A pathologia tárgya
• Pathos + logos---- „a szenvedés tanulmányozása” • olyan disciplina amely hidat képez a „basic” azaz alaptárgyak és a klinikai tudományok között • A pathologia feladata a betegségek – Aethiologiájának (okok) feltárása – Morphologiájának leírása (macro-, és microscopos, submicroscopos) – Pathogenesisének feltárása (a betegségek mechanismusa, kifejlődése) – Klinikai jelentősége (functionalis következmények)
Pathologia, mint tantárgy • ÁLTALÁNOS PATHOLOGIA - a betegségek alapvető, általános érvényű folyamatai -necrosis, degeneratio, accumulatio, a növekedés zavarai, gyulladás, keringési betegségek, immunpathologia, oncologia • SPECIFICUS/SZERV PATHOLOGIA -az egyes szervrendszerek speciális problémái -cardiologia, érpathologia, GIT, Nőgyógyászati pathologia, Uropathologia, vesepathologiai, bőrpathologia, Lágyrészek pathologiája, a csontok és izületek pathologiája, tüdőpathologia stb.
A pathologia disciplina részei • AUTOPSIA (KÓRBONCOLÁS, NECROPSIA, ANATOMIAI PATHOLOGIA) célja -diagnosis, a betegségek morphologiai megjelenése alapján (főként klinikai vizsgálattal nem azonosított esetekben) -a halálok azonosítása, -betegségek staging-je, (a stádium megállapítása) -a terápia hatásosságának megállapítása -mellékhatások értékelése • BIOPSIA (SEBÉSZI PATHOLOGIA) -cytologia aspiratios (FNAB mélyebben fekvő szervek) + ancillaris technikák, mint flow cytometra, in situ technikák, mint ICC exfoliative (gynecologiai, vizelet, köpet) -histologia fagyasztott technika (gyors, kevésbé jó morphologia, intraoperative vizsgálat) formalin-fixált, paraffinba ágyazott szövetek (HE, sok ancillaris módszer)
Sebészi pathologia (histopathologia): a „gold standard” a betegségek értékelésében • A legkisebb mucosalis (pl.: gyomor) és un. core biopsiás mintától a legnagyobb resecatumig pl.: colectomias szerv complexig minden tpusú minta • A mintavétel módjai: biopsia (pl.: endoscopos), excisio (bőr vagy mucosa laesio), resectio (nephrectomia) • A formalin- fixált mintát pathologus szakorvos (consultant pathologist) vizsgálja -a minta orientációja -a minta jelölése (festékek) -a sebészi szélek azonosítása, festése -macroscopos leírás (a szövettani lelet része) -szövetblokkok kivágása és indítása a protokollok szerint • A szövetminta utófixálása (4-6% formalin), processzálása és paraffinba ágyazása. A paraffin blokkból 4 µ vastag metszetek készülnek, majd HE-festés, esetleg histochemiai festések, amelyek egyéb ancillaris technikákkal (IHC, ISH, PCR) egészülnek ki.
Sebészi pathologia (histopathologia): • A HE metszetek vizsgálata (alap információ), az esetek 80-85% elég arra, hogy végleges megállapításokat tegyünk. • A megállapításokat a KÓRSZÖVETTANI LELETBEN foglaljuk össze, amely tartalmazza a diagnosist, a microscopos leírást, értékes prognostic adatokat. • Ancillaris technikák: IHC, ISH, PCR mind hozzáférhetőek a nagyobb centrumokban • Minden, amit kimondunk, azt egy 4µ vastag ÁLLÓKÉPBŐL TESSZÜK, beleértve a diagnosis felállítását, pathogenesis-adatokat, prognosztikus adatokat, klinikai kimenetelre vonatkozó megállapításokat, ami furcsán hangzik, de igaz, működik. Egy tapasztalt szakember hihetetlen mennyiségű adatot tud szolgáltatni egy mintából.
PTE ÁOK/KK , Pathologiai intézet • Egyike az ország legnagyobb intézetének • Diagnosticus laboratoriumok (1. és 2. a Szigeti és Rákóczi úton) -cca. 29-30.000 új eset évente (szövettani + aspiratios cytologiai esetek -cca. 37-38.000 új exfoliativ (gynecologiai) cytologia eset évente -2 boncterem az autopsias tevékenységhez (valamint 4 extra hely a Baranya Megyei városi kórházakban) • számos subspecialitás: haematopathologia, emlőpathologia, nőgyógyászati pathologia, gyermek oncologia, fej-nyak + oral pathologia, lágyrész és csont pathologia, tüdőpathologia, KIR pathologia, GIT pathologia • Oktatás: magyar, angol és német program a III. éven -kórbonctani és kórszövettani gyakorlatok + előadások -oral pathologiai gyakorlatok fogászoknak
A halál fogalma • Biológiai halál: az életműködések teljes és végleges megszűnte • Klinikai halál: a szív, a tüdők és a központi idegrendszer működésének teljes megszűnése • Az Eü.i Törvény: az egyén halottnak tekinthető - a spontán szívműködés és vérkeringés irreverzibilis megszűntével, vagy -a cerebrális funkciók teljes és végleges kiesése után (agyhalál) Mesterségesen fenntartott szívműködés és lélegeztetés esetén is halottnak tekinthető az egyén az alábbiak fennállásakor: -mély eszméletlenség -mindennemű reflex teljes hiánya -a pupillák teljes, kétoldali fénymerevsége -a spontán légzés teljes hiánya -isoelectromos EEG (időszakos stimuláció ellenére sorozatosan észlelt teljesen linearis EEG lelet)
Postmortalis elváltozások, hullajelenségek Korai hullajelenségek 1.Pallor mortis (hullai sápadtság) 2.Algor mortis (a halott kihűlése) 3.Rigor mortis (hullamerevség) 4.Hullai véralvadás (hullai véralvadék, cruor postmortalis 5.Hullafoltok (Livores mortuales) Késői hullajelenségek 1. Postmortalis exsiccatio 2. Maceratio 3. Automalacia (autodigestio postmortalis) 4. Putredo (rothadás) 5. Mumificatio 6. Adipocera (hullaviasz)
Korai hullajelenségek 1. 1. Pallor mortis (hullai sápadtság) Keringés megszűntével a vér a legmélyebb pontra süllyed 2. Algor mortis (a holttest kihűlése) A holttest kb. 6 óra alatt felveszi a környezete hőmérsékletét. Görcsök következtében (pl. tetanusz, strichnin mérgezés) rövidebb ideig akár hőemelkedés is észlelhető a halál után. 3. Rigor mortis (hullamerevség) Az izomzat a halál után elernyed majd 2-4 óra múlva bekövetkező fokozatos izomkontrakció után merevség áll be az első 24 óra alatt. A teljes oldódás kb. 48-72 óra múlva következik be. A hullamerevség oka az irreverzibilis actomyosin complexek kialakulása. A hullamerevség oldódása pedig a postmortalis bomlással magyarázható. A rigor mortis a Nysten-féle szabály szerint (typus descendens) történik, azaz először az áll és tarkó valamint arc illetve nyak izomzata, majd a mellkas, a törzs felső része, felső végtagok és az alsó végtagok izmainak kontrakciója következik be, majd az oldódás is hasonló sorrendben történik. Catalepsias merevség: túlfeszített munka vagy erőkifejtés közben éri az embert a halál, akkor a halál pillanatában lévő helyzetét megtartja.
Korai hullajelenségek 2. 4. Hullai véralvadás (hullai véralvadék, cruor postmortalis) A vér a halál után 3-4 óra alatt megalvad, az alvadék általában vörös színű, sima felszínű, fénylő, nedves és rugalmas tapintatú, nem tapad az ér falához. A sárga hullai alvadék puha, kocsonyás, áttetsző, borostyánkő-sárga színű és megalvadt fibrinből és savóból áll, sejtes elemeket nem tartalmaz. Az alvadékok magasabban fekvő részei ilyenek, de néha egy alvadékon belül is látható a sedimentatio, alul vörös színű, felül pedig sárga színű alvadék. (Az élőben keletkezett alvadék a thrombus. Ez száraz, tömött, érdes, erősen tapad az alapjához, nehéz levonni, keletkezési helyétől függően lehet szürkésvörös vagy sötétvörös színű.)
Az alvadék színe icterusnál sárgászöld, leukaemiánál fehér, sepsisben, gombamérgezésben csokoládébarna színű (methaemoglobin). Fulladás esetén a vér nem alvad meg, folyékony marad (CO, CO2, HCN mérgezés). Mindez a fibrinolysis enzymrendszer aktiválása folytán alakul ki. 5. Hullafoltok (Livores mortuales) Két típusú hullafolt, a süllyedéses (hypostaticus) és imbibitios (beivódásos). A süllyedéses hullafoltok a mélyen fekvő szervekben alakulnak ki (tüdők hátsó felszíne, kismedencébe lógó belek) illetve a bőr, nyomásnak ki nem tett területein. Az imbibitios hullafoltok a felületes bőrvénák mentén alakulnak ki, intimájuk élénkvörös, a vérfesték átdiffundál az erek falán és megfesti a környező szöveteket. Ezért az imbibitios hullafolt alakja változó és általában az erek lefutását követi. A hypostaticus hullafolt nyomásra eltűnik, az imbibitios nem. A hullafoltok színe szederjesvörös, pl. szénmonoxid vagy hidrogéncyanid mérgezésben világosvörös. A hullai foltokat el kell különítenünk az élőben keletkezett vérbeszűrődéstől (haematoma). A vérzéses folt kékesvörös (friss vérzés), a régebbiek, majd zöld, majd sárgásbarna színűek. Rámetszéskor a haematoma nem mosható ki a vízsugárral és a területet mikroszkóppal vizsgálva a szövetek között vörösvértesteket látunk.
Késői hullajelenségek 1. Postmortális exsiccatio A cornea és sclera, ha nyitva maradnak a szemrések, zavarossá válnak, kiszáradnak. A gáztartalmú területekkel érintkező szervek szintén kiszáradnak (pl. pericardium a mellüregben, perforatio miatt a hasüregi szervek). 2. Maceratio A folyadékkal érintkező elsősorban hám borította felszínek (pl. vesemedence, kültakaró) felszínéről a hámsejtek leválnak és feloldódnak. A leoldódó hámsejtek a vesemedencében, ill. a húgyúti apparátusban a vizeletet zavarossá teszik (ezt kell tudni különíteni a gyulladás következtében kialakult gennyes vizelettől). Maceratiora jó példa az intrauterin magzatelhalás kapcsán kialakuló foetus mortus maceratus. 3. Automalacia (autodigestio postmortalis) A hullai szövetek önemésztődése baktériumok nélkül. A szervek/szövetek a bennük lévő fermentek hatására autolysist szenvednek. Ilyen például a gastromalacia (a gyomornyálkahártya barnás feketés színű transparens, az erekben a vér savhaematinos átalakulása miatt az erek feketés vonalakként rajzolódnak ki az egyébként elvékonyodott szerv falán). A megemésztett gyomorfal a hasüregbe perforálhat és a gyomortartalom a gyomorsavval együtt a hasűri szervek felszínét is megemésztheti (pl.: lép, máj). Oesophagomalacia (a gyomortartalom refluxa kapcsán), pneumomalacia (ha a gyomortartalom a tüdőszövetekbe is visszafolyik, pl. szállítás, mozgatás közben), pancreatomalacia (a pancreas enzymek által okozott önemésztődés).
4. Putredo (rothadás) Aerob és anaerob baktériumok enzymjei által okozott szöveti/szerv heterolysis. A szövetek változó mértékben hajlamosak a putredora, a leggyorsabban bomló szövet a vér. A szöveti rothadással kapcsolatban két jelenség említhető, az egyik a pseudomelanosis, a másik a postmortalis gázképződés. Pseudomelanosis kapcsán a beleken, hasfalon, léptokon, májtokon az inguinalis tájékon zöld, zöldesfekete elszíneződés alakul ki, amely a keletkező kénhidrogen és a haemoglobin vas atomja közötti reakcióval magyarázható, azaz gyakorlatilag vas-szulfid (FeS) analóg, sulfmethaemoglobin keletkezik. A gázképződés a nedves szövetekben 23 és 45 ⁰C fokos hőmérséklet között alakul ki, melynek összetétele N2, H2S, NH3 és egyéb összetett molekulák keletkeznek és a tömör szervek lyukacsossá, sajtszerűvé válnak, (pl.: emphysema postmortale hepatis) 5. Mumifikáció Speciális körülmények között (magas hőmérséklet kb. 45 ⁰C) és szárazság mellett a baktériumok szaporodása gátolt, a postmortális bomlás nem következik be. Vízvesztés után a holttest feketés-barna színűvé, könnyűvé válik, a szövetek pergamen-szerűek lesznek. 6. Adipocera (hullaviasz) Nedves, agyagos földfémionokban gazdag (pl. kút) helyen alakul ki (savas, hideg, nedves föld). A rothadás során a zsírok glicerinre és zsírsavakra bomlanak le, mely utóbbiak a földfémekkel szappanokat képeznek. A tetem az alakját megtartja, páncél-szerű, szemcsés, szürkés-fehér masszává alakul. A szöveti szerkezet eltűnik.
Sejtkárosodás, sejtelhalás A sejtkárosodás mértéke függ -a kiváltó noxa természetétől -tartósságától -a stimulus súlyosságától És a károsodott sejt típusától, állapotától és adaptációs képességétől
Sejtkárosodás, sejtelhalás Károsító hatás természete megváltozott fiziológiás stimulusok; nem-letális károsító tényezők
válasz Sejtes adaptációk
•
Megnövekedett terhelés (volumen vagy nyomás), stimuláció (pl.: növekedési faktor, hormonok)
•
Hyperplasia, hypertrophia
•
Lecsökkent tápanyag, csökkent stimuláció
•
Atrophia
•
Chronicus irritatio (fizikai, kémiai)
•
Metaplasia
Csökkent oxygen ellátás; kémiai károsodás; microbiális fertőzés
sejtkárosodás
•
Acut és átmeneti
Acute reversibilis károsodás • Sejtduzzadás, zsíraccumulatio (zsíros degeneráció)
•
Progressive és súlyos (beleértve a DNS károsodást)
Irreversibilis károsodás → sejt halál • Necrosis • Apoptosis
Metabolikus eltérések, genetikai vagy szerzett; chronicus károsodás
Intracelluláris accumulációk; calcificatio
Kumulatív szubletális károsodás hosszú ideig
Sejtöregedés (Cellular aging)
Sejtkárosodás, sejtelhalás
Sejtkárosodás, sejtelhalás •
• • •
Reverzibilis sejtkárosodás: korai fázisú vagy enyhe károsodás, melynek következtében a funkcionális és morphologiai elváltozások visszafordíthatóak, amennyiben a károsodást létrehozó stimulus megszűnik. legfontosabb jele a csökkent oxidatív foszforiláció és a következményes energia depletio (ATP), sejtduzzadás illetve ion koncentráció változás, vízbeáramlás. Sejtelhalás: ha a károsító hatás folyamatosan fennáll, a károsodás irreverzibilissé válik. Két formája van: NECROSIS és APOPTOSIS, melyek morphologiailag és mechanizmusait tekintve is eltérnek egymástól. A necrosis mindig pathologiás, az apoptosis fiziológiás is lehet, nem szükségszerűen jelent pathologiás folyamatot.
•
• •
• • •
•
A sejtkárosodás okai Oxigén hiány, hypoxia: Sejtkárosodás az aerob oxidatív respiráció csökkenése miatt. Celluláris/szöveti hypoxia okai: csökkent vérátáramlás (ischaemia), a vér nem megfelelő oxigenizációja cardiorespiratoricus elégtelenség miatt, a vér csökkent oxigén szállító kapacitása (pl. anaemia vagy CO mérgezés miatt), súlyos vérvesztés. Fizikális behatások: Mechanikus trauma, extrém hőmérséklet (égés és fagyás), jelentős hirtelen nyomásváltozás, irradiáció, elektromos sokk. Vegyszerek és gyógyszerek Cukor és só hypertoniás koncentrációban, oxigén magas koncentrációban, mérgek (arzén, cianid vegyületek, higany vegyületek, környezeti tényezők, mint pl. rovarirtók, növényirtó szerek, ipari veszélyes anyagok, azbeszt, kábítószerek, alkohol). Fertőző ágensek: Vírusok, baktériumok, gombák, paraziták, férgek. Immunológiai reakciók: A gazdaszervezet védekezik a fertőzött sejtekkel szemben immunreakció sejtkárosodás. Autoimmunitás. Genetikai rendellenességek: Kromoszómális anomáliák (Down szindróma), mutációk (pl. sarlósejtes anaemia), enzim defektusok (a metabolizmus veleszületett hibái), károsodott DNS illetve fehérjék felhalmozódása. Táplálkozási rendellenességek Protein-kalória deficiencia (főleg a szegényebb világban), vitamin deficiencia, Anorexia nervosa. A hiány mellett a jelentős többlet bevitel is károsodást idéz elő, pl. cholesterin bevitel atherosclerosis, obesitas DM előfordulás, daganat icidencia nő.
Ischaemiás sejtkárosodás
Morphologiai eltérések sejtsérülés kapcsán • 1. (Biokémiai, molekuláris eltérések) • 2. Ultrastruktúrális eltérések (percek-órák) • 3. Fénymikroszkópos eltérések (órák-napok) • 4. Makroszkópos eltérések A sejtsérülés először reverzibilis, majd egy pont után (point of no return) irreverzibilis, azaz visszafordíthatatlan károsodás alakul ki a sejtben.
A necrosis morphologiája • Az intracellularis proteinek denaturációja és az enzymaticus emésztés eredménye a letálisan károsodott sejtben. A necroticus sejt nem képes fenntartani a membrán integritást. Az emésztő enzymek a sejtből illetve a leukocyták lysosomáiból származnak. • A struktúrális változások kifejlődése órákig eltart, így korai fázisban nincs látható morphologiai elváltozás (pl. szívinfarktus esetén, ha az korán, hirtelen szívhalált okozott). • Legkorábbi fénymikroszkópos elváltozások 4-12 órán belül mutatkoznak meg. • Szívizom specifikus enzimek és fehérjék (CK, troponin) szabadulnak fel a necroticus sejtből és kerülnek a keringésbe, amelyeket az infarctus után már 2 órával ki lehet mutatni a vérben.
Necrosis morphologiája 2. • Fokozott eosinophilia • (HE festéssel). Oka az, hogy a cytoplasma RNS mennyisége csökkent illetve a proteinek denaturálódnak. • Myelin testek kialakulása. • Cytoplasma organellumok illetve a cytoplasma membrán lebomlása során keletkező phospholipid aggregátumok. • Nuclearis elváltozások • Karyolysis: az endonukleáz aktivitás miatt DNS-vesztés és a magfestődés elhalványulása látható • karyopyknosis: magzsugorodás, fokozott basophiliával (apoptosisban is látható!) • karyorrhexis: a pyknotikus mag fragmentálódik • A nucleus egy idő elteltével teljes mértékben eltűnik.
Necrosis típusai • Coagulatios necrosis Infarctus Anaemiás Haemorrhagias (vérzéses) Decubitus Pseudomembrán képződés Gangrena (sicca, humida-száraz és nedves gangrena) • Colliquatios necrosis Encephalomalacia (agylágyulás, agyi infarktus) Alba, rubra, flava, cysta post encephalomalaciam Abscessus (tályog) • Caseatios necrosis (elsajtosodás, sajtos necrosis) illetve • Adiponecrosis (zsírnecrosis)
A necrosis típusai • •
Caseatios typus -tuberculosis (TB) adiponecrosis (zsírnecrosis) -pancreatitis
Anaemiás Infarctus • Szív, vese, lép, máj • Tömött parenchymás szervekben („egyszeres” vérellátás) • Az ellátó artériák elzáródása okozza Thrombosis, occlusive atheroscleroticus plakk, thromboembolus vagy arteritis miatt.
Anaemiás vese és lép infarctus
Haemorrhagias (vérzéses) infarktus • Tüdő -Infarctus haemorrhagicus pulmonis Partialis pulmonalis embolia + laza parenchyma + arteriae bronchiales csökkent perfúziója (nutritiv keringés) + csökkent vv. pulmonales keringés (cardialis insufficientia esetén) Partialis pulmonalis embolus forrása: alsó végtagi mélyvénák, kismedencei mélyvénák. • Laza parenchyma és kettős vérellátás • Tünetek: vérköpés, szúró fájdalom
Haemorrhagias bélinfarktus • Infarctus haemorrhagicus intestini vagy vérzéses bélinfarktus • Súlyos betegség, a betegek 90%-a meghal • Okok: arteria mesenterica superior thrombosis, thromboembolia, occlusive plakk, ritkán a véna portae occlusioja (pylethrombosis) • Mechanikus okok: kizáródott sérv (hernia incarcerata) volvulus, invaginatio, strangulatio • Következmények mechanikus ileus peritonitis sepsis halál
Decubitus • A testsúly hatására a szövetek összenyomódnak és a vérellátás megszűnik bizonyos helyeken. Háton fekvő beteg esetében ezek a calcanearis, a glutealissacralis, a scapula illetve az occipitalis régiók.
Pseudomembran képződés -pseudomembranosus colitis -bacterialis: Clostridium difficile, Gram + bacillus, széles spektrumú AB-kezelt betegekben, de spontán, műtétek után vagy chronicus betegségekben is kialakul -toxinok: enterotoxin A, fvs-ket vonz, enterotoxin B: cytopathias effectus -pseudomembran: fvs + fibrin + desquamalt necroticus epithelsejtek (debris) -crypta regeneratio (fokozott proliferáció) , hyperaemia, oedema, neutrophilek (mucosa) -gyógyul (lymphoplasmocytas inf.), progressio: erosiok, ulceratio, submucosa is érintett -változó súlyosságú: diarrhea (nem mindig áll összhangban a morphologiaival) -mycoticus: Candida albicans, enteritis mycotica -diphteria: (Corynebacterium diphteriae)
Pseudomembranosus colitis
Gangraena • Végtagok • Sicca: coagulatios necrosis, humida: coagulatios necrosishoz társuló colliquatios necrosis (bacterialis/saprophyta superinfectio, a coagulatios necrosis colliquatiossá alakul az emésztő enzimek hatására). • Okai: végtagi gangrena esetében: occlusiv atherosclerosis, thromboembolisatio, artériás thrombosis, vasculitis (Buerger betegség).
• Tüdő • Gangraena humida pulmonis, pulmonalis infarctus talaján, fakultatív pathogenek általi superinfectio gangrena
Colliquatios necrosis, cerebralis infarctus • Encephalomalacia, agylágyulás, cerebralis infarctus Typusok: friss lágyulás (infarctus) • „alba” a fehérállományban, • „rubra”(hemorrhagias) typus a cortexben • „flava” néhány hét után régi lágyulás (infarctus) • „cysta” post encephalomalaciam
Cysta post encephalomalaciam
Colliquatios necrosis • Abscessus (tályogképződés): tüdő, agy, máj stb.
Adiponecrosis (Zsírnecrosis ) • Acut pancreatitisben (alcoholos, epeúti eltáródás mellett, hypercalcaemia, hypercholesterinaemia, ERCP-iatrogen • Pancreas enzimek aktiválódnak, felszabadulnak (lipázok, proteázok stb.) • Lipázok az összetett zsírokat trigliceriddé és zsírsavakká alakítják, a zsírsavak a calcium ionokkal sókat képeznek (szappanosodás, szaponifikáció) • Sárgásfehér, meszes gócok és plakkok formájában válnak ki a pancreasban illetve a pancreas körüli zsírszöveti állományban. • A szaponifikációs gócok makroszkóposan láthatók, azonosításuk fontos a pancreatitis és a vele együtt járó zsírnecrosis diagnózisának kialakításában.
Caseatio (sajtos necrosis) • tuberculosis (TBC) mellett, ami egy specificus, chronicus un. „granulomatosus” gyulladás • Kórokozó: Mycobacterium tuberculosis, avium, bovinum etc. • Caseatio: vagy „sajtos” necrosis (fehér, törékeny, necroticus szövet) • Fénymikroszkóp: elsajtosodó granuloma (részletek a chronicus gyulladás fejezetben) • A necroticus szövettörmelék eosinophil, amorph, granularis anyag formájában mutatkozik a granulomák centrumában
Necrosis, FM • Coagulatios necrosis Az elhalt szövetek architektúrája preservált néhány napig. A struktúrális proteinek és enzimek denaturálódnak amely megakadályozza a proteolysist és a kollikvációt. Erősen eosinophil (acidophil), magmentes sejtek. Az infiltráló leukocyták a későbbiekben phagocytálják a necroticus szövettörmeléket. • Colliquatios necrosis Az elhalt sejtek megemésztődése jellemzi. Az elhalt szövet folyékony-viszkózus necroticus masszává válik. A sejtek elvesztik alakjukat, körvonalukat. Gombás, bakteriális infekció kapcsán látjuk.
Ischaemiás szívbetegség (ISZB)
•Myocardialis infarctus (MI) •Angina pectoris (AP) •Chronicus ischaemiás szívbetegség (CISZB) •Hirtelen szívhalál (sudden cardiac death, SCD)
Myocardialis infarctus (MI) Myocardialis ischaemia: -imbalance a szöveti vérellátás és szükséglet között -az esetek több, mint 90%-ban a lecsökkent coronaria keringés hátterében AS coronaria betegség áll -oxygen insufficiencia + csökkent tápanyag ellátás + a metabolitok csökkent elszállítása -az ischaemiát súlyosbító faktorok: hypertrophia (még nagyobb igény), hypotensio, shock, hypoxaemia (cyanosissal járó szívbetegség, anaemia, tüdőbetegség) -60 sec ischaemia: myocardialis bénulás (stunning), 20-40 min ischaemia: necrosis elkezdődik, a legalább 2-4 órás ischaemia: AMI Myocardialis infarctus: -a myocardium necrosisa, anaemias infarctus (reperfusio nélkül) -AS plaque ruptura, ulceratio/erosio, intraplaque haemorrhagia -muralis thrombus, occlusive thrombus -10%-ban nincs plaque vagy egyéb structurális eltérés: vasospasmus, thromboemolusok -az ACUTE CORONARIA SYNDROMÁK egyik formája -transmuralis vagy subendocardialis forma -a necrosis mindig subendocardialisan kezdődik majd transmuralis lesz -a subendocardium a legkevésbé jól perfundált része a szívizomnak
Coronaria státusz myocardiális infarctusban
Coronaria thrombosis
Myocardialis infarctus (MI) Macroscopia: -2-3 órás: NADH dehydrogenase + NBT (tetrazolium teszt, diaphorase reakció) -kevesebb, mint 12 órás: nem nyílvánvaló, talán sápadtabb -néhány nap-1 hét: sárgásfehér necroticus area, amelyet egy hyperaemiás perem (granulatios szövet) vesz körbe -egy hónapos: hegképződés, fibrosis Microscopia: 4-12 órás: coagulatios necrosis kezdődik + oedema -12-24 óra: nuclearis elváltozások (karyorrhexis, -pyknosis), fokozott eosinophilia, contractios csíknecrosis, enyhe másodlagos gyulladás (neutrophilek) -1-3 nap: a harántcsíkolat eltűnése, karyolysis, intenzív neutrophil infiltratio
Friss myocardialis infarctus
Friss myocardialis infarctus, diaphorase
Régi myocardialis infarctus
Myocardialis infarctus kora
Friss infarctus, infarctus recens myocardii: acut MI (AMI), 6h-7 nap, (polymorphonuclearis infiltratio) gyógyuló/regeneráló MI, 7 nap-1 hónap (mononuclearis infiltratio + sarjszövet) Régi infarctus, infarctus obsoletus/fibrosus myocardii 1 hónaptól (hegszövet)
Myocardialis infarctus (MI) Az elváltozás kora: -friss/recens, régi/fibrosus/obsoletus
Lokalizáció: -anterior, anterolateralis, posterior, posterolateralis, lateralis, apicalis, septalis, posteroseptalis, anteroseptalis, extensive Klinikum: -EKG: ST-elevatio -symptomák: precordialis fájdalom, amely a bal karba és scapulába sugárzik -pumpa elégtelenség, arrhythmia -laboratoriumi eltérések: enzym „release” (troponin, CK) Komplikációk: - pumpa elégtelenség -arrhythmia -fal ruptura (fatalis), a papillaris izmok ruptúrája -pericarditis, endocarditis - muralis thrombus -ventricularis aneurysma
Myocardialis infarctus (MI) • Rizikó factorok: -AS, hypertensio, dohányzás, DM, familiaris hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia -a reproductive kor védi a nőket, a menopausa után: a kockázat kiegyenlítődik, a hormonpótlás nem segít • Myocardialis „salvage” therapia: -a cél az, hogy annyi myocardiumot mentsünk meg, amennyit csak lehet, és olyan gyorsan, ahogy csak lehet: a korai reperfusio -thrombolysis (streptokinase, tPA), ballon angioplastica-PTCA, CABG • A reperfusioval együtt járó pathologiai változások: -arrhythmia -„haemorrhagia” az infarctus területében + contractios csíkok (haemorrhagiás infarctus) -myocardialis „stunning” (postischaemiás ventricularis dysfunction) -microvascularis sérülés: vérzést és endothelialis duzzadást okoz amely a capillarisokat zárja el: nincs áramlás → gátolja a localis perfusiot „..reperfusion not only salvages reversibly injured cells but also alters the morphology of cells already lethally injured at the time of reflow”
Reperfusios sérülés
Apoptosis • Programozott sejthalál. • A sejt saját DNS-ét és nuclearis valamint cytoplasmicus proteinjeit érinti. • Az apoptotikus sejt feltöredezik (apoptotikus testekké alakul). • 1972-ben írták le először egyéni morphologiai jegyei miatt. A görög elnevezés (leesés, leválás) szóról kapta. • Az apoptosis és a necrosis néha együtt járnak.
Apoptosis fiziológiás esetekben • • •
• • • •
Az apoptosis normál jelenség lehet, a funkcióját már betöltött szükségtelen sejtek eltávolítására szolgál, ezáltal fenntartva sejtpopulációt illetve szövettek állandóságát. embryogenesis alatt: pl. implantáció, organogenesis, involutio illetve metamorphosis (programozott sejthalál) A hormondependens szövetek involúciója hormonmegvonással (endometriális sejtek a menstruációs ciklus alatt, ovariális follicularis atresia menopauzában, regresszió laktáló emlőben elválasztás után) Éretlen lymphocyták a csontvelőben, vagy a thymusban, amelyek nem expresszálnak bizonyos antigéneket B lymphocyták a germinális centrumban, epithelialis sejtek az intestinális cryptákban (konstans sejtpopuláció fenntartása, homeostasis). Potenciálisan káros önreaktív lymphocyták eliminatioja (megelőzi az önkárosító hatást, amennyiben ezek a sejtek funkciójukat ellátták már, nincs rájuk szükség) Gazdasejtek pusztulása abban az esetben, ha a gazdasejt már betöltötte a funkcióját (pl. neutrophilek akut gyulladásban, lymphocyták az immunválasz lezajlása után)
Apoptosis pathologiás körülmények között • Segítségével eliminálódnak a javíthatóság határán túl károsodott sejtek • DNS sérülés (irradiáció, cytotoxikus rákellenes gyógyszerek, hypoxia) • Megváltozott szerkezetű proteinek felhalmozódása: a fehérje gén mutációja miatt vagy exrinsic okok pl. szabadgyök sérülés miatt megváltozott proteinek esetében, melyek a proteinek felhalmozódása kapcsán endoplasmaticus reticulum ER stresszt okoznak, amely végül is apoptosisba torkollik. • Sejthalál bizonyos infekciókban (elsősorban virális infekciók, pl. adenovírus, HIV infekció, sejthalál vírus hepatitis esetén) A cytotoxikus T lymphocyták kulcsfontosságú szerepe mind a vírusfertőzött sejtek eliminálásában, mind pedig a daganatsejtek eliminálásában (T-sejtmediálta daganatsejt károsítás) cellularis rejectio transplantatio esetén. • Atrophia parenchymás szervekben kivezetőcső obstructio kapcsán (pancreas, parotis, vese).
Apoptosis, morphologia • • • • •
Legjobban elektronmikroszkóppal látható Sejtzsugorodás: kisebb sejt, dens cytoplasma, organellumok normálisak) Chromatin kondenzáció: a legjellegzetesebb morphologiai vonása, a chromatin perifériásan a nuclearis membrán alá kondenzalódnak, a mag feltöredezhet Cytoplasma hólyagok: apoptoticus testek (kiterjed felszíni hólyagosodással kezdődik), membránnal határoltak, amelyek organellumokat és nuclearis fragmentumokat tartalmaznak. Végül az apoptoticus sejt illetve apoptoticus testek macrophag általi phagocytosisa (az apoptoticus testek másodlagosan phagocyták, főleg macrophagok által eliminálódnak).
Apoptosis, biokémiai jellegzetességek • Caspasok aktivációja: Caspase: „c”+ „aspase”= cystein aspartase, melyek aspartát residuumok után hasítanak. Több, mint 10 enzim tartozik ide. Vannak iniciátor és végrehajtó caspasok. Proformájukból aktív formává kell alakítani őket, melyet szintén enzimatikus hasítással érnek el. • DNS és protein lebomlás: jellegzetes DNS törés következik be (50-300 kb.) Ca++ Mg ++ dependens nucleasok segítségével felhasítódik 180-200 bázispár hosszúságú szakaszokra (internucleosomalis DNS szakaszok). Elektroforézissel jellegzetes DNS létrát (DNA ladder) látunk, mely ellentétben áll a necrosisra jellegzetes diffúz, kenetszerű (smeared) ellentétben. • Membrán eltérések: Phospholipid molekulák /phoszphatidilserin reziduumok/ jelennek meg a sejt felszínén, amelyeket a phagocyták receptorai érzékelnek és ezeken keresztül kapcsolódnak az apoptoticus testekhez.
Apoptosis mechanizmusa •
• • • •
Az apoptosis alapvető mechanizmusa, a résztvevő , a folyamatot irányító gének és proteinek, illetve az apoptosis eseményeinek menete meglehetősen konzervatív, hasonló módon történik az összes többsejtű szervezetben Két fázis: iniciációs fázis ill. végrehajtás fázisa (initiation and execution phase) Az iniciáció történhet intrinsic és extrinsic úton Az intrinsic (mitochondriális útvonal) Az extrinsic (vagyis az úgynevezett halál receptor útvonal /death receptor-initiated pathway/)
Az intrinsic (mitochondriális útvonal) • Ez a leglényegesebb folyamat emlős sejtekben • Számos fiziológiás és pathologiás folyamatban játszik szerepet • A megnövekedett mitochondrialis permeabilitás és proapoptoticus molekulák (death inducers) cytoplasmális megjelenésének eredménye. Ilyen a cytochrome C, amely ha kiszabadul a mitochondriumból a cytoplasmába apoptosist indukál. • Finoman szabályozott egyensúlyi folyamat a proés anti-apoptoticus fehérjék között (Bcl-család).
Apoptosis, extrinsic útvonal • „Sejthalál receptorok”: TNF receptor család, a cytoplasmalis domain felel az apoptoticus szignál átviteléért. A legismertebb a TNF receptor 1 (TNFR1) és egy kapcsolt fehérje, a Fas (CD95). Az Fas ligandjához kapcsolódik (Fas ligand, FasL), amely egy adapter molekulán (Fas-associated death domain, FADD) keresztül hat a caspase aktivációra a pro-caspase-8 caspase-8 transitio.
Apoptosis: klinikopathologiai korrelációk •
•
•
Növekedés faktor megvonás -Hormon-szenzitív sejtek a hormon hiánya mellett -lymphocyták stimuláló antigén vagy cytokin hiányában -neuronok növekedési faktor (NGF) hiányában apoptosissal pusztulnak el. Ez mindig az intrinsic (mitokondriális) útvonal aktivációjával történik. DNS károsodás Irradiatio, chemotherapiás szerek DNA károsodás (genotoxic stress), p53 tumor-suppressor gén aktiváció, a vad typusú p53 protein felhalmozódása sejtciklus leáll G1 fázisban repair. Ha a károsodás túl nagy, a repair sikertelen apoptosis. Protein térszerkezet változás (konformáció változás). A fals térszerkezetű polypeptidek lebomlanak (chaperonok). Ha a kóros fehérje -genetikai mutációk, -öregedés kapcsán -neurodegeneratív betegségekben (Alzheimer-kór, Huntington-kór, Parkinson-kór) -2-es típusú diabetes esetében felhalmozódnak a cytoplasmában, beindul az úgynevezett „unfolded protein response”: chaperon-aktiváció, fokozott proteolysis, proteosoma-lebomlás. Ha ez nem tud lépést tartani a felhalmozódott aberráns protein mennyiségével, a sejt caspase rendszere aktiválódik és apoptosis indukálódik.
Apoptosis: unfolded protein response
Apoptosis: klinikopathologiai korrelációk •
• •
TNF receptor család által indukált apoptosis. fontos szerepet játszik az autoreaktív lymphocyták eliminációjában, ezzel megakadályozva az autoimmun betegségeket. Cytotoxikus T lymphocyta (CTL) mediálta apoptosis. A CTL-k felismerik az idegen antigént a gazdasejt felszínén és megölik a célsejtet apoptosis indukálásával. A cytotoxikus T-sejtek (CTL) perforint secretálnak, mely a célsejt membránját perforálja, ezen keresztül a CTL granulumai enzim tartalmukkal együtt (serin proteázok, ún. granzymek) aktiválják a cellularis caspasokat, ezzel beindítva az apoptosis folyamatát.
