Flavonoïden Aldert hoogland
Ir. Aldert Hoogland studeerde Voeding van de Mens aan de Wageningen Universiteit en is nu orthomoleculair voedingskundige. Hij publiceert regelmatig over de invloed van nutriënten op de gezondheid.
De term flavonoïden (ook wel bioflavonoïden genoemd) staat voor een uitgebreide groep secundaire plantenstoffen die als pigmenten een grote bijdrage levert aan de felle kleuren van veel fruit, groenten en bloemen, maar ook van de herfstkleuren van bladeren. Ze spelen een belangrijke rol in de plantenstofwisseling, onder meer als groeiregulatoren en bij de bescherming tegen ultraviolet licht, oxidatie en hitte. Door hun bittere smaak helpen ze plantenetende insecten af te schrikken. Omgekeerd helpen ze ook bij de bestuiving, door via de felle kleuren juist bepaalde insecten aan te trekken. Flavonoïden zijn ontdekt door Albert Szent-Györgyi, één van de belangrijkste chemici uit het begin van de twintigste eeuw. In 1937 kreeg hij de Nobelprijs voor zijn ontdekking en beschrijving van vitamine C. Het was tijdens het isolatieproces van vitamine C dat Szent-Györgyi de flavonoïden ontdekte [1]. De benaming ‘bioflavonoïden’ of ‘flavonoïden’ is voor het eerst gebruikt in 1952 door de Duitse onderzoekers Geissmann en Hinreiner. Zij staan ook aan de basis van het classificatiesysteem op basis van de structuur van de ‘kern’ van de flavonoïden-basisstructuur: de zuurstofhoudende pyraanring. Meer dan vijfduizend natuurlijk voorkomende flavonoïden zijn inmiddels geïsoleerd uit verschillende planten [2]. Flavonoïden vormen de grootste groep binnen de polyfenolen waarvan er meer dan achtduizend bekend zijn [2-4].
Bronnen en deficiëntie Bijna alle fruit, groenten, kruiden (o.a. ginkgo) en specerijen bevatten flavonoïden. Flavonoïden worden ook aangetroffen in ander voedsel, zoals gedroogde bonen en granen, en zijn bijvoorbeeld bepalend voor de kleur van rode en zwarte bonen en de meestal gele kleur van graan. In het algemeen kan gesteld worden dat de meest kleurrijke componenten van het voedsel, zoals de schil van fruit, de hoogste concentraties flavonoïden bevatten. Een uitzondering is de witte pulpachtige massa tussen vrucht en schil bij citrusvruchten, die zeer rijk is aan bioflavonoïden, terwijl de schil en het citrusfruit zelf veel lagere concentraties bevatten. Factoren die bijdragen aan een deficiëntie van flavonoïden zijn onvoldoende inname van groenten en fruit, evenals het routinematig consumeren van industrieel verwerkte groenten en fruit (vruchtensap en groentenconserven). Symptomen die kunnen wijzen op onvoldoende inname van flavo noïden zijn: zeer gemakkelijk bloeden (tandvlees, neus), gemakkelijk blauwe plekken krijgen die vervolgens maar langzaam verdwijnen en ook het gemakkelijk opzwellen na blessures. Ook immuunzwakte, zich uitend in het gemakkelijk oppikken van een verkoudheid of een andere infectie, kan wijzen op een tekort.
Structuur, nomenclatuur en indeling Er bestaan zeer veel soorten flavonoïden. Alle flavonoïden hebben dezelfde karakteristieke chemische basisstructuur: twee aromatische ringen (A en B) aan weerszijden van een zuurstofhoudende pyraanring (C-ring). Omdat er altijd een fenolgroep verbonden is aan één van de benzeenringen, behoren flavonoïden samen met de fenolzuren en de niet-flavonoïde polyfenolen, tot de grote groep van polyfenolen. Er zijn zes subklassen te onderscheiden, waarbinnen veel verschillende individuele verbindingen voorkomen. Deze verbindingen verschillen van elkaar in het aantal hydroxylgroepen en de ordening ervan, evenals de mate waarin ze ‘bezet’ zijn en de driedimensionale ordening ervan. Dit heeft tot gevolg dat er een grote variëteit aan flavonoïden bestaat, met vaak uiteenlopende biochemische en fysiologische eigenschappen [3,4]. Flavonoïden komen in de natuur meestal voor in de vorm van glycosiden, wat betekent dat ze verbonden zijn met suikermoleculen als glucose, rhamnose en arabinose. Flavanolen (catechinen en proanthocyanidinen) zijn de enige uitzondering hierop, zij zijn niet aan suikermoleculen gebonden (aglycon) [5].
20
Van Nature nr. 14 - 2009
MONOGRAFIE
Flavonen Flavonen komen veel minder wijdverspreid voor dan flavonolen in fruit en groenten. Flavonen in voedsel bestaan bijna altijd uit de glycosiden van luteoline en apigenine. Peterselie en selderij zijn de enige belangrijke eetbare bronnen van flavonen die nu bekend zijn [6-8].
Flavonolen Flavonolen, in het bijzonder quercetine maar ook kaempferol, myrice-
Albert Szent-Györgyi ontving de
tine, fisetine, isorhamnetine, pachypodol, rhamnazine, komen wijdver-
Nobelprijs voor zijn ontdekking van
spreid voor in het plantenrijk. Niettemin is de hoeveelheid in de voeding
vitamine C. Hij bleef zijn hele leven
vaak erg laag. De dagelijkse inname van flavonolen wordt geschat op
ervan overtuigd dat scheurbuik een
slechts 20–35 mg per dag. De rijkste bronnen zijn uien (tot 1,2 g/kg),
gevolg was van een gecombineerde
boerenkool, prei, broccoli en bosbessen.
deficiëntie van vitamine C en
Flavonolen zijn in geglycosyleerde vorm in voedsel aanwezig. De
flavonoïden, die hij “vitamine P”
geassocieerde suikergroep is vaak glucose of rhamnose, maar andere
noemde.
suikers kunnen ook een rol spelen (bijv. galactose, arabinose, xylose, glucuronzuur. De belangrijkste vertegenwoordigers uit deze groep zijn quercetine en kaempferol. Quercetine, de bekendste vertegenwoordiger
Anthocyaninen
in deze groep, is waarschijnlijk de meest wijdverspreide flavonoïde
De groep anthocyaninen zijn pigmenten die verantwoordelijk zijn voor
die er is. Het komt voor in voedingsmiddelen die veel geconsumeerd
de roze, rode, blauwe of paarse kleur van bepaalde voedingsmiddelen.
worden, zoals appelen, uien, thee, bessen, koolsoorten evenals veel
In het algemeen komt de kleurintensiteit overeen met het gehalte antho-
zaden, noten, bloemen, bast en bladeren, rode druiven, frambozen,
cyaninen, en neemt deze toe met het rijpen van de vrucht. In de voeding
groene thee en knoflook. Veel medicinale planten danken veel van hun
komen anthocyaninen voor in rode wijn, bepaalde granen en sommige
activiteit aan het hoge quercetinegehalte. Quercetine is een aglycon,
groenten (aubergines, kool, bonen, uien, radijs), maar ze komen het
rutine is het glycoside (met rutinose). In voedingssupplementen is de
meest voor in fruit. Wijn bevat 200–350 mg anthocyaninen per liter
groep flavonolen vertegenwoordigd als quercetine of rutine, maar ook
en deze anthocyaninen worden in verschillende complexe verbindingen
in de vorm van extracten van medicinale planten als Ginkgo biloba. Ook
omgezet wanneer de wijn rijpt [10,11]. In voedingssupplementen zijn de
sylimarine, een mengsel van flavonolignanen uit Silybum marianum
anthocyaninen het meest geconcentreerd in de extracten van Vaccinium
(mariadistel) behoort tot deze groep, evenals het floridzine in appels.
myrtillus (blauwe bosbes), Rubus fruticosus (braam), Rubus idaeus (framboos), Ribes nigrum (zwarte bes) en Sambucus nigra (vlier).
Isoflavonen Isoflavonen worden vanwege hun structurele verwantschap met oestro-
Flavanolen
genen ook wel aangeduid als plantenhormonen of fyto-oestrogenen.
In tegenstelling tot andere klassen flavonoïden, komen flavanolen
Hoewel ze geen steroïden zijn, hebben ze hydroxylgroepen in positie 7
ongeglycosyleerd voor in voedsel.
en 4 in een configuratie die analoog is aan die van de hydroxylgroep in
Flavanolen komen vaak in combinatie met organische zuren voor,
het oestradiolmolecule. Dit geeft hen het vermogen om te binden aan
hoofdzakelijk met galluszuur, als flavanol-gallaatesters. Cacao is een
oestrogeenreceptoren. Isoflavonen worden uitsluitend in peulvruchten
rijke bron van flavanolen. Veel chocoladefabrikanten verwijderen echter
aangetroffen en dan met name in sojabonen. De drie belangrijkste
de flavanolen omdat ze bitter smaken. Consumenten blijven daar onwe-
isoflavonen zijn genisteïne, daïdzeïne en glyciteïne. Ze komen voor als
tend over omdat dergelijke informatie niet op het etiket hoeft te worden
alglycon of als glycoside, afhankelijk van de sojabereiding. De weten-
vermeld [12].
schappers zijn er nog niet over uit in welke van deze vormen de biologi-
Alle flavanolen zijn opgebouwd uit één of meer flavan-3-ol eenheden.
sche beschikbaarheid het beste is [9].
Een gebruikelijke onderverdeling van deze groep is de volgende: •
Monomeren: er bestaan twee stereo-isomeren van flavan-3-ol:
Flavanonen
catechine en epicatechine. Catechinen worden aangetroffen in
De groep flavanonen is een relatief kleine groep flavonoïden, die alleen
verschillende soorten fruit (vooral verse abrikozen). Ze komen
in hoge concentraties voorkomt in citrusvruchten. Daar komen ze in
ook voor in rode wijn, maar groene thee en cacao zijn verreweg
geglycosyleerde vorm voor, zoals bijvoorbeeld hesperidine in sinaasap-
de rijkste bronnen [13,14]. Ook medicinale planten, zoals bijvoor-
pels (glycoside van hesperetine), naringenine in grapefruit (glycoside
beeld Camellia sinensis (kamille) kunnen rijk zijn aan catechinen.
van naringine), eriodictyol in citroenen (glycoside van eriocitrine).
In voedingssupplementen zijn de laatste drie dan ook de beste bron
Tomaat kan een geringe hoeveelheid flavanonen bevatten, evenals
voor deze groep flavonoïden. >>
aromatische planten als munt. In voedingssupplementen komt deze groep flavonoïden terug in de vorm van ‘citrusbioflavonoïden’.
HET
DOSSIER Van Nature nr. 14 - 2009
21
lokale effecten op deze organen, zoals de adstringerende werking in het lumen van het maagdarmkanaal. Hoewel tanninen deels ook afgebroken kunnen worden in hun monomeren en oligomeren.
Werking Vroeger ging men ervan uit dat flavonoïden in het maagdarmkanaal slechts in geringe mate werden opgenomen, aangezien de meeste flavonoïden in de voeding glycosiden zijn (dus gebonden aan een suiker). Lang is gedacht dat er in het maagdarmkanaal geen enzymen vrijgemaakt worden die de glycosidebinding kunnen splitsen, en was •
Di- en trimeren: dit zijn oligomere proanthocyanadinen (OPC),
de veronderstelling dat alleen de aglyconen vanuit het maagdarm
welke (onder meer in Frankrijk) ook wel procyanidinen worden
kanaal in het bloed werden opgenomen. De biologische beschikbaar-
genoemd. De groep (oligomere) proanthocyanidinen is één van de
heid van flavonoïden in de voeding blijkt echter een stuk groter te
belangrijkste groepen flavonoïden in planten. Het zijn mengsels
zijn dan aanvankelijk werd verondersteld. Zelfs na koken bereiken de
van dimeren en trimeren van catechinen en epicatechinen die op
meeste flavonoïdenglycosiden de dunne darm intact. Alleen flavonoïd
verschillende manieren aan elkaar verbonden kunnen zijn, waar-
aglyconen en flavonoïd glucosiden (gebonden aan glucose) worden in
door er heel veel varianten bestaan. OPC komt met name voor
de dunne darm geabsorbeerd, waar ze snel gemetaboliseerd worden
in bessen (bosbessen, appelbessen (Aronia), cranberries), drui-
om gemethyleerde, geglucuronideerde of gesulfeerde metabolieten
venschillen en -pitten, granaatappel en in donkere chocolade. In
te vormen [17], de overige flavonoïden gaan door naar het colon.
voedingssupplementen zijn druivenpitten een goede OPC-bron.
Probiotische bacteriën spelen een belangrijke rol in de stofwisseling en
Pycnogenol is een geregistreerde merknaam van een OPC-product
absorptie van flavonoïden. Flavonoïden of metabolieten daarvan die het
dat geëxtraheerd wordt uit de bast van de zeeden (Pinus pinaster).
colon bereiken, worden gemetaboliseerd door bacteriële enzymen en
Pycnogenol bevat iets minder procyanidinen dan druivenpitten.
vervolgens geabsorbeerd. Iemands vermogen om specifieke flavonoïden
"Cacao is een rijke bron van flavanolen. Veel chocoladefabrikanten verwijderen echter de flavanolen omdat ze bitter smaken"
te metaboliseren en te absorberen hangt dus af van de microbiële flora van die persoon [18,19]. Traditionele sojaproducten als miso en tempeh zijn al bij consumptie gefermenteerd, wat resulteert in de hydrolyse van glycosiden naar aglyconen. Hierdoor neemt de biologische beschikbaarheid toe. Bovendien zijn recent speciale mechanismen ontdekt die
Proanthocyanidinen mogen niet verward worden met de hiervoor
flavonoïden vanuit de darm naar het bloed transporteren.
genoemde anthocyaninen. Ze kunnen echter wel enzymatisch
•
in elkaar worden omgezet, waarbij een roodkleuring plaatsvindt:
Bij de beschrijving van de eigenschappen van flavonoïden is het verleide-
'PRO'anthocyani'DI'nes (kleurloos) anthocyanines (rood).
lijk om in te gaan op enkele kenmerkende eigenschappen van bepaalde
Deze omzetting is bijvoorbeeld mede verantwoordelijk voor het
individuele flavonoïden of ondergroepen. Vanwege de enorme hoeveel-
verkleuren van boombladeren in de herfst.
heid flavonoïden en de uiteenlopende eigenschappen is dat eigenlijk
Tetrameren en hoger: polymere proanthocyanidinen (tanninen).
onbegonnen werk. Vandaar dat deze monografie zich richt op enkele
Tanninen komen veel in voedsel voor, onder andere in thee, cacao,
kenmerkende eigenschappen voor flavonoïden als groep. Hierbij moet
koffie, fruit, vruchtensap, rode wijn, azijn en groenten. Wanneer
opgemerkt worden dat onderstaande eigenschappen niet persé voor alle
tanninen in contact komen met slijmvliezen vormen ze complexen
flavonoïden gelden, maar wel voor flavonoïden in een -complex:
met proteïnen (crosslinking) in zowel het speeksel zelf als de
•
Antioxidatieve activiteit: flavonoïden hebben een directe antioxi
epitheelcellen van de mucosa. De mucosa wordt vervolgens steviger
datieve werking (in vitro) die veel krachtiger is dan die van andere
en minder permeabel. Dit mechanisme ligt aan de basis van de
antioxidanten, zoals vitamine C, vitamine E of glutathion. Deze
adstringerende karakter van fruit (o.a. druif, perzik, kaki, appel,
antioxidatieve werking hangt waarschijnlijk samen met hun poly-
peer en bessen) en dranken (o.a. wijn, cider, thee, bier) en voor de
fenolenstructuur [20,21]. Het is echter nog onderwerp van weten-
bitterheid van chocolade [15]. Deze adstringerende werking veran-
schappelijke discussie in hoeverre deze sterke antioxidatieve
dert bij het rijpen van fruit en ook van dranken zoals wijn en cider
capaciteit in het lichaam een rol speelt [22,23]. Een bekende maat
en verdwijnt wanneer het fruit uitgerijpt is [16]. Omdat tanninen grote polaire moleculen zijn, worden ze slecht geabsorbeerd door
voor de antioxidatieve capaciteit is de ORAC-waarde (zie kader). •
Beschermen van de capillairen of haarvaten, bloedstelpende (anti-
de huid of door het maagdarmkanaal. De farmacologische effecten
hemorrhagische) werking: veel flavonoïden hebben vaatwandver-
van tanninen moeten dan ook grotendeels verklaard worden uit de
sterkende eigenschappen. Grote gevoeligheid voor bloedingen is ook één van de kenmerkende eigenschappen van flavonoïden deficiëntie.
22
Van Nature nr. 14 - 2009
MONOGRAFIE
•
•
Chelatie van metalen: metaalionen, zoals ijzer en koper, kunnen de productie van vrije radicalen kataliseren. Het vermogen van flavo-
ORAC-waarde: een maat voor antioxidatieve kracht
noïden om metaalionen te binden (cheleren) lijkt bij te dragen aan
ORAC (Oxygen Radical Absorbance Capacity) is een in-vitro
hun antioxidatieve kracht in vitro [24]. Of dit ook in vivo het geval
test om de antioxidatieve capaciteit van voedingsmiddelen en
is, is nog maar de vraag, aangezien in de meeste levende wezens
voedingssupplementen te kunnen vergelijken. De ORAC-
koper en ijzer gebonden aan eiwitten voorkomen. Dit beperkt de
waarde geeft een idee van de mate waarin een voedingsmiddel
mogelijkheden om deel te nemen aan reacties die vrije radicalen
in staat is om vrije radicalen onschadelijk te maken. De ORAC-
produceren [23].
waarde kan gemeten worden in de vetfractie (lipofiel) of in de
Beïnvloeden van celgroei en celproliferatie: celgroei en celpro-
waterfractie (hydrofiel). De som van beiden geeft de meest accu-
liferatie worden gereguleerd door groeifactoren die in de cel een
rate benadering van de antioxidatieve capaciteit. Regelmatig
cascade aan gebeurtenissen in gang zetten wanneer een groei-
wordt alleen de hydrofiele fractie bepaald (als dat het geval is, is
factor aandokt aan een specifieke receptor in de celmembraan.
dat hieronder vermeld). De ORAC-waarde kan gebruikt worden
Diverse in-vitro onderzoeken wijzen er op dat flavonoïden celgroei
om producten te selecteren die in hoge mate bijdragen aan de
en celproliferatie kunnen beïnvloeden door het remmen van de
antioxidatieve capaciteit van het lichaam.
fosforylatie van de receptor, of het zelfs geheel blokkeren ervan Een aantal typische ORAC-waarden: • Bosbessen 6552 µmol TE/100 g (H & L) • Pruimen 6259 µmol TE/100 g (H & L) • Zwarte bessen 5347 µmol TE/100 g (H & L) • Frambozen 4882 µmol TE/100 g (H & L) • Aardbeien 3577 µmol TE/100 g (H & L) • Kersen 3365 µmol TE/100 g (H & L) • Broccoli (rauw) 3083 µmol TE/100 g (H & L) • Rozijnen 3037 µmol TE/100 g (H & L) • Sinaasappels 1819 µmol TE/100 g (H & L) • Spinazie (rauw) 1515 µmol TE/100 g (H & L) • Alfalfa 1510 µmol TE/100 g (alleen H) • Rode druiven 1260 µmol TE/100 g (alleen H) • Ui (rauw) 1034 µmol TE/100 g (H & L) • Aubergine 933 µmol TE/100 g (H & L) • Bloemkool (rauw) 829 µmol TE/100 g (H & L) • Maïs 728 µmol TE/100 g (H & L) • Wortels 666 µmol TE/100 g (H & L) • Tomaten 546 µmol TE/100 g (alleen H) • Pompoen 483 µmol TE/100 g (H & L)
[25-27]. •
Invloed op genexpressie: flavonoïden hebben een regulerende werking op de genexpressie. Door het al of niet fosforyleren van bepaalde signaaleiwitten kunnen flavonoïden (via kinasen) uiteindelijk de activiteit van transcriptiefactoren beïnvloeden. Transcriptiefactoren zijn eiwitten die de expressie van verschillende genen reguleren. Op deze wijze spelen flavonoïden een rol bij diverse belangrijke processen in de cel, zoals groei, proliferatie en apoptose (celdood) [3,4].
•
Antibacteriële en antivirale werking: in sommige gevallen kunnen flavonoïden direct als antibioticum werken door de functie van micro-organismen als virussen en bacteriën te verstoren. De procyanidinen in Vaccinium myrtillus (blauwe bosbes) en cranberry (veenbes) remmen de werking van bacteriën die urineweginfecties veroorzaken. Ook is van verschillende flavanolen uit groene thee een werking tegen griepvirussen aangetoond [3,4].
•
Anti-histaminewerking: flavonoïden hebben een remmende werking op de vrijgifte van histamine [28].
"Flavonoïden kunnen direct als antibioticum dienen door de functie van micro-organismen te verstoren"
(H = hydrofiel, L = lipofiel)
Indicaties Vanwege het enorme aantal flavonoïden en hun uiteenlopende eigenschappen
zijn
zeer
veel
indicaties
waarbij
specifieke
flavonoïden(ondergroepen) ingezet kunnen worden. In dit kader zal ik me beperken tot de toepasbaarheid van flavonoïden als groep [3,4]: •
Gevoeligheid voor bloedingen (tandvlees, neus)
•
Immuunzwakte
•
Cardiovasculaire aandoeningen
•
Allergische aandoeningen Bron: Agricultural Research Service (ARS) 2007: http://www.ars.usda.gov/
Opgemerkt moet wel worden dat bij inzetten van individuele
Services/docs.htm?docid=15866.
flavonoïden(groepen) bovenstaande lijst niet van toepassing is. >>
HET
DOSSIER Van Nature nr. 14 - 2009
23
Contra-indicaties Van een hoge inname van flavonoïden via fruit- en groenten zijn geen negatieve gevolgen bekend. Dit kan komen door de relatief lage biologische beschikbaarheid en de snelle stofwisseling en eliminatie van de meeste flavonoïden. Over de veiligheid tijdens zwangerschap en lactatie zijn geen gegevens bekend.
Bijwerkingen Door de grote verscheidenheid aan stoffen die deel uitmaken van de groep flavonoïden, is het moeilijk een algemeen geldende uitspraak te doen over de veiligheid van flavonoïden. Niettemin kunnen er geen negatieve gevolgen worden vastgesteld van zelfs extreem hoge doseringen flavonoïden (overeenkomend met 140 gram per dag). Ook van het innemen van hoge doseringen flavonoïden tijdens de zwangerschap konden geen negatieve effecten worden vastgesteld.
Interacties De invloed van medicijnen op de flavonoïdenstatus is nauwelijks tot niet onderzocht. Omgekeerd is er echter wél het één en ander bekend: een aantal flavonoïden in grapefruitsap (naringine en quercetine) remt het cytochroom P450-enzym (CYP) 3A4 [29]. Remming van dit enzym, verhoogt de biologische beschikbaarheid en het risico op intoxicatie voor een groot aantal medicijnen. Remming van CYP 3A4 treedt al op bij één glas (200 ml) grapefruitsap. Het zijn echter niet alleen de flavonoïden die dit enzym remmen, maar (vooral) ook de furanocoumarines in grapefruitsap.
Dosering Door verschillende inzichten over wat betrouwbare meetmethoden voor flavonoïden zijn, zijn er momenteel weinig betrouwbare cijfers over de flavonoïdeninname. Voor Nederland worden de cijfers van Hertog en collega's als betrouwbaar beschouwd [30]. Zij kwamen tot de conclusie dat men dagelijks gemiddeld ongeveer 23 mg binnenkrijgt, terwijl het raadzaam zou zijn minstens 100 mg per dag in te nemen [30]. Per individu kan de inname van flavonoïden sterke variaties vertonen, afhankelijk van de inname van belangrijke bronnen als (groene en witte) thee, druiven, rode wijn, bessen, citrusvruchten, peulvruchten [31], cacao (chocoladeproducten met een cacaopercentage van 70% of meer), appels en uien [17,32].
Synergisme Wat Szent-Györgyi al vermoedde, is nu bevestigd door wetenschappelijk onderzoek: er is een synergistische relatie tussen flavanoïden en vitamine C, elk verbetert de antioxidatieve capaciteit van de ander. Tevens blijkt dat bij veel van de functies van vitamine C de aanwezigheid van flavonoïden nodig is. <<
Referenties 1. Rusznyak SP, Szent-Gyorgyi A. Vitamin P: flavonols as vitamins. Nature. 1936;138:27. 2. Ross JA, Kasum CM. Dietary flavonoids: bioavailability, metabolic effects, and safety. Annu Rev Nutr. 2002;22:19-34.
24
Van Nature nr. 14 - 2009
3. Flavonoids: Chemistry, Biochemistry and Applications. Andersen ØM, Markham KR, editor. CRC Publication; 2005. 4. Grotewold E. The science of flavonoids. Springer; 2005. 5. Williamson G. Common features in the pathways of absorption and metabolism of flavonoids. In: Davies AJ, Lewis DS, et al., editors. Phytochemicals: Mechanisms of Action Boca Raton: CRC Press; 2004. p. 21-33. 6. King HGC. Phenolic compounds of commercial wheat germ J Food Sci. 1962;27:446-54. 7. Feng Y, McDonald CE, Vick BA. C-glycosylflavones from hard red spring wheat bran Cereal Chem. 1988;65:452-6. 8. Sartelet H, Serghat S, Lobstein A, et al. Flavonoids extracted from fonio millet (Digitaria exilis) reveal potent antithyroid properties. Nutrition. 1996;12(2):100-6. 9. Manach C, Williamson G, Morand C, et al. Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. I. Review of 97 bioavailability studies. Am J Clin Nutr. 2005;81(1 Suppl):230S-42S. GRATIS: http://www.ajcn.org/cgi/content/full/81/1/230S 10. Clifford MN. Anthocyanins - nature, occurrence and dietary burden J Sci Food Agric. 2000;80(7):1063-72. GRATIS: http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/72502495/HTMLSTART 11. Es-Safi NE, Cheynier V, Moutounet M. Interactions between cyanidin 3-O-glucoside and furfural derivatives and their impact on food color changes. J Agric Food Chem. 2002;50(20):5586-95. 12. The devil in the dark chocolate. Lancet. 2007;370(9605):2070. 13. Arts IC, van De Putte B, Hollman PC. Catechin contents of foods commonly consumed in The Netherlands. 2. Tea, wine, fruit juices, and chocolate milk. J Agric Food Chem. 2000;48(5):1752-7. 14. Arts IC, van de Putte B, Hollman PC. Catechin contents of foods commonly consumed in The Netherlands. 1. Fruits, vegetables, staple foods, and processed foods. J Agric Food Chem. 2000;48(5):1746-51. 15. Santos-Buelga C, Scalbert A. Proanthocyanidins and tannin-like compounds: nature, occurrence, dietary intake and effects on nutrition and health. Journal of the Science of Food and Agriculture. 2000;80(7):1094-117. 16. Tanaka T, Takahashi R, Kouno I, et al. Chemical evidence for the de-astringency (insolubilization of tannins) of persimmon fruit J Chem Soc [Perkin 1]. 1994;:3013-22. 17. Manach C, Scalbert A, Morand C, et al. Polyphenols: food sources and bioavailability. Am J Clin Nutr. 2004;79(5):727-47. GRATIS: http://www.ajcn.org/cgi/content/ full/79/5/727 18. Setchell KD, Brown NM, Lydeking-Olsen E. The clinical importance of the metabolite equol-a clue to the effectiveness of soy and its isoflavones. J Nutr. 2002;132(12):357784. GRATIS: http://jn.nutrition.org/cgi/content/full/132/12/3577 19. Yuan JP, Wang JH, Liu X. Metabolism of dietary soy isoflavones to equol by human intestinal microflora--implications for health. Mol Nutr Food Res. 2007;51(7):765-81. 20. Heijnen CG, Haenen GR, van Acker FA, et al. Flavonoids as peroxynitrite scavengers: the role of the hydroxyl groups. Toxicol In Vitro. 2001;15(1):3-6. 21. Chun OK, Kim DO, Lee CY. Superoxide radical scavenging activity of the major polyphenols in fresh plums. J Agric Food Chem. 2003;51(27):8067-72. 22. Lotito SB, Frei B. Consumption of flavonoid-rich foods and increased plasma antioxidant capacity in humans: Cause, consequence, or epiphenomenon? Free Radic Biol Med. 2006;41(12):1727-46. 23. Frei B, Higdon JV. Antioxidant activity of tea polyphenols in vivo: evidence from animal studies. J Nutr. 2003;133(10):3275S-84S. GRATIS: http://jn.nutrition.org/cgi/ content/full/133/10/3275S 24. Mira L, Fernandez MT, Santos M, et al. Interactions of flavonoids with iron and copper ions: a mechanism for their antioxidant activity. Free Radic Res. 2002;36(11):1199-208. 25. Hou Z, Lambert JD, Chin KV, et al. Effects of tea polyphenols on signal transduction pathways related to cancer chemoprevention. Mutat Res. 2004;555(1-2):3-19. 26. Williams RJ, Spencer JP, Rice-Evans C. Flavonoids: antioxidants or signalling molecules? Free Radic Biol Med. 2004;36(7):838-49. 27. Lambert JD, Yang CS. Mechanisms of cancer prevention by tea constituents. J Nutr. 2003;133(10):3262S-7S. GRATIS: http://jn.nutrition.org/cgi/content/full/133/10/3262S 28. Kawai M, Hirano T, Higa S, et al. Flavonoids and related compounds as anti-allergic substances. Allergol Int. 2007;56(2):113-23. GRATIS: http://ai.jsaweb.jp/fulltext/056020113/056020113_index.html 29. Bailey DG, Dresser GK. Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(5):281-97. 30. Hertog MG, Hollman PC, Katan MB, et al. Intake of potentially anticarcinogenic flavonoids and their determinants in adults in The Netherlands. Nutr Cancer. 1993;20(1):21-9. 31. EwaldFjelkner-Modig EC, Johansson K, et al. Effect of processing on major flavonoids in processed onions, green beans, and peas. In: Food Chem. 1999. p. 231-5. 32. Slimestad R, Fossen T, Vågen IM. Onions: a source of unique dietary flavonoids. J Agric Food Chem. 2007;55(25):10067-80.
