j 10
Cholestatische leverziekten
U. Beuers, E.A.J. Rauws, P.C.J. ter Borg, H.R. van Buuren, G. Koek
In dit hoofdstuk worden primaire scleroserende cholangitis, primaire biliaire cirrose en leversarcoı¨dose behandeld, evenals overige cholestatische leverziekten waarbij het waarschijnlijk geacht wordt dat auto-immuniteit een rol speelt. De meest voorkomende cholestatische leverziekte is de medicamenteuze cholestase; die wordt in hoofdstuk 15 besproken. Het vanishing bile duct syndrome wordt in de hoofdstukken 15 en 22 behandeld.
10.1 j
Primaire scleroserende cholangitis
Primaire scleroserende cholangitis (PSC) is een chronische, fibroserende galwegontsteking die langzaam progressief verloopt. Hoewel het beloop zeer variabel is, overlijden patie¨nten met PSC zonder behandeling gemiddeld na negen tot zeventien jaar aan de complicaties van cholangitis, cirrose, leverfalen of een van de maligne aandoeningen geassocieerd met PSC, of is binnen die termijn levertransplantatie noodzakelijk.[1][2] De helft van de
immunologisch galgangletsel
cholestase met retentie van hydrofobe galzuren in lever
endoscopische dilatatie
ursodeoxycholzuur
levercelschade, apoptose, necrose, fibrose, cirrose
leverfalen Figuur 10.1 Behandeling van de primaire scleroserende cholangitis.
BSL - ACA_A4_2KMM -
10.1.1 j
levertransplantatie
Epidemiologie en geassocieerde ziekten
PSC heeft een jaarlijkse incidentie van 1 op 100.000 en een prevalentie van 9 a` 14 op 100.000 in NoordEuropa en de Verenigde Staten.[1][2] De typische patie¨nt is een man (70%) met een leeftijd van 25 tot 40 jaar bij presentatie, maar de ziekte komt ook voor bij vrouwen, kinderen en ouderen. Meer dan 70 procent van de patie¨nten heeft een inflammatoire darmziekte, meestal colitis ulcerosa en minder frequent de ziekte van Crohn (ca. 4:1). Ook thyreoı¨ditis van Hashimoto, ankyloserende spondylitis van Bechterew, coeliakie en andere auto-immuunziekten worden gezien, ofschoon PSC geen typische auto-immuunziekte is. Een complicatie van PSC is bacterie¨le cholangitis op basis van galgangstricturen en/of choledocholithiasis. Het risico op de ontwikkeling van hepatobiliaire tumoren, pancreascarcinoom en coloncarcinoom is verhoogd. 10.1.2 j
beloop
galgangstenosen, verergering door galzuren
PSC-patie¨nten die asymptomatisch zijn zal dit na vijf jaar nog steeds zijn (figuur 10.1).
Pathogenese
De pathogenese van PSC is onduidelijk. Genetische factoren spelen een belangrijke rol. Positieve associaties zijn beschreven voor HLA-genen klasse I (A1, B8, C7), klasse II (DR2, 3, 6) en klasse III (MICA, TNFa), maar ook voor non-HLA-genen (CCR5).[3] Voor het ontstaan van de chronische, fibroserende ontsteking van de intra- en extrahepatische galwegen wordt een verhoogde permeabiliteit van de darmwand, met daarbij invasie van bacterie¨le producten in de portale circulatie en stimulatie van cholangiocyten tot secretie van cyto- en chemokines, verantwoordelijk gehouden.[4] Een andere hypothese is dat de chronische fibroserende ontsteking van de galwegen ontstaat door rekrutering van intestinale mucosale T-cellen en aberrante expressie van adhesiemoleculen en chemokines door endotheliale cellen van de lever.[5] Deze hypothesen zijn echter nog niet afdoende onderbouwd. Hydrofobe galzu-
110
10 Cholestatische leverziekten
101
ren zouden de immunologische galwegschade kunnen versterken. 10.1.3 j
Diagnose
De diagnose PSC wordt bij verhoging van serummarkers van cholestase (alkalische fosfatase, GGT) gesteld door middel van cholangiografie (magnetische resonantiecholangiografie, MRC, of endoscopische retrograde cholangiografie, ERC). Karakteristiek zijn stenosen en dilataties van de intra- en/of extrahepatische galwegen (figuur 10.2). Andere frequente bevindingen zijn een grote galblaas en galstenen. Oorzaken voor een secundaire scleroserende cholangitis, zoals eerdere galgangchirugie, moeten worden uitgesloten. Het serumbilirubine is normaal bij 60 procent van de patie¨nten bij het stellen van de diagnose. Bij een oplopend en blijvend verhoogd bilirubinegehalte kan er sprake zijn van een benigne of maligne (dominante) galwegstrictuur. Atypische perinucleaire antineutrofiele antilichamen (pANCA) kunnen bij 33 tot 94 procent van de patie¨nten met PSC worden aangetoond, maar deze zijn niet specifiek; pANCA kunnen ook bij aandoeningen zoals auto-immuunhepatitis en colitis ulcerosa aanwezig zijn.[2][6] Leverbiopsie toont vaak een aspecifieke portale ontsteking en fibrose. Soms wordt een karakteristieke uienschilachtige pericholangiolaire fibrose gezien. Histologisch worden de volgende stadia onderscheiden: (1) portale ontsteking, (2) portale en periportale ontsteking, (3) septale fibrose en (4) cirrose.[2] 10.1.4 j
Kliniek
Bijna de helft van de patie¨nten met PSC is bij het stellen van de diagnose asymptomatisch. Frequente symptomen zijn vermoeidheid, jeuk, geelzucht en buikpijn. Symptomen van een gedecompenseerde cirrose zoals ascites en varicesbloedingen worden minder frequent gezien dan twintig jaar geleden. 10.1.5 j
Risico op maligne aandoeningen
10.1.5.1 j
Cholangiocarcinoom
Patie¨nten met PSC hebben een lifetime risico van 7 tot 13 procent om een cholangiocarcinoom (CCA) te ontwikkelen (jaarlijks 0,6-1,5%).[6] De diagnostiek van CCA bij PSC met galgangstricturen is moeilijk omdat er geen hoogsensitieve marker voor CCA beschikbaar is. Klinische symptomen zoals geelzucht, jeuk, buikpijn, gewichtsverlies en misselijkheid zijn niet specifiek voor CCA. Een sensiviteit van 67 tot 89 procent voor CCA is bij PSC gerapporteerd voor een serumgehalte CA19-9 van meer dan 100 IU/ ml. CT en MRI/MRCP hebben beperkte sensitiviteit om kleine tumoren te herkennen. Een ERC met brush voor cytologisch onderzoek van suspecte stricturen is standaard bij verdenking op CCA. Herhalen van negatieve brushcytologie en endoscopische biopten van suspecte stricturen kunnen de diagnostische sensitiviteit verhogen.
BSL - ACA_A4_2KMM -
Figuur 10.2 Stenose en dilataties bij primair scleroserende cholangitis.
De waarde van overige diagnostische methoden zoals fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) van cytologische preparaten, positronemissietomografie (PET), al dan niet in combinatie met CT en cholangioscopie moet in prospectief onderzoek verder bestudeerd worden.[8] 10.1.5.2 j
Galblaascarcinoom
Een galblaascarcinoom wordt bij 2 a` 3 procent van patie¨nten met PSC ontdekt.[9] Jaarlijks echografisch onderzoek van de galblaas en cholecystectomie als er een polypeuze laesie wordt ontdekt, wordt aangeraden,[8] maar dit beleid moet door prospectief onderzoek verder worden onderbouwd. 10.1.5.3 j
Hepatocellulair carcinoom
Een hepatocellulair carcinoom (HCC) wordt bij 2 procent van patie¨nten met PSC op de wachtlijst voor transplantatie gezien. Het surveillancebeleid bij PSC-patie¨nten met cirrose, met echografisch onderzoek van de lever en bepaling van het serum-AFP om de zes tot twaalf maanden, is gelijk aan dat bij patie¨nten met cirrose door een virale oorzaak. 10.1.5.4 j
Pancreascarcinoom
Het risico op een pancreascarcinoom lijkt bij PSC ook verhoogd.[10] Gegevens van screeningsonderzoek zijn niet beschikbaar. 10.1.5.5 j
Coloncarcinoom
Het risico op ernstige dysplasie en coloncarcinoom is hoger bij patie¨nten met PSC en colitis ulcerosa dan bij patie¨nten met colitis ulcerosa alleen (oddsratio > 4).[11] Een jaarlijkse colonoscopie met surveillancebiopsiee¨n wordt voor patie¨nten met PSC en colitis ulcerosa (ook na levertransplantatie) geadvi-
111
102
Leverziekten
seerd. Gebruik van mesalazine en/of UDCA verlaagt mogelijk het risico op dysplasie en coloncarcinoom. 10.1.6 j
Differentie ¨le diagnose
De auto-immune scleroserende cholangitis (ASC) is een overlapsyndroom van PSC met auto-immuunhepatitis (AIH). ASC wordt bij 6 tot 8 procent van de patie¨nten met PSC gezien, vooral bij kinderen en jonge volwassenen.[12] Kenmerkend zijn het histologische beeld van AIH en cholangiografische afwijkingen typisch voor PSC.[13] IgG4-geassocieerde cholangitis (IAC) is een zeldzame aandoening die met auto-immuunpancreatitis is geassocieerd. Kenmerkend zijn galwegstricturen, verhoging van het serum-IgG4 en uitstekende reactie op corticosteroı¨den.[14] IAC wordt meestal gezien bij mannen (85-90%) in de leeftijd rond 60 jaar.[15] PSC van de kleine galwegen (small-duct PSC) wordt als een subgroep van PSC (10-15%) beschouwd. Hierbij worden typische histologische afwijkingen (uienschilfibrose) gevonden, maar ontbreken cholangiografische afwijkingen. Het is mogelijk dat het enerzijds patie¨nten betreft met een vroeg stadium of een milde vorm van PSC en anderzijds patie¨nten met andere ziektebeelden, zoals dragers van mutaties van de fosfolipide flippase MDR3 (ABCB4). De prognose blijkt beter te zijn dan die van large-duct PSC, met ook een duidelijk lager risico op cholangiocarcinoom.[2] 10.1.7 j
Therapie
Voor geen enkele behandeling bij PSC is in gecontroleerde studies een verbetering van de prognose aangetoond. De huidige geaccepteerde therapeutische opties zijn: medicamenteuze behandeling met ursodeoxycholzuur, endoscopische dilatatie van galgangstricturen en levertransplantatie. 10.1.7.1 j
Medicamenteuze behandeling
In de loop van de tijd is een groot aantal middelen met immunosuppressieve, immuunmodulerende en/of antifibrotische werking gee¨valueerd. Helaas zijn er geen gunstige effecten vastgesteld of waren er onacceptabele bijwerkingen in placebogecontroleerde trials (colchicine, cyclosporine, D-penicillamine, infliximab, methotrexaat) of pilotstudies (budesonide, cladribin, etanercept, MMF, nicotine, pentoxyfillin, pirfenidon, prednison, tacrolimus). Ursodeoxycholzuur (UDCA, 13-20 mg/kg/dag) leidt tot verbetering van de leverenzymen en prognostische markers in het serum, zoals aangetoond in gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies.[16][17][18] Tot op heden is echter niet aangetoond dat UDCA de overleving van patie¨nten met PSC verlengt of een gunstig effect heeft op andere eindpunten zoals de ontwikkeling van levercirrose of portale hypertensie.[19] Pilotstudies suggereerden een grotere effectiviteit van hogere doseringen (> 20 mg/kg/dag),[20] terwijl in een recente placebogecontroleerde studie over vijf jaar met een hoge dosering van UDCA (28-30 mg/kg/dag) bij verbeterde serum-
BSL - ACA_A4_2KMM -
leverwaarden een groter percentage complicaties werd gezien.[21] De reden voor deze, op basis van vroegere studies onverwachte resultaten blijft onduidelijk, al was bij aanvang van het onderzoek 40 procent van de patie¨nten in een vergevorderd histologisch stadium 3 of 4 met een mogelijk onvoldoende secretiecapaciteit voor een hoge dosering van 28 a` 30 mg per kg per dag. UDCA blijkt de gestoorde secretie van lever- en galgangcellen via posttranscriptionele effecten te verbeteren, heeft anti-apoptotische effecten en leidt tot detoxificatie van de gal.[22] Uit recent onderzoek blijkt dat UDCA het risico op ontwikkeling van cholangiocarcinoom[23] en dysplasie of carcinoom van de dikke darm bij patie¨nten met PSC en colitis ulcerosa zou kunnen verminderen.[24] Momenteel kan behandeling met UDCA in standaarddosering (13-15 mg/kg/ dag) worden overwogen, hoewel niet aangetoond is dat dit leidt tot een verandering van het natuurlijk beloop van de ziekte. Immuunsuppressieve behandeling van PSC heeft teleurstellende resultaten en kan niet worden aangeraden.[2] Wel wordt bij 6 tot 8 procent van de PSCpatie¨nten, vooral bij kinderen en jonge volwassenen, een overlapsyndroom van PSC en autoimmuunhepatitis (AIH) gezien, waarbij een behandeling met UDCA en immuunsuppressieve medicatie positieve effecten teweeg zou kunnen brengen. Een IgG4-geassocieerde cholangitis (IAC) reageert in tegenstelling tot PSC op corticosteroı¨den met snelle verbetering van serumleverwaarden. 10.1.7.2 j
Endoscopische behandeling
Patie¨nten met symptomatische dominante stricturen van de extrahepatische galwegen kunnen endoscopisch behandeld worden onder antibiotische therapie (bougie, ballondilatatie, kortdurend plaatsen van endoprothesen).[25][26][27] 10.1.7.3 j
Chirurgische behandeling
Levertransplantatie al dan niet met Roux-en-Y-choledochojejunostomie is voor patie¨nten met een vergevorderd stadium van de ziekte de enige therapie van keuze.[28] Levertransplantatie moet ook overwogen worden bij recidiverende cholangitis wanneer (verdere) endoscopische behandelopties ontbreken, ook in afwezigheid van cirrose. De een- en vijfjaarsoverleving na levertransplantatie ligt tegenwoordig boven de 90 procent respectievelijk 85 procent.[2][29]
10.2 j
Primaire biliaire cirrose
Primaire biliaire cirrose (PBC) is een chronische cholestatische leverziekte die veel frequenter voorkomt bij vrouwen dan bij mannen (8:1). Het grootste deel van de patie¨nten presenteert zich op middelbare leeftijd, maar de ziekte kan al rond het 20e jaar ontstaan. In Noord-Engeland is een prevalentie gevonden van 240 per miljoen inwoners.[30]
112
10 Cholestatische leverziekten 10.2.1 j
Pathogenese
Hoewel de oorzaak onbekend is, wordt PBC gezien als een orgaanspecifieke auto-immuunziekte. Er is veel onderzoek verricht naar de rol van antimitochondriale antistoffen (AMA), maar het blijft onzeker welke rol ze spelen in de pathogenese. Waarschijnlijk ontstaat PBC na blootstelling aan externe factoren, waarbij een rol voor bacterie¨n, virussen of chemische stoffen is gesuggereerd, bij personen met een genetische en immunologische aanleg. 10.2.2 j
Diagnostiek
De diagnose PBC berust op een combinatie van de aanwezigheid van cholestatische leverenzymafwijkingen, AMA, totaalserum-IgM en het histologische beeld (kader 10.1). De AMA bij PBC zijn gericht tegen de E2-component van het pyruvaat-dehydrogenasecomplex dat is gelokaliseerd op de mitochondriale binnenmembraan. Deze antistoffen kunnen worden aangetoond met de anti-M2-bepaling. Deze test kan gebruikt worden voor het aantonen van PBC-specifieke AMA en voor het aantonen van AMA bij patie¨nten met een negatieve conventionele AMA-test. De meest kenmerkende histologische bevinding bij PBC is de niet-purulente destructieve cholangitis, al dan niet in aanwezigheid van granulomen. Latere stadia worden gekenmerkt door progressief verlies van portale galgangen (ductopenie) met galgangproliferatie en koperstapeling, progressieve fibrose en uiteindelijk het ontstaan van cirrose. Radiologisch onderzoek is van belang voor het aantonen van structurele afwijkingen, galwegobstructie, portale hypertensie of hepatocellulair carcinoom (HCC), maar levert geen specifieke afwijkingen op. Aan de aanwezigheid van een overlapsyndroom met AIH moet zeker worden gedacht in geval van aanzienlijk verhoogde transaminasen en een verhoogd totaal IgG.
103
socieerde aandoeningen voor zoals het syndroom van Sjo¨gren, schildklieraandoeningen of het fenomeen van Raynaud. 10.2.4 j
Natuurlijk beloop
Het natuurlijk beloop van PBC is uitgebreid bestudeerd. Het serumbilirubine is de belangrijkste prognostische factor. Het meest gebruikte prognostische model is het Mayo-model (www.mayoclinic. org/gi-rst/mayomodel1.html), waarmee op basis van de leeftijd, bilirubine, albumine, protrombinetijd en de aanwezigheid van oedeem de overleving kan worden geschat.[31] Een zeldzaam beloop van PBC wordt gezien bij de ‘premature ductopene variant’, waarbij in een vroeg stadium van de ziekte excessief galgangverlies optreedt en patie¨nten snel progressief icterisch worden en vaak ernstige jeuk hebben.[32] Levertransplantatie is hiervoor de enige effectieve behandeling. 10.2.5 j
Complicaties
Vermoeidheid is het meest voorkomende probleem voor patie¨nten met PBC. Er bestaat geen duidelijke relatie met de ernst van de leverziekte en de pathogenese is grotendeels onbekend. Hoewel van diverse medicamenten zoals ondansetron, fluvoxamine, fluoxetine en antioxidatieve middelen de werking is onderzocht, bleek geen ervan effectief. In een recente open-label studie werd een positief effect gevonden van modafinil, een middel dat is geregistreerd voor de behandeling van narcolepsie.[33] Jeuk is een minder frequent voorkomend symptoom. Er is een behandelschema voorgesteld waarbij begonnen wordt met colestyramine en vervolgens rifampicine en naltrexon worden gegeven (kader 10.2).[34] Bij patie¨nten met onbehandelbare, invaliderende jeuk kan levertransplantatie overwogen worden.
Kader 10.2 Kader 10.1
.
.
Diagnostische criteria voor PBC
AMA > 1:40: – cholestase – slanke galwegen bij echografie AMA negatief: – cholestase – slanke galwegen bij echografie – leverbiopt compatibel (verhoogd IgM) of diagnostisch (normaal IgM)
10.2.3 j
Klinische presentatie
Het meest voorkomende symptoom van PBC is vermoeidheid. Verder kunnen patie¨nten last hebben van jeuk, bovenbuikspijn, artralgie en siccaklachten. Relatief zelden wordt de ziekte pas vastgesteld bij patie¨nten met icterus of complicaties van levercirrose zoals varicesbloedingen, ascites of encefalopathie. Bij een deel van de patie¨nten komen geas-
BSL - ACA_A4_2KMM -
Medicamenteuze behandeling van cholestatische jeuk
Stap 1: colestyramine 1 dd 4-16 g. Stap 2: rifampicine 1-2 dd 150 mg. Stap 3: naltrexon 1 dd 25 mg (startdosering gedurende 2-3 dagen) tot 50 mg (onderhoudsdosering).
De frequentie van osteopenie, osteoporose en osteomalacie is met name bij meer gevorderde ziekte toegenomen. Screening en zo nodig behandeling met calcium, vitamine D en bisfosfonaten is aan te bevelen. Deficie¨ntie van vetoplosbare vitamines treedt alleen op in een eindstadium van de ziekte. Hypercholesterolemie komt vaak voor, maar een relatie met atherosclerose is niet aangetoond en het nut van behandeling is dus onzeker. Bij patie¨nten met levercirrose op basis van PBC kunnen alle complicaties van een cirrose voorkomen. Het risico op HCC is bij aanwezigheid van
113
104
Leverziekten
cirrose duidelijk verhoogd en surveillance wordt in de richtlijnen aanbevolen. Andere complicaties zoals varicesbloedingen en ascites worden op de gebruikelijke wijze behandeld.
lomen; die kunnen echter ook bij een groot aantal andere aandoeningen voorkomen (kader 10.3)[50]
Kader 10.3 10.2.6 j
Behandeling
Van een groot aantal medicamenten is de effectiviteit onderzocht. Gezien het langzaam progressieve beloop van de ziekte zijn echter grote studies met een lange behandelduur nodig om een effect op het natuurlijk beloop aan te kunnen tonen; zulke studies zijn niet of nauwelijks verricht. Ursodeoxycholzuur (UDCA), een van nature voorkomend hydrofiel galzuur, is het enige voor de behandeling van PBC geregistreerde geneesmiddel. Het kan een of meer keren daags worden toegediend in een dosering van 13 tot 15 mg per kg. Behandeling geeft een significante verbetering van de biochemische en histologische afwijkingen. Er blijft echter discussie over het effect op de progressie van de ziekte en de uiteindelijke overleving. Gezien de resultaten van een meta-analyse gebaseerd op individuele patie¨ntengegevens en verschillende grote cohortstudies is het zeer aannemelijk dat UDCA ook het natuurlijk beloop gunstig beı¨nvloedt.[35][36][37][38] In de Nederlandse cohortstudie bleek de overleving van behandelde patie¨nten met een normale bilirubine- en albumineconcentratie vergelijkbaar te zijn met die van de algemene bevolking (90% na 10 jaar). Patie¨nten met een verhoogde bilirubine- en/of een verlaagde albumineconcentratie hebben echter, ook onder behandeling met UDCA, een aanzienlijk slechtere overleving (55% na 10 jaar). Zeker bij aanwezigheid van progressieve ziekte is tijdig overleg over levertransplantatie bij deze patie¨nten gewenst. De prognose na levertransplantatie is relatief goed en terugkeer van PBC leidt zelden tot complicaties.
10.3 j
Sarcoı¨dose van de lever
Sarcoı¨dose is een inflammatoire aandoening van onbekende etiologie. In nagenoeg alle organen kunnen de voor de aandoening typische, niet-kaasvormende epitheloı¨dgranulomen voorkomen. 10.3.1 j
Epidemiologie
Sarcoı¨dose komt over de gehele wereld voor bij alle leeftijden en rassen en is momenteel na astma de meest voorkomende respiratoire ziekte bij jongvolwassenen. De prevalentie varieert sterk.[39][40] De long is het orgaan dat het vaakst is aangedaan (90%). De gastro-intestinale betrokkenheid is ongeveer 1 procent, leveraantasting komt voor in 17 tot 90 procent van de gevallen.[41][42][43][44] Levertestafwijkingen worden gezien tot 35 procent,[42][45][46] histologische afwijkingen tussen 50 en 75 procent. [47][48] Het percentage patie¨nten met klinische verschijnselen is duidelijk kleiner, tussen 5 en 25 procent.[42][46][47][48] Sarcoı¨dose in de lever wordt histologisch gekenmerkt door aanwezigheid van granu-
BSL - ACA_A4_2KMM -
. . . . . . . . . . .
Onderliggende aandoeningen bij granulomen in de lever[50]
PBC: 23,8% sarcoı¨dose: 11,1% idiopatisch: 11,1% medicamenteus: 9,5% HCV: 9,5% PBC/AIH: 6,3% hodgkinlymfoom: 6,3% AIH: 4,8% TBC: 4,8% biliaire obstructie: 3,2% overige: 9,5%
10.3.2 j
Pathofysiologie
Sarcoı¨dose is een systeemziekte waarbij een combinatie van genetische gevoeligheid, de reactie van het immuunsysteem en omgevingsfactoren een rol spelen. De eerste stap in de granuloomvorming is de depositie in het weefsel van slecht oplosbaar antigeenmateriaal. Na fagocytose ontstaan antigenen die door het TH1-systeem worden aangevallen, waarbij cytokinen zoals IFN-g en chemokines een belangrijke rol spelen in het ontstaan van de granulomateuze ontsteking.[51] In sommige gevallen persisteert de ontsteking en ontstaat fibrose. 10.3.3 j
Klinische en anamnestische afwijkingen
De meeste patie¨nten met sarcoı¨dose in de lever zijn klachtenvrij.[52] Met 15 procent zijn buikpijn en jeuk de meest voorkomende klachten. Koorts, gewichtsverlies en geelzucht worden in 5 procent van de gevallen gezien.[46] Bij lichamelijk onderzoek kan een gevoelige leverrand worden gevonden als uiting van kapselspanning door ontsteking, of hepatomegalie.[46] 10.3.4 j
Diagnostiek
Aanvullend laboratoriumonderzoek levert in 90 procent van de gevallen een verhoogde alkalische fosfatase op[45][53][54] en in 50 tot 70 procent van de gevallen verhoogde transaminasen[45][53] bij patie¨nten met klinische verschijnselen van sarcoı¨dose in de lever. Met CT-scanning kan de hepatomegalie en/ of nodulaire ombouw worden aangetoond in ruim 50 procent van de gevallen,[55] maar de diagnose wordt gesteld op basis van biopsie. Die toont granulomen die zijn samengesteld uit epitheloı¨de histiocyten en reuscellen omgeven door een kleine rand van lymfocyten gelegen in het portaveldje of het leverparenchym (figuur 10.3).
114
10 Cholestatische leverziekten
105 Figuur 10.3 Leverbiopsie bij sarcoı¨dose. Granulomen in portale velden en het leverparenchym (A, H/E, 106). De granulomen zijn samengesteld uit epitheloı¨de histiocyten en reuscellen, omgeven door een kleine rand van lymfocyten (B, H/E, 206). Soms wordt een asteroı¨d lichaampje in een reuscel gevonden (C, H/E, 406).
j A
j B
10.3.6 j
In verreweg de meeste gevallen lijkt de prognose van leversarcoı¨dose goed. Er is evenwel geen langdurig follow-uponderzoek gerapporteerd. In zeldzame gevallen is levertransplantatie noodzakelijk. Recidief van sarcoı¨dose in de getransplanteerde lever wordt zeer incidenteel gezien.[63][64][65]
j C
10.3.5 j
Prognose
Therapie
In de meeste gevallen wordt geen medicamenteuze behandeling gegeven omdat de aandoening niet progressief is. Bij voortschrijdende granuloomvorming is de behandeling erop gericht de inflammatoire reactie tot staan te brengen zodat fibrosevorming en daarmee cirrotische ombouw van de lever wordt voorkomen. Ondanks het gebrek aan gegevens op basis van gecontroleerde leverstudies kan incidenteel behandeling met corticosteroı¨den overwogen worden.[56][57][58] Er kan dan met een dosering van 10 a` 15 mg prednison per dag gestart worden, en bij verbeterde leverenzymen wordt deze therapie soms gedurende jaren voortgezet.[53] Bij ernstige verschijnselen zoals geelzucht, koorts, jeuk en gewichtsverlies zijn ook hogere doseringen geadviseerd.[58] Indien cholestase op de voorgrond staat, kan behandeling met ursodeoxycholzuur overwogen worden.[60][61] Het effect op het ziektebeloop is echter onzeker. Verschillende immuunmodulerende therapiee¨n, zoals azathioprine, methotrexaat, cyclofosfamide, ciclosporine, tacrolimus, pentoxifylline, thalidomide en anti-TNF-a zijn in kleine studies onderzocht,[62] voornamelijk bij patie¨nten met pulmonale sarcoı¨dose. Verder onderzoek is noodzakelijk om de waarde van dergelijke geneesmiddelen, ook bij leversarcoı¨dose, beter te bepalen.
Literatuur 1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237-67. 2 LaRusso NF, Shneider BL, Black D, et al. Primary sclerosing cholangitis: summary of a workshop. Hepatology 2006;44(3):746-64. 3 Karlsen TH, Schrumpf E, Boberg KM. Genetic epidemiology of primary sclerosing cholangitis. World J Gastroenterol 2007;13(41):5421-31. 4 O’Mahony CA, Vierling JM. Etiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis. Semin Liver Dis 2006; 26(1):3-21. 5 Adams DH, Eksteen B. Aberrant homing of mucosal T cells and extra-intestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol 2006;6(3):244-51. 6 Terjung B, Bogsch F, Klein R, et al. Diagnostic accuracy of atypical p-ANCA in auto-immune hepatitis using ROC- and multivariate regression analysis. Eur J Med Res 2004;9(9):439-48. 7 Lazaridis KN, Gores GJ. Primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis 2006;26(1): 42-51. 8 Yachimski P, Pratt DS. Cholangiocarcinoma: natural history, treatment, and strategies for surveillance in high-risk patients. J Clin Gastroenterol 2008;42(2):17890. 9 Said K, Glaumann H, Bergquist A. Gallbladder disease in patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2008;48(4):598-605. 10 Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2002;36(3):321-7.
BSL - ACA_A4_2KMM -
115
106
Leverziekten 11 Soetikno RM, Lin OS, Heidenreich PA, Young HS, Blackstone MO. Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and
patients with primary sclerosing cholangitis. Gastrointest Endosc 2001;53(3):308-12. 28 Welsh FK, Wigmore SJ. Roux-en-Y Choledochojejuno-
ulcerative colitis: a meta-analysis. Gastrointest Endosc
stomy is the method of choice for biliary reconstruc-
2002;56(1):48-54.
tion in liver transplantation for primary sclerosing
12 Beuers U, Rust C. Overlap syndromes. Semin Liver Dis 2005;25(3):311-20. 13 Gregorio GV, Portmann B, Karani J, et al. Auto-immune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study. Hepatology 2001;33(3):544-53. 14 Buuren HR van, Vleggaar FP, Erkelens WG, et al. Autoimmune pancreatocholangitis: a series of ten patients. Scand J Gastroenterol Suppl 2006(243):70-8. 15 Ghazale A, Chari ST, Zhang L, et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology 2008;134(3):706-15. 16 Beuers U, Spengler U, Kruis W, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of primary sclerosing cholangitis: a placebo-controlled trial. Hepatology 1992;16(3):707-14. 17 Lindor KD. Ursodiol for primary sclerosing cholan-
cholangitis. Transplantation 2004;77(4):602-4. 29 Tischendorf JJ, Geier A, Trautwein C. Current diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Liver Transpl 2008;14(6):735-46. 30 Metcalf JV, Bhopal RS, Gray J, Howel D, James OF. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis in the city of Newcastle upon Tyne, England. Int J Epidemiol 1997;26(4):830-6. 31 Dickson ER, Grambsch PM, Fleming TR, Fisher LD, Langworthy A. Prognosis in primary biliary cirrhosis: model for decision making. Hepatology 1989;10(1):1-7. 32 Vleggaar FP, Buuren HR van, Zondervan PE, Kate FJ ten, Hop WC. Jaundice in non-cirrhotic primary biliary cirrhosis: the premature ductopenic variant. Gut 2001;49(2):276-81. 33 Jones DE, Newton JL. An open study of modafinil for
gitis. Mayo Primary Sclerosing Cholangitis-Ursodeo-
the treatment of daytime somnolence and fatigue in
xycholic Acid Study Group. N Engl J Med 1997;336(10):
primary biliary cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther
691-5. 18 Mitchell SA, Bansi DS, Hunt N, Von Bergmann K, Fleming KA, Chapman RW. A preliminary trial of highdose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2001;121(4):900-7. 19 Olsson R, Boberg KM, De Muckadell OS, et al. High-
2007;25(4):471-6. 34 Wolfhagen FH, Engelkens HJ, Buuren HR van. [De pathofysiologie en behandeling van cholestatische jeuk]. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142(13):688-92. 35 Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of rand-
dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing chol-
omized controlled trials of ursodeoxycholic acid in
angitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled
primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997;113(3):
study. Gastroenterology 2005;129(5):1464-72. 20 Cullen SN, Rust C, Fleming K, Edwards C, Beuers U,
884-90. 36 Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon RE,
Chapman R. High dose ursodeoxycholic acid for the
Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy
treatment of primary sclerosing cholangitis is safe and
on the natural course of primary biliary cirrhosis.
effective. J Hepatol 2008;48:792-800. 21 Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VAC, et al. High-dose
Gastroenterology 2005;128(2):297-303. 37 Jorgensen R, Angulo P, Dickson ER, Lindor KD.
ursodeoxycholic acid for the treatment of primary
Results of long-term ursodiol treatment for patients
sclerosing cholangitis. Hepatology 2009;50 (epub
with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol
ahead of print). 22 Beuers U. Drug insight: Mechanisms and sites of
2002;97(10):2647-50. 38 Borg PC ter, Schalm SW, Hansen BE, Buuren HR van,
action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nature
Dutch PBC Study Group. Prognosis of ursodeoxycholic
Clinical Practice 2006;3(6):318-28.
acid-treated patients with primary biliary cirrhosis.
23 Brandsaeter B, Isoniemi H, Broome U, et al. Liver transplantation for primary sclerosing cholangitis; predictors and consequences of hepatobiliary malignancy. J Hepatol 2004;40(5):815-22. 24 Pardi DS, Loftus EV Jr, Kremers WK, Keach J, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2003;124(4):889-93. 25 Milligen de Wit AW van, Rauws EA, Bracht J van, et al. Lack of complications following short-term stent therapy for extrahepatic bile duct strictures in primary sclerosing cholangitis. Gastrointest Endosc 1997;46(4): 344-7. 26 Stiehl A, Rudolph G, Sauer P, et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid treatment and endoscopic dilation of major duct stenoses in primary sclerosing cholangitis. An 8-year prospective study. J Hepatol 1997;26(3):5606. 27 Baluyut AR, Sherman S, Lehman GA, Hoen H, Chalasani N. Impact of endoscopic therapy on the survival of
Results of a 10-year cohort study involving 297 patients. Am J Gastroenterol 2006;101(9):2044-50. 39 Pietinalho A, Hiraga Y, Hosoda Y, Lofroos AB, Yamaguchi M, Selroos O. The frequency of sarcoidosis in Finland and Hokkaido, Japan. A comparative epidemiological study. Sarcoidosis 1995;12:61-7. 40 Thomeer M, Demedts M, Vandeurzen K. Registration of interstitial lung diseases by 20 centres of respiratory medicine in Flanders. Acta Clin Belg 2001;56:163-72. 41 Farman J, Ramirez G, Rybak B, Lebwohl O, Semrad C, Rotterdam H. Gastric sarcoidosis. Abdominal Imaging 1997;22:248-52. 42 Klatskin G. Hepatic granulomata: problems in interpretation. Mount Sinai Journal of Medicine, New York 1977;44:798-812. 43 Lehmuskallio E, Hannuksela M, Halme H. The liver in sarcoidosis. Acta Medica Scandinavica 1977;202:28993. 44 Lynch JP 3rd, Sharma OP, Baughman RP. Extrapulmonary sarcoidosis. Seminars in Respiratory Infections 1998;13:229-54.
BSL - ACA_A4_2KMM -
116
10 Cholestatische leverziekten 45 Vatti R, Sharma OP. Course of asymptomatic liver
107 Cordier JF, du Bois R, Eklund A, Kitaichi M, Lynch J,
involvement in sarcoidosis: role of therapy in selected
Rizzato G, Rose C, Selroos O, Semenzato G, Sharma
cases. Sarcoidosis, Vasculitis, and Diffuse Lung Dis-
OP. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. Ame-
eases. Official journal of WASOG (World Association of
rican Thoracic Society/European Respiratory Society/
Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders) 1997;
World Association of Sarcoidosis and other Granulo-
14:73-6.
matous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis
46 Devaney K, Goodman ZD, Epstein MS, Zimmerman HJ, Ishak KG. Hepatic sarcoidosis. Clinicopathologic
1999;16:149-73. 58 Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the Ame-
features in 100 patients. Am J Surg Pathol 1993;17:1272-
rican Thoracic Society (ATS), the European Respiratory
80.
Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis
47 Hercules HD, Bethlem NM. Value of liver biopsy in
and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adop-
sarcoidosis. Archives of Pathology and Laboratory
ted by the ATS Board of Directors and by the ERS
Medicine 1984;108:831-4.
Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit
48 Irani SK, Dobbins WO 3rd. Hepatic granulomas: review of 73 patients from one hospital and survey of
Care Med 1999;160:736-55. 59 Murphy JR, Sjogren MH, Kikendall JW, Peura DA,
the literature. Journal of Clinical Gastroenterology
Goodman Z. Small bile duct abnormalities in sarcoi-
1979;1:131-43.
dosis. Journal of Clinical Gastroenterology 1990;12:
49 Chamuleau RA, Sprangers RL, Alberts C, Schipper ME. Sarcoidosis and chronic intrahepatic cholestasis. Netherlands Journal of Medicine 1985;28:470-6. 50 Gaya DR, Thorburn D, Oien KA, Morris AJ, Stanley AJ. Hepatic granulomas: a 10 year single centre experience. Journal of Clinical Pathology 2003;56:850-3. 51 Moller DR. Treatment of sarcoidosis – from a basic
555-61. 60 Baratta L, Cascino A, Delfino M, Giorgino F, Vitolo D, Lagana B, Urani C, Rossi Fanelli F. Ursodeoxycholic acid treatment in abdominal sarcoidosis. Digestive diseases and sciences 2000;45:1559-62. 61 Becheur H, Dall’osto H, Chatellier G, Charton Bain MC, Aubertin JM, Attar A, Bloch F, Petite JP. Effect of
science point of view. J Intern Med 2003;253:31-40.
ursodeoxycholic acid on chronic intrahepatic choles-
52 James DG, Sherlock S. Sarcoidosis of the liver. Sarcoi-
tasis due to sarcoidosis. Digestive Diseases and Scien-
dosis 1994;11:2-6. 53 Israel HL, Margolis ML, Rose LJ. Hepatic granuloma-
ces 1997;42:789-91. 62 Ulbricht KU, Stoll M, Bierwirth J, Witte T, Schmidt RE.
tosis and sarcoidosis. Further observations. Dig Dis Sci
Successful tumor necrosis factor alpha blockade treat-
1984;29:353-6.
ment in therapy-resistant sarcoidosis. Arthritis and
54 Maddrey WC, Iber FL, Thacker CK, Basu-Mallick KC, Basu AK. Sarcoidosis: clinical manifestations and diagnosis. Indian J Med Res 1968;56:1045-53. 55 Warshauer DM, Molina PL, Hamman SM, Koehler RE, Paulson EK, Bechtold RE, Perlmutter ML, Hiken JN, Francis IR, Cooper CJ, et al. Nodular sarcoidosis of the
Rheumatism 2003;48:3542-3. 63 Casavilla FA, Gordon R, Wright HI, Gavaler JS, Starzl TE, Van Thiel DH. Clinical course after liver transplantation in patients with sarcoidosis. Annals of Internal Medicine 1993;118:865-6. 64 Fidler HM, Hadziyannis SJ, Dhillon AP, Sherlock S,
liver and spleen: analysis of 32 cases. Radiology 1995;
Burroughs AK. Recurrent hepatic sarcoidosis follo-
195:757-62.
wing liver transplantation. Transplantation Procee-
56 Costabel U, Hunninghake GW. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. Sarcoidosis Statement Com-
dings 1997;29:2509-10. 65 Hunt J, Gordon FD, Jenkins RL, Lewis WD, Khettry U.
mittee. American Thoracic Society. European Respira-
Sarcoidosis with selective involvement of a second liver
tory Society. World Association for Sarcoidosis and
allograft: report of a case and review of the literature.
Other Granulomatous Disorders. Eur Respir J 1999;14:
Modern Pathology. An official journal of the United
735-7.
States and Canadian Academy of Pathology, Inc 1999;
57 Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, Baughman R,
BSL - ACA_A4_2KMM -
12:325-8.
117
