Fatale fibroserende cholestatische hepatitis na niertransplantatie

29

30

31

Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, BarrettConnor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280: 2077-82. Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999;282:1344-52. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, Hooper M, Roux C, Brandi ML, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11:83-91.

32

33

34 35

Black DM, Thompson DE, Bauer DC, Ensrud KE, Musliner TA, Hochberg MC, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4118-24. Eastell R, Reid DM, Compston J, Cooper C, Fogelman I, Francis RM, et al. A UK Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J Intern Med 1998;244: 271-92. Lockefeer JHM. Herziening consensus osteoporose. Ned Tijdschr Geneeskd 1992;136:1204-6. Pols HAP, Wittenberg J. CBO-richtlijn ‘Osteoporose’ (tweede herziening). Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1359-63. Aanvaard op 10 juni 2002

Casuïstische mededelingen

Fatale fibroserende cholestatische hepatitis na niertransplantatie d.sprengers, t.van gelder, p.e.zondervan, h.g.m.niesters, h.l.a.janssen en r.a.de man Fibroserende cholestatische hepatitis (FCH) is een zeldzame vorm van hepatitis B, met in veel gevallen een fataal beloop. FCH wordt veroorzaakt door het hepatitisB-virus (HBV) en is recent tevens in verband gebracht met hepatitis-C-virusinfecties.1 2 Het ziektebeeld komt voor bij patiënten die immuungecompromitteerd zijn. Aanvankelijk werd de aandoening beschreven bij patiënten die een levertransplantatie hadden ondergaan.2 Inmiddels is gebleken dat FCH ook voorkomt na niertransplantatie3-6 en bij patiënten die met HIV zijn geïnfecteerd.7 FCH wordt klinisch gekenmerkt door een patroon van op cholestase wijzende verhoging van serumleverenzymactiviteit met snelle progressie tot leverfalen en een pathologisch beeld van periportale en perisinusoïdale fibrose, prominente cholestase, gezwollen (‘ballooning’) hepatocyten en matglas(‘ground glass’)-aspect van hepatocyten, met slechts geringe, gemengde ontstekingsactiviteit. De pathogenese is niet volledig bekend. Er wordt verondersteld dat FCH het gevolg is van een direct cytopathogeen effect, samenhangend met ongecontroleerde virusreplicatie met bijkomende stapeling van virale eiwitten.3 4 Daarnaast lijken virusmutanten het risico op ontstaan van FCH te vergroten.3 4 6 FCH is een gecompliceerd diagnostisch en therapeutisch probleem. In dit artikel beschrijven wij een patiënt die kort nadat hij een niertransplantatie had ondergaan FCH kreeg. Erasmus Medisch Centrum, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam. Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: D.Sprengers, arts-onderzoeker; dr.H.L.A.Janssen en dr.R.A.de Man, maag-, darm- en leverartsen. Afd. Inwendige Geneeskunde: dr.T.van Gelder, internist-nefroloog. Afd. Pathologie: P.E.Zondervan, klinisch patholoog. Afd. Virologie: dr.H.G.M.Niesters, moleculair-bioloog. Correspondentieadres: dr.R.A.de Man ([email protected]).

1380

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 20 juli;146(29)

samenvatting Een 65-jarige HBsAg-positieve man kreeg kort na een niertransplantatie progressieve cholestatische leverenzymstoornissen, met histopathologisch portoportale septumvorming, cholestase, enig gemengdcellig infiltraat en gezwollen (‘ballooning’) hepatocyten met een matglas(‘ground glass’)-aspect. Zowel de kliniek als de pathologische bevindingen waren karakteristiek voor fibroserende cholestatische hepatitis (FCH), een meestal fatale histologische variant van hepatitis-B-virus(HBV)-infectie die optreedt bij immuungecompromitteerde patiënten. De diagnose werd ruim 9 maanden na de transplantatie gesteld, nadat retrospectief postoperatieve reactivatie van het HBV was aangetoond. Staken van de prednisontherapie en beginnen met antivirale lamivudinetherapie had een onmiddellijke daling van de HBV-DNA-hoeveelheid tot gevolg. Door nierinsufficiëntie in het kader van een hepatorenaal syndroom moest de lamivudinebehandeling echter worden gestaakt. Uiteindelijk overleed patiënt ten gevolge van subacuut leverfalen bij progressieve FCH. Deze casus illustreert het belang van vroegtijdige diagnose, reductie van immuunsuppressie en aanvang van antivirale therapie, omdat deze aanpak waarschijnlijk een snelle progressie van FCH bij immuungecompromitteerde HBsAg-positieve patiënten kan voorkomen.

ziektegeschiedenis Patiënt A, een 65-jarige man van Indonesische afkomst met in de voorgeschiedenis glaucoom, amputatie ter hoogte van het rechter bovenbeen vanwege een non-hodgkinlymfoom en tertiaire hyperparathyreoïdie, onderging een niertransplantatie nadat hij reeds gedurende drie jaar was gedialyseerd wegens terminale nierinsufficiëntie in het kader van chronische pyelonefritis en nefrocalcinose. Ten tijde van de transplantatie was de leverfunctie normaal (figuur 1). Serologisch onderzoek bewees een HBV-infectie (HBsAg (het oppervlakteantigeen): positief; anti-HBc (antistoffen tegen het ‘core’-antigeen): positief), terwijl er antilichamen tegen HBeAg (het ‘e’-antigeen) waren. Tevens had patiënt IgG-antilichamen tegen cytome-

1010

300

HBV-DNA (in geq/ml)

250

200 108 150

HBV 107

100 ALAT 106

bilirubine (in µmol/l); ALAT (in U/l)

BIL 109

50

0

105 0

2

4

6

8

10 12 14 maanden na transplantatie

figuur 1. Het verloop van enkele laboratoriumuitslagen bij patiënt A: bilirubine (BIL; in µmol/l), alanineaminotransferase (ALAT; in U/l) en DNA van hepatitis-B-virus (HBV-DNA; in genoomequivalenten (geq)/ml) als functie van de tijd na niertransplantatie. De pijltjes representeren de tijdstippen waarop een leverbiopsie werd verricht, het grijze vlakje onder de horizontale as geeft de behandeling met lamivudine aan. galovirus. Er werden geen antistoffen tegen hepatitis-C-virus aangetoond. Na de transplantatie kwam de nierfunctie traag op gang. Bij pathologisch onderzoek werden aanwijzingen voor rejectie gezien. Er werd begonnen met hoge doseringen corticosteroïden, waarop de serumcreatinineconcentratie uiteindelijk daalde van 600 naar 370 µmol/l. Door de steroïden geïnduceerde diabetes mellitus moest worden behandeld met orale antidiabetica en later ook met insuline. Twee maanden later werd patiënt uit het ziekenhuis ontslagen met een matige nierfunctie (creatinine: 239 µmol/l, ureum: 20,8 mmol/l) en met als ontslagmedicatie calciumglubionaat 1 g 2 dd, prednison 15 mg 1 dd, algeldraat 500 mg 3 dd, ferrosulfaat 287 mg 1 dd, foliumzuur 5 mg 1 dd, polystyreensulfonzuur (Ca-zout) 15 g 1 dd, alfacalcidol 0,5 µg 1 dd, ciclosporine 225 mg 2 dd, en gewoon-isofaan insuline 30 IE-70 IE, over de dag toe te dienen in een schema van 42-0-16 IE. Vijf maanden na de transplantatie moest patiënt opnieuw worden opgenomen, ditmaal in verband met hypoglykemieën bij diabetes mellitus. Laboratoriumonderzoek gaf als nieuwe bevinding cholestatische leverfunctiestoornissen (zie figuur 1). Differentiaaldiagnostisch werd overwogen dat toxische schade als gevolg van ciclosporinebehandeling, mogelijk in combinatie met de reeds bekende HBV-infectie, de oorzaak kon zijn van deze stoornissen. Er werd een leverbiopsie uitgevoerd; het weefsel liet een geringe actieve hepatitis zien, enige fibrose met portoportale septumvorming (dat is van portaal veld naar portaal veld) en tekenen van intrahepatische cholestase, een beeld dat zou kunnen passen bij geneesmiddelentoxiciteit. Echter, gezien de recente rejectie en de matige transplantaatfunctie werd besloten om de ciclosporinebehandeling te continueren (de serumspiegel bedroeg 160 ng/ml). Een maand na opname volgde, zonder dat patiënt verdere behandeling had ondergaan, ontslag met goede glucosedagcurven. Vier maanden later, 9 maanden na de transplantatie, rapporteerde patiënt dat hij sedert 4 weken langzaam progressief oedeem van de linker enkel had. Bij lichamelijk onderzoek werd over de longen vesiculair ademgeruis waargenomen met beiderzijds basale crepitaties. Tevens had patiënt ascites en

‘pitting’ enkeloedeem. Laboratoriumonderzoek toonde een onveranderde, matige nierfunctie en progressie van met name de cholestatische leverfunctiestoornissen (zie figuur 1). Het urinesediment bevatte een spoor eiwit. Serologisch was er een toename van de virale replicatie: HBeAg werd aantoonbaar en er was een hoge serumconcentratie HBV-DNA, namelijk 2,7 × 109 genoomequivalenten (geq)/ml (‘Digene hybrid capture assay’; Digene Diagnostics Inc., Silver Spring, Md., VS). Beeldvormend aanvullend onderzoek bevestigde het bestaan van de reeds vastgestelde ascites, zonder aanwijzingen voor portale hypertensie (geen vergrote milt, geen veneuze collateralen, open V. portae). Er werden geen andere afwijkingen aangetoond. Opnieuw werd een leverbiopsie verricht, waarbij deze keer – naast portoportale septumvorming, enige intrahepatische cholestase en weinig infiltraat – tevens gezwollen hepatocyten met matglasaspect werden gezien (figuur 2). Immunohistochemische kleuring van het weefsel toonde diffuse cytoplasmatische HBsAg-expressie en in 50% van de hepatocyten nucleair HBcAg. Retrospectief werd geconcludeerd dat patiënt leverfunctiestoornissen had gekregen na zijn niertransplantatie, waarschijnlijk door de zeer actieve replicatie van het HBV bij gebruik van immunosuppressiva. Dit beeld staat bekend als fibroserende cholestatische hepatitis. Toen retrospectief in bewaarde serummonsters de HBV-DNA-hoeveelheid werd bepaald, bleek dat reeds 9 maanden na de transplantatie actieve replicatie van het HBV plaatsvond (HBVDNA: 2,7 × 109 geq/ml). Herbeoordeling van het leverbiopt dat destijds was genomen ondersteunde de diagnose ‘FCH’. Patiënt kreeg 10 maanden na de transplantatie antivirale therapie in de vorm van lamivudine – aanvankelijk in een dosering van 100 mg per dag, zoals eerder in de literatuur is beschreven.8 Tevens werd de prednisontherapie afgebouwd, daar dit middel de virusactiviteit stimuleert en antivirale afweer onderdrukt.9 10 Binnen enkele weken daalde de hoeveelheid HBV-DNA in het serum tot 3 × 107 geq/ml en er trad opnieuw verlies van HBeAg op met ontwikkeling van anti-HBe. De ascites en het enkeloedeem werden bestreden met diuretica. Ondanks een lichte verslechtering van de nierfunctie met een serumcreatinineconcentratie van 321 µmol/l en een ureumwaarde van 29,4 mmol/l Ned Tijdschr Geneeskd 2002 20 juli;146(29)

1381

a

b portale ontsteking

gal

galgang

cytoplasma

kernen

gezwollen hepatocyten

figuur 2. Microscopische beelden van een leverbiopt van patiënt A: (a) gezwollen (‘ballooning’) hepatocyten, grensvlakhepatitis (‘interface’-hepatitis, vroeger ‘piecemeal’-necrose), portale ontsteking en een galgang met gal (HE-kleuring, 170 maal vergroot); (b) immunohistochemische kleuring met een monoklonale antistof tegen het oppervlakteantigeen van hepatitis-B-virus (HBsAg), waarbij in het cytoplasma van bijna alle hepatocyten expressie van het antigeen zichtbaar is als lichtbruine kleuring; de celkernen zijn niet gekleurd (hematoxyline-tegenkleuring, 85 maal vergroot). was er klinische verbetering. Patiënt werd uit het ziekenhuis ontslagen. Een week later volgde heropname in verband met stijging van de serumcreatininewaarde tot 640 µmol/l. Bij echografisch onderzoek van de nieren werden geen afwijkingen aangetroffen. Differentiaaldiagnostisch werd nu gedacht aan intravasculaire ondervulling, rejectie, lamivudinetoxiciteit of een hepatorenaal syndroom. De behandeling met lamivudine werd gestaakt. Het urinesediment bevatte slechts een spoor eiwit; uri1382

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 20 juli;146(29)

neonderzoek op natrium (12 mmol/l in 24-uursurine) en creatinine (11 mmol/l in 24-uursurine) ondersteunde de diagnose ‘hepatorenaal syndroom’. Verdere intravasculaire vulling had slechts toename van de ascites tot gevolg. Vooral de leversynthesefunctie verslechterde, terwijl de serumtransaminasewaarden steeds laag bleven (albumine: 28 g/l; bilirubine: 54 µmol/l; aspartaataminotransferase: 61 U/l (normaal < 31); alanineaminotransferase: 56 U/l (normaal < 41); alkalische fosfatase: 114 U/l (normaal < 120); γ-glutamyltransferase: 281 U/l (normaal

< 50); protrombinetijd: 15,6 s). Beeldvormend onderzoek van de lever en de milt toonde geen afwijkingen. Uiteindelijk moest worden overgegaan op nierfunctievervangende therapie in de vorm van continue ambulante peritoneale dialyse. De conditie van patiënt ging snel achteruit. Ruim een jaar (55 weken) na de transplantatie overleed hij ten gevolge van subacuut leverfalen bij progressieve FCH.

beschouwing Zowel de bevindingen bij onderzoek van de leverbiopten van de beschreven patiënt (zie figuur 2) als het klinisch beloop komen overeen met eerdere beschrijvingen van FCH. Aanvankelijk werd FCH beschreven bij patiënten na levertransplantatie2 als een snel progressieve aandoening, resulterend in transplantaatverlies, cirrose of sterfte binnen weken tot maanden. Ook bij patiënten zonder levertransplantatie blijkt de aandoening snel fataal te zijn.3-7 Het is opmerkelijk dat transplantatie van andere solide organen, zoals de nier, reeds gedurende enkele decennia plaatsvindt bij HBsAg-positieve patiënten, terwijl FCH pas relatief recent bij deze groep patiënten is beschreven. Eén verklaring voor dit verschijnsel is dat pas in 1991 het verband met HBV is aangetoond. Een andere potentiële verklaring is de ontwikkeling van steeds krachtiger immuunsuppressieve middelen, waardoor de onderdrukte afweer de greep op het virus verliest. Tot op heden heeft alle casuïstiek betrekking op de ontwikkeling van FCH bij immuungecompromitteerde patiënten. Het is daarom aannemelijk dat immuunsuppressie een belangrijke pathogenetische rol speelt bij FCH, terwijl dit niet geldt voor immunologisch geïnduceerde schade bij immuuncompetente patiënten met een HBV-infectie. De immuunsuppressie zorgt voor een sterke toename van virale replicatie, met als gevolg toegenomen virale transcriptie die resulteert in overexpressie van virusantigenen in nagenoeg alle hepatocyten. In proeven met transgene dieren is reeds aangetoond dat overexpressie van HBsAg via mitochondriale schade kan leiden tot celnecrose.11 Hoewel HBV op zich niet cytopathogeen is, ondersteunt deze bevinding de opvatting dat cytopathogene eigenschappen onder specifieke omstandigheden mogelijk zijn. Bovendien is aangetoond dat steroïden, naast immuunsuppressieve effecten, het vermogen hebben om in vitro HBV-transcriptie te stimuleren via binding aan de glucocorticoïdreceptor in het HBV-genoom, met aanzienlijke toename van intrahepatische antigeenexpressie tot gevolg.9 10 Ook ciclosporine bevordert HBV-replicatie in dierexperimenten.12 De vraag of een specifieke HBV-mutatie leidt tot FCH is op dit moment niet te beantwoorden. Mutanten in het ‘precore’-gedeelte van HBV verhogen het risico op de ontwikkeling van FCH bij met HBV geïnfecteerde transplantatiepatiënten.3 6 13 De afwezigheid van het HBeAg draagt mogelijk bij aan de verzwakte immuunrespons op het virus, daar het HBV daardoor beter in staat is om aan immuunherkenning te ontsnappen. In eerste instantie werd in onze casus gedacht aan cholestatische leverfunctiestoornissen ten gevolge van hepatotoxiciteit van ciclosporine. Inmiddels is echter uit

onderzoek gebleken dat het met name de toxiciteit van azathioprine is, in tegenstelling tot ciclosporine, die bij HBsAg-positieve transplantatiepatiënten een met FCH overeenkomstig pathologisch beeld kan geven.14 Bij onze patiënt werd in verband met de eerdere rejectie van het transplantaat afgezien van staken van de immuunsuppressie. Het is gebruikelijk dat na niertransplantatie immuunsuppressie aanzienlijk wordt verminderd in geval van ernstige infectieuze complicaties. Echter, dit beleid heeft bij gevorderde FCH geen effect op de progressie van de aandoening.4 5 Vóór de introductie van lamivudine, een nucleosideanalogon dat succesvol wordt toegepast bij de behandeling van HBV-infectie,8 was er bij 60% van de HBsAgpositieve niertransplantatiepatiënten progressie naar chronische actieve hepatitis of cirrose. Van deze groep patiënten stierf 50% aan de gevolgen van actieve hepatitis. Uit recente gegevens blijkt dat lamivudine langdurig effectieve suppressie van leverinflammatie bij HBsAg-positieve patiënten na niertransplantatie bewerkstelligt, vergelijkbaar met antivirale behandeling van immuuncompetente patiënten met HBV.6 15-17 Het initiële enthousiasme over lamivudine als therapie voor HBV-infectie werd enigszins getemperd toen bekend werd dat mutaties in het gebied dat codeert voor het polymerase-eiwit van het HBV (het zogenaamde ymddgebied) samengaan met verminderde gevoeligheid voor lamivudine. Ook bij niertransplantatiepatiënten komen deze varianten voor.15 17 Toen bekend werd dat onze patiënt waarschijnlijk FCH had, werd onmiddellijk begonnen met lamivudine, en werd de prednisonbehandeling afgebouwd. Volgens verwachting daalde het HBV-DNA-niveau snel. Helaas moest 6 weken later bij progressieve verslechtering van de nierfunctie met deze therapie gestopt worden. Het is bekend dat ongeveer 2 maanden na aanvang van reductie van HBV-DNA onder lamivudinebehandeling herstel van de leverfunctie kan optreden.13 In onze casus was nog geen effect waarneembaar van de ingestelde behandeling op de leverfunctie. Bovendien was er reeds pathologisch vergevorderde FCH als gevolg van de relatief late diagnose. Herintroductie van antivirale therapie, eventueel in lagere dosering, bleek onhaalbaar gezien het snel verslechterende klinisch beloop. Men veronderstelt dat bij vroege diagnose met slechts beperkte leverschade de prognose van FCH aanzienlijk beter is, daar vroeg kan worden begonnen met antivirale therapie. Het is derhalve van groot belang dit ziektebeeld tijdig te onderkennen. Lamivudine, en mogelijk ook adefovir, voorkomt dan progressie van de leverziekte door remming van virale replicatie.15 17 conclusie Deze casus met snel fatale HBV-infectie na niertransplantatie illustreert het belang van vroegtijdige diagnose en vroeg beginnen met antivirale therapie in combinatie met reductie van immuunsuppressie, om progressie van FCH bij immuungecompromitteerde HBsAg-positieve patiënten te voorkomen. Snelle diagnostiek door een combinatie van sequentiële kwantitatieve virologische Ned Tijdschr Geneeskd 2002 20 juli;146(29)

1383

bepaling (HBV-DNA) en immunohistochemisch microscopisch onderzoek van de lever dat gericht is op de virale eiwitten HBsAg en HBcAg maakt, samen met de huidige antivirale nucleosideanalogen, waarschijnlijk aanzienlijke verbetering van de prognose van FCH mogelijk. abstract Fatal fibrosing cholestatic hepatitis following renal transplantation. – A 65-year-old HBsAg positive man developed progressive cholestatic liver enzyme abnormalities with histopathological portoportal septum formation, cholestasis, limited mixed infiltrate and hepatocellular ballooning with a ground glass aspect after renal transplantation. Both clinical and pathological features were characteristic of fibrosing cholestatic hepatitis (FCH), a histological variant of hepatitisB-virus (HBV) infection with a high mortality rate which affects immunocompromised patients. The diagnosis was made about 9 months after transplantation, after retrospective analysis had shown a postoperative increase in HBV replication. Discontinuation of prednisone treatment and starting antiviral lamivudine therapy reduced HBV DNA load immediately. However due to renal failure caused by hepatorenal syndrome, lamivudine therapy had to be interrupted. The patient died following subacute liver failure with progressive FCH. This case illustrates the importance of early diagnosis and treatment with reduction of immunosuppression and institution of antiviral therapy to prevent progression of FCH in immunocompromised HBsAg positive patients.

1

2

3

4

literatuur Zylberberg H, Carnot F, Mamzer MF, Blancho G, Legendre C, Pol S. Hepatitis C virus-related fibrosing cholestatic hepatitis after renal transplantation. Transplantation 1997;63:158-60. Davies SE, Portmann BC, O’Grady JG, Aldis PM, Chaggar K, Alexander GJM, et al. Hepatic histological findings after transplantation for chronic hepatitis B virus infection, including a unique pattern of fibrosing cholestatic hepatitis. Hepatology 1991;13:150-7. Booth JCL, Goldin RD, Brown JL, Karayiannis P, Thomas HC. Fibrosing cholestatic hepatitis in a renal transplant recipient associated with the hepatitis B virus precore mutant. J Hepatol 1995; 22:500-3. Lam PWY, Wachs ME, Somberg KA, Vincenti F, Lake JR, Ferrell LD. Fibrosing cholestatic hepatitis in renal transplant recipients. Transplantation 1996;61:378-81.

5

6

7 8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

Kairaitis LK, Gottlieb T, George CRP. Fatal hepatitis B virus infection with fibrosing cholestatic hepatitis following renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 1998;13:1571-3. Brind AM, Bennett MK, Bassendine MF. Nucleoside analogue therapy in fibrosing cholestatic hepatitis – a case report in an HBsAg positive renal transplant recipient. Liver 1998;18:134-9. Fang JWS, Wright TL, Lau JYN. Fibrosing cholestatic hepatitis in a patient with HIV and hepatitis B. Lancet 1993;342:1175. Lai CL, Chien RN, Leung NWY, Chang TT, Guan R, Tai DI, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998;339:61-8. Tur-Kaspa R, Shaul Y, Moore DD, Burk RD, Okret S, Poellinger L, et al. The glucocorticoid receptor recognizes a specific nucleotide sequence in hepatitis B virus DNA causing increased activity of the HBV enhancer. Virology 1988;167:630-3. Lau JYN, Bain VG, Smith HM, Alexander GJM, Williams R. Modulation of hepatitis B viral antigen expression by immunosuppressive drugs in primary hepatocyte culture. Transplantation 1992;53:894-8. Mason AL, Wick M, White HM, Benner KG, Lee RG, Regenstein F, et al. Increased hepatocyte expression of hepatitis B virus transcription in patients with features of fibrosing cholestatic hepatitis. Gastroenterology 1993;105:237-44. Cote PJ, Korba BE, Steinberg H, Ramirez-Mejia C, Baldwin B, Hornbuckle WE, et al. Cyclosporin A modulates the course of woodchuck hepatitis virus infection and induces chronicity. J Immunol 1991;146:3138-44. Angus PW, Locarnini SA, McCaughan GW, Jones RM, McMillan JS, Bowden DS. Hepatitis B virus precore mutant infection is associated with severe recurrent disease after liver transplantation. Hepatology 1995;21:14-8. Pol S, Cavalcanti R, Carnot F, Legendre C, Driss F, Chaix ML, et al. Azathioprine hepatitis in kidney transplant recipients. A predisposing role of chronic viral hepatitis. Transplantation 1996;61: 1774-6. Walsh KM, Woodall T, Lamy P, Wight DGD, Bloor S, Alexander GJM. Successful treatment with adefovir dipivoxil in a patient with fibrosing cholestatic hepatitis and lamivudine resistant hepatitis B virus. Gut 2001;49:436-40. Chan TM, Wu PC, Li FK, Lai CL, Cheng IK, Lai KN. Treatment of fibrosing cholestatic hepatitis with lamivudine. Gastroenterology 1998;115:177-81. Park JS, Yang WS, Lee YS, Jung HH, Chang JW, Choi HJ, et al. Outcome of renal transplantation in hepatitis B surface antigenpositive patients after introduction of lamivudine. Nephrol Dial Transplant 2001;16:2222-8.

Aanvaard op 14 februari 2002

Bladvulling Pleidooi voor een leerstoel tropengeneeskunde Een tweede zaak heeft mij getroffen. Nederland heeft in Azië koloniën in de tropen, die zich uitstrekken over een afstand als van Schotland tot ver voorbij de Caspische zee. Daar wonen minstens 40 millioen Nederlandsche onderdanen. Nu zegt een Nederlandsche Maatschappij voor Geneeskunde, dat Nederlandsche geneeskundigen, die daarheen willen gaan, naar het Buitenland kunnen gaan om iets te leeren van wat zij zullen noodig hebben. Wij staan al voor het feit dat een Officier van Gezondheid van het Oost-Indisch Leger, die daar reeds 16 jaar werkte, zich nu naar Bordeaux zal begeven om zijn studiën over tropische ziekten te volmaken.

Muggenverdelging New-York. – Namens de gezondheidscommissie van NewYork zijn inlichtingen verspreid ten behoeve van hen, die haar behulpzaam willen zijn in het verdelgen van muggen. Aan de geneeskundigen is tevens verzocht, mededeeling te doen van alle gevallen van malaria, die zij ontmoeten; op verzoek zijn gedrukte aangifte-formulieren tot hun beschikking. De commissie verklaart zich bereid, de noodige onderzoekingen op het bloed der patiënten te verrichten. Verder zullen alle verdachte wateren gedempt of leeggepompt, of met petroleum bedekt worden, voor welk doeleinde vijf-en-twintig vaten petroleum zijn aangeschaft.

(Ned Tijdschr Geneeskd 1902;46II:191-2.)

(Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1902;46II:520.)

1384

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 20 juli;146(29)