Metabolic Syndrome and Diabetic Vascular Disease Tri Hanggono Achmad Bagian Biokimia, Fakultas Kedokteran – Universitas Padjadjaran Abstrak Adanya peningkatan terhadap penanganan penyakit kardiovaskular pada dua dekade terakhir ini telah berbuah pada penurunan mortalitasnya. Namun, belakangan ini terlihat adanya kecenderungan mortalitas akibat penyakit kardiovaskular yang kembali meningkat, bukan saja di negara-negara barat, namun juga di kawasan Eropa timur, negara-negara pecahan Uni Soviet, serta banyak negara sedang berkembang di kawasan Asia. Alasan yang paling rasional untuk menjelaskan perubahan fenomena epidemiologi dari penyakit kardiovaskular ini adalah adanya peningkatan keadaan yang dikenal sebagai sindroma metabolik, yaitu suatu kumpulan gangguan metabolisme dan klinis yang ditandai oleh adanya penurunan HDL-kolesterol, peningkatan trigliserida, gula darah yang tinggi, resistensi insulin, obesitas, dan hipertensi. Penurunan HDL-kolesterol dianggap meningkatkan risiko terjadinya penyakit kardiovaskular karena sedikitnya tiga alasan, yaitu HDL dinilai dapat mencegah terhadap atherogenesis, rendahnya kadar HDL menggambarkan adanya peningkatan lipoprotein yang mengandung apoB yang bersifat atherogenik, dan rendahnya HDL umumnya berkaitan dengan faktor risiko non-lipid dari sindroma metabolik. Non-insulin dependent diabetes melitus merupakan akibat dari kegagalan sel β-pankreas untuk mengkompensasi secara adekuat gangguan fungsi insulin pada individu dengan resistensi insulin. Kemampuan untuk mempertahankan derajat kompensasi hiperinsulinemia, yang penting untuk mencegah intoleransi glukosa pada individu dengan resistensi insulin merupakan proses homeostasis yang penting. Kombinasi resistensi insulin dengan kompensasi terhadap hiperinsulinemia menentukan berkembang tidaknya penyakit jantung koroner. Sindroma metabolik merupakan hasil interaksi antara gangguan genetik dengan perubahan gaya hidup, yang akan muncul saat seorang dengan kecenderungan genetik mendapatkan sindroma metabolik mengalami obesitas. Gangguan metabolik dan klinik yang ditemukan pada sindroma metabolik memberikan risiko yang lebih besar terhadap penyakit kardiovaskular ketimbang risiko penyakit jantung koroner lainnya bila berdiri sendiri. Sangatlah beralasan jika berbagai aspek dari sindroma metabolik ini berperan penting menyebabkan gangguan kardiovaskular pada penderita diabetes melitus.
Metabolic Syndrome and Diabetic Vascular Disease Tri Hanggono Achmad Department of Biochemistry, Faculty of Medicine – Universitas Padjadjaran Abstract Following a marked improvement in the management of cardiovascular disease in the last two decades, mortality was found to be reduced. However, recent observations show that the decrease in cardiovascular mortality has reached plateu and is even increasing, not only in western countries, but also in Eastern Europa, former Russia, and many developing countries in Asia. The prominent rasional reason for this change in epidemiology of cardiovascular disease is the tremendious increase of condition known as the metabolic syndrome, a cluster of metabolic and clinical disorders characterized by low HDL-cholesterol, elevated triglycerides, elevated blood glucose, insulin resistance, overweight, and elevated blood pressure. The reduced level of HDL-cholesterol may increase the risk for cardiovascular disease because HDL may protect directly against atherogenesis, a low HDL level may indicate the presence of increase atherogenic apo B-containing lipoproteins, and a low HDL commonly associates with the non lipid risk factors of the metabolic syndrome. Noninsulin dependent diabetes melitus results from failure on the part of the pancreatic β-cell to compensate adequately for the defect in insulin action in insulin-resistant persons. The ability to maintain the degree of compensatory hyperinsulinemia necessary to prevent loss of glucose tolerance in insulin-resistant persons does not represent an unqualified homeostatic action. Combination of insulin resis tance and compensatory hyperinsulinemia predisposes to the development of coronary heart disease. Metabolic syndrome results from an interaction of genes and lifestyle, and is expressed when genetically susceptible people gain weight. The risk of cardiovascular events confered by the presence of the metabolic syndrome was greater than the risk associated with any of the individual components. It seems reasonable to suggest that the various facets of Metabolic syndrome are involved to a substantial degree in the cause and clincial course of cardiovascular events in diabetic persons/
Pendahuluan Penyakit kardiovaskular masih merupakan penyebab kematian utama di negara-negara industri, yaitu sebesar 40 %, jauh diatas kanker. Penyakit ini juga menjadi penyebab terbesar perawatan di rumah sakit dan kecacatan yang menetap, serta menimbulkan beban ekonomi dan sosial yang sangat berarti. Penting pula untuk disadari, bahwa walau telah terdapat penurunan angka kesakitan akibat penyakit kardiovaskular di beberapa wilayah, seperti daerah Amerika utara dan Eropa utara, jumlah penderita penyakit jantung kembali mengalami peningkatan di seluruh dunia. Keadaan ini terutama ditemukan didaerah pecahan Uni Soviet dan di banyak negara-negara sedang berkembang di kawasan Asia Selatan dan Asia Tenggara, seja lan dengan adanya industrialisasi, urbanisasi dan perubahan gaya hidup.
Penjelasan yang dianggap paling rasional terhadap pola epidemik baru dari penyakit kardiovaskular ini adalah adanya peningkatan keadaan yang dikenal sebagai sindroma metabolik (metabolic syndrome - MetS). Sindroma ini dikenal dengan adanya gambaran seperti rendahnya HDL-kolesterol, tingginya trigliserida, meningkatnya gula darah, adanya tanda-tanda resistensi insulin, ditemukannya overweight (yang ditandai dengan peningkatan lingkar pinggang atau indeks massa tubuh), dan peningkatan tekanan darah. Dapat dipastikan bahwa kombinasi dari berbagai gangguan metabolik atau klinik tersebut jauh lebih berperan menimbulkan penyakit kardiovaskular ketimbang masing-masing gangguan berdiri sendiri. Diagram dibawah ini menunjukkan pengaruh gejala atau gambaran kelainan metabolik atau klinik terhadap risiko kelainan kardiovaskular.
2.5
2
-In s u li
-C
sa tise b O R e s itn
isn e tre p iH
O d s ra tio M In / u k e
se d ire cy lg y rT
0.5
LD H
1
S teM
1.5
0
Mets dan komponen MetS
Gambar 1. Odds ratio untuk infark miokardium dan stroke. Jadi MetS merupakan kelompok faktor-faktor risiko metabolik yang ditemukan pada seorang individu dan telah diketahui merupakan faktor risiko multidimensional untuk penyakit kardiovaskular. MetS juga berhubungan dengan adanya peningkatan risiko terjadinya diabetes tipe2, yang pada gilirannya juga merupakan faktor risiko utama untuk penyakit kardiovaskular. Sesuai dengan judulnya, tulisan ini akan menitikberatkan pembahasan pada hubungan antara metabolic syndrome dengan resistensi insulin, dislipidemia serta perannya pada terjadinya gangguan kardiovaskuler pada diabetes. Metabolic syndrome Metabolic syndrome (MetS) telah dikenal di Amerika serikat sejak 1988. Kumpulan faktor risiko penyakit kardiovaskular ini, seperti hipertensi, intoleransi glukosa,
peningkatan trigliserida, dan rendahnya HDL-kolesterol, pada dekade tahun delapan puluhan pertama kali dikenal sebagai syndroma X. Disamping itu, beberapa gangguan metabolik lainnya juga berhubungan dengan sindroma ini, diantaranya termasuk obesitas, micro-albuminuria, dan abnormalitas pada proses fibrinolisis dan koagulasi. Resistensi insulin dianggap sebagai denominator umum dari MetS. Kenyataannya, resistensi insulin ditemukan pada obesitas, diabetes tipe-2, dan banyak kejadian hiperte nsi, hipertrigliseridemia dengan kadar HDL-kolesterol yang rendah. MetS ditandai oleh adanya obesitas (khususnya obesitas sentral), dislipidemia, hiperglikemia, dan hipertensi secara bersamaan. Sindroma ini banyak ditemukan, mengenai sekitar 40% masyarakat usia diatas 50 di Amerika Serikat, dan hampir 30% di Eropa. Prevalensi MetS meningkat sejalan dengan penambahan usia, dan mengenai lebih dari 40% mereka dengan usia diatas 60 tahun. Berbagai penelitian terakhir menunjukkan hubungan MetS dengan peningkatan faktor risiko terhadap penyakit jantung koroner, infark jantung dan stroke. Peningkatan risiko terhadap morbiditas dan mortalitas penyakit kardiovaskular akibat MetS ini tidak berhubungan dengan faktor risiko lainnya yang dikenal signifikan berperan, seperti merokok, kadar LDL-kolesterol atau konsumsi alkohol. Secara definitif, dikenal 2 macam kelompok kriteria yang diajukan oleh badan kesehatan dunia (WHO) dan National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III), sebagaimana terlihat pada tabel berikut ini. Ketentuan WHO : Adanya impaired fasting glucose atau impaired glucose tolerance atau diabetes disertai 2 (dua) atau lebih kriteria berikut : - Ratio pinggang : pinggul > 0,85 (wanita) > 0,9 (pria) dan atau BMI > 30 kg/m2 - Trigliserida ≥ 150 mg/dl dan atau HDL-kolesterol < 40 mg/dl - Tekanan darah ≥ 140/90 mm Hg - Microalbuminuria : laju ekskresi albumin urin ≥ 20 g/min atau ratio albumin :creatinin ≥ 30 mg/g Ketentuan NCEP ATP III : Ditemukannya 3 (tiga) atau lebih kriteria berikut : - Obesitas abdominal > 102 cm untuk pria - Lingkar pinggang > 88 cm untuk wanita - Trigliserida ≥ 150 mg/dl - HDL-kolesterol < 40 mg/dl untuk pria < 50 mg/dl untuk wanita - Tekanan darah ≥ 130/85 mm Hg - Gula darah puasa ≥ 110 mg/dl Adanya perbedaan ketentuan kriteria MetS menggambarkan besarnya variasi gambaran MetS serta permasalahannya yang ditemukan pada masyarakat.
MetS-obesitas dan resistensi insulin Metabolic syndrome merupakan hasil interaksi antara gaya hidup dan kelainan bawaan (genetik), dan terekspresikan pada saat individu yang memiliki kelainan atau kecenderungan genetik terhadap penyakit ini mengalami peningkatan berat badan atau obesitas. Sekitar 20-40% atau bahkan lebih masyarakat di berbagai negara dikatakan memiliki kecenderungan genetik memperoleh gangguan MetS. Bersamaan dengan meningkatnya angka overweight di masyarakat sejalan dengan perubahan gaya hidup akibat diit yang tidak terkendali, maka meningkat pula kejadian MetS. Pertanyaannya adalah, bagaimana obesitas berkaitan dengan faktor risiko metabolik, atau apakah obesitas merupakan faktor risiko yang mendasari terjadinya MetS? Melihat adanya kenyataan bahwa tidak semua individu dengan overweight atau obesitas mengalami MetS, maka perlu diperhatikan adanya dua faktor lain yang berperan yaitu kecenderungan genetik dan resistensi insulin. Hal sejalan dengan gambaran MetS yang sangat bervariasi antar individu di masyarakat, yang mendukung peran kecenderungan genetik pada pola MetS yang ditemukan. Bukti lainnya adalah adanya perbedaan kecenderungan terhadap faktor risiko metabolik dan bentuk kelainannya pada kelompok etnik yang berbeda. Pada beberapa populasi seperti di Asia selatan, ditemukan tingginya prevalensi MetS kendati dengan obesitas yang ringan, yang menunjukkan tingginya peran kecenderungan genetik. Kompleksnya pengaturan jalur metabolisme memberikan alasan besarnya peran kecenderungan genetik pada variasi bentuk MetS yang ada. Oleh karena itu tidaklah mengherankan jika variasi genetik memiliki hubungan yang erat dengan obesitas dalam menentukan bentuk MetS. Apabila demikian, maka patogenesis dari MetS tidak akan dapat dijelaskan secara menyeluruh sebelum dasar variasi genetiknya dapat terungkap. Peran insulin sebagai pengatur utama pada berbagai jalur metabolisme, seperti karbohidrat, lipid, dan protein, akan memberikan konsekuensi pada adanya gangguan metabolisme akibat gangguan fungsi insulin. Kebanyakan individu dengan MetS mengalami resistensi insulin, yang berakibat mereka mengalami gangguan metabolisme berbagai nutrien. Oleh karena itu tidaklah berlebihan jika beberapa peneliti menyebut MetS sebagai sindroma resistensi insulin. Pada banyak individu dengan obesitas umum ditemukan gangguan fungsi insulin pada otot skelet. Meskipun obesitas sendiri dapat menyebabkan resistensi insulin, apakah derajat resistensi insulin seperti ini cukup untuk menimbulkan MetS? Tampaknya peran kecenderungan genetik akan menentukan kekuatan resistensi insulin untuk berat-ringannya MetS. Pertanyaan berikutnya adalah, apakah semua faktor risiko metabolik berakar pda adanya resistensi insulin? Belum cukupnya bukti, walaupun sebagian besar dapat diterangkan, menyebabkan banyak pihak tetap menyebutkan kumpulan faktor risiko untuk terjadinya penyakit kardiovaskular ini sebagai MetS. Meskipun demikian, sejumlah ilmuwan diabetes dan ahli endokrin berpendapat bahwa MetS patut disebut sebagai sindroma resistensi insulin. Kemampuan insulin untuk mendorong uptake glukosa sangat bervariasi antar individu, dan perbedaan ini serta bagaimana seorang individu berusaha mengkompensasinya merupakan salah satu hal yang mendasari berkembangnya MetS. Pemikiran ini didasarkan pada teori bahwa non-insulin-dipendent diabetes melitus (NIDDM) disebabkan oleh kegagalan sel -pankreas untuk mengkompensasi secara adekuat gangguan fungsi insulin pada ndividu i dengan resistensi terhadap insulin. Ini
menunjukkan bahwa kemampuan untuk mempertahankan derajat kompensasi hiperinsulinemia, yang penting untuk mencegah intoleransi glukosa pada individu dengan resistensi insulin merupakan proses homeostasis yang penting. Kenyataanya, kemampuan kompensasi terhadap hiperinsulinemia pada penderita dengan resistensi insulin lebih banyak tidak cukup adekuat untuk mencegah berkembangnya penyakit jantung koroner. Dengan kata lain, terlepas dari derajat kemampuan kompensasi dari sel -pankreas, semakin seseorang mengalami resistensi insulin, akan memiliki prognosis yang semakin buruk. Selama seorang dengan resistensi insulin masih mampu responsiv untuk meningkatkan sekresi insulinnya, dekompensasi yang nyata terhadap homeostasis glukosa masih dapat dicegah. Pada saat respon sekresi insulin telah menurun sampai suatu titik dimana kadar asam lemak bebas (free fatty acid – FFA) plasma meningkat secara bermakna, konsentrasi glukosa plasma akan meningkat dengan segera, hal ini kemungkinan disebabkan oleh adanya produksi glukosa hati yang tidak bisa ditekan lagi. Keadaan ini menggambarkan eratnya hubungan antara resistensi insulin dengan metabolisme lipid pada penderita diabetes. Peningkatan kadar insulin sebagai kompensasi dari resistensi insulin juga akan mendorong hepar meningkatkan produksi very low density lipoprotein (VLDL) yang kaya akan trigliserida, keadaan yang dapat menyebabkan hipertrigliseridemia. Pada individu dengan fungsi sekresi insulin yang masih bertahan, khususnya individu non-diabetik, terdapat hubungan yang relatif linier antara tingkat resistensi insulin dengan konsentrasi insulin plasma, yang berarti bahwa semakin tinggi tingkat resistensi insulin, semakin kuat hiperinsulinemianya. MetS dan dislipidemia. Bentuk dislipidemia pada MetS meliputi tingginya trigliserida, apolipoprotein-B (apo-B), dan small dense LDL, serta rendahnya HDL-kolesterol. Hubungan antara dislipidemia yang aterogenik pada MetS lebih kompleks dibanding peran LDL-kolesterol; abnormalitas dislipidemia yang beragam pada MetS menjadikannya sukar untuk diidentifikasi secara menyendiri dalam kontribusinya sebagai faktor risiko penyakit kardiovaskular. Hal ini berkait pula dengan timbulnya dislipidemia ini yang juga saling terkait atau sulit untuk dipisahkan satu dengan yang lainnya. Dislipidemia yang beragam ini sudah dapat dipastikan akan memberikan kontribusi yang bermakna terhadap timbulnya aterosklerosis. Satu hal yang perlu diperhatikan adalah bahwa peningkatan apo-B total dapat tumpang tindih dengan LDL-kolesterol. Pada individu normal, apo-B terutama ditemukan pada LDL, dimana hanya sedikit terdapat pada VLDL. Jika didapatkan peningkatan trigliserida, maka jumlah yang lebih besar dari apo-B akan didapatkan pada VLDL. Dengan adanya dislipidemia pada MetS ini, kadar LDLkolesterol pada fraksi LDL menurunkan peran jumlah partikel LDL yang ada, karena partikel-partikel ini sudah mengalami pengurangan kolesterol. Pada MetS, dislipidemia sering disertai peningkatan apo-B yang abnormal. Banyak bukti menunjukkan bahwa lipoprotein yang mengandung apo-B bersifat aterogenik. Apakah jenis lipoprotein pembawa apo-B yang berbeda memiliki potensi aterogenitas yang berbeda, sampai saat ini belum dapat dipastikan. Bentuk dislipidemia pada MetS menunjukkan perlunya perhatian terhadap bentuk lipid lainnya selain LDL, sebagai faktor risiko terhadap penyakit kardiovaskular. Hal yang cukup mengemuka lainnya adalah peran HDL-kolesterol yang rendah. Penurunan HDLkolesterol dikatakan meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular; jika demikian,
bagaimana mekanismenya? Setidaknya ada tiga kemungkinan. Pertama, HDL dapat secara langsung mencegah berkembangnya aterosklerosis. Kedua, rendahnya kadar HDL menunjukkan adanya peningkatan lipoprotein yang mengandung apo-B yang bersifat aterogenik. Ketiga, rendahnya HDL biasanya berhubungan dengan adanya faktor nonlipid lainnya yang ditemukan pada MetS. Keadaan ini menjadikan HDL sebagai marka faktor risiko yang kuat. MetS dan Penyakit kardiovaskular Banyak studi prospektif menunjukkan bahwa obesitas akan meningkatkan risiko terhadap penyakit kardiovaskular. Hubungan ini terbentuk tampaknya diakibatkan oleh adanya perubahan-perubahan metabolisme yang terjadi. Obesitas akan mempengaruhi metabolisme lipid dan glukosa, pengaturan tekanan darah, pengaturan proses trombosis dan fibrinolisis, serta reaksi inflamasi. Berbagai kerusakan terjadi pada masing-masing sistem tersebut. Perlu disadari bahwa obesitas sendiri tidak akan cukup untuk menimbulkan MetS, atau dengan kata lain, obesitas berperan namun tidak cukup kuat untuk menyebabkan MetS. Hal ini menunjukkan perlunya faktor lain, seperti pengaruh genetik dan aging. Untuk itu sangatlah sukar menentukan semua faktor-faktor patogenik yang menghubungkan obesitas dengan risiko penyakit kardiovaskular. Kesulitan ini meningkat dengan adanya kenyataan bahwa aterogenesis merupakan proses yang menahun, dimana perubahan dinding vaskular terjadi secara perlahan. Dengan demikian sangatlah tidak bermanfaat menilai secara individual potensi aterogenik dari masingmasing komponen risiko MetS. Diagram dibawah ini menunjukkan kelompok kelainan yang ditemukan pada MetS serta pengaruhnya terhadap terbentuknya penyakit kardiovaskular.
Genetik
Insulin
Lingkungan
hyperinsulinemia a Intoleransi glukosa
triglycerida
Small dense LDL
HDL-kolesterol
Uric Acid
Tekanan drh
PAI-1
CVD
Gambar 2. Hubungan komponen MetS dengan penyakit kardiovaskular
Dari diagram di atas terlihat resistensi insulin dan hiperinsulinemia sebagai kompensasinyalah yang menjadi pusat kelainan. Toleransi glukosa yang normal atau mendekati normal dapat dipertahankan jika seorang dengan resistensi insulin mampu mempertahankan keadaan hiperinsulinemia kronis, yang merupakan hasil upaya kompensasi dari sel -pankreas. Namun sayangnya, upaya mempertahankan homeostasis glukosa ini diikuti oleh dampak lainnya seperti abnormalitas metabolisme lipid, meningkatnya tekanan darah, dan peningkatan aktifitas PAI-1, hiperuricemia, yang semuanya bersifat aterogenik sehingga mendorong terbentuknya penyakit kardiovaskular. Berdasarkan hal tersebut, wajarlah untuk dimengerti bahwa berbagai faset dari MetS terlibat pada berbagai tingkat sebab dan perjalanan terbentuknya penyakit kardiovaskular. Daftar Bacaan. 1. Barter P., The metabolic syndrome: A major public health issue. MetS insights, No.1, 2003:4 2. Grundy S.M., What is the contribution of obesity to the metabolic syndrome? Endocrinology and Metabolism Clinics, Vol.33, No.2, 2004. 3. Reaven G.M., Insulin resistance and its consequences: Non-insulin-dependent diabetes mellitus and Coronary heart disease. In: LeRoith D., Taylor S.I., and Olefsky J.M., eds: Diabetes Mellitus: A fundamental and clinical text. LippincottRaven. 1996:509-519. 4. Klein S. and Romijn J.A., Obesity. In: Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S., and Polonsky K.S. eds: Williams Textbook of Endocrinology. Saunders. 2003:1625-1626. 5. Buse J.B., Polonsky K.S., and Burant C.F., Type 2 Diabetes Mellitus. In: Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S., and Polonsky K.S. eds: Williams Textbook of Endocrinology. Saunders. 2003:1440-1441.
Metabolic Syndrome and Diabetic Vascular Disease Tri Hanggono Achmad Department of Biochemistry Faculty of Medicine – Universitas Padjadjaran Dipresentasikan pada Simposium Endokrinologi Klinik V – 2004 Hotel Hyatt Regency Bandung, 18-20 Juni 2004
Atherosclerosis: - disease of muscular arteries - thickened inner layer (fatty deposits & fibrous tissue) --> hardening of the arteries - involves coronary & cerebral vessels --> myocardial infarctions & strokes --> majority of deaths in industrialized countries --> additional killer disease in developing countries
T&t Multimedia
Atherosclerosis: significant progress in health impact --> death IHD - 50 %, strokes - 70% --> increase life expectancy 5 years due to : - prevention :- change habits - smoking - diet (cholesterol, saturated fat) - control hypertension - improved treatment methods - recurrence prevention T&t Multimedia
Table1. RISKFACTORSFORATHE
ROSCLEROSIS
Major
Lesser, Uncertain, quantitated
Non-modifiable Increasingage Malegender Familyhistory Geneticabnormalities Potential Controllable Hyperlipidemia Hypertension Cigarettesmoking Diabetes
Obesity Physical inactive Stress (typeApersonality) Homocysteine Postmenopausal estrogen defici High carbohydrateintake Alcohol Lipoprotein(a) Hardened(trans) unsaturated f Chlamydiapneumoniae
or
Non-
ency
at intake
T&t Multimedia
Trend in cardiovascular disease
Males
Females
520
500
480
460
440
420
400 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
Global prevalence of type 2 diabetes estimates and projection T&t Multimedia
rts uata/nadI Moitar sddO 0.5
0
ecnatsi-r se
ytisebO
n ilusnI
LDH
isnetrepi H
sedirecyl gyrT
-C
SteM
2.5
2
1.5
1
Mets dan komponen MetS
T&t Multimedia
Definitions of the metabolic syndrome according to world health organization (WHO) and National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) criteria Risk factors Defining level NCEP ATP III definition: 3 or more of the following criteria Abdominal obesity > 102 cm, Men Waist circumference Triglycerides HDL-cholesterol
>88 cm, Women 150 mg/dL < 40 mg/dL, Men < 50 mg/dL, Women
Blood pressure 130/85 mm Hg WHO definition Fasting glucose 110 mg/dL Impaired fasting glucose or impaired glucose tolerance or diabetes plus 2 or more of: Waist-to-hip ratio
> 0.85 (women) or > 0.9 (men) and/or BMI > 30 kg/m2
Triglycerides
150 mg/dL and/or HDL-cholesterol < 40 mg/dL
Blood pressure
140/90 mm Hg
Microalbuminuria
urinary albumin excretion rate 20 µg/min or albumin/creatinine ratio 30 mg/g T&t Multimedia
Glucose
D-Glucose Ca++
K+
Gq Protein
Gq Protein Phospholipase
Glucose Organelles
Ca++
IP3
Adenyl Cyclase Ca++
ATP DiAcyl Glyserol Glucose-6-P
Ca++
C-AMP
Ca++
Glycolysis Calmodulin
Krebs Cycle
Protein Kinase-C Activated
Protein Kinase-A Activated
Protein Phosphorylation
Insulin Secretion T&t Multimedia
Glucose
P
P P Ras
Tyr- P
P Syp
SOS Grb 2
Level I
SHC P
-Tyr
Tyr- P
IRS-1 p85
P60/55
Grb 2
P110
PI-3K
Raf
P70-S6 kinase
MEK MAPK
P90-kinase
Level II
GLUT 4 S6 Phosphorylation Activation of Glycogen synthesis
Nuclear protein Phosphorylation
Level III Lipid Synthesis
Glycogen synthesis
Growth & Gene Expression
Protein synthesis
Glucose Transport T&t Multimedia
Chronology of Insulin Action
SECONDS
Binding to the insulin receptor Receptor autophosporylation Activity of the receptor protein tyrosine kinase
MINUTES
Activation of hexose transport Alterations intracelullar enzymatic activities Change in gene regulation Insulin-induced receptor internalization and downregulation Phosporylation of the insulin receptor by other protein kinases
HOURS
Induction of DNA, RNA, protein, and lipid synthesis Cell growth Maximum down-regulation of the insulin receptor T&t Multimedia
Insulin bound to receptor sites
ATP Tyr
P
Tyrosine kinase domains
Tyr Tyr
P
P
Tyr Tyr Tyr
P
Carbonil-terminal domains
Tyr
p60
Translocation of GLUT-4
IP3-kinase
P ADP P Target protein
Tyr
p110 Tyr
IRS-1
GLUT-4
Lipid metabolism Amino acid uptake Ion transport P70-kinase
P90-kinase
Glicogen synthesis
p85
DNA synthesis Kinase activation Transcription factor phosphorilation
Protein synthesis
T&t Multimedia
GENETIC CLASSIFICATION OF NIDDM I.
Genetically characterized forms of NIDDM A. Maturity-onset diabetes of the young (MODY) 1. MODY1-linked to chromosome 20q 2. MODY2-linked to glucokinase (7p13-15) 3. MODY3-linked to chromosome 12q 4. Others B. Defects in the insulin gene (11p15) 1. Familial hyperproinsulinemia 2. Mutant insulin molecules C. Defects in the insulin receptor (10p13) 1. Leprechaunism 2. Type A syndrome of insulin resistance 3. Rabson-Mendenhall syndrome D. Mutation in mitochondrial gene for tRNALev 1. Maternally inherited diabetes with neurosensory deafness 2. MELAS syndrome E. Mutation in GLUT2 glucose transporter (3q26) (one case only) T&t Multimedia
GENETIC CLASSIFICATION OF NIDDM II. Genes involved in ordinary NIDDM A. Genes with some evidence for involvement 1. HLA locus-DR4 (6p21-23)-in elderly persons with NIDDM only 2. Glucagon receptor gene (17q25) 3. Insulin receptor substrate-1 (2q76) 4. Glucogen synthase (19q 13) 5. Intestinal fatty acid-binding proteins (4q) 6. RAD (2q3637) B. Genes for which significant involvement has been ruled out 1. Insulin gene (11p15) 2. MODY genes (20q, 7p, 12q) 3. ATP-sensitive K+ channel (21q22) 4. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor (6p21) 5. GLUT2 (3q36) 6. GLUT4 (17p13) 7. Insulin receptor (19p13) T&t Multimedia
T&t Multimedia
Atherogenic dislipidemia in MetS
-High triglyceride -High apolipoprotein-B interrelated -High small dense LDL -Low HDL-cholesterol
difficult to identify solely role
Low HDL-cholesterol --- CVD -HDL prevent atherogenesis -Low HDL-cholesterol increase apo-B containing lipoprotein (atherogenic) -Low HDL-cholesterol related to other non lipid MetS factor
T&t Multimedia
Cardiovascular events
Occurrence x 3
Type 2 diabetes
Dyslipidemia
Triglycerides HDL-C
Fasting glucose
Glycemia
HDL O < 40 mg/dL HDL O < 50 mg/dL TG 150 mg/dL BP 130/85 mmHg
Obesity
Blood pressure
NCEP ATP II
110 mg/dL
Hypertension
Environment
Waist circumference
Metabolic 3 or more criteria Fasting glucose Syndrome 110 mg/dL HDL O < 40 mg/dL HDL O < 50 mg/dL
Lifestyle
Genetic
Waist O > 102 cm O > 88 cm
T&t Multimedia
Genetic influence
Insulin resistance
Environmental influence
hyperinsulinemia
Glucose intolerance
Increased triglyceride
Small, Dense LDL
Decreased HDLcholesterol
Uric Acid
Increased Blood pressure PAI-1
Coronary Heart disease T&t Multimedia
Peripheral glucose delivery
Primary defect
Primary defect
INSULIN Impaired insulin dependent vasodilatation
Vascular lipid deposition
Arterial Tone
endothelin
Decrease arterial compliance and impaired endothelial function
Decrease insulin dependent glucose uptake
Insulin
Vascular smooth muscle cell growth
vasoconstriction
[Ca]i in vascular smooth muscle cell
Medial hypertrophy
Adiposity (upper body adiposity)
Arterial tone
Sodium retention
hypervolemia
HYPERTENSION T&t Multimedia
Atherogenesis Importance appreciated many years &clear pathological hallmarks --> mechanism elusive & incompletely understood --> progress insidiously many years before symptoms develop --> difficult to track early development --> difficult relate severity w/ lesions type --> risk factor identification depend on clinical symptom, not to severity of lesions Research area:- identification risk factors - morphologic characterization - chemical composition analysis - explore molecular & cellular component - development & progression of plaque All interconnected T&t Multimedia
Atherogenesis: response to injury hypothesis specialized protective form inflammatory fibro-proliferative response to repeated insult excessive --> distinct disease process
T&t Multimedia
Hyperlipidemia, Hypertension, Smoking, Toxins, Hemodynamic, factors, Immune reactions, Viruses
Endothelial Injury/Dysfunction Monocyte adhesion and emigran into intima
Cholesterol efflux via HDL
LDL Lumen Endothelium Foam cells
Macrophage
LDL Cytokines (e.g.,IL-1,MCP-1) +
Lipid uptake
Oxidized LDL
Extracellular matrix system
Proliferation of smooth muscle cells
Intima Extracellular lipids and necrotic cells
Cytokines/Growth Factors
Internal elastic membrane
Migration of smooth muscle cells Smooth muscle cells
Media Normal Vessel
Progressive development of Artherosclerotic plaque
T&t Multimedia
T&t Multimedia
T&t Multimedia
Powered Powered by: by: MIR MIR Center Center FK FK UNPAD UNPAD
T&t Multimedia
