FZ februari 2010

Aan de Minister van Volksgez ondheid, Welz ijn en Sport Postbus 20350 2500 EJ Den Haag

Uw brief v an

10 nov ember 2009

Farmatec/FZ-2969066

19 februari 2010

Ons kenmerk

Behandeld door

Doorkiesnummer

ZA/2010027076

mw . J.E. de Boer

(020) 797 85 23

Onderw erp

CFH-rapport 10/02: certoliz umab pegol (Cimz ia® ) Geachte heer Klink, In uw brief van 10 nov ember 2010 heeft u het College v oor z orgverzekeringen (CVZ) verz ocht een beoordeling uit te v oeren over de v raag of het middel certoliz umab (Cimz ia® ) onderling v ervangbaar is met een middel dat is opgenomen in het v erzekerde pakket. De Commissie Farmaceutisch Hulp (CFH) v an het CVZ heeft de inhoudelijke beoordeling inmiddels afgerond. De overw egingen hierbij treft u aan in het CFH-rapport dat als bijlage is toegev oegd. Op basis van dit oordeel van de CFH heeft het CVZ z ijn adv ies ov er opname van certoliz umab (Cimz ia® ) in het verzekerde pakket vastgesteld. Adv ies CVZ Het CVZ adviseert u om het middel certoliz umab aan te w ijzen als een te verzekeren prestatie en certoliz umab (Cimz ia® ) op te nemen in het Geneesmiddelenvergoedingssy steem. Achtergrond Certoliz umab is een TNF alfa blokker en is geregistreerd in combinatie met methotrexaat voor de behandeling van matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis bij v olwassenen die onv oldoende reageren op 'disease modify ing antirheumatic drugs' (DMARDs), waaronder methotrexaat. Bij intolerantie v oor methotrexaat of indien v erdere behandeling met methotrexaat ongew enst is, kan certoliz umab pegol als monotherapie w orden gegeven. Certoliz umab is in de handel als injectievloeistof 200 mg/ml; 1 ml. De overige TNF alfa blokkers adalimumab, infliximab en etanercept die eveneens bij reumatoïde artritis w orden toegepast z ijn opgenomen op bijlage 1A van de Regeling farmaceutische hulp in cluster OLO4AAAP V.

Pagina 2 - ZA/2010027076 Uitkomsten CFH beoordeling In de v ergadering van 8 februari 2010 heeft de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) z ich uitgesproken over het toepassen van certoliz umab bij reumatoïde artritis. Het eindoordeel v an de CFH ov er de therapeutische waarde van certoliz umab bij deze indicatie luidt: “Bij de behandeli ng van reumat oïde artrit is heeft certolizumab pegol een t herapeut ische waarde vergelijkbaar met de andere TN F-α blokkers.” Ov erwegingen CVZ Op grond v an bov enstaande overwegingen kan w orden geconcludeerd dat certoliz umab onderling vervangbaar is met de andere TNF-α blokkers adalimumab, infliximab en etanercept. Het CVZ adiseert u Cimz ia® op te nemen in het Geneesmiddelenvergoedingssy steem in groep 0L04AAP V op bijlage 1A met een standaarddosering v an 14 mg.

Hoogachtend,

dr. P.C. Hermans Voorz itter Raad van Bestuur

R apport

CFH-rapport 10/02 certolizumab pegol (Cimzia® )

Vastgesteld in de CFH-vergadering van 8 februari 2010

Uitgave

Colle ge voor zorgve rzekeringe n Postbus 320 1110 AH Diemen Fax (020) 797 85 00 E-mail [email protected] Internet www.cvz.nl

Volgnummer Afdelin g Auteur Doorkiesnummer

29119593 Pakket Dr. M . van de r Graaff Tel. (020) 797 8892

Bestellingen

CFH-rapporten st aan op de we bsite (www. cvz.nl).

Inho ud: pag. 1

1.

Inleiding

2

2.

Nieuwe chemische ve rbinding 2.a.

2

certolizumab pegol (Cimzia® )

2

2.a.1.

V oorstel fabrikant

2

2.a.2.

Beoordeling opname in het GVS

2

2.a.3.

Beoordeling criteria onde rlinge vervangbaarhe id

3

2.a.4.

Conclusie onde rlinge vervangbaarhe id

3

2.a.5.

Standaarddosis

4

2.a.6.

Conclusie plaats in het GVS

4

2.a.7.

Literatuur

4

3.

Conclusie

Bijlage(n) 1.

Brief van de minister van V olksgezondhe id, W elzijn en S port d. d. 10 novembe r 2009

2.

Farmacothe rapeutisch rapport Cimzia®

1. Inleiding In de brief van 10 novembe r 2009 verzoekt de minister van V olksgezondhe id, W elzijn en S port de voorzitter van het Colle ge voor zorgve rzekeringe n een inhoude lijke toetsing uit te voere n over Cimzia® .

- CONCEPT -

Pagina 1 van 4

2. Nieuwe chemische verbinding 2.a. cert olizumab pegol (Cim zia®) Samenstelling

Injectievloe istof 200 mg/ml; 1 ml.

Geregi streerde indicatie

Behande ling in combinatie met methotrex aat van matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis bij volwasse ne n die onvoldoe nde re agere n op 'dise ase modifying antirheumatic dru gs' (DM ARDs), waaronder methotrex aat. Bij intolerantie voor methotrex aat of indie n ve rde re behandeling met methotrexaat onge we nst is, kan ce rtolizumab pe gol als monothe rapie worden gege ve n.

2.a.1. Voorstel fabrikant Plaatsing op bij lage 1A van de Regeling zorgverzeke ring.

2.a.2. Beoordeling opname in het GVS Om de plaats van een ge neesmidde l in het GVS te kunnen vaststellen moet eerst worden beoordee ld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenome n genee smidde len. V oor ve rgelijking komen de in het GVS opgenome n TNF-α blokkers adalimumab, infliximab e n etane rce pt in aanme rking. De TNF-α blokke rs zijn opgenome n op bij lage 1A van de Regeling farmaceutische hulp in cluster 0L04AAAP V. Omdat adalimumab, infliximab en etane rce pt zijn opgenome n op bijlage 2 van de Rege ling farmaceutische hulp, zijn e r nade re voorwaarde n ve rbonde n aan het recht op vergoeding van deze midde len.

2.a.3. Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Gelijksoortig indicatiegebied

De TNF-α blokke rs adalimumab, infliximab en et ane rcept zijn evenee ns ge registreerd voor behande ling in combinatie met methotrexaat van reumatoïde artritis bij volwassene n die onvoldoe nde re agere n op DMARDs. Alle 3 TNF-alf a blokke rs worden bij de be hande ling van reumatoïde artritis voor ee n maximale effectiviteit gecombinee rd met methotrexaat. Etanerce pt en adalimumab ku nne n net als ce rtolizumab ook eventueel als monotherapie worde n toege past; infliximab is net als ce rtolizumab pegol bij reumatoïde artritis alleen gere gistree rd in combinatie met methotrex aat. De TNF-α blokke rs adalimumab, infliximab en et ane rcept zijn daarnaast ge re gistreerd voor ande re indicatie s dan alleen reumatoïde artritis. Het betreft onde r mee r juveniele reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica, psoriasis e n artritis psoriatica; adalimumab en infliximab ook voor de ziekte van Crohn en infliximab bovendien voor colitis ulce rosa. De hoofdindicatie is e chter reumatoïde artritis die onvoldoe nde re ageert op DMARDs; zie CFH-rapport 07/13. Binne n de TNF-α blokkers is e r gee n ve rschil in hoofdindicatie. Conclusie: het indicatiege bied van ce rtolizumab pe gol is gezien de hoofdindicatie reumatoïde artritis gelijksoortig aan dat van ande re TNF-α blokkers.

- CONCEPT -

Pagina 2 van 4

Gelijke toedieningsweg

Certolizumab pe gol is net als de andere TNF-α blokke rs allee n in ee n parenterale toedie ningsvorm beschikbaar. Conclusie: e r is sprake van een gelijke toedie ningwe g ten opzichte van die van de ande re TNF-α blokkers.

Bestemd voor dezelfde leeftijdsc ategorie

Certolizumab pe gol is net als de andere TNF-α blokke rs adalimumab, infliximab e n etanerce pt bij reumatoïde artritis allee n be stemd voor pe rsonen ou der dan 18 jaar. Conclusie: certolizumab pegol is be stemd voor dezelfde leeftijdscategorie als de ande re TNF-α blokke rs.

Klinische relevante verschillen in eigensch appen

De overwe gingen bij dit criterium zijn gebasee rd op het farmacothe rapeutisch rapport van ce rtolizumab pe gol, dat als bij lage is toe gevoegd. De werkz aamheid van ce rtolizumab pe gol in de ge re gistree rde dosering is allee n aangetoond in combinatie met M TX na onvoldoe nde re agere n op monotherapie met M TX in onderzoek voor een periode van ee n half tot 1 jaar. In deze populatie had certolizumab pegol ee n st atistisch significant effect ten opzichte van placebo op de RA-symptomen e n op de progre ssie van de radiologische ge meten ge wrichtsschade. In een indirecte ve rge lijking in deze populatie valt de respons in dezelfde range als die van ee n TNF-α blokker, abatace pt, tocilizumab e n rituximab. Certolizumab pegol is onvoldoende onderzocht als monotherapie in een populatie waarin ee rder gebruik van M TX heeft gefaald vanwege intolerantie voor methotrexaat of waarin voortzetten met methotrexaat niet geschikt was. Ce rtolizumab pe gol is niet onde rzocht na onvoldoe nde re spons op een TNF-α blokke r. Het bijwerkingenprofie l van ce rtolizumab pe gol is op basis van indire cte verge lijking ve rgelijkbaar met dat van de ande re TNFα blokkers. Rekening moet worde n ge houde n met een verminderde afwee r tegen infectie s en maligniteiten, infusie re acties e n een moge lijke ve rhoging van het cardiovasculaire risico. De ervaring met certolizumab is bepe rkt en geringe r dan met de andere TNF-α blokke rs. De toepasbaarheid van certolizumab pegol is op basis van indirecte ve rgelijking verge lijkbaar met die van de ande re TNF-α blokke rs. Het gebruiksgemak is ve rge lijkbaar met adalimumab en etane rce pt, die ook subcutaan worden toe ge die nd. Conclusie: e r zijn gee n klinisch rele vante ve rschillen in eige nschappe n ve rge leke n met de ande re TNF-α blokke rs.

2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid Op grond van bove nstaande ove rweginge n kan worde n geconcludee rd dat certolizumab pegol onde rling vervangbaar is met de ande re TNF-α blokke rs adalimumab, infliximab e n etane rce pt in clu ster 0L04AAAP V.

2.a.5. Standaarddosis V oor ce rtolizumab pe gol is een DDD van 14 mg vastgesteld. De fabrikant stelt een standaarddosis voor van 14 mg; 14 mg per dag komt ove reen met de in de re gistertekst genoemde onderhoudsdose ring van 200 mg om de 2 weke n. De standaarddosis voor ce rtolizumab pe gol kan worde n vastge steld op 14 mg. - CONCEPT -

Pagina 3 van 4

2.a.6. Conclusie plaats in het GVS Certolizumab pe gol (Cimzia® ) kan worden geplaatst op bijlage 1 A van de Re geling zorgve rzekering in groep 0L04AAAP V met een standaarddosis van 14 mg.

2.a.7. Literatuur -Farmacothe rapeutisch rapport Certolizumab pe gol -CFH-rapport 07/13, Infliximab (Remicade), vastge steld in de CFH-vergade ring van 23 april 2007. -CFH-rapport 03/26, Adalimumab (Humera), vastgesteld in de CFH-vergade ring van 8 dece mber 2003.

3. Co nclusie Certolizumab pe gol (Cimzia® ) kan als onderling ve rvangbaar worden be schou wd met de andere TNF-α blokke rs adalimumab, infliximab e n etanerce pt en kan worden geplaatst in groe p 0L04AAAP V op bijlage 1A van de Rege ling zorgverzekering met een standaarddose ring van 14 mg.

De V oorzitter van de Commissie Farmaceutische Hulp

De S ecretaris van de Commissie Farmaceutische Hulp

Prof. dr. J.H.M . S chelle ns

Dr. M . van de r Graaff

- CONCEPT -

Pagina 4 van 4

29118990 eindve rsie ce rtolizumab pe gol (Cimzia® )

Farmacot herapeut isch rapport certolizumab pegol (Cimzia®) bij de indicat ie reumatoïde art ritis 1. Samenvatting De Commissie Farmaceutische Hulp heeft een farmacotherapeutisch rapport vastgesteld v oor het geneesmiddel certoliz umab pegol (Cimz ia® ) injectievloeistof. Voor de bepaling v an de therapeutische waarde is vergeleken met andere biologicals, met name met andere TNF-α blokkers. Hierbij is z ij tot de v olgende conclusies gekomen: De w erkz aamheid van certoliz umab pegol in de geregistreerde dosering is alleen aangetoond in combinatie met MTX na onv oldoende reageren op monotherapie met MTX in onderz oek v oor een periode v an een half tot 1 jaar. In deze populatie had certoliz umab pegol een statistisch significant effect ten opz ichte van placebo op de RA-sy mptomen en op de progressie v an de radiologische gemeten gew richtsschade. In een indirecte vergelijking in dez e populatie valt de respons in een dezelfde range als die van een TNF-α blokker, abatacept, tociliz umab en rituximab. Certoliz umab pegol is onv oldoende onderz ocht als monotherapie in een populatie waarin eerder gebruik v an MTX heeft gefaald vanw ege intolerantie v oor methotrexaat of w aarin v oortzetten met methotrexaat niet geschikt was. Certoliz umab pegol is niet onderz ocht na onv oldoende respons op een TNF-α blokker. Voor het in kaart brengen van v oor en nadelen van certoliz umab pegol ten opz ichte van andere biologicals z ijn direct vergelijkende studies nodig in combi natie met (20-25 mg/w eek) MTX. De gegevens ov er de veiligheid op de lange termijn bij reumatoïde artritis z ijn beperkt. Het bijw erkingenprofiel van certoliz umab pegol is op basis v an indirecte vergelijking vergelijkbaar met dat van de andere TNF-α blokkers. Rekening moet w orden gehouden met een verminderde afweer tegen infecties en maligniteiten, infusiereacties en een mogelijke verhoging van het cardiov asculaire risico. De erv aring met certoliz umab is beperkt en geringer dan met de andere TNF-α blokkers. De toepasbaarheid v an certoliz umab pegol is op basis v an indirecte vergelijking vergelijkbaar met die van de andere TNF-α blokkers en overige biologicals. Het gebruiksgemak is vergelijkbaar met adalimumab en etanercept, die ook subcutaan w orden toegediend.

Eindconclusie therapeutische waarde Bij de behandeling v an reumatoïde artritis heeft certoliz umab pegol een therapeutische waarde vergelijkbaar met de andere TNF-α blokkers.

2. Inleiding

Geneesmiddel

certoliz umab pegol

Samenstelling

Injectievloeistof 200 mg/ml ; 1 ml.

Geregistreerde indicatie

Behandeling van matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis bij v olwassenen in combinatie met methotrexaat die onv oldoende reageren op 'disease modify ing antirheumatic drugs' (DMARDs), waaronder methotrexaat. Bij intolerantie v oor methotrexaat of indien v erdere behandeling met methotrexaat ongew enst is, kan certoliz umab pegol als monotherapie w orden gegeven.

Dosering

Volwassenen: begindosering: 400 mg subcutaan in w eek 0, 2 en 4, verv olgens om de 2 weken een onderhoudsdosering van 200 mg.

Werkingsmechanisme

Certoliz umab pegol is een recombinant, gehumaniseerd Fab’fragment van een antilichaam tegen tumornecrose factor α (TNF Pagina 1 van 12


α) tot expressie gebracht in E coli en geconjugeerd met PEG. Het neutraliseert TNF-α selectief en dosisafhankelijk. Bijzonderheden

In tegenstelling tot de andere TNF-α blokkers bevat het geen immunoglobuline G Fc-portie.

Voor uitgebreide informatie omtrent het geneesmiddel w ordt verwez en naar de preparaattekst z oals dez e zal w orden gepubliceerd in het eerstvolgende Farmacotherapeutisch Kompas (z ie bijlage 1).

3. Uit gangspunten beoo rdeling 3.a. Toepassingsgebied Reumatoïde artritis is een progressieve chronische auto-immuun z iekte die gekenmerkt w ordt door de ontsteking en beschadiging v an meerdere gewrichten. De oorzaak (of oorz aken) is (z ijn) nog onbekend. De ernst v an z iekte verschilt per individu, maar leidt op den duur bij een groot aantal patiënten tot toename van de morbiditeit en mortaliteit. In een v roeg stadium v an gew richtsschade ontstaat kraakbeenverlies en komen er gaten in het bot (erosies). Verder kunnen bij een deel van de patiënten tijdens het eerste of tweede jaar van hun z iekte reumafactoren (bepaalde antistoffen) in het bloed w orden aangetoond. Van de ernstiger vormen van RA blijft ongev eer 20% seronegatief voor reumafactoren. Aanwez igheid van reumafactoren en/of erosies bij het stellen v an de diagnose is v oorspellend v oor een gemiddeld slechter beloop van de z iekte. Bij de beoordeling van de z iekteactiviteit w ordt met name gekeken naar het aantal gew richten dat is aangedaan, naar de acute fase-eiw itten (CRP = C-reactiv e protein of BSE = bez inkingssnelheid van de ery trocyten), ontstekingsactiviteit, functieverlies en naar de radiologische progressie. De prev alentie is circa 1% van de bevolking1; driemaal v aker bij v rouw en dan bij mannen. De z iekte ontstaat meestal op een leeftijd van 35-55 jaar. Behandeli ng. Bij de behandeling w orden NSAIDs en 'Disease Modifying AntiRheumatic Drugs' (DMARDs), waaronder glucocorticoïden (m.n. predniso(lo)n) en ‘biologicals’ toegepast. Het doel is met een snelle inz et van DMARDs, al in een v roege fase een significante vermindering van de z iekteactiviteit te bereiken, w aardoor in de eerste jaren gew richtsschade en functiebeperking z oveel mogelijk w ordt v oorkomen; gestreefd w ordt naar complete remissie. Een gew richtsbeschermend effect op de lange termijn is nog niet aangetoond. Beperkende factoren bij de behandeling z ijn door bijwerkingen moeten staken van de medicatie en dat de w erking na enige tijd kan afnemen. Volgens het FK2: De CFH meent dat van de DMARDs in eerste instantie de voorkeur uitgaat naar behandeling met methotrexaat. Bij onv oldoende effect w ordt een andere DMARD (sulfasalaz ine, leflunomide of hy droxy chloroquine) toegev oegd. Behandeling met TNF-α blokkerende middelen komt in aanmerking bij onv oldoende respons op ten minste twee DMARD's in optimale doseringen. Indien na tw ee à drie maanden geen of onv oldoende respons is verkregen, moet de behandeling w orden gestaakt en kan gekozen w orden uit behandeling met een nog niet toegepaste DMARD, combinatietherapie, behandeling met een andere TNF-α blokker, met rituximab of abatacept. Bij opeenv olgend gebruik van TNF-α blokkers w ordt in de praktijk meestal het middel v ervangen door een middel met een ander aangrijpingspunt: receptorantagonist (etanercept) versus antilichaam (adalimumab, infliximab). Behandeling met abat acept of rit uximab (in combi natie met methotrexaat) komt in aanmerking indien er sprake is v an onv oldoende respons op een optimale v oorgaande behandeling inclusief behandeling met een TNF-α blokkerend middel. In de CBO richtlijn over reumatoïde artritis (2009) 3 van de Nederlandse Vereniging v oor Reumatologie (NVR) w ordt bij actieve reumatoïde artritis de v olgende medicamenteuz e behandelstrategie aanbev olen:  Zonder contra-indicaties, is de DM AR D methotrexaat (M TX) de eerste keuze, eventueel in combinatie met een overbruggingsschema met glucocorticoïden. Bij onv oldoende effectiviteit de MTX-dosering indien mogelijk snel ophogen tot in ieder gev al 25 mg/w k.  Bij hoge, persisterende z iekteactiviteit, positieve reumafactor en eventueel erosies na drie maanden als combinatie: Pagina 2 van 12


• combinatie van MTX + sulfasalazine (SSZ) + glucocorticoïden of • combinatie van MTX + leflunomide of • combinatie van MTX + SSZ + hy droxy chloroquine (HCQ) of • combinatie van MTX met een TNF-α blokker.  Bij intolerantie v oor MTX dez e vervangen door een ander DMARD.  Bij falen op MTX in combinatie met een TNF-α blokker kan w orden ov erw ogen: • combinatie van MTX met rituximab, abatacept, anakinra of goud. NICE (2009) 4 bev eelt bij actieve reumatoïde artritis aan als eerste lijnsbehandeling z o snel mogelijk te starten met een combinatie van DMARDs (MTX met tenminste 1 andere DMARD + glucocorticoïd). De in dit rapport gebruikte def inities: DMARD’s Methotrexaat (MTX), sulfasalaz ine, leflunomide, hy droxy chloroquine, goudverbindingen , (glucocorticoïden (prednison))*. biologicals TNF-α blokkers (adalimumab, etanercept en infliximab), anakinra, abatacept, rituximab, toc ilizumab . * In de standpunten en richtlijn van de Nederlandse Vereniging v oor Reumatologie (NVR) w orden glucocorticoïden (prednison) v anaf 5-10 mg/dag gedurende mini maal 24 w eken, gerekend tot de DMARDs; dit is echter niet algemeen gebruikelijk in de reumatologie.

3.b. Keuze vergelijkende behandeling De v ergelijkende behandeling is andere ‘biologicals’ en in eerste instantie één van de andere TNFα blokkers en in tw eede instantie met rituximab, abatacept danwel tociliz umab. In de voorafgaande behandeling met DMARDs dienen patiënten in ieder geval behandeld te z ijn met een adequate dosering methotrexaat van ten minste 25 mg/w eek (of een lagere maximale dosering bij bijw erkingen).

3.c. M ethodiek van beoordeling Bij de beoordeling w ordt bij v oorkeur gebruik gemaakt van de IB tekst van het registratiedossier, de EPAR/NPAR en v an direct vergelijkende onderz oeken, die gepubliceerd z ijn in peer reviewed tijdschriften. Een literatuuronderz oek is uitgevoerd met de meest recente bestanden van Med-line, Cochrane op 2 nov ember 2009. De v olgende z oektermen z ijn daarbij gebruikt: ("CDP870"[Substance Name] OR "CDP870"[All Fields] OR "certoliz umab"[All Fields]) AND ("arthritis, rheumatoid"[MeSH Terms] OR ("arthritis"[All Fields] AND "rheumatoid"[All Fields]) OR "rheumatoid arthritis"[All Fields] OR ("rheumatoid"[All Fields] AND "arthritis"[All Fields])).

4. Therapeutische waarde De therapeutische waarde van certoliz umab pegol is beoordeeld op de criteria werkz aamheid, effectiviteit, bijwerkingen, kw aliteit van leven, ervaring, toepasbaarheid en gebruiksgemak.

4.a. Werkzaamheid Criteria Volgens de richtlijnen v an de EMEA5 z ijn v oor de bepaling van de w erkzaamheid v an DMARDs gev alideerde gecombineerde eindpunten als ACR 20, DAS en Paulus acceptabel als primaire en secundaire eindpunten. Een v oorwaarde is dat de resultaten consistent z ijn met enkelvoudige effectiviteitparameters, als het aantal gezw ollen of pijnlijke gew richten, de globale z iekteactiviteit (VAS) gemeten door de arts en patiënt, de pijnscore (door patiënt, VAS, Likert) en de radiologische progressie (gew richtsvernauw ing, erosie, subluxatie, Larsen, gemodificeerde Sharp). Voor de claim prev entie van structurele gewrichtsschade moeten radiologische verschillen in handen en v oorv oet Pagina 3 van 12


w orden overlegd. Kwaliteit van leven parameters (HAQ, AIMS) kunnen w orden gebruikt als additionele secundaire eindpunten. Patiënten voldoen aan de responscriteria van de American Colle ge of Rheumatology (ACR)20 indien er 20% verbetering optreedt van pijnlijke en gezw ollen gew richten én 20% verbetering in 3 van de volgende 5 uitkomstmaten: 1. globale z iekteactiviteit, gemeten door de patiënt 2. pijn gemeten door de patiënt (VAS) 3. globale z iekteactiviteit, gemeten door de arts 4. gez ondheidsv ragenlijst (HAQ), en 5. BSE of C-reactief proteïne. Een ACR20 w ordt als een klinisch relevante maat voor een beperkte verbetering beschouw d. Patiënten voldoen aan de ACR50 of -70 indien er 50/70% in plaats van 20% verbetering optreedt, gemeten met de v oornoemde uitkomstmaten. De Disease Activity S core in 28 gew richten (DAS 28) loopt van 1-10. Klinische remissie is gedefinieerd als DAS28< 2.6; lage z iekteactiviteit als DAS28<3.2; DAS28>5,1 als hoge z iekteactiviteit. Vertraging van de radiologische progressie v an handen en v oeten w ordt gez ien als een surrogaatparameter v oor het afremmen van de gew richtsschade als beoogd klinisch v oordeel op de lange termijn6. De gew richtsaantasting is in het onderz oek met certoliz umab radiologisch beoordeeld met de v an de Heijde gemodificeerde Totale Sharp Score (mTSS), waarbij hoge scores meer schade betekenen7.

Klinische studie s T abel 1. Klinische studies met certolizuma b pegol8 Studie, duur

pivo onderzo ek tal sopzet

INCLUSIES

Inzet in studie

RAPID-I, Keystone 20088, CDP870-027 52 weken

x

-≥ 6 maand en acut e RA - onv oldoende respons of int olerant ie op M TX -

Combinat ie met M TX

RAPID-II, Smolen, 20099, CDP870-050 24 weken

x

-≥ 6 maand en acut e RA -onv oldoend e respo ns op M TX

Combinat ie met M TX

Dubbelblind RCT fase III gely ofiliseer de formulering Dubbelblind RCT fase III v loeibare formulering

Gemid ziekteduur (jaar) 6,2

Gemidd dosis MTX gemidd aantal DMARDs gebruikt 13,6mg 1,3

6,1

12,5 mg 1,2

Reden v erw erpen

Niet bet rokken in beoord eling FAST4WARD Fleisc hman, 200910 , CDP870-011 24 weken

Dubbelblind RCT fase III gely ofiliseer de formulering

-≥ 6 maand en acut e RA -onv oldoend e respo ns of int olerant ie op t en minst e 1 DM ARD

M onot herapie

CDP870-014 24 weken

Dubbelblind RCT fase III gely ofiliseer de formulering Dubbelblind RCT fase II

-≥ 6 maand en act iev e RA -onv oldoend e react ie op M TX

Combinat ie 9,6 met DM ARD

- act iev e RA - onv oldoende respons op t en minst e 1 DM ARD

M onot herapie

Choy, 200211

9,5

13

Gebruik v an andere dosering dan geregist reerd, nl 400 mg/4 w kn. Bet reft niet de geregist reerd e ind icat ie Gebruik v an andere dosering dan geregist reerd, nl 400 mg/4 w kn

Effect v an een eenmalig e dosering is onderzocht

De w erkz aamheid in het geregistreerde doseringsregime is onderz ocht in 2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde klinische onderz oeken bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve Pagina 4 van 12


reumatoïde artritis, v astgesteld volgens de criteria van de American College of Rheumatology (ACR): RA PID-1 en RA PID-II. Van de fase III studies is alleen in RAPID-II de geregistreerde vloeibare formulering onderz ocht; in de andere studie is een gelyofiliseerde formulering gebruikt. De patiënten hadden ≥ 9 gezw ollen en pijnlijke gew richten en hadden v oorafgaand aan het onderz oek ten minste 6 maanden actieve reumatoïde artritis. In beide onderz oeken w erd certolizumab gedurende minimaal 6 maanden subcutaan toegediend in combinatie met oraal methotrexaat waarvan de dosis gedurende 2 maanden stabiel en ten minste 10 mg per w eek moest z ijn. Primair eindpunt: ACR 20 in w eek 24. Er is geen erv aring in combinatie met andere DMARD’s dan methotrexaat. Certoliz umab pegol is ook niet onderz ocht na onv oldoende respons op een TNF-α blokker. De resultaten van de klinische onderz oeken RAPID-I en -II z ijn weergegeven in Tabel 2. T abel 2. Overzicht klinische studie s betrokken in de beoordeling met certolizumab pe gol in combinatie met MT X/DM ARD bij reumatoïde artritis Studie, Geneesmidde l N ACR20 ACR50 ACR70 Verande ring (%) (%) (%) duur (mg/2 w eken in DAS 28 na inductie

DAS 28 <2. 6 (%)

met 400 mg in week 0, 2, 4)

MTX 10-25 mg/w eek +

24 wkn

52 wkn

24 wkn

52 wkn

24 wkn

52 wkn

24 wkn

52 wkn

24 wkn

52 wkn

53# 55# 13

37# 40# 8

38# 40# 8

21# 21# 3

21# 23# 4

-3,0# -3,0# -2,2

-3,3# -3,4# -2,4

12#

16# 19# 2

cert olizumab 200 RAPID-I, cert olizumab 400 Keystone placebo 2008, CDP870-027 52 weken

393 390 199

59# 61# 14

cert olizumab 200 RAPID-II, cert olizumab 400 Smolen, placebo 12 2009 , CDP870-050 24 weken

246 246 127

57# 58 9

– geen geg ev ens * p< 0.01 t.o.v. placebo ; # p<0.001 t.o.v . placebo;

33# 33 3

16# 11* 1

-2,3# -2,5# -0,5

13# 2 9** 9** 1

** p≤0,05 t .o.v . placebo

In beide klinische onderz oeken w erd vanaf w eek 1 respectievelijk w eek 2 een statistisch significant grotere ACR 20-respons en AC R-50 respons bereikt dan bij placebo. De respons bleef in RAPI D-I resp RAPID-II behouden tot en met w eek 52 en w eek 24. RAPID 1:Van de 783 patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd w aren voor de actieve behandeling voltooiden 508 patiënten de 52 w eken durende placebogecontroleerde behandeling en namen deel aan het openlabel vervolgonderz oek. Hiervan v oltooiden 427 patiënten het 2 jaar lopende openlabel verv olgonderz oek; de ACR-20 respons w as 91%. Vergeleken met placebo was ook de reductie in DAS28 (ESR) ten opz ichte v an de uitgangswaarde significant groter (p<0,001) in w eek 52 (RA PID-I ) en in w eek 24 (RAPID-II); dit bleef gedurende 2 jaar behouden in het openlabel vervolgonderz oek13. Radiografische respo ns In RAPID-studies w erd structurele gew richtsbeschadiging radiografisch beoordeeld en weergegeven als verandering in mTSS en de onderdelen hiervan, de erosiescore en de score v oor gew richtsruimtevernauw ing (JSN), in w eek 24 en 52 ten opz ichte van de uitgangsw aarde (z ie tabel 3). T abel 3. Gemiddelde radiograf ische vera nde ring na 52 en 24 w eken in re sp. de RAPID-I en II studie s n Gemidd verand ering in Erosie score JSN score Studie, duur Geneesmidde l mTSS (mg/kg/2 w eken) RAPID-I8, Keystone 2008, CDP870-027 52 weken

cert olizumab 200 cert olizumab 400 placebo

393 363 199

0,4* 0,0* 2,8

0,1* 0,0* 1,5

0,4** 0,2** 1,4

Pagina 5 van 12

29118990 eindve rsie ce rtolizumab pe gol (Cimzia® ) RAPID-II, Smolen, 2009, CDP870-050 24 weken

cert olizumab 200 cert olizumab 400 placebo

JS N - Joint space narrow ing

246 246 127

* - p<0,001 v s. Placebo + M TX

0,2** -0,4* 1,2

0,1** -0,3* 0,7

0,1** -0,1** 0,5

** - p≤0,01 v s. Placebo + M TX

In beide studies hadden patiënten op certoliz umab in week 24 en w eek 52 significant minder radiografische progressie dan patiënten die placebo ontv ingen. In de RAPID-I studie had in w eek 52 52% v an de patiënten in de placebogroep geen radiografische progressie (mTSS ≤ 0,0) v ersus 69% in de certoliz umab 200 mg behandelgroep. Van de 783 patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd waren v oor de actieve behandeling in RAPID-1, v oltooiden 508 patiënten de 52 weken durende placebogecontroleerde behandeling en namen deel aan het open-label vervolgonderz oek. Aanhoudende remming v an progressie van structurele beschadiging werd aangetoond in een sub-set v an 449 patiënten die gedurende tenminste 2 jaar w erden behandeld met certoliz umab (RAPID-I en open-label v ervolgonderz oek) en waarvan er evalueerbare data v oor dit tijdstip aanw ezig w aren14. Discussie: De numerieke verschillen tussen de v loeibare en gelyofiliseerde formuleringen w orden in de EPAR als niet klinisch relevant beoordeeld. De w erkz aamheid van certoliz umab pegol in de geregistreerde dosering is alleen aangetoond ten opz ichte van placebo in combinatie met MTX na onv oldoende reageren op monotherapie met MTX in onderz oek voor een periode van een half tot 1 jaar. In dez e populatie had certoliz umab pegol een statistisch significant effect ten opz ichte van placebo op de RA-sy mptomen en op de progressie v an de radiologische gemeten gew richtsschade. Een beperkte verbetering v an tenminste 20% (ACR 20) w erd na een half jaar bij ongev eer 60% van de patiënten gez ien. En bij slechts 9% (RAPID II) w erd na een half jaar en bij 16% (RA PID I) na 1 jaar een DAS28 klinische remissie (DAS28 <2,6) bereikt. Of deze effecten vergelijkbaar z ijn met die van andere biologicals is onduidelijk, omdat een directe actieve vergelijking ontbreekt en alleen is vergeleken met placebo. Een beperking van dez e studie is dat niet is gecombineerd met een dosis MTX van tenminste 2530 mg/w eek, maar met een veel lagere dosis. Door de lage dosis MTX z ijn patiënten mogelijk ten onrechte als nonresponders aangemerkt. Wel bleek uit een post hoc analy se van de RAPID-II studie dat de respons in de subgroepen met een MTX dosis v an 10 mg, >10-15 mg en > 15 mg vergelijkbaar was. Patiënten die geen ACR20-respons in w eek 12 en 14 behaalden, w erden in de RAPID-I en –II studies beschouw d als nonresponders; z e w erden teruggetrokken uit de studies en konden in open label vervolgstudies stappen. Door dez e escape mogelijkheid was er in de studies m.n. in de placeboarm een hoog percentage studie-uitval; in RAPID-II w as dit z elfs 87% in de placebogroep vergeleken met 29 en 26% in de armen met resp. 200 en 400mg certoliz umab. Dit betekent dat de in de v ervolgstudies gemaakte vergelijkingen niet gerandomiseerd z ijn en de gemaakte extrapolaties naar 24 en 52 w eken niet geheel transparant. I ndirect e vergelijking. Hoewel directe vergelijkingen ontbreken, w ordt in het algemeen aangenomen dat de 3 TNF-α blokkers (adalimumab, etanercept en infliximab) een vergelijkbare activiteit hebben, w aarbij tot 70% van de patiënten een verbetering van de z iekteactiviteit met tenminste 20% bereiken14. De TNF-α blokkers, evenals abatacept, rituximab en tociliz umab w orden of als combinatie met MTX of als monotherapie gegeven, behalve infliximab die altijd combinatie met MTX nodig heeft. Ook abatacept, rituximab en tociliz umab w orden (bij v oorkeur) in combinatie met MTX gegeven. Indirecte vergelijkingen kunnen met een v erschillende insteek w orden gemaakt: 1. In de Farmacotherapeutisch rapporten van abatacept, 2007 15 en tociliz umab, 2009 is een indirecte vergelijking gemaakt van de uitkomsten van de onderz oeken met abatacept, rituximab, tociliz umab en de TNF-α blokkers na 24 w eken in combinatie gegeven met MTX. De conclusie was dat de respons van dez e middelen in dezelfde range lijkt te vallen. De patiëntenkarakteristieken (z iekteduur 8 -12 jaar, DAS28 score 6-7, MTX dosering 10-25 mg w eek) waren in dez e studies in het algemeen vergelijkbaar. De gegevens v an de studies met certoliz umab pegol zijn toegevoegd; z ie tabel 4. In dez e indirecte vergelijking z ijn de studies bij een patiëntenpopulatie die op een voorafgaande behandeling met een TNF-α blokker onv oldoende reageerden of deze niet verdroegen, niet meegenomen. Opgemerkt moet w orden dat de populatie in de RAPID-studies iets afw ijkt door een kortere gemiddelde z iekteduur van 6 jaar. Een ander aspect is dat in de RAPID studies de escape-mogelijkheid na 16 w eken in de placebogroep mogelijk heeft geleid tot een grotere non-respons in de placebogroep. Uit tabel 4 blijkt dat ook de respons met certoliz umab Pagina 6 van 12


pegol in dez elfde range lijkt te vallen als die met de andere TNF-α blokkers, abatacept, rituximab en tociliz umab. De met name v oor de ACR20 relatief grote verschillen in respons op placebo kunnen w ijzen op onderliggende verschillen in patiëntenpopulatie, w aarbij gedacht kan w orden aan onderlinge verschillen in onderdosering v an methotrexaat. T abel 4: Indirecte vergelijking ACR re spons na 24 w eken, in combinatie met MT X 10-25 mg en zonde r vooraf gaande be handeling met T NF-α blokker ACR20 ACR50 ACR70 (%) (%) (%) Adalimumab (s. c. 40 mg /2 weken)/ place bo Etanerce pt iv 25 mg 2X/ week /place bo Infliximab 3 mg/kg / 8 weke n* /place bo Certolizumab 200 mg/ 2 wkn /place bo Tocilizumab iv 8 mg/kg/4 we ken /place bo Abatacept iv 10 mg/kg / 4 weken /placebo Rituximab iv 2 x 1000 mg /place bo

*na 30 w eken

67 /15 (W einblatt,200316) 63/ 30 (Keystone,200417) 71 /27 (W einblatt, 1999)18

55 /8 (W einblatt,2003) 27 /5 (W einblatt,2003) 39 /10 (Keystone,2004) 21 /3 (Keystone,2004) 39 /3 (W einblatt, 1999) 15 /0 (W einblatt, 1999)

50 /20 (M aini,1999)19

27 /5 (M aini,1999)

8 /0 (M aini,1999)

59 57 59 56 68 61 54 70

37 33 44 32 40 37 34 43

21 16 22 13 20 17 20 23

/14 RAPID-I /9 RAPID-II /27 OPTION20 /27 LITHE21 /40 (Kremer2006)22 /35 (Kremer2005)23 / 28 (Emery,2006)24 /38 (Edwards,2004)25

/8 RAPID-I /3 RAPID-II /11 OPTION /10 LITHE /17 (Kremer2006) /12 (Kremer2005) /13 (Emery,2006) /13 (Edwards,2004)

/3 /1 /2 /2 /6 /2 /5 /2

RAPID-I RAPID-II OPTION LITHE (Kremer2006) (Kremer2005) (Emery,2006) (Edwards,2004)

2. In een recent Cochrane ov erzicht (S ingh, 2009) 26 z ijn de effecten van biologicals in de geregistreerde dosering op de ACR50 respons indirect met elkaar vergeleken (z ie tabel 5). Alleen tociliz umab en certoliz umab pegol zijn hierin niet meegenomen. Het Cochrane overz icht betreft een indirecte vergelijking waarbij is uitgegaan van de geüpdate Cochrane review s van de diverse indiv iduele biologicals. De conclusie v an deze indirecte vergelijking is dat de onderz ochte biologicals op ACR50 onderling niet statistisch significant verschillend z ijn, met uitz ondering van anakinra dat duidelijk minder w erkzaam naar v oren dan de rest. De auteurs van het overz icht menen dat direct vergelijkende studies nodig z ijn en w ijz en op de grote hoeveelheid beperkingen van de vergelijking:  Verschil in patiëntenpopulaties, met name in de gemiddelde z iekteduur, de in het v erleden gebruikte therapie,  Verschil in combinatie met DMARDs,  verschillen in studieduur Tabel 5: Placebogecorrigeerde ACR 50 respons (in combinatie met DM AR D/biological) in R CT’s Editorial middelen

ACR50 (%)

Adalimumab/place bo Etanerce pt/place bo Infliximab/place bo Certolizumab/place bo Abatacept/place bo Rituximab/ placebo

63/23 61/21 45/21 38 /8 47/21 60/9

Absolute verbetering b ij (%) 42 40 24 30 26 51

NNT* (95% BI ) 3 (2-4) 3 (2-6) 5 (3-14) 4 (3-8) 3 (2-7)

* in de Cochrane-analy se is de NNT berekend met een v erw acht e placebores pons v an 20,7%

bro n S ingh, 2009 S ingh, 2009 S ingh, 2009 RAPID-1 S ingh, 2009 S ingh, 2009

-niet bepaald

Vergeleken met de in tabel 4 gemaakte vergelijking heeft het gebruik van het Cochrane overz icht in deze beoordeling het v oordeel van de volledigheid, en dat het gebaseerd is op v eel meer studies. Het nadeel is dat in dit overz icht niet alleen studies zijn opgenomen w aarin is gecombineerd met MTX; ook de uitkomsten v an monotherapiestudies en combinatiestudies met andere DMARDs en met biologicals z ijn meegenomen. De ACR50 respons v an studies met certoliz umab valt z owel v oor de actieve arm als de placebo-arm relatief laag uit in vergelijking met de respons van de andere biologicals. Het percentage absolute verbetering ten opz ichte van placebo v alt echter in de z elfde orde van grootte als die van de andere biologicals.

Pagina 7 van 12


Monotherapie Certoliz umab pegol is in de geregistreerde dosering van 200 mg/ 2 w eken niet onderz ocht als monotherapie in een populatie w aarin eerder gebruik van MTX heeft gefaald vanw ege intolerantie voor methotrexaat of waarin v oortzetten met methotrexaat niet geschikt was. In de FAST4WARD studie is certoliz umab in een andere doseringsfrequentie van 400 mg/ 4w eken (Fleischma n, 2009) pegol w el onderz ocht als monotherapie, en bij een iets andere populatie. De patiënten in de FAST4WARD studie w aren gestopt met gebruik van een DMARD (82% betrof methotrexaat), waarbij de reden van staken niet is aangegeven. Volgens de fabrikant is op basis v an de positieve resultaten v an de FAST4WARD studie certoliz umab als monotherapie geregistreerd. In dez e studie was na 6 maanden de respons op de ACR20, ACR50 en ACR70 statistisch significant groter dan placebo. De respons op de ACR50 w as in dez e studie 24% met certoliz umab en 4% op placebo. In een editorial bij deze studie beschouwt men de werking vergelijkbaar genoemd met die v an monotherapie met etanercept in de TEMPO studie27. Het gaat in de FAST4WARD studie echter niet om een populatie die intolerant was v oor MTX, maar om patiënten met onvoldoende respons of intolerantie v oor ten minste 1 DMARD. Uit de studiebeschrijv ing is onduidelijk w elk deel van de studiepopulatie MTX niet verder kon gebruiken. Conclusie: De w erkz aamheid van certoliz umab pegol in de geregistreerde dosering is alleen aangetoond in combinatie met MTX na onv oldoende reageren op monotherapie met MTX in onderz oek v oor een periode v an een half tot 1 jaar. In deze populatie had certoliz umab pegol een statistisch significant effect ten opz ichte van placebo op de RA-sy mptomen en op de progressie v an de radiologische gemeten gew richtsschade. In een indirecte vergelijking in dez e populatie valt de respons in dezelfde range als die van een TNF-α blokker, abatacept, tociliz umab en rituximab. Certoliz umab pegol is onv oldoende onderz ocht als monotherapie in een populatie waarin eerder gebruik v an MTX heeft gefaald vanw ege intolerantie v oor methotrexaat of w aarin v oortzetten met methotrexaat niet geschikt was. Certoliz umab pegol is niet onderz ocht na onv oldoende respons op een TNF-α blokker.

4.b. Bijwerkingen De meest v oorkomende bijw erkingen tot nu toe z ijn: bacteriële en v irale infecties, met name luchtweginfecties, eosinofiele afwijkingen, leukopenie, hoofdpijn, sensorische afwijkingen, hy pertensie, hepatitis, huiduitslag, py rexie, pijn, asthenie, jeuk, reacties op injectieplaats. Ernstige bijw erkingen traden v olgens de EPAR op bij 10,7% bij certoliz umab pegol arm vergeleken met 6,6% in de placebogroep. Van de 10 doden in de placebogecontroleerde studies traden er 9 op in de certoliz umab-armen. Ernstige infecties (o.a. tuberculose en invasieve opportunistische infecties) traden op bij 0,06 per patiëntjaar met certoliz umab v ergeleken met 0,02 per patiëntjaar bij placebo. In de klinische onderz oeken zijn, met uitz ondering v an niet-melanome huidkanker, 30 maligniteiten waargenomen, w aaronder 3 gev allen van ly mfoom. Ly mfoom kw am v oor bij 0,07 per 100 patiëntjaren en melanoom met een incidentie van 0,02 per 100 patiëntjaren. Van de 10 maligniteiten in placebogecontroleerde studies traden 9 op in de certoliz umabarmen. Hartfalen is gemeld bij 10 patiënten. De inv loed v an langdurige behandeling op het ontstaan v an autoimmuunz iekten is niet bekend. Antilichamen traden in de fase III studies op bij 7% van de gebruikers v an certoliz umab; en meer bij certoliz umab als monotherapie dan in combinatie met MTX. Aanwez igheid van antilichamen gaat gepaard met een verminderde respons. Discussie: Patiënten die geen ACR20-respons in w eek 12 en 14 behaalden, w erden in de RAPID-I en –II studies beschouw d als nonresponders; z e w erden teruggetrokken uit de studies en konden in open label vervolgstudies stappen. Door dez e escape mogelijkheid was er in de studies m.n. in de placeboarm een hoog percentage studie-uitval. In de placebogecontroleerde onderz oeken w as de duur v an het gebruik bij de patiënten die certoliz umab kregen ongev eer 4x z o lang als bij de patiënten die placebo kregen. De grote uitv al vanw ege non-respons in de placebogroep na 16 w eken betekent ook een beperking v oor de interpretatie van de gegevens ov er bijwerkingen en veiligheid. Het is daarom twijfelachtig of op grond v an onderlinge verschillen in de frequentievermelding in de SPC geconcludeerd kan w orden dat certoliz umab minder reacties op de injectieplaats geeft dan adalimumab en etanercept, z oals de fabrikant claimt. Dit z ou dan naar v oren moeten komen in het percentage patiënten dat de behandeling staakt vanw ege bijwerkingen. Uit tabel 6 blijkt dat etanercept w at betreft verdraagbaarheid w aarschijnlijk beter scoort en adalimumab minder. Evenals bij andere TNF-α blokkers, tociliz umab, abatacept en rituximab kan bij certoliz umab de afweer tegen infecties en maligniteiten w orden aangetast. Onduidelijk is of er sprake is van Pagina 8 van 12


onderlinge v erschillen in andere bijwerkingen. De EPAR concludeert dat ov er het algemeen het bijw erkingenprofiel van certoliz umab pegol vergelijkbaar is met dat van andere TNF-α blokkers. Ook het optreden van neutraliserende antilichamen is op basis van indirecte vergelijking vergelijkbaar met dat van andere TNFa blokkers ondanks het ontbreken van een immunoglobuline G Fc-portie. In maart 2008 is een handelsvergunning v oor certoliz umab voor de indicatie ernstige actieve z iekte van Crohn door de EMEA gew eigerd omdat de w erkz aamheid niet klinisch relevant w erd geacht en onder andere vanw ege de bez orgdheid om de veiligheid in het algemeen. Een hoger risico op bloedingen z ou aan de PEG-component toegeschrev en kunnen w orden. Uit het onderz oek bij RA concludeert de EMEA dat er geen aanw ijzingen z ijn v oor een toegenomen risico op bloedingen, behalv e een grotere kans op bloed in de urine. Tabel 6: Placebogecorrigeerde verdraagbaarheid/percentage staken tengevolge van bijwerkingen (in combinatie met DM AR /biological) na 3, 6 en 12 maanden in R CT’s Editorial middelen Adalimumab/place bo Etanerce pt/place bo Infliximab/place bo Certolizumab/place bo Abatacept/place bo Rituximab/ placebo

Staken ten gevolge van bij werk ingen(%) 8/ 3 ns 11/5 6/3 ns ns

Absoluut verschil(%)

NNTH* (95% BI)

bro n

5

38 (19-162) 106 (ns) 18 (8-72) 83 (ns) 60 (ns)

S ingh, 2009 S ingh, 2009 S ingh, 2009 RAPID-1 S ingh, 2009 S ingh, 2009

6 3

* Number needed t o harm, in de Cochrane-analy se berekend met een v erw acht e ont t rekking op placebo met 5,4% -niet bepaald ns niet signif icant

Conclusie: Voor het in kaart brengen van v oor- en nadelen van certoliz umab pegol ten opzichte van andere biologicals z ijn direct vergelijkende studies nodig in combi natie met (20-25 mg/w eek) MTX. De gegevens ov er de veiligheid op de lange termijn bij reumatoïde artritis z ijn beperkt. Het bijw erkingenprofiel van certoliz umab pegol is op basis v an indirecte vergelijking vergelijkbaar met dat van de andere TNF-α blokkers. Rekening moet w orden gehouden met een verminderde afweer tegen infecties en maligniteiten, infusiereacties en een mogelijke verhoging van het cardiov asculaire risico.

4.c. Kwaliteit van leven Er z ijn van certoliz umab pegol geen studies beschikbaar waarin kwaliteit van leven een primair eindpunt is. Als secundaire eindpunten z ijn in de RAPID studie de disability -index v an de HAQ en de SF-36 domeinen Phy sical Component Summaries (PCS), Mental Component Summaries (MCS) en Phy sical Functioning (PF) meegenomen. De Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) geeft op een schaal van 0-3 de handicap weer die bestaat om ADL activ iteiten uit te voeren. Een verschil van 0,22 eenheden in de HAQ-score ten opz ichte van de uitgangspositie w ordt als een klinisch relevante verbetering van het dagelijks functioneren van patiënten met reumatoïde artritis beschouw d. De S hort Form-36 (S F-36) bestaat uit 36 items en 8 schalen waaruit een score v oor de fysieke component en de mentale component w ordt afgeleid. Beide hebben een score v an 0-100; een hogere score betekent een betere gez ondheid. Discussie: Certoliz umab pegol gaf in de RAPID-I en –II-studies v ergeleken met placebo v anaf week 1 tot aan het eind v an de onderz oeken significante verbeteringen in fysieke functie gemeten met de HAQ-DI en in v ermoeidheid gemeten met de Fatigue Assessment Scale (FAS). Ook waren er in beide klinische onderz oeken bij certoliz umab pegol behandelde patiënten significant grotere verbeteringen in de SF-36 Phy sical and Mental Component Summaries en alle domeinscores. Verbeteringen in de fy sieke functie en de aan de gez ondheid gerelateerde kwaliteit van leven blev en in het open-label verv olgonderz oek van RAPID-1 na 2 jaar behouden. De met certoliz umab pegol behandelde patiënten rapporteerden vergeleken met de placebopatiënten statistisch significante verbeteringen in de Work Productiv ity Survey .

Pagina 9 van 12


Conclusie: Bij patiënten die met certoliz umab pegol w erden behandeld, w erd een statistisch significante verbetering gemeld van door de patiënt gerapporteerde vragenlijsten (HAQ-DI) en Short Form-36.

4.d. Ervaring In 2008 is certoliz umab geregistreerd v oor de z iekte van Crohn in de VS en Zw itserland. Voor RA is het pas in 2009 geregistreerd in de VS, Canada en Europa. Conclusie: De erv aring met certoliz umab is beperkt en geringer dan met de andere TNF-α blokkers.

4.e. Toepasbaarheid Certoliz umab is beperkter geregistreerd dan de andere TNF-α blokkers die alle tevens z ijn geregistreerd v oor spondy litis anky lopoetica, artritis psoriatica en psoriasis; adalimumab en infliximab ook v oor de z iekte van Crohn en infliximab v oor colitis ulcerosa. Bij RA bij v olwassenen: De TNF-α blokkers (infliximab, etanercept en adalimumab) z ijn breder geregistreerd dan certoliz umab, nl ook als eerstelijnsmiddel bij ernstige actieve en progressieve reumatoïde artritis bij v olwassenen die niet eerder behandeld z ijn met MTX. Deze TNF-α blokkers, behalve infliximab z ijn ook als monotherapie geregistreerd na falen van MTX. Certoliz umab is net als tociliz umab en de TNF-alfa blokkers etanercept en adalimumab ook als monotherapie geregistreerd na falen van MTX. Certoliz umab is daarentegen breder geregistreerd dan abatacept en rituximab, die pas in aanmerking komen nadat tenminste 1 TNF-alfa blokker heeft gefaald en verder alleen in combinatie met MTX. Kinderen: Voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar z ijn onv oldoende gegevens. Alleen etanercept en adalimumab z ijn geregistreerd v oor juveniele idiopathische artritis bij kinderen. Zwangerschap: Net als bij de andere TNF-α blokkers en overige biologicals w ordt vrouwen in de vruchtbare leeftijd aangeraden anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot minimaal 5 maanden na de therapie. Ouderen: Er is maar een beperkte ervaring bij ouderen. Bij ouderen is v oorz ichtigheid geboden met certoliz umab vanw ege een hogere kans op infecties. Contra-indicaties: -Evenals TNF-α blokkers en andere biologicals is certoliz umab gecontra-indiceerd bij ernstige infecties, en moet men bij optreden van een ernstige infectie, allergische of anafylactische reacties de behandeling staken. Levende verzwakte vaccins dienen niet tijdens behandeling te w orden gegeven. -Net als bij infliximab is gebruik van certoliz umab gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (NYHA III-IV). Bij toepassing van de andere TNF-α blokkers is bij hartfalen voorz ichtigheid geboden. Bij abatacept en tociliz umab zijn er daarentegen geen beperkingen bij hartfalen in de 1Btekst opgenomen. Bij rituximab ontbreken gegev ens over de veiligheid bij reumatoïde artritis bij patiënten met matig hartfalen (NYHA III) of ernstige, niet-controleerbare hartaandoeningen; in verband met het optreden van hy potensie mogen bloeddrukverlagende middelen gedurende 12 uur v oorafgaand aan de infusie niet w orden gebruikt. Conclusie: De toepasbaarheid van certoliz umab pegol is op basis v an indirecte vergelijking vergelijkbaar met die v an de andere TNF-α blokkers en overige biologicals.

4.f. Gebruiksgemak Certoliz umab pegol w ordt eenmaal per 2 w eken subcutaan toegediend, net als adalimumab en etanercept; etanercept 2 maal per w eek en adalimumab een keer per 2 w eken. Zowel v oor certoliz umab pegol als v oor adalimumab en etanercept z ijn er voorgev ulde w egwerpspuiten beschikbaar. Het door de fabrikant geclaimde grotere gebruiksgemak van de ergonomische spuit voor certoliz umab pegol w ordt in het dossier niet onderbouw d. Daarnaast zijn er v oor adalimumab en etanercept w el speciale auto injectoren beschikbaar en voor certoliz umab niet. Infliximab w ordt poliklinisch om de 6-8 w eken als i.v. infusie toegediend. Tociliz umab w ordt eenmaal per 4 weken toegediend als i.v . infusie gedurende 1 uur. Abatacept en rituximab w orden ook toegediend als i.v. infusie. Abatacept gedurende 30 minuten, w aarna 2 uur Pagina 10 van 12


observ atie is vereist. Na 2 en 4 weken moet de infusie w orden herhaald en daarna elke 4 weken. Rituximab w ordt als i.v . infusie gegeven gedurende een aantal uren; een kuur met rituximab bestaat uit 2 infusies. Ov er de veiligheid en w erkzaamheid van vervolgbehandelkuren (na 6-12 maanden) met rituximab z ijn beperkte klinische gegevens. Discussie: Toediening per i.v . infusie is minder gebruiksv riendelijk dan subcutane toediening. Conclusie: Het gebruiksgemak is v ergelijkbaar met adalimumab en etanercept, die ook subcutaan w orden toegediend.

4.g. Bijzonderheden In tegenstelling tot de andere TNF-α blokkers bevat het geen immunoglobuline G Fc-portie.

5. Overige o verwegingen 5.a. Kosten T abel 7. Prijzen vg taxe novembe r 2009 Geneesmiddel Preparaat

Dosering (DDD)

Kosten (€) per maand

adalimu mab

Humira inj.v l. 40 mg = 0,8 ml

2,9 mg

€ 1.064,87

et anercept

Enb rel inj.v l. 25 mg, 50 mg

7 mg

€ 1.044,06

inf liximab

Remicade inf.poed. 100 mg

cert olizumab pegol abat acept

Cimzia co nc infv l 200mg Orencia inf.poed. 250 mg

500 mg

rit uximab

M abt hera inf.v l. 100 mg , 500 mg

2 g/6 maand en

t ocilizu mab

RoAct emra inf.v l. 80, 200, 400 mg

600 mg

3,75 mg

€ 633,22

14 mg

€ 1.086,50 € 2.334,38 € 850,80 € 1.141,58

De prijs is v ergelijkbaar met die van andere TNF-α blokkers als adalimumab en etanercept.

6. Doo r de fabrikant aangegeven waarde van certolizumab pego l 6.a. Claim van de fabrikant Ten opz ichte van andere TNF-α blokkers claimt de fabrikant gelijkwaardigheid. Certolizumab pegol is inz etbaar als 1e TNF-α blokker na falen van MTX en ook na falen van andere TNF-α blokker therapie.

6.b. Oordeel CFH over de claim van de fabrikant Onderz oek dat certolizumab werkzaam is na falen van een andere TNF-α blokker is niet beschikbaar. Er is geen directe v ergelijking; in het dossier w ordt een indirecte vergelijking gemaakt. Certoliz umab heeft geen aangetoonde v oordelen bov en andere TNF-α blokkers. Indien behandeling met een TNF-α blokker in aanmerking komt geeft de CFH op grond van de geringere ervaring met certoliz umab de v oorkeur aan een v an de andere TNF-α blok kers.

7. CFH-advies 7.a. CFH Advies Op basis v an indirecte vergelijking is de werkzaamheid en het bijw erkingenprofiel vergelijkbaar met die van andere TNF-α blokkers. Certoliz umab heeft geen aangetoonde v oordelen boven andere TNF-α blokkers. Indien behandeling met een TNF-α blokker in aanmerking komt geeft de Pagina 11 van 12


CFH op grond van de geringere ervaring met certoliz umab de v oorkeur aan een van de andere TNF-α blok kers.

Deze t ekst is door de Commissie Farmaceut ische H ulp vast gest eld in haar vergaderi ng van 8 februari 2010. De gegevens uit dit farmacot herapeut isch rapport zullen worden ver werkt in hoofdst uk 15 van het Farmacot herapeut isch Kompas.

8. Literatuur 1

Harbers M M (RIVM ). Zijn er v ers chillen t ussen Nederland en and ere landen? In: V olksgezondheid Toeko mst V erkenning, Nat ionaal Ko mp as V olksgezond heid. Bilt hov en: RIVM , Gezond heid en ziekt e\ Ziekt en en aandoeningen\ Bew eging sst elsel en bindw eefs el\ Reu mat oïde art rit is (RA), 5 nov ember 2007. 2 Farmacot herapeut isch Ko mpas 2010. 3 Nederlands e V ereniging v oor Reu mat ologie. Richt lijn Diag nost iek en behand eling v an reu mat oïde art rit is, 2009. 4 Rheu mat oid art hrit is: t he management of rheu mat oid art hrit is in adult s. NICE Clinical guideline 79. Februari 2009. ht t p://www.nice.org.uk/. 5 CPM P. Point s t o consid er on clinical inv est igat ions of medicinal produ ct s ot her t han NS AIDS fort he t reat ment of rheu mat oid art hrit is. EM EA London, 17 december 2003. CPM P/EW P/556/95 rev 1/final. ht t p://www .eudra.org/emea.ht ml. 6 S uarez.Almazor, Ort iz Z, Lopez-Oliv o M et al. Infliximab and et anercept in rheu mat oid art hrit is: sy st emat ic rev iew of longt erm clinical effect iv eness, safet y , and cost -effect iv eness [Techno logy Report no 85]. Ott aw a: Canad ian Agency for Drugs and Techno logies in Healt h; 2007. 7 EM EA. EPAR Cimzia. H-C-1037. Published 26/10/09. 8 Key st one E, Heijde D, M ason D Jr, et al. Certolizumab pegol plus met hot rexat e is significant ly more effect iv e t han placebo plus met hot rexat e in act iv e rheu mat oid art hrit is: findings of a fift y-tw o-w eek, phas e III, mult icent er, rando mized, double-blind, placebo- co nt rolled, parallel-group st udy . Art hrit is Rheu m. 2008;58:3319-29. Errat um in: Art hrit is Rheu m. 2009;60:1249. 9 S molen J, Land ew é RB, M ease P, et al. Efficacy and safet y of cert olizu mab pegol plus met hot rexat e in act iv e rheu mat oid art hrit is: t he RAPID 2 st udy . A rando mised co nt rolled t rial. Ann Rheu m Dis. 2009;68:797-804. 10 Fleis chmann R, V encov sky J, v an V ollenhov en RF, et al. Efficacy and s afet y of cert olizumab pegol mo not herapy ev ery 4 w eeks in pat ient s w it h rheu mat oid art hrit is failing prev ious diseas e- modify ing ant irheu mat ic t herapy : t he FAS T4W ARD st udy . Ann Rheu m Dis. 2009;68:805-11. 11 Choy EH, Hazleman B, S mit h M , et al. Efficacy of a nov el PEGy lat ed humanized ant i-TNF frag ment (CDP870) in pat ient s w it h rheu mat oid art hrit is: a phase II double-blinded, rando miz ed, dose-escalat ing t rial. Rheu mat ology (Oxford). 2002;41:1133-7. 12 S molen J, Land ew é RB, M ease P, et al. Efficacy and safet y of cert olizu mab pegol plus met hot rexat e in act iv e rheu mat oid art hrit is: t he RAPID 2 st udy . A rando mised co nt rolled t rial. Ann Rheu m Dis. 2009; 68: 797-804. 13 SPC Cimzia-H-C-1037-00-00-, EM EA 01/10/2009. 14 Hy rich KL, Lu nt M , W at son KD et al for t he Brit ish societ y for Rheu mat ology biologics regist er. Out co mes aft er sw it ching fro m on ant i-t umor necrosis fact o a agent t ot a seco nd ant i-t our necrosis fact or a agent in pat ient s w it h rheu mat oid art hrit is. Result s from al large UK Nat ional Cohort st udy . Art hrit is & Rheu mat is m. 2007; 56: 13-20. 15 Farmacot herapeut isch rapport abat acep (Orencia® ) bij reumat oïde art rit is. 2007 htt p://www.cv z.nl/. 16 W einblat t M E, Key st one EC, Furst DE, et al. Adalimu mab, a fully human ant i-tumor necros is fact or alpha mo no clo nal ant ibody , for t he t reat ment of rheu mat oid art hrit is in pat ient s t aking conco mit ant met hot rexat e: t he ARM ADA t rial. Art hrit is Rheu m 2003; 48: 35-45. 17 Key st one AC, Kav anaug h AF, S harp JT, et al. Radiograp hic, clinical, and fu nct ional out co mes w it h adalimu mab (a hu man ant i-TNF- mo no clo nal ant ibody ) in t he t reat ment of pat ient s w it h act iv e rheu mat oid art hrit is on co nco mit ant met hot rexat e t herapy : a rando mized, co nt rolled, 52-w eek t rial. Art hrit is Rheu m 200 4; 50: 1400-11. 18 W einblat t M E, Kremer JM , Bankhu rst AD, et al. A t rial of et anercept , reco mb inant tumor necros is fact or recept or:Fc fusio n prot ein, in pat ient s w it h rheu mat oid art hrit s receiv ing met horexat e. N Engl J M ed 1999; 340: 253-9. 19 M aini RN, St Clair EW , Breedv eld FC, et al. Infliximab (chimeric ant i-t umor necrosis fact or  mo no clo nal ant ibody ) v ersus placebo in reu mat oid art hrit is pat ient s receiv ing conco mit t ant met hot rexat e: a rano mised p has e III t rial. ATTRACT St udy Group. Lancet 1999; 354: 1932-39. 20 S molen JS, Beaulieu A, Rubbert -Rot h A, et al. For t he OPTION Inv est igat ors. Effect of int erleukin-6 recept or inhibit ion w it h t ocilizu mab in pat ient s w it h rheu mat oid art hrit is (OPTION st udy ): a double-blind, placebo- co nt rolled, rando mised t rial. Lancet 2008; 371:987-97. 21 EM EA, EPAR RoAct emra. EM EA/26276/2009. 22 Kremer JM , Genant HK, M oreland LW , Russell AS, Emery P, Abud-M endoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, W est hov ens R. Effect s of abat acept in pat ient s w it h met hot rexat e-resist ant act iv e rheu mat oid art hrit is: a rando mized t rial. Ann Int ern M ed. 2006 20;144(12):865-76. S ummary for pat ient s in: Ann Int ern M ed. 2006 20;144(12):I18. 23 Kremer JM , Dougados M , Emery P, et al. Treat ment of rheu mat oid art hrit is w it h t he select iv e cost imulat ion modulat or abat acept : tw elv e-mont h result s of a phase iib, double-blind, rando mized, placebo- co nt rolled t rial. Art hrit is Rheu m 2 005; 52: 2263-71. Errat um in: Art hrit is Rheu m 2005; 52: 332.

Pagina 12 van 12

29118990 eindve rsie ce rtolizumab pe gol (Cimzia® ) 24

Emery P, Fleischmann R, Filipow icz-S osnow ska A, et al; DANCER Study Group. The efficacy and safet y of rit uximab in pat ient s w it h act iv e rheu mat oid art hrit is despit e met hot rexat e t reat ment : result s of a phase IIB rando mized, double-blind, placebo- co nt rolled, dose-ranging t rial. Art hrit is Rheu m 2006;54: 1390-1400. 25 Edw ards JC, Szczepans ki L, Szechins ki J, et al. Efficacy of B-cell-t arget ed t herapy w it h rit uximab in pat ient s w it h rheu mat oid art hrit is. N Engl J M ed. 2004: 350: 2572-81. 26 S ingh JA, Christ ens en R, W ells GA, et al. Biologics for rheu mat oid art hrit is: an ov erv iew of Cochrane rev iew s. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art . No.: CD007848. DOI: 10.1002/14651858.CD007848.pub2. 27 S cott DL, Cope A. New t umour necrosis fact or inhib it ors for rheu mat oid art hrit is: are t here benef it s from ext end ing choice? Ann Rheu m Dis 2009; 68: 767-69.

Pagina 13 van 12

FZ februari 2010

Recommend Documents