FOLIA DIAGNOSTICA. september 2001 jaargang 10 nr. 3

FOLIA DIAGNOSTICA KLINISCHE BIOLOGIE VOOR HUISARTSEN Selectief voorschrijven én kritisch interpreteren september 2001

jaargang 10 – nr. 3

INHOUD •

Nefrologisch denken in de huisartsenpraktijk W. Van Biesen, R. Vanholder, N. Veys, A Dhondt, N. Lameire

p 26

•

Diagnostiek van urogenitale Chlamydia-infecties Veronique Verhoeven, Luc Debaene, Dirk Avonts

p 34

Een uitgave van het: VLAAMS HUISARTSEN NAVORMINGS INSTITUUT vzw

Nefrologisch denken in de huisartsenpraktijk. Aandachtspunten en richtlijnen bij de opvolging van patiënten met nierlijden. Trefwoorden: Nierfalen Screening Nefrotoxische medicatie Nefroprotectieve maatregelen Nierfunctievervangende therapie W. Van Biesen* , R. Vanholder, N. Veys, A Dhondt, N. Lameire

Het aantal patiënten met ernstig nierfalen neemt de laatste jaren toe. Dit is vooral toe te schrijven aan een toename van patiënten die nierlijden hebben als onderdeel van een andere, chronische problematiek, zoals diabetes mellitus, cardiovasculaire aandoeningen, en hypertensie. De levensverwachting van patiënten met nierfalen is duidelijk lager dan die van de gemiddelde bevolking. Een goede opvolging van patiënten met nierfalen kan hun morbiditeit verminderen, en de uiteindelijke behandelingskost voor de maatschappij beperken. De nefrologen worden geconfronteerd met een steeds groeiende groep dialysepatiënten die hooggespecialiseerde zorg behoeven, en met de noodzaak om preventieve begeleiding te verzekeren van patiënten met mildere vormen van nierlijden. Vanuit dit perspectief is het evident dat de huisarts en de nefroloog geen tegengestelde, maar gelijklopende belangen hebben: het welzijn van de patiënt, die initieel vooral gevolgd wordt door de huisarts, met bijsturing van de behandeling door de nefroloog indien nodig. Als de patiënt dan uiteindelijk toch nierfunctievervangende therapie nodig heeft, zal de zorg uiteraard meer gespecialiseerd zijn, en voornamelijk door de nefroloog gebeuren. Ook dan echter blijft de rol van de huisarts essentieel als coördinator. Deze tekst is geen gereduceerde cursus nefrologie, maar een gids die de huisarts moet toelaten zijn contacten met de nefroloog te optimaliseren. Hij bevat enkele belangrijke basisprincipes voor de opvolging van de patiënt met nierlijden. We willen hier ook verwijzen naar de website van de Nederlandstalige Belgische Vereniging Nefrologie (www.nbvn.be) waar een meer uitgebreide nefrologische gids ter beschikking staat van de huisarts. Screening voor nierlijden De eerste fase van chronisch nierlijden verloopt vaak symptoomloos. Screenen naar eventuele tekens van nierlijden is dan ook de enige mogelijkheid om de ziekte op het spoor te komen. Gezien de lage incidentie van nierziekten in de globale populatie, is een blinde screening voor nierlijden gezondheidseconomisch onverantwoord. Deze screening is echter wel zinvol bij risicogroepen. Als risicopopulaties beschouwen we: patiënten met diabetes mellitus, met hypertensie, met recidiverende urinaire infecties, met veralgemeend vaatlijden en patiënten die chronisch nefrotoxische medicatie nemen.

*

Correspondentieadres: Dept. Nierziekten Universitair Ziekenhuis OK12 IA De Pintelaan 185 9000 Gent. e-mail: [email protected]

26

De screening bij deze patiënten bestaat uit een bloedstaal voor creatinine, en een urinestaal voor opsporen van proteïnurie. Bij deze patiëntenpopulatie zouden deze eenvoudige tests jaarlijks herhaald moeten worden. Bij het gebruik van het serumcreatinine moet wel worden opgemerkt dat een milde verhoging van het serumcreatinine al een forse vermindering van de nierfunctie kan weerspiegelen, zeker bij oudere en/of weinig gespierde patiënten 1 . Het gebruik van de Cockroft en Gault formule kan hier nuttig zijn 2 . De meeste teststroken voor proteïnurie meten enkel albuminurie, zodat de aanwezigheid van lichte ketens gemist kan worden. Bij risicopatiënten is het beter een 24-uurs-urinecollectie te laten uitvoeren, en hierop eiwit te bepalenvoetnoot 1. Op deze manier wordt ook micro-albuminurie (30-300mg/24 uur), die op de klassieke teststroken wordt gemist, gedetecteerd. Bij hypertensieve patiënten kan op dezelfde collectie een 24-uurs Na+ -excretie worden bepaald, zodat een idee wordt verkregen van de zoutinname bij deze patiënten. Bij alle patiënten ouder dan 50 jaar zou principieel een serumcreatinine moeten worden bepaald alvorens ze worden doorverwezen naar een contrastonderzoek. Vertragen van de progressie van nierfalen Een eerste en belangrijke stap bij het vertragen van de verdere achteruitgang van de nierfunctie is natuurlijk de behandeling van het primaire nierlijden. Hiernaast kunnen andere maatregelen nefroprotectief werken: goede controle van de bloeddruk, vermindering van de proteïnurie, correctie van lipidenafwijkingen, dieetmaatregelen, en het vermijden van nefrotoxische interventies. Verschillende grootschalige epidemiologische studies hebben een verband gelegd tussen hoge bloeddruk en nierlijden: hoe hoger de bloeddruk, hoe groter de kans op nierfalen op middellange termijn 3 . Andere studies toonden aan dat een normalisatie van de bloeddruk resulteert in een vertraging van de progressie van het nierlijden 4 . Vaak denkt men dat dit verband enkel bestaat bij karikaturaal hoge bloeddrukken. Daarom is het van belang erop te wijzen dat dit verband reeds aanwezig is in de "pseudo-normale" orde van grootte van bloeddrukken (figuur 1), zodat een optimalisatie van de bloeddruk bij alle patiënten moet worden nagestreefd 5 . De keuze van het eerstelijns anti-hypertensivum is van theoretisch belang. In de praktijk hebben de meeste patiënten echter meerdere medicaties nodig om een optimalisatie van de bloeddruk te krijgen .

voetnoot 1

De huisarts kan collectiebokalen verkrijgen in het labo (en moet die dan wel stockeren natuurlijk, wat inderdaad nogal wat ruimte kan innemen). De patiënt moet geïnstrueerd worden om 's ochtends de blaas leeg te plassen in het toilet (deze urine is niet geproduceerd in de 24-uursperiode, maar was al voordien gemaakt en gestockeerd in de blaas), en van dan af alle urine te verzamelen in de bokaal, tot 's anderendaags 's morgens. Dan moet de blaas nog eens geledigd worden in de bokaal (deze urine is geproduceerd in de 24-uursperiode). Indien een 24-uurs-urinecollectie niet haalbaar is, kan de ratio van proteïne/creatinine op een staal urine worden bepaald. Deze ratio geeft een behoorlijk betrouwbare weergave van de proteïne-excretie per 24 uur in gram/liter bv. een ratio van 2 komt overeen met een proteïnurie van 2g/24 uur. Dit gaat enkel op voor zover de totale creatinine-excretie binnen de normale grenzen valt i.e. bij niet extreem cachectische of gespierde patiënten. (referenties: S. Mitchell, T. Sheldon, A. Shaw, Quantification of proteinuria: a re-evaluation of the protein/creatinine ratio for elderly subjects. Age ageing, 22, 443-449, 1993. J. Ginsberg, Use of single voided urine samples to estimate quantitative proteinuria, NEJM, 309, 1543-1546, 1983

27

Alle medicaties die de bloeddruk verlagen hebben een gunstig effect op het verslechteren van de nierfunctie, en op de ernst van de proteïnurie. Remmers van de renine-angiotensinealdosterone as blijken echter ook extra positieve effecten te hebben naast hun bloeddrukverlagend effect, en dit vooral bij patiënten met proteïnurie 6 . Dit is waarschijnlijk toe te schrijven aan hun werkingsmechanisme ter hoogte van de glomerulus, waar ze de intraglomerulaire druk verminderen, en door hun effect op de zogenaamde neuro-humorale balans ter hoogte van endotheel, hart en bloedvaten. Het is momenteel onduidelijk of de voorkeur moet uitgaan naar angiotensine convertie-enzyme inhibitoren (ACE-i) of naar antagonisten van de angiotensine II receptor (ATRA-II). De meeste ervaring is beschikbaar voor ACE-i, maar ook voor ATRA-II zijn reeds enkele studies met hoopgevende positieve resultaten beschikbaar. Zuiver op theoretische grond zou de combinatie van ACE-i en ATRA-II zinvol zijn, wat gestaafd wordt door de CALM studie 7 . Het gebruik van zowel ACE-i als ATRA-II en zeker de combinatie moet tot voorzichtigheid dwingen, aangezien deze medicatie de autoregulatie van de nierdoorbloeding inhibeert: vóór de start en op dag 3 en dag 7 na het opstarten moet het serumcreatinine en het kalium worden gecontroleerd. Het serumcreatinine mag maximaal 20% oplopen ten opzichte van de startwaarde. Bij diarree of andere oorzaken van deshydratatie wordt de ACE-i en/of ATRA-II het best tijdelijk gestopt. Het gebruik van Niet Steroidale Anti Inflammatoire middelen (NSAID's) (ook COX-II selectieve!) in combinatie met ACE-i en/of ATRA-II is af te raden, gezien het exponentieel verhoogd risico op acute nierinsufficiëntie. Alhoewel de RALESstudie een positief effect op hartdecompensatie beschrijft van de combinatie Aldactone/ACE-I is deze bij patiënten met nierlijden tegenaangewezen gezien het risico op levensbedreigende hyperkaliëmie 8 . Het gebruik van calcium-antagonisten is meer omstreden, en de resultaten van de studies zijn wisselend 9 . Dit is waarschijnlijk toe te schrijven aan het verschil in werkingsmechanisme tussen de dihydropyridine en de niet-dihydropyridine calciumantagonisten. De dihydropyridines verwekken namelijk een vasodilatatie van de vas aferens ter hoogte van de glomerulus, waardoor de verhoogde systemische druk rechtstreeks wordt doorgeleid naar de glomerulus, met verhoogde filtratiedruk aldaar tot gevolg. Om deze reden zijn nietdihydropyridines of eventueel langwerkende dihydropyridines te verkiezen. Calciumantagonisten oefenen, naast hun bloeddrukverlagend effect, ook een protectieve werking uit ter hoogte van de tubuli en de mesangiale cellen, waar ze interfereren met processen van inflammatie, proliferatie en sclerosering die onder andere worden uitgelokt door contact van de tubulaire cellen met de proteïnes die door de glomerulus lekken 10 . Eiwitbeperking is ook één van de maatregelen die vaak gepropageerd worden bij patiënten met nierlijden. Door de eiwitbeperking wordt uiteraard de aanvoer van afvalproducten verminderd, waardoor de serumcreatinine daalt. Ook de belasting van de glomerulus daalt, zodat eiwitbeperking de nierfunctie op lange termijn zou moeten beschermen. Alhoewel veel experimentele studies deze nierfunctiebescherming in diermodellen hebben aangetoond 11 is deze tot nu toe nog niet onomstotelijk bewezen bij patiënten. In de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) studie werd de evolutie van de nierfunctie gevolgd in een groep patiënten met een normaal eiwithoudend dieet (1.3g/kg/dag) en in een groep met een eiwitbeperkend dieet (0.58g/kg/dag): na drie jaar follow-up was er geen significant verschil in achteruitgang van de nierfunctie 12 .

28

Figuur 1: incidentie van terminaal nierfalen, uitgedrukt in aantal nieuwe gevallen per miljoen inwoners per jaar voor patiënten met verschillende classificaties van bloeddrukkontrole. Merk op dat zelfs voor patiënten met "normale bloeddrukken, het relatief risico op nierfalen al verdubbelt wanneer de bloeddruk van "optimaal" naar "hoog-normaal" gaat, en verviervoudigt voor patiënten met "milde hypertensie".

Bloeddruk en nierfalen MRFIT, NEJM, 1996

Rate pmpy incidence ESRD

stage4

stage3

stage2

210

stage1

111

high normal

66

normal

436 53

optimal

2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0

Pedrini et al vonden in een meta-analyse van 5 gerandomizeerde studies bij niet-diabetische patiënten dat het relatief risico voetnoot 2 van nierfunctiedeterioratie naar terminaal nierfalen bij patiënten op eiwitbeperking 0.67 (CI 0.50-0.89) was 11 . In een meta-analyse door Kasiske et al, bleek eiwitbeperking de achteruitgang van de nierfunctie af te remmen met 0.53 ml/min/jaar13 . Deze beperkte gunstige effecten van eiwitbeperking moeten worden afgewogen tegen de risico's van malnutritie. voetnoot 2

Het "relatief risico" (RR) is een statistische maat, per definitie onbenoemd. Het geeft weer hoeveel maal meer risico iemand heeft op een bepaalde gebeurtenis als hij een bepaalde risicofactor al of niet heeft. Bv. als men spreekt van het relatief risico op longkanker bij rokers, dan zal men zeggen dat het relatief risico van het roken van 10 pack year gelijk is aan 10. Dit betekent dat iemand die 10 pack year heeft gerookt, tienmaal meer kans heeft om longkanker te ontwikkelen dan een persoon met een exact identiek risicoprofiel, maar die niet heeft gerookt. In ons artikel is sprake van een RR van 0,67 voor patiënten die eiwitbeperking namen (ten opzichte van de referentiepopulatie die een normaal dieet volgden): als dus uit 1000 patiënten met een normaal dieet 100 patiënten terminaal nierinsufficiënt worden, dan zullen uit 1000 vergelijkbare patiënten, maar op eiwitsparend dieet, slechts 67 mensen terminaal nierinsufficiënt worden. Dit "RR" van 0,67 is echter een statische grootheid: er is onzekerheid over de juiste ligging van het relatief risico, aangezien we niet de volledige populatie hebben gescreend, en aangezien de twee populaties ook niet exact gelijk waren. Deze onzekerheid wordt uitgedrukt door het betrouwbaarheidsinterval (confidentie-interval). Dit interval geeft de limieten weer waarin het echte relatief risico zich in 95 experimenten zal bevinden, als we dezelfde studie 100 keer zouden herhalen. Merk op dat een RR van 1 betekent dat de risicofactor geen invloed heeft op de uitkomst (en dus eigenlijk geen "risico"factor genoemd kan worden, maar dat is semantiek). Als het confidentie-interval dus niet "1" bevat, weten we dat er minder dan 5% kans is dat het echte relatieve risico gelijk is aan 1. Het CI in het geval van de eiwitbeperking stelt dus ook dat het relatief risico ook 0,5 zou kunnen zijn, of 0,89, of alle tussenliggende waarden, maar statistisch gezien significant kleiner dan 1.

29

Een matige eiwitbeperking (bv. 0,9 gram/kg/dag) lijkt de meest veilige optie. Er moet ook over worden gewaakt worden dat andere, meer belangrijke dieetmaatregelen zoals zout- en vetbeperking niet in het gedrang komen. Vermijden nefrotoxische medicatie Een belangrijke en op het eerste gezicht eenvoudige maatregel is het vermijden van nefrotoxische medicatie. In een Britse studie bleek echter dat 12,5% van de nefrologische patiënten nog steeds NSAID's kreeg voorgeschreven bij het ontslag uit het ziekenhuis na observatie wegens hypertensie 14 . De negatieve impact van NSAID's op de nierfunctie is welbekend. Meer recent werden zogeheten "COX-II selectieve" NSAID's ontwikkeld, die minder nefrotoxisch zouden zijn. Ondertussen zijn echter al verschillende gevallen beschreven van ernstige nierinsufficiëntie na gebruik van COX-II selectieve antagonisten, en verschillende vergelijkende studies met niet-selectieve NSAID's toonden een vergelijkbare achteruitgang van de nierfunctie aan in beide groepen 15 . Aangezien het gebruik van radiologisch contrastmateriaal acute nierinsufficiëntie kan uitlokken, moet de indicatie voor dit soort onderzoeken bij risicopatiënten altijd goed afgewogen worden tegen het risico. Wanneer bij patiënten met nierinsufficiëntie toch een contrastonderzoek gepland is, moet intraveneuze pre-hydratatie worden voorzien, onder vorm van 1 tot 2 liter glucose 5% met 4,5gram NaCL in de uren vóór en na het onderzoek 16 . Wie spreekt over preventie van het verslechteren van de nierfunctie kan niet voorbij aan de negatieve impact van roken op de nierfunctie 17 . De rol van de huisarts in het overtuigingsproces om te stoppen (of nog beter: niet te starten) met roken is evident. Secundaire complicaties van nierlijden De voornaamste secundaire complicaties van nierlijden zijn anemie, renale osteodystrofie, verstoring van de elektrolieten en zuur-base balans en malnutritie. Renale anemie wordt veroorzaakt door een verminderde productie van erythropoeitine door de aangetaste nieren. Hierdoor ontstaat de typische normocytaire normochrome anemie, die voor een groot deel verantwoordelijk is voor de futloosheid bij patiënten met gevorderd nierfalen. De anemie leidt tot linker-ventrikelhypertrofie, die op zichzelf een belangrijke risicofactor is voor overlijden. Zelfs bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (Ccrea 2575ml/min) ontwikkelde 25% de novo linker-ventrikelhypertrofie over een periode van 12 maand. Het relatief risico voor overlijden nam toe met 35% per 0,5g/dl daling van het hematocriet, zelfs bij relatief "normale" hematocrietwaarden 18 . Correctie van de renale anemie door het gebruik van recombinant erytrhopoëtine (RhuEpo) is dan ook belangrijk om deze nefaste complicaties te voorkomen. Ook de algemene toestand van de patiënt verbetert vaak spectaculair na het opstarten van RhuEpo. Door de hoge kostprijs, en het gebruik als dopingsmiddel in de sport, wordt RhuEpo enkel verstrekt via de ziekenhuisapotheek op aanvraag van de nefroloog. Deze laatste zal er ook voor zorgen dat de ijzerreserve van de patiënt in evenwicht blijft, ofwel door het gebruik van perorale ijzerpreparaten, ofwel door intraveneuze toediening. Het ijzermetabolisme is bij patiënten met nierfalen vaak verstoord door chronische inflammatie, chronisch bloedverlies, daling van de transporteiwitten en toename van de zogenaamde "fysiologisch onbeschikbare" ijzermassa. Afwijkingen in het calcium/fosformetabolisme ontstaan al bij eerder geringe inkrimping van de nierfunctie, en vele patiënten hebben al een secundaire hyperparathyreose bij een creatinineklaring van 35ml/min of lager 19 .

30

Het gebruik van 1 OH vit-D analogen, fosforbinders en fosforsparend dieet kan secundaire hyperparathyreose en renale botziekte voorkomen. Het ontsporen van het calium/fosfor metabolisme geef niet alleen aanleiding tot botaantasting, maar leidt ook tot een versnelde metastatische calcificatie ter hoogte van bloedvaten, weke weefsels, gewrichten en pezen. De meest gebruikte fosforbinders zijn calciumcarbonaat en calciumacetaat. Ze worden voorgeschreven in magistrale gelules, en worden het best ingenomen bij de hoofdmaaltijden, omdat ze dan het meeste fosfor binden, voor de minste calciumopname. Een fosforsparend dieet moet vooral gericht zijn op vermijden van "overbodige" fosfor, namelijk die fosforbronnen die geen eiwit aanbrengen, zoals bijvoorbeeld vele frisdranken. Verder verdient wit brood de voorkeur boven bruin brood, en moeten smeltkazen worden vermeden. De meest gevaarlijke elektrolietenstoornis is hyperkaliëmie. Bij normale kaliuminname ontstaan normaal gezien pas problemen wanneer de creatinineklaring onder de 20ml/min daalt. Bij het gebruik van NSAID's, ACE-I's of kalium-sparende diuretica en de aanwezigheid van metabole acidose kan echter al veel vroeger een levensbedreigende hyperkaliëmie ontstaan. Een kaliumsparend dieet omvat het afkoken van groenten en aardappelen in twee tijden, met verwijderen van het kookvocht, en het vermijden van vers fruit, noten, schelpdieren en chocolade. Er dient op gewezen te worden dat zoutvervangers vaak rijk zijn aan kalium. Indien met hogervermelde maatregelen de hyperkaliëmie onvoldoende onder controle is, dient kayexalaat hars als kaliumbinder te worden toegediend, liefst in combinatie met een laxerend middel zoals sorbitol, gezien het sterk constiperend effect. Metabole acidose is geassocieerd met verhoogde eiwitafbraak, en wordt daarom best gecorrigeerd. Aangezien hiervoor NaHC03 moet worden gebruikt kan dit soms in conflict komen met de zoutbeperking die aan de patiënten wordt opgelegd. Voorbereiding op nierfunctievervangende therapie Een goede voorbereiding op nierfunctievervangende therapie is belangrijk, en moet gericht zijn op de echte "praktische" aspecten, zoals creëren van een toegangsweg, en vaccinatie voor hepatitis B, en ook op "psychosociale" aspecten, zoals educatie van patiënt en familie. Opleiding van de patiënt omhelst allereerst een uitleg op het niveau van de patiënt van de onderliggende nierziekte en haar evolutie, de aspecten van nierfalen, de weerslag op het dieet, de werking en het doel van de gebruikte medicatie. Verder moet de patiënt geïnformeerd worden over de verschillende modaliteiten van nierfunctievervangende therapie die voor hem ter beschikking staan: hemodialyse (in een ziekenhuis of in een Low-Care centrum), peritoneale dialyse en transplantatie. Tenzij er contra-indicaties bestaan voor één van deze technieken, moet de patiënt op een onbevooroordeelde manier uitleg krijgen over deze methodes. De voor- en nadelen moeten hem worden verklaard, zodat hij/zij zelf een keuze kan maken. Aangezien techniek-falen altijd mogelijk is, waardoor men wel verplicht is over te schakelen naar de andere modaliteit, is het gevaarlijk om één van de technieken als "zaligmakend" of de andere als "slecht" te bestempelen. Algemeen wordt nu aangenomen dat peritoneale dialyse, voor patiënten die er medisch voor in aanmerking komen, de beste eerste keuze therapie is 20 . Het is een zachte techniek, die vrij gemakkelijk door de patiënt thuis kan worden uitgevoerd. Onder de nieuwe terugbetalingsmodaliteiten is zelfs een vergoeding voorzien voor eventuele hulp door thuisverpleegkundigen, zodat ook dit een oplossing kan zijn bijvoorbeeld voor oudere patiënten.

31

Ten opzichte van hemodialyse, beschermt peritoneale dialyse beter de restnierfunctie, beschermt ze meer tegen hospitaalinfecties, en geeft ze een betere uitkomst van de nierfunctie na transplantatie. Bovendien maakt peritoneale dialyse een betere integratie in de arbeidsmarkt mogelijk. Gezien buikspoeling een thuiszorg techniek is, is de rol van de huisarts hier essentieel. De meeste centra die peritoneale dialyse aanbieden zullen dan ook met plezier niet alleen de patiënt, maar ook de huisarts voldoende kennis en informatie ter beschikking stellen. Als de mogelijkheden van peritoneale dialyse uitgeput zijn, of als de patiënt kiest voor hemodialyse, moet tijdig een arterio-veneuze fistel worden aangelegd als toegangsweg. Hiertoe zijn goede armvenen van essentieel belang. Het is dan ook belangrijk dat de venen van één arm reeds van lang tevoren worden gepreserveerd voor het aanleggen van een arterioveneuze fistel. Bij patiënten met progressieve nierinsufficiëntie mag daarom één arm nooit gebruikt worden voor infusen of bloedafnames. Om dezelfde reden is de voorkeursplaats voor bloedafnames de handrug, ook al is dit vaak pijnlijker voor de patiënt. Kunstnierpatiënten hebben een verhoogd risico op besmetting met hepatitis B en C. Daarom is het belangrijk dat ze gevaccineerd worden. De respons op het hepatitis vaccin neemt echter exponentieel af als de creatinineklaring daalt. Daarom is het van belang dat patiënten tijdig gevaccineerd worden, dat wil zeggen vóór ze aan dialyse komen. Vele nefrologische centra stellen de vaccins ter beschikking van de patiënt, en laten de huisarts deze plaatsen volgens een door hen voorgesteld schema. Het is uiteraard belangrijk dat de datum van de vaccinatie goed geregistreerd wordt. Bij dialysepatiënten moet de vaccinatie gebeuren op een nietdialyse dag gezien het risico van intramusculaire bloeding. Besluit Hoewel de prevalentie van patiënten met terminaal nierfalen in de huisartsenpraktijk laag is, speelt de huisarts toch een belangrijke rol in de behandeling van nierlijden. Uiteraard is hij uitstekend geplaatst om te screenen naar nierlijden bij risicopatiënten. Vaak speelt hij een cruciale rol in de opvolging van de nierfunctiebeschermende maatregelen: bloeddrukcontrole, diabetescontrole, vermijden nefrotoxische medicatie, rookstop en behandeling van urinaire infecties. voetnoot 3 Een goede samenwerking tussen de huisarts en de nefroloog is noodzakelijk voor een goede correctie van secundaire complicaties van nierfalen, zoals anemie, botpathologie, elektrolietenstoornissen. voetnoot 3

De redactie vroeg aan de auteur naar het nut van folaatsuppletie bij patiënten met nierinsufficiëntie. Antwoord van de auteur: Het gebruik van folaat bij patiënten met nierlijden is in volle discussie. Het staat bijna vast dat hyperhomocysteïnemie een risicofactor is voor cardiovasculair lijden. Patiënten met nierfalen hebben sterk verhoogde homocysteïne spiegels, hoewel homocysteïne niet renaal geklaard wordt. Er is dus blijkbaar iets mis met de metabolisatie. Folaat supplementatie kan homocysteinespiegels doen dalen, hoewel de resultaten hier soms wat contradictoir zijn. Sommige auteurs schrijven dit toe aan een metabolisatiedefect, en stellen voor om THMfolaat te geven i.p.v. het "gewone" folaat. Dit is echter duur en momenteel niet als dusdanig beschikbaar. Een firma is momenteel bezig om dit product te commercialiseren in België, en waarschijnlijk zal het UZ Gent deelnemen aan deze studies. Een ander probleem is dat het niet zeker is dat het doen dalen van het homocysteïne ook zal resulteren in een daling van de cardiovasculaire mortaliteit. Persoonlijk denk ik dat foliumzuur 5mg/dag, magistraal voorgeschreven twee grote voordelen heeft: het kan geen kwaad en het is niet duur. En misschien heef het wel een positief effect…Ik schrijf het dus soms voor aan risicopatiënten met veralgemeend vaatlijden.

32

Gezien de complexiteit, zowel medisch als psychosociaal, van nierfunctievervangende therapie moet de patiënt hierop maximaal worden voorbereid en ondersteund. Ook hier is een goed overleg en vlotte samenwerking tussen huisarts en nefroloog essentieel. Literatuur 1.

Rolin H. and Hall P. Evaluation of glomerular filtration rate and renal plasma flow. 8-13. 2000.

2.

Cockroft D. and Gault M. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 16, 31-41. 1976.

3.

Brazy P., Stead W., and Fitzwilliam J. Progression of renal insufficiency: role of blood pressure. Kidney Int 35, 670-676. 1989.

4.

Baldwin D. and Neugarten J. Blood pressure control and progression of renal insufficiency. Brenner B. and Stein J. The progressive nature of renal disease. 81-110. 1986. New York, Churchill Livingstone.

5.

Klag M., Whelton P., Randall B, Neaton J., Brancati F., Ford C., Shulman N., and Stamler J. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med 334, 13-18. 1996.

6.

Gansevoort R., SluiterW., Hemmelder M, De Zeeuw D., and De Jong P. Antiproteinuric effects of blood pressure lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant 10, 1963-1974. 1995.

7.

Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and noninsulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000; 321: 1440-1444.

12. Pedrini M., Levey A., Lau J, Chalmers T., and Wang P. The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal disease. Ann Intern Med 124, 627-632. 1996. 13. Peterson J., Adler S., Burkart J, Greene T., Hebert L., Hunsicker L., King A., Klahr S., Massry S., and Seifter J. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. Ann Intern Med 123, 754-762. 1995. 14. Kasiske B, Lakatua J., Ma J., and Louis T. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis 31, 954-961. 1998. 15. Mc Clellan W., Knight D., Karp H., and Brown W. Early detection and treatment of renal disease in hospitalized diabetic and hypertensive patients: important differences between practice and published guidelines. Am J Kidney Dis 19, 368-375. 1997. 16. Perazella M. and Eras J. Are selective COX 2 inhibitors nephrotoxic? Am J Kidney Dis 35, 937-940. 2000. 17. Solomon R., Werner C., Mann D., D'Elia J., and Silva P. Effects of saline, mannitol, and furosemide to prevent acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 331, 1416-1420. 1994. 18. Remuzzi G. Cigarette smoking and renal function impairment. Am J Kidney Dis 1999; 33: 807-813

8.

Schepkens H, Vanholder R, Billiouw JM, Lameire N. Life-threatening hyperkalemia during combined therapy with angiotensinconverting enzyme inhibitors and spironolactone: an analysis of 25 cases. Am J Med 2001; 110: 438-441

19. Levin A., Thompson C., Either J, Carlisle E., Tobe S., Mendelssohn D., Burgess E., Jindal K, Barret B., Singer J., and Djurdjev O. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis 34, 125-134. 1999.

9.

Saruta T., Kanno Y., Hayashi K, and Konishi K. Antihypertensive agents and renal protection: clacium channel blockers.

20. Llach F. and Massry S. On the mechanisms of secondary hyperparathyroidism in moderate renal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 61, 601-606. 1985.

10. Kidney Int 49 suppl 55, S52-S56. 1996. 11. Johnson R. Cytokines, growth factors and renal injury: where do we go now? Kidney Int 52, suppl 63, S2-S6. 1997.

21. Van Biesen W., Vanholder R., and Lameire N. The role of peritoneal dialysis as a first line renal replacement modality. Perit Dial Int 20, 375-383. 2000.

33

Diagnostiek van urogenitale Chlamydia-infecties. Trefwoorden: Seksueel overdraagbare aandoeningen Urogenitale infecties Veronique Verhoeven, Luc Debaene, Dirk Avonts* Chlamydia trachomatis is bij ons de meest voorkomende bacteriële seksueel overdraagbare aandoening. Chlamydia veroorzaakt uretritis en bij de vrouw ook cervicitis, met een doorgaans milde symptomatologie. Ongeveer 30% van de geïnfecteerde vrouwen heeft klachten van dysurie, vaginale fluor, tussentijds bloedverlies of contactbloeding. In de grote meerderheid van de gevallen verloopt de infectie echter asymptomatisch. Het gevaar van Chlamydia schuilt in de complicaties en sequellen die na verloop van tijd kunnen ontstaan1 : in 8 tot 30% van de gevallen ontstaat een opstijgende infectie met endometritis en PID (pelvic inflammatory disease). Deze aandoening kan zich als een “acute buik” presenteren, maar verloopt vaker subklinisch of met atypische buikklachten. Littekenvorming kan aanleiding geven tot de chronische buikpijn, tubaire infertiliteit en extra-uteriene zwangerschap. Chlamydia geeft verder aanleiding tot diverse complicaties in de zwangerschap, en kan bij de bevalling van moeder op kind worden doorgegeven, met ooginfecties en pneumonie tot gevolg. Zeldzamer leidt Chlamydia tot perihepatitis (syndroom van Fitz-Hugh-Curtis), gekenmerkt door acute pijn in het rechter hypochondrium, nausea en braken. Jonge leeftijd is bij vrouwen een belangrijke risicofactor voor besmetting. Bij mannen geeft Chlamydia dysurie-klachten of verlies uit de urethra. Uitzonderlijk komt een epididymitis, orchitis of prostatitis voor. Gewoonlijk wordt de fertiliteit niet aangetast bij mannen. Chlamydia wordt ook in verband gebracht met artritis en het syndroom van Reiter. Bij orale en anale sex komt transmissie naar de keel en de anus voor. Chlamydia kan een cofactor zijn bij transmissie van het HIV-virus. De prevalentie van Chlamydia wordt bij ons geschat op 3 à 5% bij de jonge, seksueel actieve bevolking. Aangezien de meeste infecties asymptomatisch zijn of atypische klachten geven, blijft het merendeel van de gevallen ongediagnosticeerd. Screening is daarom een belangrijke uitdaging voor de toekomst. Screening op Chlamydia deed in Zweden het aantal extrauteriene zwangerschappen drastisch dalen2 . In de V.S. werd een dalende incidentie van PID gerapporteerd bij screening3 . Volgens sommige kosten-batenanalyses zou screening al kosteneffectief worden vanaf een prevalentie van 3 tot 6%. Selectief screenen is minder arbeidsintensief en in ons gezondheidssysteem wellicht realistischer. Het is echter nog niet duidelijk welke vrouwen zouden moeten worden gescreend in de huisartsenpraktijk, en er is volop onderzoek aan de gang om een risicoprofiel te bepalen in de algemene populatie. Algemeen kan men stellen dat het nuttig is niet enkel te testen bij klachten, maar ook als zich risicogedrag heeft voorgedaan. Patiënten die regelmatig van partner wisselen, die consulteren voor een HIV-test of voor de morning-afterpil, of die ooit ongewenst zwanger waren, worden het best op Chlamydia getest. Diverse nieuwe technieken voor de diagnose van Chlamydia volgden elkaar de laatste jaren op: celcultuur, antigentesten, serologie, en de recent beschikbare nucleotide-amplificatietests. De keuze van een test wordt meestal bepaald door de beschikbaarheid in het laboratorium. *

huisartsen, medewerkers Centrum voor Huisartsgeneeskunde UIA, Universiteitsplein 1, 2610 Wilrijk, tel: 03/820.25.29

34

Voor een juiste interpretatie van de resultaten is enige kennis in verband met de mogelijkheden en beperkingen van de gebruikte tests onontbeerlijk. Ook een correcte staalafname is een voorwaarde voor een betrouwbaar resultaat. We zullen achtereenvolgens de verschillende beschikbare tests bespreken, hun relevantie voor de huisarts nagaan, en verder kort ingaan op de plaats en techniek van staalafname, en op eventuele controles na behandeling. Celcultuur Kweek van Chlamydia op zogenaamde Mc Coy-cellen was tot enkele jaren geleden de gouden standaard. Tegenwoordig wordt als “expanded golden standard” een combinatie van verschillende cultuur/non-cultuur tests gebruikt4 . De staalafname voor de kweek gebeurt bij vrouwen ter hoogte van de cervix en bij mannen ter hoogte van de urethra. De relatief ingewikkelde laboratoriumprocedure is weinig gestandaardiseerd5 . Deze test heeft een specificiteit van 100%, wat wil zeggen dat er geen vals positieve resultaten voorkomen. Daarom wordt de kweek verkozen voor medicolegale doeleinden, zoals bij vermoeden van seksueel misbruik. De zwakke plek van de test is de gevoeligheid, die maximum 70% bedraagt in een ervaren laboratorium. In de huisartsenpraktijk kan de gevoeligheid heel wat lager liggen: de betrouwbaarheid van de test is sterk afhankelijk van een juiste staalafname (het staal moet epitheelcellen met levende organismen bevatten), van een snel (<24uur) transport van het staal bij lage temperatuur in een geschikt transportmedium, en van de expertise van het laboratorium4 . Dit zijn belangrijke praktische beperkingen in een huisartsen-setting. De aantonende kracht van een positief resultaat is zeer groot, de uitsluitende kracht van een negatief resultaat is daarentegen klein: als vuistregel kan men zeggen dat alleen een positief resultaat betrouwbaar is. De kweek is relatief duur en het resultaat laat 4 tot 7 dagen op zich wachten. Het voordeel van de kweek is dat er een resistentiebepaling op kan worden uitgevoerd, al is het probleem van resistentie voorlopig nog niet aan de orde. Immunologische testen4,6 Directe antigentesten zijn de enzyme-immunoassay (EIA), directe immuunfluorescentie (DIF), en de gen-probe technieken. Volgens gegevens van de peillaboratoria is de EIA de meest gebruikte test voor Chlamydia-diagnostiek in België. Aan het opgeloste cervicaal of urethraal staal worden monoclonale chlamydia- antilichamen, gebonden aan een enzym toegevoegd. Dit enzym veroorzaakt, bij toevoeging van een reagens, een verandering in de lichtabsorptie van de oplossing. De directe antigentesten hebben voor de huisarts een aantal voordelen op de kweek (sneller, goedkoper, minder delicaat transport), maar de gevoeligheid is iets lager en schommelt rond de 40% - 60%. Bij klachten ligt de gevoeligheid hoger. De specificiteit is lager dan die van de week, ondermeer door het voorkomen van kruisreactiviteit, en ligt tussen 90 en 100%. Bij lage voorkans wordt een positief resultaat daarom liefst geconfirmeerd. Omgekeerd zal bij een verhoogde voorkans (bijvoorbeeld een suggestieve anamnese) een negatief testresultaat de nakans nog niet onder de uitsluitingsdrempel brengen, wegens van de zwakke uitsluitende kracht – met andere woorden het grote aantal vals negatieven. Een variant op de EIA is de EIA met confirmatie, waarbij positieve tests en tests in de “negatieve grijze zone” (de waarde is licht verhoogd, maar onder de cut off) worden geconfirmeerd met DIF of met een amplificatietechniek.

35

Deze procedure komt zowel de sensitiviteit als de specificiteit ten goede, maar wordt door de meeste laboratoria niet routinematig uitgevoerd De nucleotide-amplificatie technieken 4,7 De ontwikkeling en commercialisering van de nucleotide-amplificatietests betekende een ware doorbraak in de chlamydia-diagnostiek. Bij deze techniek is slechts een kleine hoeveelheid DNA nodig. Dit DNA wordt vermenigvuldigd met behulp van enzymen en een mengsel van nucleotiden, en met gen-probes voor specifieke sequenties aangetoond. Niet alleen is de testsensitiviteit drastisch verbeterd, deze methode maakt ook een niet-invasieve staalafname mogelijk. Voor de kweek en de immunologische technieken is een gynaecologisch onderzoek vereist, maar met deze techniek kan Chlamydia ook bepaald worden op eerstestraalsurine of op een vaginale wisser, die patiënten zelf kunnen afnemen. Dit opent voorheen ongekende mogelijkheden voor screening van asymptomatische patiënten8 . Vier soorten tests zijn beschikbaar, gebaseerd op verschillende amplificatieprincipes: PCR (polymerase chain reaction), LCR (ligase chain reaction), TMA (transcription mediated amplification), en SDA (strand displacement amplification). PCR en LCR worden momenteel het meeste gebruikt, en zijn in grote lijnen vergelijkbaar. Het is nog niet duidelijk welke test voor de huisartsenpraktijk de beste eigenschappen heeft. De gevoeligheid is afhankelijk van de plaats van staalafname ( urine < vaginaal < cervicaal) en varieert van 70% tot >95%. Inhibitiefactoren kunnen aanleiding geven tot een verminderde sensitiviteit. De specificiteit is doorgaans meer dan 95%. De amplificatietesten hebben een sterke aantonende kracht, en een goede tot sterke uitsluitende kracht. Een probleem dat zich in het bijzonder stelt bij deze tests, en vooral bij screening, is dat van mogelijke vals positieven. Bij het uitvoeren van een diagnostische test is de nakans sterk afhankelijk van de prevalentie; bij lage prevalentie zijn, zelfs bij uitstekende testeigenschappen, toch nog heel wat resultaten ten onrechte positief. Een 2x2 tabel mag dit verduidelijken: We gaan uit van een prevalentie van 3% bij jonge, seksueel aktieve patiënten. De voorkans bij screening is dus 3%. Stel dat de sensitiviteit 90% en de specificiteit 97% is. Geinfecteerd Test +

27

Niet Geïnfecteerd 29

Test –

3

941

30

970

Nakans = 27/27+29 = 48%

1000

Een positief testresultaat geeft dus maar 48% kans op een echt positieve Chlamydia-diagnose. Gezien de grote psychologische impact van een chlamydia-diagnose9 wordt een positief resultaat liefst bevestigd, zeker als de voorkans laag is (bijvoorbeeld bij screening).

36

Deze bevestiging wordt in het laboratorium niet routinematig uitgevoerd! Als de voorkans wordt verhoogd, bijvoorbeeld door alleen risicogroepen te screenen, is het gevaar voor vals positieven kleiner: bij een voorkans van 10% bijvoorbeeld is slechts 1 op 4 diagnosen vals positief. Een nadeel van de amplificatietests is dat ze momenteel in België nog niet worden terugbetaald. De kostprijs bedraagt ongeveer 12 euro. In de nabije toekomst een RIZIVtussenkomst verwacht. Serologie Serologie is niet geschikt voor de diagnose van een acute, ongecompliceerde Chlamydiainfectie. Het is moeilijk om op basis van serologische tests een onderscheid te maken tussen een recente en een vroeger doorgemaakte infectie. Bovendien vindt men vaak een laattijdige titerstijging4,7. Serologie is wel nuttig om de diagnose te bevestigen bij een PID-episode, of bij het behandelen van fertiliteitsproblemen. Antistoffen blijven langdurig aantoonbaar na een opstijgende infectie. De techniek is ook waardevol bij epidemiologisch onderzoek. Er zijn diverse serologische tests beschikbaar, en de interpretatie is niet eenvoudig. Er bestaan kruisreacties met andere Chlamydia species, zoals Chlamydia pneumoniae en Chlamydia psittaci. Het nut van deze tests voor de huisarts is beperkt10 . Cultuur Specimen

EIA

Amplificatietests

Levende cervicale of urethrale cellen Neen

Cervicale/urethrale Chlamydia DNA (al dan cellen niet in intacte cellen) Non invasieve neen Urine of vaginaal staal is afname? mogelijk Indicatie • Diagnostiek • Diagnostiek • Diagnostiek • Medicolegaal • Screening Aantonende kracht ++++ ++ +++ Uitsluitende kracht - - (-) Voordelen • 100% zekerheid bij • Snel resultaat • Zeer goede positief resultaat testeigenschappen • Goedkoop • Non-invasief Nadelen • Delicaat transport • Sub-optimale • + resultaat bevestigen testeigenschappen bij lage voorkans • Resultaat na 4-7d • Duur,niet terugbetaald • Duur(terugbetaald) Aantonende/uitsluitende kracht: -/+ zwak --/++ goed ---/+++ sterk ----/++++ zeer sterk Welke afnameplaats kiezen? Voor de kweek en de immunologische tests is altijd een gynaecologisch onderzoek nodig (of bij de man een urethra-uitstrijkje). Bij asymptomatische patiënten (bijvoorbeeld bij screening of bij risicogedrag) zijn de noninvasieve testen meer aanvaardbaar.

37

Voor diagnostiek bij mannen scoren eerstestraalsurine en urethrale wisser beide zeer goed. Bij vrouwen is de gevoeligheid van eerstestraalsurine volgens sommige onderzoeken iets minder goed (70-80%); het voordeel van de lage drempel moet hier worden afgewogen tegen de iets meer invasieve vaginale afname (ook deze kan echter door de patiënte zelf gebeuren). In geval van klachten zal men vaak een speculumonderzoek uitvoeren: dan wordt best ineens een cervicale wisser afgenomen. Op de cervicale wisser kan een kweek, een immunologische test of een amplificatietest worden uitgevoerd. Welke afnametechniek? Een juiste afnametechniek beïnvloedt sterk de betrouwbaarheid van de test. Chlamydia leeft obligaat intracellulair; daarom moet een staal de gastheercellen bevatten: endocervicaal of urethraal epitheel. Kweek Voor de kweek levert het labo speciale wissers met transportbodem. Voor de cervicale afname verwijdert men eerst de secreties en fluor ter hoogte van de baarmoederhals. Bij mannen roteert men de wisser voorzichtig enkele centimeters in de urethra; bij voorkeur heeft de patiënt in het uur voor afname niet geürineerd. De stalen moeten zo snel mogelijk naar het labo worden gebracht : om het organisme te kunnen kweken, moet het nog leven. Immunologische technieken Ook voor de EIA en andere tests levert het labo een geschikte wisser. De afnameprocedure is dezelfde, al heeft men in dit geval wat meer tijd voor transport naar het labo. Amplificatietechnieken Voor cervicale afnames zijn wissers met transportmedium beschikbaar. Ook droge wissers kunnen, in overleg met het labo, worden gebruikt. Een vrouw kan zelf een droge vaginale wisser afnemen: met één hand worden de schaamlippen gespreid, met de andere strijkt men de wisser tussen de schaamlippen en brengt men hem enkele centimeters in de vagina. Voor een urinestaal neemt men eerstestraalsurine (FVU, first voided urine): de eerste 10-20ml urine wordt opgevangen in een steriel potje. Bij voorkeur heeft de patiënt het voorbije uur niet gewaterd. Deze procedure is dus verschillend van de techniek bij een klassieke urinecultuur, waarvoor een midstream staal wordt gebruikt. Controle na behandeling De antibiotische behandeling van Chlamydia trachomatis is zeer effectief, vooral nu met de single dose therapy het probeem van therapietrouw sterk is verminderd. Routine labo-controle is dan ook niet vereist. Wil men de genezing toch bevestigen, dan kan dat, 1 week na behandeling, met een kweek. Voor een antigentest moet men 2 en voor een amplificatietechniek 3 weken wachten 11 . Nota: de behandeling van een ongecompliceerde infectie bestaat uit azithromycine 1g in één inname of doxycycline 2x100 mg/dag gedurende 7 dagen. Bij zwangerschap kan men erythromycine geven: 3x500mg/dag ged 10 dagen. De partner (s) moet(en) mee behandeld worden.

38

Besluit Chlamydia is bij jongeren een frequent voorkomende SOA. Men denkt er best aan bij risicogedrag, en niet enkel bij klachten – de meeste infecties verlopen immers asymptomatisch. Momenteel worden in België de immunologische tests het vaakst gebruikt. De amplificatietechnieken openen nieuwe perspectieven voor lage drempel screening. Enige kennis van de eigenschappen van de verschillende diagnostische tests is noodzakelijk om de resultaten juist te interpreteren. Tot slot: voorkomen is nog altijd beter dan genezen. Voorlichting aan jongeren in verband met SOA en veilig vrijen, bijvoorbeeld ter gelegenheid van een pilconsult, kan veel ellende voorkomen. Noot van de redactie: De kernredactie heeft in verband met zelfafname van een vaginaal monster door de vrouw een bemerking. Het afnemen van een monster door de vrouw zelf met een droge wisser lijkt ons niet aan te bevelen. Is dit niet de taak van de arts die tezelfdertijd een gynaecologisch onderzoek doet met uitstrijkje voor cervixcarcinoom screening, nagaan van cervicitis of wratten? (pappilomavirus.) De auteur gaf ons hierop de volgende reactie: Bij een patiënte met klachten wordt liever geen uitstrijkje genomen, maar wordt eerst de eventuele infectie behandeld. In de nieuwe aanbeveling "fluor vaginalis", die binnenkort verschijnt, wordt een routinematig speculumonderzoek bij klachten van fluor overigens niet meer aanbevolen. Voor screeningsdoeleinden kan de arts natuurlijk een wisser afnemen bij vrouwen die zich aanbieden voor hun jaarlijkse uitstrijkje, maar deze beperkte groep patiënten loopt wellicht niet het grootste risico op chlamydia - ook al omdat chlamydia vooral bij jonge vrouwen (<30 jaar) voorkomt. Om een grotere groep vrouwen te bereiken zijn methodes nodig die geen gynecologisch onderzoek vereisen. De zelfafgenomen vaginale wisser heeft een betere gevoeligheid dan een urinestaal, en wordt, zo blijkt uit lopend onderzoek bij huisartsen in Antwerpen, door vrouwen goed geaccepteerd.

Literatuur 1.

Morton RS, Kinghorn GR. Genitourinary chlamydial infection: a reappraisal and hypothesis. International Journal of STD & AIDS 1999;10:765-775

3.

Scholes D, Stergachis A, Heidrich PL. Prevention of pelvic inflammatory disease by screening for cervical chlamydial infection. NEJM 1996;334:1362-6

2.

Egger M, Low N, Smith GD. Screening for chlamydial infections and the risk of ectopic pregnancy in a county in Sweden: ecological analysis. BMJ 1998;316:1776-80

4.

Black CM. Current methods of laboratory diagnosis of Chlamydia trachomatis infections. Clinical Microbiology reviews, Jan 1997, 160-84

39

5.

Pate MS, Hook EW. Lab to lab variation in chlamydia trachomatis culture practices. Sex Transm Dis 1995,22(5):322-6

6.

Schachter J. DFA, EIA, PCR, LCR and other technologies: what tests should be used for diagnosis of chlamydia infections? Immunol Invest 1997;26:157-61

7.

8.

Stary A. Chlamydia screening: which sample for which technique? Genitourin Med 1997;73:99-102

9.

Duncan B, Hart G. Qualitative analysis of psychosocial impact of diagnosis of Chlam. trachomatis: implications for screening. BMJ. 2001 Jan 27;322 (7280):195-9

10. Tuuminen T, Palomaki P. The use of serologic tests for the diagnosis of chlamydial infections. Review. J Microbiol Methods 2000; 42(3): 265-79 11. Reust CE. SOAP: solutions to often asked problems. Chlamydia trachomatis testing. Arch Fam Med. 2000 Sep-Oct;9(9):885-6.

Ostergaard L. Diagnosis of urogenital Chlam. trachomatis infection by use of DNA amplification APMIS suppl 1999;89:5-36

Een meer uitgebreide lijst met referenties is te verkrijgen bij de auteur.

40