GAUCHER DISEASE
AN IMMUNOELECTRON MICROSCOPIC AND BIOCHEMICAL STUDY
ROB WILLEMSEN
Front cover: Lysosomal glucocerebroside deposits in a splenic macrophage of a patient with type 1 Gaucher disease. Inset: "Scientist" by Birgit WiI.lemsen-Horsten (photography Ruud Koppenol; lay-out Tar van Os)
GAUCHER DISEASE
AN IMMUNOELECTRON MICROSCOPIC AND BIOCHEMICAL STUDY DE ZIEKTE VAN GAUCHER EEN IMMUNOELECTRONENMICROSCOPISCHE EN BIOCHEMISCHE STUDIE
PROEFSCHRIFT
TER VERKRIJGING VAN DE GRAAD VAN DOCTOR AAN DE ERASMUS UNIVERSITEIT ROTTERDAM OP GEZAG VAN DE RECTOR MAGNIFICUS PROF. DR. P.W.c. AKKERMANS M.A. EN VOLGENS BESLUIT VAN HET COLLEGE VOOR PROMOTIES
DE OPENBARE VERDEDIGING ZAL PLAATSVINDEN OP WOENSDAG 27 SEPTEMBER 1995 OM 13.45 UUR
door
ROBERT WILLEMSEN
geboren te Breda
PROMOTIECOMMISSIE PROMOTOR:
Prof. Dr. H. Galjaard
OVERIGE LEDEN:
Prof. Dr. J.F. Jongkind Prof. Dr. W. van Ewijk Dr. E.!. Ginns
""~drukt
door: Drukkerij Haveka B.V., Alblasserdam
Dit proefschrift werd bewerkt binnen de vakgroep Celbiologie en Genetica van de Faculteit der Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen van de Erasmus Universiteit te Rotterdam. Het onderzoek werd financieel gesteund door de Stichting Klinische Genetica regio Rotterdam. Subsidie voor de drukkosten van dit proefschrift werd verleend door Philips Nederland afdeling BU-Analytical, Leica Rijswijk en door Aurion Wageningen.
Vision is the art of seeing things invisible Gonathan Swift 1667-1745)
Voor mijn ouders Aan Birgit en de kinderen
CONTENTS CHAPTER I 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. CHAPTER II
THE LYSOSOMAL SYSTEM Function of lysosomes Substrate delivery pathways to lysosomes Biosynthesis and targeting of lysosomal proteins Lysosomes and storage diseases References
GLUCOCEREBROSIDASE AND GAUCHER DISEASE
ILl. Historical perspective 11.2. Characteristics of glucocerebrosidase and its interaction with saposins 11.3. Clinical phenotype 11.4. Therapy II.5. Animal models II.6. References CHAPTER III
3 3 9 14 16
25 26 28 36 45 47
THE EXPERIMENTAL WORK
III. 1. Objectives IIL2. Results and discussion IIl.3. References SUMMARY SAMENVATrING DANKWOORD CURRICULUM VITAE LIST OF PUBLICATIONS ABBREVIATIONS
63 63 69 71
75 79 83 85 89
APPENDIX PAPERS I - V Paper I
91
Willemsen R,. VanDongen JM, Ginns EI, Sips HJ, Schram AW, Tager JM, Barranger JA, Reuser AJJ (1987). Ultrastructural localization of glucocerebrosidase in cultured Gaucher's disease fibroblasts by immunocytochemistry. J NeuroI234:44-51.
Paper II
109
Willemsen R, VanDongen JM, Aerts JMFG, Schram AW, Tager JM, Goudsmit R, Reuser AJJ (1988). An immunoelectron microscopic study of glucocerebrosidase in type 1 Gaucher's disease spleen. Ultrastr Pathol12: 471-478. Paper III
123
Tybulewicz VLJ, Tremblay ML, LaMarca ME, Willemsen R, Stubblefield BK, Winfield S, Zablocka B, Sidransky E, Martin BM, Huang SP, Mintzer KA, Westphal H, Mulligan RC, Ginns EI (1992). Aninlal model of Gaucher's disease from targeted disruption of the mouse glucocerebrosidase gene. Nature 357:407-410. Paper IV
133
Willemsen R, Tybulewicz VLJ, Sidransky E, Eliason WK, Martin BM, LaMarca ME, Reuser AJJ, Tremblay ML, Westphal H, Mulligan RC, Ginns EI (1995). A biochemical and ultrastructural evaluation of the Gaucher phenotype developing from targeted disruption of the murine glucocerebrosidase gene. Molec Chern Neuropathol in press. Paper V
151
Willemsen R, Tibbe JJM, Kroos MA, Martin BM, Reuser AJJ, Ginns EI (1995). A biochemical and immunocytochemical study on the targeting of alglucerase. Histochem J in press.
Barranger, J.A. & Ginns, E.I. (1989) Glucosylceramide lipidoses: Gaucher disease. In: The Metabolic Basis of Inherited Disease (C.R. Scriver et al. eds.) pp. 1677-1698. McGraw-Hill, New York. Barton, N.W., Brady, RO., Dambrosia, J.M. &, DiBisceglie, A.M. (1991) Replacement therapy for inherited enzyme deficiency-macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher disease. N. Engl. J. Med. 324, 1464-1470. Beutler, E., Dale, G.L. & Kuh/, W. (1980) Replacement therapy in Gaucher disease. In Enzyme Therapy in Genetic Diseases (RJ. Desnick ed.), Vol. 2 pp. 369-381. Alan R Liss., New York. Brady, RO. & Barton, N.W. (1994a) Enzyme replacement therapy for Gaucher disease: Critical investigations beyond demonstration of clinical efficacy. Bioch. Med. and Metab. BioI. 52, 1-9. Brady, RO. (1984) Enzyme replacement in the sphingolipidoses. In: Molecular Basis of Lysosomal Storage Disorders G.A. Barranger and RO. Brady eds.) pp. 461-478. Academic Press, New York. Brady, RO. & Barton, N.W. (1994b) Development of effective enzyme therapy for metabolic storage disorders. International Pediatrics 9, 175-180. Figueroa, M.L., Rosenbloom, B.E., Kay, AG., Garver, P.G., Thurston, D.W., Koziol, JA., Gelbart, T. & Beutler, E. (1992) A less costly regimen of alglucerase to treat Gaucher's disease. N. Engl. J. Med. 327, 1632-1636. Furbish, F.5., Steer, c.J., Krett, N.L. & Barranger, J.A (1981) Uptake and distributi on of placental glucocerebrosidase in rat hepatic cells and effect of sequential deglycosylalion. Bioch/m. Biophys. Acta 673, 425-434. Furbish, F.S., Steer, c.J., Barranger, J.A., Jones, E.A. & Brady, RO. (1978) The uptake of native and desialylated glucocerebrosidase by rat hepatocytes and Kupffer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 81, 1047-1053. Grabowski, G.A. (1993)Gaucher disease. Enzymology, genetics and treatment. In: Advances in Human Genetics (H. Harris and K Hirschhorn eds.) pp. 377-441. Plenum Press, New York. Hoogeveen, AT., Willemsen, R, Meyer, N., DeRooij, KE., Roos, RA.C., VanOm men, G-J.B. & Galjaard, H. (1993) Characterization and localization of the Huntington disease gene product. Hum. Molec. Genet. 12, 2069-2073. Hubbard, AL., Wilson, G., Ashwell, G. & Stukenbrok, H. (1979) An electron microscope autoradiographic study of the carbohydrate recognition systems in rat liver. 1. Distribution of 125I-ligands among the liver cell types. J.Cell BioI. 83, 47-64. Morrone, S., Pentchev, P.G., Baynes, J. & Thorpe, S. (1981) Studies in vivo of the tissue uptake, cellular distribution and catabolic turnover of exogenous glucocerebrosidase in rat. Biochem. J. 194, 733-742. Pontow, S.E., Kery, V. & Stahl, p.o. (1992) Mannose receptor. Int. Rev. of Cytology 137B, 221-244. Sato, Y. & Beutler, E. (1993) Binding, internalization, and degradation of mannoseterminated glucocerebrosidase by macrophages. J. Clin. Invest. 91, 1909-1917. Willemsen, R, VanDongen, J.M., Aerts, J.M.F.G., Schram, AW., Tager, J.M., Goud smit, R & Reuser, AJ.J. (1988) An immunoelectronmicroscopic study of glucocerebrosidase in type 1 Gaucher's disease spleen. Ultrastr. Pathol. 12, 47l-478. Willemsen, R, VanDongen, J.M., Ginns, E.!., Sips, H.J., Schram, AW., Tager, J.M.,
164
Barranger, ).A. & Reuser, A.).). (1987) Ultrastructural localization of glucocerebrosidase in cultured Gaucher's disease fibroblasts by immunocytochemistry. ). Neural. 234, 44-5l. Zimran, A., Elstein, D., Kannai, R., Zevin, S., Hadas-Halpern, 1., Levy-Lahad, E. & Cohen, Y. (1994) Low-dose enzyme replacement therapy for Gaucher disease: effcts of age, sex, genotype and clinical features on reponse to treatment. Am. j. Med. 97,3-13.
165
Stellingen behorende bij het proefschrift
GAUCHER DISEASE An immunoelectron microscopic and biochemical study
I
Immunoelectronenmicroscopische lokalisatie van normale en gemuteerde eiwitten levert een essentiele bijdrage aan het inzicht in de pathogenese van erfelijke ziekten. Dit proefschrift II
Gebrek aan informatie over de subcellulaire pathologie van genetisch gemodificeerde muizen kan leiden tot onjuiste conclusies. Dit proefschrift III De effectiviteit van de behandeling van Gaucher patienten met Ceredase™ kan wellicht verhoogd worden door een meer efficiente cellulaire "targeting" van het toegediende glucocerebrosidase.
Dit proefschrift IV
De prevalentie van de type 1 vorm van de ziekte van Gaucher moet worden bepaald aan de hand van het phenotype in plaats van het genotype. Horowitz et al., Hum Mutation (1994):1-11. V Bij de in vitro bestudering van de klinische heterogeniteit binnen een lysosomale stapelingsziekte verdient het de voorkeur een celtype te kiezen waarbij in vivo daadwerkelijk stapeling optreedt. Willemsen el a/., UZtraslr Palhol (1993):515-527. VI
In de discussie over de behandeling met hoge-dosis versus lage-dosis Ceredase™ van type 1 Gaucher patienten zouden voorstanders van het hoge-dosis behandelingsschema moeten aantonen dat dit een beter resultaat geeft.
VII
Wetenschappelijk onderzoek naar de vermeende positieve bijdrage van homeopathie aan de reguliere gezondheidszorg zou zich in analogie met de reguliere geneesrniddelen ook moeten richten op de eventuele toxische effecten van homeopathische geneesmiddelen. VIII
De fysiologische betekenis van het fructaanmetabolisme in planten kan aileen worden begrepen door vergelijking van isogene planten die aileen verschillen door de aan- of afwezigheid van fructaanstofwisseling. Hendry et al., New Phytol (1993):3-14. Pilon-Smits et al., Plant Physiol (1995):125-130.
IX Het aanbieden van steeds goedkopere ziektekostenverzekeringen door verzekeraars waarbij steeds meer risicograepen worden uitgesloten bedreigt de solidariteitsgedachte binnen de gezondheidszorg. X
Het typeert de huidige Nederlandse politiek dat in de discussie of twee gedetineerden in een cel mogen worden opgesloten een grate betrokkenheid van de politici waargenomen kan worden, terwijl deze totaal afwezig is als het gaat om de vraag of psychiatrische patienten een kamer met vier tot zes lotgenoten moeten delen.
XI IJzel en ZOAB = Zeer Ongeluk(kig) Asfalt Beton. XII
De verzorging en de opvoeding van kinderen is ook een carriere.
Rotterdam, 27 september 1995
Rob Willemsen
