Fertőzések immunológiája Influenza –vírus okozta fertőzések
Kacskovics Imre ELTE, TTK, Biológiai Intézet, Immunológiai Tanszék, Budapest (
[email protected])
Az immunrendszer alapjai kórokozó Veleszületett immunitás hámsejtek
Adaptív immunitás B-limfociták
ellenanyagok
T-limfociták effektor T-sejtek
fagociták
komplement NK-sejtek
órák
napok Fertőzéstől eltelt idő Forrás: Abbas és mtsai. 2007. Cellular and molecular immunology
A vírusfertőzés alatt lezajló veleszületett és adaptív immunreakciók időkinetikája
Forrás: Erdei és mtsai. 2012. Immunológia
A vírusok elleni immunválasz Interferon
Humorális immunválasz
Extracellularis kórokozók
Celluláris immunválasz
Fertőzött sejtben osztódó intracelluláris kórokozók (pl. vírusok)
B limfocita
T citotoxikus limfocita
Szekretált ellenanyag
NK sejt
fertőzött sejt
Természetes immunitás
a vírus semlegesítése
a fertőzött sejt elpusztítása
Adaptív immunitás
I. típ. IFN termelése
Az I. típusú interferonok (IFN-, IFN-) hatásai
Vírus nukleinsav
Vírus fertőzött sejt
TLR
Vírus RNS
I. típ. IFN
Nem fertőzött sejt
IFN receptor
fertőzött sejt IFN receptor
vírus
vírus replikációt blokkoló enzimek expressziója: PKR16; 2’, 5’ oligoadenilát szintetáz; RNáz L18
TLR szignáling
Az IFN- transzkripciója
Olyan molekulák expressziójának fokozása, amelyek a CTL ölést elősegítik: MHC-I
az I. típ. IFN hatásai I. típ. IFN
aktív STAT proteinek
antivirális állapot
A fertőzött sejt CTL mediált elpusztítása
a gátló receptor bekapcsolódik aktiváló szignál
aktiváló receptor ligand az NK sejt számára
foszfátok eltávolítása és gátlás
Az NK sejtek aktiválódása és antivirális hatása
gátló receptor MHC-I / saját peptid komplex
inaktív NK sejt – nincs ölés
a gátló receptor nem kapcsolódik be
a vírus gátolja az MHC-I kifejeződését vírus fertőzött sejt (MHC-I negatív)
aktivált NK sejt – a fertőzött sejt elpusztítása
Az adaptív immunválasz fázisai Aktiválás fázisa
Felismerés fázisa
Ellenanyagot termelő sejt
Aktivált T limfocita
Megvalósítás fázisa
Letörési fázis (homeosztázis)
Memória fázisa
Az antigén kiküszöbölése
Differenciálódás Humorális immunitás
Antigén prezentáló sejt
Sejtklónok gyarapodása
Celluláris immunitás
Naiv T limfocita Naiv B limfocita
Az antigéningertől eltelt napok
Apoptózis
Túlélő memória sejtek
Influenza A
Mellkas felvételek Egészséges
Beteg
Influenza A (H5N1) infekció a tüdőben Patient 5
Patient 8 day 5
Patient 7
Patient 8 day 7
Patient 9
Patient 8 day 10
Az influenzavírus fertőzés által kiváltott „citokin vihar”
Osterholm et al. 2005 NEJM
Az újinfluenza kitörése Mexikóban 2009 április 1.
http://content.nejm.org/cgi/content/full/360/21/2156/F1
Újinfluenza (AH1N1) által okozott halálos fertőzések (2009. október 16.)
http://gamapserver.who.int/h1n1/cases-deaths/h1n1_casesdeaths.html http://globalhealthfacts.org/
Az újinfluenza kitörése Mexikóban 2009 április 1.
Perez-Padilla et al. 361 (7): 680
Az influenza A vírus vázlatos felépítése (Orthomixoviridae család)
Humorális immunválasz: haemagglutinin (HA) neuraminidáz (NA) ion-csatorna protein (M2) Celluláris immunválasz RNS polimeráz proteinek (PA, PB1, PB2) mátrix protein (M1) nem-strukturális protein (NS) nukleoprotein (NP) Subbarao and Joseph 2007. NRI
Influenza A vírusok szubtípusai és természetes gazdái HA and NA a hatékony humorális immunvédelem célpontjai, de az antigén-drift és antigén-shift révén folyamatosan változnak.
Nicholson et al. 2003 The Lancet
A múltbéli és a potenciális jövőbéli pandémiás influenza vírusok
Palese 2004 Nature Medicine
Avian influenza A(H7N9) virus- 2013 október (Kína)
Courtesy of WHO Collaborating Centre for Reference and Research on Influenza, National Institute of Infectious Diseases, Japan
Influenza A(H7N9) is one of a subgroup of influenza viruses that normally circulate among birds. Until recently, this virus had not been seen in people. However, human infections have now been detected. As yet, there is limited information about the scope of the disease the virus causes and about the source of exposure. The disease is of concern because most patients have been severely ill. There is no indication thus far that it can be transmitted between people, but both animal-to-human and human-to-human routes of transmission are being actively investigated.
Az influenzafertőzés Aggregált vírusok Influenzavírus
Hemagglutinin Neuraminidáz M2
Neuraminsav Receptor
Termelődő vírus
Vírusgenom
Respirációs kiválasztás
Sokszorozódó vírusgenom
A gazdasejt magja
Sokszorozódó vírusfehérje
Gazdasejtriboszóma
Az adaptív immunválasz szerepe influenzavírus fertőzés esetén Míg a HA specifikus neutralizációs ellenanyagok azonnali védőhatást jelentenek a vírusfertőzéssel szemben (az NA ill. M2 specifikus ellenanyagok csökkentik a fertőzés mértékét), addig a vírus szervezetből történő kiürülése leginkább a celluláris immunitástól függ (NP, PB2 és PA epitópok). A jelenlegi humán influenza elleni vakcinák a „várt” HA specifikus humorális immunválaszt indukálnak. Mivel a celluláris immunválasz a kevésbé változó strukturális proteinek ellen hat, szélesebb spektrumú lehet, megelőző hatásával kapcsolatban azonban kevés adat áll rendelkezésre. Előnye lehet azonban, hogy bár nem előzi meg a betegséget, de az kevésbe súlyos, vagy letális lefolyású lesz.
Subbarao and Joseph 2007. NRI
•an A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-like virus; •an A/Switzerland/9715293/2013 (H3N2)-like virus; •a B/Phuket/3073/2013-like virus.
Az elemi reprodukciós szám (R0) jelentősége
influenza
Nyájimmunitás Nyájimmunitás – kismértékű átoltottság Nyájimmunitás – megfelelő átoltottság Nyájimmunitás – megfelelő általános oltottság, oltatlan csoporttal
Állami Népegészségügyi és Tisztiorvosi Szolgálat https://www.antsz.hu/felso_menu/lakossagi_tajekoztatas/jarvanyugy/influenza_2015_2016
Influenza vakcinák
Technician Working on Egg-Based Production of Influenza Vaccine. Aventis Pasteur MSD/Getty Images Cell-Culture–Based Production of Influenza Vaccine. Microcarriers with Vero cells are shown before (top) and after (bottom) infection with influenzavirus. Baxter Vaccine. Osterholm 2005 NEJM
Influenza vakcinák Jelenleg használt vakcinák - Video - 1 - 2
Inaktivált -csirkeembrióban tenyésztett (tojásban) – előállítása 6-9 hónap (!) - inaktiválás: formaldehid, -propiolakton - a WHO által javasolt három vírustörzs: teljes vírusai, detergens révén feldarabolt termékei, vagy tisztított hemagglutinin vagy neuraminidáz felületi antigénjei - ajánlott évente időseknek és krónikus egyes betegségben szenvedőknek - kockázat: a teljes vírus preparátumok alkalmazása nem ajánlott, mert gyermekeknek mellékhatást okozhat. A vírus feldarabolt termékei ill. felületi antigének kockázatmentesen alkalmazhatók Alegység -rekombináns vakcinák / alegység vakcinák: rekombináns HA és NA proteinek termelése pl. baculovírus rendszerben -nem elég immunogén, adjuváns adása szükséges
Újonnan bevezetett v. bevezetésre kész vakcinák
Adjuvánsok - alegység vakcina MF59 adjuvánssal – szignifikánsan növeli a HA-gátló Ea szintet - „viroszoma” – foszfolipid kettősmembránba (liposzóma) zárt vírus felületi proteinek szignifikánsan növeli a HA-gátló Ea szintet Sejtkultúra - a vírustenyészet sejtkultúrán történik (MDCK, Vero) – lényegesen felgyorsítja a reagálást egy járvány esetén, valamint elkerüli a fertőzött tojással kapcsolatos problémákat (pl. endotoxin) – Hollandiában 2003-ban engedélyezett, de akkor még nem hozták forgalomba
Új eljárások
- Élő, legyengített vírus vakcina: hideghez „szoktatott” törzs – jól szaporodik a felső légutakban (orr nyálkahártya), de nem szaporodik az alsóbb légutakban (tüdő); a természetes fertőzéshez hasonlít (humorális és celluláris immunválaszt vált ki) - Parenterális adjuváns: Iscoprep 703 – gyorsabb Ea termelés, fokozottabb T-sejt válasz - reverz genetikai manipulációk a vírusokon – jelentős hatása lehet - DNS vakcinák, amelyek a vírus kül. proteinjeit kódolják (gyengén immunogén)
nem tudható, hogy milyen variáns okoz pandémiát, ezért vakcina „könyvtárat” kell létrehozni és tesztelni…
Nicholson et al. 2003 The Lancet Subbarao and Joseph 2007. NRI
Influenza vakcinák hatására kialakuló humorális immunválasz átadása az utódnak - postnatalis Anyai szérum
IgG
placentán keresztül
IgA, IgM,
IgG
IgA,
tej (föcstej) által
IgG, IgM
IgG, IgM, IgA
immunglobulinok a tejben Nyomokban (de helyi védelem!)
IgG specifikus és elnyújtott
felszívódás a bélből az újszülött keringésbe
Makromolekulák, nagymértékű, csak ~16 órán át
Butler 1999 - alapján
Passzív immunizálás: anyai immuntranszport
Forrás: Erdei és mtsai. 2012. Immunológia
Az influenzavírus szaporodásának és fertőzőképességének gátlása
Oseltamivir zanamivir
Amantadine
Az influenzavírusok replikációs ciklusának gátlása antivirális szerekkel Star anise fruits (Illicium verum) - shikimic acid
Oseltamivir/Tamiflu (Roche)
Az influenzavírus szaporodásának és fertőzőképességének gátlása
Oseltamivir zanamivir
Amantadine
Univerzális vakcina tervezés
Kwong and Wilson 2009 Nature Immunology
