p.d2080. AMB, 2007. Osteoporosetherapie mit Alendronat über das fünfte Jahr hinaus meist nicht wirksamer als Plazebo. Arzneimittelbrief, 41, p.19b. Avenell, A., Gillespie, W. & Gillespie, L., 2009. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, (CD000227). Bailly, C., 2007. Continuing alendronate for an additional 5 years maintained bone mineral density in postmenopausal women. ACP Journal Club, 146, p.64. Barake, M., Daher, R. & Salti, I., 2012. 25-hydroxyvitamin D assay variations and impact on clinical decision making. J Clin Endocrinol Metab, 97, 99.835-43. Black, D., Delmas, P. & Eastell, R., 2007. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporis. N Engl J Med, 356, pp.1809-22. Black, D. & Schwartz, A.E.K.,2006. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA, 296, pp.2927-38. Bolland, M., Avenell, A. & Baron, J., 2010. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ, 341, p.c3691. Bolland, M., Grey, A. & Avenell, A., 2011. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ, 342, p.d2040. Boonen, S., Reginster, J.Y., Kaufman J.M., et al. Fracture Risk and Zoledronic Acid Therapy in Men with Osteoporosis. N Engl J Med, 367, pp. 1714-23 Cameron, I., Murray, G. & Gillespie, L., 2010. Interventions for preventing falls in older people in nursing care facilities and hospitals. Cochrane Database of Systematic Revieuws, (2), p.CD005465.
• • • • • • •
• • • • • • •
BCFI, 2004. Preventie en behandeling van postmenopauzale osteoporose. Folia Pharmacotherapeutica, 31, pp.64-70. BCFI, 2007. Preventie en behandeling van postmenopauzale osteoporose. Folia Pharmacotherapeutica, 34, pp.55-9. BCFI, 2008. Osteoporose door corticosteroïden. Folia Pharmacotherapeutica, 35, p.13. BCFI, 2011. Geneesmiddelen bij osteoporose. Transparantiefiche 2008, Update 2011. BCFI, 2012. Gecommentarieerd Geneesmiddelen Repertorium. CBO, 2011. Richtlijn osteoporose en fractuurpreventie. Derde herziening. Chung, M., Lee, J. & Terasawa, T., 2011. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Int Med, 155, pp.827-38. Compston, J., A, C. & Cooper, C., 2009. Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK. Maturitas, 62, pp.105-8. Crandall, C., Newberry, S. & Gellad, W., 2012. Treatment to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis: update of a 2007 report. Cummings, S., Ettinger, B. & Delmas, P., 2008. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med, 359, pp.697-708. Cummings, S., San Martin, J. & McClung, M., 2009. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med, 361, pp.756-65. DIPART, 2010. Patient level pooled analysis of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. BMJ, 340, p.b5463. DTB, 2009. Drospirenone in HRT? Drug Ther Bull, 47, pp.41-4. DTB, 2012. Denosumab for postmenopausal osteoporosis?. 50, pp.6-8.
• • • • • • • • •
• • • •
Ebeling, P., 2008. Osteoporosis in men. N Engl J Med, 358, pp.1474-82. Elders, P., Leusinck, G. & Graafmans, W., 2005. NHG-Standaard osteoporose. Huisarts Wet, 48, pp.559-70. EMA, 2011. EMA concludes class review of bisphosphonates and atypical fractures. (www.ema.europe.eu) Ensrud, K., 2010. Revieuw: calcium supplements increase risk for myocardial infarction but not mortality or stroke in adults. ACP Journal Club, 153, pp.JC5-7. Hoogervorst, E., 2008. Testosterone supplementation did not prevent cognitive decline or increase bone mineral density in older men. ACP Journal Club, 148, pp.JC 3-4. Jamal, S., 2006. Calcium did not prevent fractures in elderly women. Evid Based Med, 11, p.149. Johansson, H., Kanis, J.A. & McCloskey, E.V., 2011. FRAX® model for the assessment of fracture probability in Belgium. Osteoporos Int 22:453-461. DOI 10.1007/s00198-010-1218-1 Kanis, A., Burlet, N. & Cooper, C., 2008. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis Int, 19, pp.399-428. Kanis, J., Johnell, O. & Oden, A., 2008. FRAXTM and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporosis Int, 19, pp.385-97. Kanis, J., Stevenson, M. & McCloskey, E., 2007. Glucocorticoid-induced osteoporosis: a systematic review and cost-utility analysis. Health Technol Assess, 11. KCE, 2011. Geneesmiddelen ter preventie van osteoporosische fracturen. KCE Reports, 159A. Kerremans, A., 2007. Medicamenteuze behandeling van osteoporose. Geneesmiddelenbulletin, 41, pp.25-33. Korpelainen, R., Keinanan-Kiukaanniemi, S. & Nieminen, P. 2010. Long-term outcomes of exercise: follow-up of a randomized trial in older women with osteopenia. Arch Int Med, 170, pp.1548-56.
• • • • • • • • •
• • • •
Levis, S., Strickman-Stein, N. & Ganjei-Azar, P., 2011. Soy isoflavones in the prevention of menopausal bone loss and menopausal symptoms. Arch Int Med, 171, pp.1363-9. Lyles, K., Colon-Emeric, C. & Magaziner, J., 2007. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med, 357, pp. 1799-809. Michaëlsson, K., Olofsson, H. & Je, s.K., 2007. Leisure physical activity and the risk of fracture in men. PLoS Med, 4(6), p.e199. Michiels, B., 2008. Tibolon voor oudere menopauzale vrouwen? Minerva, 7, pp.146-147. Mok, C., Ying, K. & To, C., 2011. Raloxifen for prevention of glucocorticoid-induced bone loss: a 12-month randomized doubleblinded placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis, 70, pp.778-84. MRS, f., 2012. Neer, R., Arnaud, C. & Zanchetta, J., 2001. Effect of paratyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med, 344, pp.1434-41. Nelson, H., Haney, E. & Dana, T., 2010. Screening for osteoporosis: an update from the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Int Med, 153, pp.99-111. Neuprez, A., Johansson, H., Kanis J.A. 2009. Rationalisation du remboursement des médicaments de l’ostéoporose: de la mesure isolée de la densité osseuse à l’intégration des facteurs cliniques de risque fracturaire. Validation de l’algorithme FRAX®. Rev Med Liège; 64:12:612-619. NOGG 2009. Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis. London, UK: National Osteoporosis Guideline Group. NPS, 2011. Testing and treating vitamin D deficiency. NPS News, (72). OHTAC, 2010. Clinical utility of vitamin D testing. Orwoll, E. Ettinger, M. & Weiss, S., 2000. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med, 343, pp/604-10.
•
• • • • • •
Prodigy. (http://prodigy.clarity.co.uk/osteoporosis_prevention_of_fragility_fractures/management/scenario_management/self_care_an d_lifestyle_advice/calcium_and_vitamin_d#-488721) SIGN. (http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/71/annex4/html) Smith, M., Egerdie, B. & Hernandez, N., 2009. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med, 361, pp.745-55. UK, C., 2010. Consensus vitamin D position statement. Vestergaard, P., Mosekilde, L. & Langdahl, B., 2012. Fracture prevention in postmenopausal women. BMJ Clinical Evidence. Wells, G., Cranney, A. & Peterson, J., 2008. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, CD001155. WHI, 2004. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 291, pp.1701-12.
