Fej-nyaki daganatok Epidemiológia, etiológia pathologia Tóth Erika
Országos Onkológiai Intézet Sebészi és Molekuláris Daganatpatológiai Centrum
Fej-nyaki daganatok: Különböző tumorok széles spektruma Számos anatómiai struktúra, szövetek sokfélesége arckoponya lágyrészek nyálmirigyek bőr nyálkahártya membránok pajzsmirigy 90% laphámcarcinoma sinonasalis traktust, szájüreget, garatot, gégét bélelő nyálkahártyai felszínből Hasonló morfológiájú laphámcarcinomák különböző genetikai profil, eltérő rizikó faktorok, patogenezis, klinikai viselkedés
Fej-nyaki laphámcarcinoma prototípusa: Felső légúti hámból indul ki Laphám differenciáció Idős férfiak Dohányos, alkoholista
Epidemiológia Gége megbetegedés Európában, férfiak
30
25
Dánia
Finnország
Norvégia
Svédország
Szl
Skócia
Magyarország
Spanyolország
Olaszország
spa
20
15
10
5
19 81 19 82 19 83 19 84 19 85 19 86 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08
0
Gégerák halálozás Európában, nők
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Kis európai országok szájüregi halálozása, férfiak, nyers ráta / 100 ezer férfi ezer férfi 35
30 25 20 15 10 5 0 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Ausztria
Dánia
Finnország
Norvégia
Svédország
Magyarország
Nagy európai országok szájüregi halálozása, féfiak, nyers ráta / 100 ezer férfi 35 30
25 20
15 10 5 0 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Franciaország
Olaszország
Németország
Nagy-Britannia
Magyarország
Epidemiológia Nyolcadik leggyakoribb daganat a világon Egyesült Államokban az összes daganatos megbetegedés 3,2%-a Általában csökkenő incidencia és mortalitás
Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2009, 4:49-70
Rizikó faktorok, etiológia Carcinogén hatás- dohányzás Alkohol fogyasztás Diétás szokások Szájhigiéne Fertőző ágensek- HPV, EBV Családi történet Immunszuprimált állapot Szájüreg, gége, hypopharynx- dohányzás, alkohol
Oropharynx- HPV16 (70%) szexualis szokások HIV-pozitívakban gyakoribb Marihuana fogyasztók (immunmoduláns hatás)
Carcinogenesis, field cancerisatio
Fej-nyaki daganatok genetikája Laphám carcinoma HPV-vel, vagy anélkül kémiai carcinogen hatás: nagy kromoszóma régiókat érintő allélvesztés: 3p, 5q ,18q 9p21- p16 tumor szupresszor gén metiláció p16 mutáció 17p- p53 amplifikáció: 11q13- cyclinD1 EGFR amplifikáció 7 chr polisomia HPV fertőzés: a fenti genetikai eltérések nem jellemzők p16 fehérje expresszió↑
A3 86 89 87 84
83
72
61
III. 90 71
57 A4 81 18 0.086 2a 27 0.084 0.102 A7 59 45 0.124 0.056 0.1540.123 0.056 0.097 0.149 62 39 0.160 0.021 77 29 0.109 0.1520.034 0.107 70 A2 0.070 0.076 0.114 0.077 3 0.159 680.112 28 0.056 26 0.024 0.091 0.095 10 0.108 0.019 0.109 0.052 A5 69 0.106 0.088 0.044 0.014 0.008 0.016 0.022 0.019 51 0.104 0.031 0.091 0.067 82 0.033 0.093 0.014 0.035 0.007 0.055 0.007 0.070 0.028 0.019 0.028 30 0.011 0.010 0.058 0.098 0.005 0.036 0.171 0.004 0.043 53 0.100 0.005 0.009 0.080 0.005 0.173 0.005 0.027 0.010 0.013 0.194 A6 56 0.088 0.089 0.197 0.0280.021 0.047 0.033 0.091 0.157 66 0.003 0.014 0.0840.006 0.043 0.047 0.035 64 0.043 0.016 0.048 -0.008 0.080 0.096 0.101 0.070 11 0.095 0.024 0.103 0.053 0.080 0.149 6 0.200 0.142 73 0.086 0.152 0.032 0.150 0.154 A10 13 0.031 43 0.157 34 44 0.095 0.097 55 0.120 74 52 A11 0.125 0.095 0.091 67 33 58 31 35 40 7 42 91 54 16 A9 32 A8
I.
A1
0.2
A vonalak hossza és az ábra számértékei az evoluciós távolságot mutatják, végein a HPV típusokat tüntettük fel. Rizikó csoportok: Halványzöld: alacsony Rózsaszin: átmeneti Piros: magas Sárga: nem meghatároz. 96 92 80 93 76 75
II.
A HPV fertőzés módja, cervix: • Squamo-columnaris
Squamo-columnaris junctio
Laphám metaplasia
junction keresztül • Laphám metaplasián keresztül • A laphám sérülésein keresztül
HPV fertőzés
Mikrotrauma HPV fertőzés
Hengerhám
Bazális membránhoz kötött HPV Transzformációs zóna
A fertőző HPV először a méhnyak laphámjának bazális membránjához kötődik, mielőtt belépne a laphám sejtekbe. Védőoltás utána a laphám alatti kapillárisokból és a hámsérülés által kiváltott serosus exudatumokból az anti-HPV IgG könnyen eléri a bazális membránon lévő vírus partikulumokat.
Oropharynx microanatómiája Lymphoepitheliális hám Külső antigének eljuttatása a tonsilla lymphoid szövetéhez Inkomplett, porózus basalis réteg Intermedier rétegben lymphocyták és antigén prezentáló sejtek Felső réteg vékony, sérülékeny
A HPV fertőzés fejlődésmenete
Proliferatív fázis
HPV (episomalis) latens fertőzés a nyh. bazális sejtjeiben
Malignus transzformáció
HPV (linearizált) transzformáló fázis, a HPV beépül a genomba
E1–E2: inaktív E6–E7 fokozott expressio p53 és Rb gén inaktiváció
Halmozódó génmutációk, Fokozott sejtproliferáció, Nincs L1 és L2 fehérje
HPV pozitív laphámrákok
tonsilla Oropharynx tumorok 40-60%-a HPV asszociált HPV16 a leggyakoribb Általában rosszabbul differenciáltak Jobb kemo- és sugárterápiás érzékenység Hosszabb túlélés
szájfenék
Recurralo laryngealis papilloma
Recurralo juvenilis laryngealis papillomatosis HPV 6-11
HPV- pozitív és negatív laphámrákok Különbségek HPV-pozitív
HPV-negatív
Rizikó faktorok
Szexuális szokások
Cigaretta, alkohol
Tumor lokalizáció
Nyelvgyök, garatmandula
Oropharynxon kívül
Szövettan
Basaloid, el nem szarusodó, rosszul diff
Elszarusodó, kp diff
P53 szignálút
Wt p53 degradáció E6
P53 mutáció, 17p LOH
Rb szignálút
Wt Rb degradáció E7
P16 promoter hypermetiláció
Kemoradioszenzitivitás
jobb
rosszabb
Relatív prognózis
jobb
rosszabb
Molekuláris eltérések
Szövettani diagnosztika célja • • • •
Rákmegelőző állapotok felismerése Daganat morfológiai jellemzése Tumor grading Szövettani prognosztikai faktorok
Hasonló szövettani megjelenés, eltérő biológiai viselkedés
Biológiai markerek kutatása
Fej-nyaki dysplasiák Többféle grading szisztéma (WHO, SIN, Ljubljana klasszifikáció) Kevés validált morfológiai kritérium Nagy inter- és intraobserver eltérés az értékelésükben Fej-nyakon leggyakrabban elszarusodó dysplasia, ahol nem alkalmazható a cervix esetében is alkalmazott szisztéma Jelentősége:
Progresszió prediktálása Radikális sebészeti beavatkozás szükségességének elkerülése Túlélés javítása
Felesleges betegkövetés elkerülése
Fej-nyaki dysplasiák klasszifikációja
2005 WHO
SIN
Ljubljana klassz. (SIL)
Laphámsejt hyperplasia
Laphámsejt hyperplasia
Laphámsejt hyperplasia
Enyhe dysplasia
SIN1
Basal sejtes hyperplasia
Közepes dysplasia
SIN2
Atípusos hyperplasia
Súlyos dysplasia
SIN3
Atípusos hyperplasia
In situ carcinoma
SIN3
In situ carcinoma
SIN: squamous intraepithelial neoplasia SIL: squamous intraepithelial lesions
Elszarusodó dysplasiák
Elszarusodó dysplasiák
A szövettani prognosztikai paraméterek fej-nyaki laphámrákokban 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13)
Lokalizáció Diagnózis Sebészi szélek Tumor átmérő, vastagság Differenciáltság, szövettani grade Invázió mintázata Vascularis invázió jelenléte Lágyrészek, idegek, csontok, porc infiltrációja Nyirokcsomó metastasis, extranodalis terjedés Eredményes intraopratív szövettani diagnosztika Multifokális megjelenés pTNM Távoli metasztázis
Sebészi szél Rezekciós szél pontos vizsgálatának alapvető feltételei: Sebész: A preparátum pontos jelölése, orientálása Patológus: Makroszkópos leírás, indítás Sebészi szélek festése Anatómiai struktúrák pontos megnevezése Orientációnak megfelelő kimetszések
Sebészi szél Nyálkahártyai és mély rezekciós szél
Royal College ajánlása: mucosalis és mély rezekciós szél: •nagyobb mint 5 mm: szabad •1-5 mm között: közeli •kisebb mint 1 mm: érintett
Sebész szempontjából mély rezekciós szél a
Intraoperatív vizsgálat indikációi Sebészi szélek megítélése (esetek 90%-a) Sebészi specimen vagy kis biopszia (max 2cm-es) legkisebb sebészi szél meghatározása vagy teljes felület tumormentességének vizsgálata (shave) Mintavétel eredményességének igazolása csak az anyag kis részét szabad fagyasztani Előző mintavételek sikertelenek Közvetlen terápiás következmény várható Nyirokcsomó áttét igazolása Pajzsmirigy elváltozások: papilláris, medulláris, anaplasticus ca diagnózisának megerősítése nem alkalmas follicularis neoplasia diff.dg-ra
Intraoperatív vizsgálat eredményességének feltételei •Megfelelő kommunikáció a sebész és a pathologus munkacsoport között •Indikáció pontos meghatározása •Megfelelő mintavétel (sebész és pathologus) •Helyes interpretáció •Technikai felkészültség
Fagyasztásos vizsgálatot végző patológus legyen jártas a szakmában, hozzáállásában konzervatív és megfelelő ítélőképességgel rendelkezzen. (Dr Lauren Ackerman)
Pozitív sebészi szél definíciója
Az elváltozás kisebb, mint 5mm-re van a rezekciós széltől (gége 2mm!) Dysplasticus epithelium a szélben (közepes, súlyos dysplasia) Carcinoma in situ a szélben Invazív carcinoma a szélben
Kiújulás valószínűsége 80% bármelyik esetben.
Ép sebészi szél nem jelent biztos lokális kontrollt.
Szövetek zsugorodása kb 30%-os a patológiai feldolgozás során Szövettani metszetben 5mm-es ép szél kb 7-8mm-es valós szélt jelent
Rezekciós szél, sugárterápiás konzekvenciák Pozitív szél Perineurális infiltráció Csont infiltráció Szövettani pontrendszer (Brandwein-Gensler): •invázió mintázata 1= széles alapú un. „pushingoid” front 2= kesztyűujj-szerű invazív front 3= a tumor perifériáján nagyobb, mint 15 sejtből álló tumorsejt csoport 4= a tumor perifériáján kisebb, mint 15 sejtből álló tumorsejt csoport 5= setelliták 1mm-re vagy távolabb a tumor fő tömegétől •perineurális invázió (nincs=0, kis ideg=1, nagy ideg=2) •lymphocytas reakció (kifejezett sáv-szerű=1, nagy foltokban=2, minimális=3) Rizikó score
Kiújulás valószínűsége
OS valószínűsége
Adjuváns RT
0
alacsony
jó
Nem szükséges
1v2
közepes
közepes
Nem szükséges
3-9
kifejezett
rossz
Indokolt, nagyobb, mint 5mm szél esetén is
Tévedési lehetőségek
Reaktív epitheliális elváltozások: pseudoepitheliomatosus hámhyperplasia Postirradiációs elváltozások anamnézis! bizarr cytológiai atípia (hám, endothel, fibroblast) hám atrófia felszíni fekély atípusos laphám metaplasia nyálmirigyekben submucosalis fibrosis Chievitz féle juxtaoralis szerv trigonum mandibule, laphámsejt fészkek, nincs keratinizáció, ductus-szerű struktúrák lehetnek
Lágyrészek, idegek, csontok, porc infiltrációja Perineurális invázió jelentősen nagyobb arányban mutatható ki immunhisztokémiai vizsgálattal.
AE1-AE3
S100
Lokalizáció Lokalizáció önmagában is prognosztikai értékű Gége tumorok általában jobb prognózisúak. •Glottis, supraglottis, subglottis- eltérő nyirokérellátás Glottis tájon submucosalisan kevés nyirokér, mikroinvazív daganatok nem adnak nyirokcsomó áttétet
Supraglotticus, subglotticus mikroinvazív daganat 20%-ban metastasis
Vasculáris invázió Perineurális és vascularis invázió jelentősen nagyobb arányban mutatható ki immunhisztokémiai vizsgálattal. CD31
Laphámcarcinoma morfológiai típusai
Konvencionális, elszarusodó, el nem szarusodó (a)
Papilláris (d) Verrucosus Orsósejtes (c)
Basaloid (b) Differenciálatlan (lymphoepithelioma-szerű, nasopharyngealis) Angiomatosus
Papilláris laphámcarcinoma
Invazívnak kell tekinteni definitív stroma invázió hiányában is! Azonos T stádium esetén jobb a prognózisa, mint a konvencionálisnak.
Verrucosus carcinoma
Lokálisan destruktív, de nem metasztatizál. Biopsziából diagnosztizálni csak akkor lehet, ha a hám-kötőszövet határ jól látszik. Etiológia: dohányzás, HPV. Terápia: sebészi, sugár. Kevert verrucosus és konvencionális laphámrák!!! Proliferatív verrucosus leukoplakia: Szájüregi leukoplakia ritka, agresszív formája.Rákmegelőző állapot. A hám felszínesen marad, a hámpapillák nem terjednek mélyebbre a környező hámnál.
Nasopharyngealis carcinoma Előfordulás
Elszarusodó 25%
El nem szarusodó <15%
Differenciálatlan >60%
Életkor, nem
Ffi>Nő 60é fölött
Ffi>Nő 60é fölött
Ffi>Nő bimodális 20é és 60é fölött
Szövettani jellemzők
Keratinizáció Konvencionális laphámca-hoz hasonló Desmoplasticus reakció
Fokális keratinizáció lehet Transitionalis ca-hoz hasonló növekedés Desmoplasticus reakció nem jellemző
Keratinizáció nincs Szinciciális növ. Desmoplasticus reakció nincs Prominens nucleolus, sok mit
IHC
CK+
CK+
CK+, LCA-, Desmin-
EBV pozitivitás
ritka
gyakori
gyakori
Kezelés
Nem sugárérzékeny
Kevéssé sugárérzékeny
Sugárérzékeny
Túlélés (5 éves)
10-20%
35-50%
60%
AE1-AE3
Nasopharyngealis carcinoma
Basaloid laphámcarcinoma
• • • • •
Agresszív, magas malignitású tumor Gyakran multifokális, mélyen infiltrál, korán metastatisal Lehet konvencionális laphámrák komponense Gyakran HPV asszociált Radikális sebészi eltávolítás, radikális nyaki blokkdisszekció, kiegészítő radio-kemoterápia • Magas mortalitási arány
Basaloid laphámcarcinoma és adenoid cysticus carcinoma Differenciál diagnosztikája
p63
BSCC
ACC
Basaloid laphámcarcinoma immunfenotípus
AE1-AE3
p63
Calponin
S100
Microinvasiv, superficialis vagy korai invasiv laphámcarcinoma • A lamina propria felszínes részét infiltráló tumor • Szubjektív, nincs egységes definíció – Közvetlenül a basalis membrán alatt; – 1-2mm-re a basalis membrántól; – 0,5mm-nél kisebb a stroma invázió mélysége; • Ha vascularis invázió jelen van már nem microinvasiv • 2 típus: – Dysplasticus felszíni hám, CIS alatt – Nincs dysplasia felette, basalis rétegből indul ki • Invazív fészek: cytológiai atípia, mitoticus alak, dyskeratosis, szabálytalan fészek, desmoplasticus stroma reakció, oedema • Biológiai viselkedése egyezik az invazív carcinomáéval
Microinvasiv, superficialis vagy korai invasiv laphámcarcinoma
Felszínes invázió szövettani jelei Mély keratinizáció keratingyöngy dyskeratocyta Basal membrán áttörése egyenetlenné válik a BM egyesével leváló sejtek desmoplasia
reaktív infiltrátum
Prognosztikai faktorok Szövettani paraméterek Specifikus P53 mutáció, ami teljesen blokkolja a DNS kötést Rossz prognózis gyors tumorprogresszió csökkent terápiás érzékenység rövidebb túlélés HPV-16 jelenléte Kedvezőbb prognózis immunrendszer- vírus specifikus tumorantigének intakt apoptoticus válasz besugárzáskor genetikai eltérések minimálisak nincs field cancerisatio
