18 • 2 • 2008
Farmakoterapie Selektivní ovlivnûní srdeãní frekvence – nov˘ fenomén v kardiovaskulární farmakoterapii Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha
Souhrn Hradec J. Selektivní ovlivnění srdeční frekvence – nový fenomén v kardiovaskulární farmakoterapii. Remedia 2008; 18: 114–119. Velké epidemiologické studie jasně ukázaly, že zvýšená klidová srdeční frekvence (SF) je nezávislým rizikovým faktorem morbidity a mortality u zdravých osob, hypertoniků, nemocných s ischemickou chorobou srdeční, po prodělaném infarktu myokardu a s chronickým srdečním selháním. Na zvýšenou klidovou SF by proto mělo být pohlíženo stejně jako na ostatní klasické rizikové faktory, jako jsou hypertenze, hypercholesterolémie, kouření či diabetes mellitus. Je velmi dobře dokumentováno, že úspěšná intervence těchto rizikových faktorů zlepšuje prognózu jak v primární, tak i v sekundární prevenci. Několik velkých, placebem kontrolovaných klinických studií u nemocných po prodělaném akutním infarktu myokardu nebo s chronickým srdečním selháním přesvědčivě prokázalo, že β-blokátory významně snižují u těchto nemocných morbiditu i mortalitu. Zdá se, že tyto příznivé účinky jsou zřetelnější u nemocných s vyšší výchozí klidovou SF, u těchto nemocných je také při léčbě výraznější snížení SF. Existuje řada dokladů, které opravňují hypotézu, že hlavním mechanismem, kterým β-blokátory zlepšují prognózu, je snížení SF jako takové. Také při léčbě bradykardizujícími blokátory kalciových kanálů bylo u nemocných po prodělaném infarktu myokardu dokumentováno zlepšení prognózy. Nicméně, jak β-blokátory, tak i bradykardizující blokátory kalciových kanálů mají vedle bradykardizujícího ještě řadu dalších účinků na hemodynamiku, které se mohou na zlepšení prognózy podílet, ale také mohou mít vliv oslabující. Ivabradin – nový selektivní blokátor kanálů If v pacemakerových buňkách sinoatriálního uzlu specificky snižuje SF, jiné účinky nemá. Nedávno byla ukončena velká morbiditní a mortalitní studie BEAUTIFUL, ve které je účinnost ivabradinu testována oproti placebu u nemocných se stabilní ischemickou chorobou srdeční a se systolickou dysfunkcí levé komory. Výsledky této studie budou zveřejněny v průběhu letošního roku. Další klinická studie SHIFT zkouší ivabradin, opět proti placebu, u nemocných s chronickým systolickým srdečním selháním. Teprve výsledky těchto dvou studií přinesou odpověď na otázku, jaký je dopad zpomalení SF na prognózu nemocných s kardiovaskulárními chorobami, tedy v sekundární prevenci. Odpověď na to, zda by měla být zvýšená klidová SF u jinak zdravých osob farmakologicky snižována – podobně jako snižujeme zvýšený krevní tlak, tedy v primární prevenci – však od těchto studií očekávat nemůžeme. Klíčová slova: klidová srdeční frekvence – β-blokátory – ivabradin – kardiovaskulární prognóza.
Summary Hradec J. Selective slowing of the heart rate – a new phenomenon in cardiovascular pharmacotherapy. Remedia 2008; 18: 114–119. Large epidemiological studies have clearly shown that an elevated resting heart rate (HR) is an independent risk factor for morbidity and mortality in healthy individuals and patients with hypertension, coronary artery disease, a history of myocardial infarction and chronic heart failure. Therefore, an elevated HR should be considered in the same way as other classical risk factors such as hypertension, hypercholesterolemia, smoking and diabetes mellitus. It has been very well documented that successful intervention for these risk factors improves prognosis in both primary and secondary prevention. Several large placebo controlled clinical trials in patients after acute myocardial infarction or with chronic heart failure have evidenced that β-blockers significantly reduce morbidity and mortality in these cohorts. The benefit seems to be more pronounced in patients with a higher baseline resting HR who also achieve more marked HR reduction when treated. Multiple pieces of evidence are available to support the hypothesis that the principal mechanism by which β-blockers improve prognosis is the HR reduction per se. Bradycardic calcium channel blockers have been reported to improve prognosis in patients after myocardial infarction. Nevertheless, both β-blockers and bradycardic calcium channel blockers are not only effective in heart rate control but also have multiple effects on hemodynamics with either positive or negative role in prognosis. Ivabradine, a novel selective sinus node If channel inhibitor targeting the pacemaker activity in the sinoatrial node, specifically reduces the HR and has no other effect. In a recent large morbidity/mortality study BEAUTIFUL, effects of ivabradine against placebo were tested in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction. The results will be published in the course of this year. Another clinical study SHIFT compares efficacy of ivabradine and placebo in patients with chronic systolic heart failure. When available, the results of these two studies will answer the question of what the benefit of HR reduction is for the prognosis in patients with cardiovascular diseases, i.e. for the secondary prevention. Unfortunately, these studies will not provide any answer to the question of whether an elevated resting HR in otherwise healthy subjects should be reduced pharmacologically, as is the case with hypertension, i.e. as the primary prevention. Key words: resting heart rate – β-blockers – ivabradine – cardiovascular prognosis.
114
Selektivní ovlivnění srdeční frekvence – nový fenomén v kardiovaskulární farmakoterapii
18 • 2 • 2008
Úvod
U nemocn˘ch s ischemickou chorobou srdeãní je sníÏení SF obecnû povaÏováno za prospû‰n˘ léãebn˘ efekt. SniÏuje spotfiebu kyslíku v myokardu a souãasnû prodlouÏením diastoly a zlep‰ením subendokardiální perfuze zvy‰uje jeho nabídku. Navíc sníÏení klidové SF také sniÏuje riziko ruptury aterosklerotického plátu [9] a u nemocn˘ch po prodûlaném infarktu myokardu v˘znamnû redukuje riziko náhlé smrti. Jak u experimentálních zvífiat, tak u lidí mÛÏe b˘t prospû‰n˘ antiischemick˘ úãinek sníÏení SF zru‰en síÀovou kardiostimulací [10, 11]. To ukazuje na v˘znam sníÏení SF v pozitivním úãinku bradykardizujících léãiv, jako jsou β-blokátory nebo bradykardizující blokátory kalciov˘ch kanálÛ.
β-blokátory sniÏují klidovou SF i mortalitu Zaãátkem osmdesát˘ch let byly publikovány první studie s β-blokátory v sekundární prevenci. JiÏ první tfii z tûchto velk˘ch klinick˘ch studií konzistentnû a pfiesvûdãivû ukázaly, Ïe β-blokátory, konkrétnû timolol, metoprolol a propranolol v˘znamnû sniÏují u nemocn˘ch po prodûlaném infarktu myokardu celkovou i kardiovaskulární mortalitu, v˘skyt náhlé srdeãní smrti a poãet hospitalizací [12–14]. V tûchto studiích se také ukázalo, Ïe nemocní se vstupní klidovou SF vy‰‰í neÏ medián mûli v prÛbûhu studie vy‰‰í mortalitu a také Ïe pfiízniv˘ úãinek β-blokátorÛ byl nejzfietelnûj‰í u nemocn˘ch s nejvy‰‰í vstupní klidovou SF. V˘sledky studie Göteborg Metoprolol Trial ‰ly dokonce je‰tû dál. Ukázaly, Ïe ve‰keré prospû‰né úãinky β-blokátoru metoprololu (sníÏení celkové mortality, náhlé
srdeãní smrti, v˘skytu fibrilace komor, v˘skytu reinfarktÛ a velikosti infarktového loÏiska odhadnuté pomocí enzymÛ) byly mnohonásobnû v˘raznûj‰í u nemocn˘ch, ktefií mûli vstupní klidovou SF nad mediánem hodnot (> 70 tepÛ/min) neÏ u nemocn˘ch, ktefií mûli vstupní klidovou SF pod tímto mediánem [15] (graf 1). Ve studii Norwegian Timolol Multicenter Study byla léãba timololem spojena s poklesem mortality o 41,6 % [12]. Klidová SF byla v této studii v˘znamn˘m prediktorem celkové mortality, pfiitom ale mortalita pfii urãité SF byla podobná jak pfii podávání timololu, tak placeba. V logistické regresní anal˘ze zÛstala klidová SF v˘znamn˘m prediktorem mortality, ale druh léãby (placebo nebo aktivní léãba) nikoliv. To znamená, Ïe vût‰ina pfiíznivého vlivu timololu na sníÏení mortality mÛÏe b˘t pfiiãtena na vrub sníÏení klidové SF. Naproti tomu studie APSI (Acebutolol et Prévention Secondaire de l'Infarctus) u vysoce rizikov˘ch nemocn˘ch po prodûlaném infarktu myokardu ukázala velk˘ pokles celkové i kardiovaskulární mortality (o 48 % a 58 %) pfii léãbû acebutololem, pfiestoÏe acebutolol sníÏil klidovou SF jen mírnû [16]. Kjekshus analyzoval v‰echny placebem kontrolované klinické studie s dlouhodob˘m podáváním β-blokátorÛ u nemocn˘ch po akutním infarktu myokardu [17]. Na v˘sledcích 11 klinick˘ch studií, které zahrnuly více neÏ 16 000 nemocn˘ch, ukázal, Ïe existuje statisticky v˘znamná korelace mezi sníÏením klidové SF a poklesem celkové mortality (graf 2). Nedávno byla publikována metaregresní anal˘za 12 randomizovan˘ch, placebem kontrolovan˘ch studií s β-blokáto-
Farmakoterapie
Klidová srdeãní frekvence (SF) je jedním z nejjednodu‰‰ích kardiovaskulárních parametrÛ. Její prognostick˘ v˘znam v‰ak není zcela jasn˘. Sice tu‰íme a vûfiíme, Ïe klidová tachykardie je prognosticky nepfiíznivá, ale jako nezávisl˘ prognostick˘ faktor není klidová SF formálnû pfiijímána. Také farmakologické sníÏení SF jako takové není v souãasnosti léãebn˘m cílem ve snaze ovlivnit pfiíznivû dlouhodobou prognózu nemocného. Epidemiologická data z dlouhodob˘ch sledování zdrav˘ch osob ukázala, Ïe existuje nezávisl˘ vztah mezi klidovou SF a kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. Publikované studie z v‰eobecné populace a velk˘ch souborÛ hypertonikÛ, které zahrnují pfiibliÏnû 180 000 individuí, ukazují, Ïe kardiovaskulární, ale i celková mortalita v˘znamnû stoupá se zvy‰ující se klidovou SF [1–3]. V dnes jiÏ klasické Framinghamské studii byla po dobu 30 let sledována kohorta 5070 zdrav˘ch muÏÛ a Ïen. Vztah mezi zv˘‰enou klidovou SF a celkovou mortalitou byl zji‰tûn jak u mlad‰ích, tak u star‰ích osob, u muÏÛ byl tento vztah v˘raznûj‰í, ale i u Ïen byl statisticky v˘znamn˘ [4]. V jiné americké studii u 5995 zdrav˘ch osob ve vûku 25–74 let, které byly sledovány po dobu 6–13 let, byla zv˘‰ená klidová SF identifikována jako nezávisl˘ rizikov˘ faktor koronární morbidity i mortality u obou pohlaví, a to jak u bûlochÛ, tak i u ãernochÛ [5]. V jiné studii u zdrav˘ch muÏÛ a Ïen bylo zji‰tûno, Ïe zv˘‰ená klidová SF je nejenom prediktorem celkové i kardiovaskulární mortality, ale také nezávisl˘m prediktorem náhlé srdeãní smrti [6]. PakliÏe vysoká klidová SF zhor‰uje prognózu a zkracuje Ïivot, je namístû poloÏit si otázku, zda naopak sníÏení klidové SF (aÈ jiÏ farmakologické nebo nefarmakologické) prognózu zlep‰í a Ïivot prodlouÏí. Pojìme se podívat, zda a jaké dÛkazy jsou pro podporu této lákavé hypotézy k dispozici. U nûkter˘ch divoce Ïijících zvífiat, která podléhají hibernaci, je vztah mezi SF a délkou Ïivota tûsn˘ a jasnû prokazateln˘. Napfiíklad u hibernujících netop˘rÛ se sniÏuje klidová SF 45krát, na 10–20 tepÛ/min. Hibernující netop˘fii Ïijí o 70 % déle (39 vs. 23 rokÛ) neÏ nehibernující druhy netop˘rÛ [7]. U lidí je v‰ak dlouhodobá hibernace pfiedstavitelná jen v oblasti románÛ science fiction. Známou a velmi dobfie dostupnou intervencí, která sniÏuje SF a prodluÏuje Ïivot, je fyzické cviãení. Dlouhodob˘ vytrvalostní trénink zvy‰uje u ãlovûka tonus parasympatiku a naopak sniÏuje tonus sympatiku. V˘sledkem tûchto zmûn vegetativního nervového systému je sníÏení klidové SF. Je zajímavé, Ïe pravidelná tûlesná aktivita a klidová SF tûsnû korelovaly s dlouhodob˘m pfieÏíváním star‰ích nemocn˘ch ve francouzské studii IPC [8].
Graf 1 Vztah vstupní klidové srdeční frekvence (hodnoty pod mediánem vs. hodnoty nad mediánem) a celkové mortality ve skupině 1395 nemocných užívajících metoprolol nebo placebo. Pacienti byli přivezeni na akutní příjem nemocnice s podezřením na akutní infarkt myokardu v rámci studie Göteborg Metoprolol Trial; podle [15].
Selektivní ovlivnění srdeční frekvence – nový fenomén v kardiovaskulární farmakoterapii
115
Farmakoterapie
18 • 2 • 2008
Graf 2 Vztah mezi průměrným snížením srdeční frekvence a průměrnou změnou mortality (relativní proti placebu) v randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s β-blokátory u nemocných po prodělaném infarktu myokardu; podle [17] – Kjekshus, 1986.
Žlutými kroužky jsou označeny studie, ve kterých byly použity β-blokátory s výraznou vnitřní sympatomimetickou aktivitou.
fika lineární. V navazující a vût‰í studii CIBIS II byly bazální klidová SF a zmûna SF pfii léãbû v˘znamn˘mi prediktory mortality [21]. Nejlep‰í prognózu mûli nemocní s nejniωí bazální klidovou SF a s nejvy‰‰ím poklesem SF pfii léãbû. Také pfii anal˘ze dat ze studie COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial) byla SF dosaÏená pfii léãbû v˘znamn˘m a nezávisl˘m prediktorem mortality, pfiestoÏe SF neovlivnila del‰í pfieÏívání pfii léãbû karvedilolem ve srovnání s metoprololem [22]. Nicménû, ve studii MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure) byl pfiízniv˘ úãinek metoprololu na mortalitu a morbiditu nezávisl˘ na dosaÏené SF [23], coÏ naznaãuje, Ïe sníÏení klidové SF není jedin˘m mechanismem, kter˘m se realizují pfiíznivé úãinky β-blokátorÛ u nemocn˘ch se srdeãním selháním. Vedle β-blokátorÛ sniÏují v˘raznû SF také nûkteré nedihydropyridinové blokátory kalciov˘ch kanálÛ, pfiedev‰ím verapamil a diltiazem. Podobnû jako β-blokátory, také bradykardizující blokátory kalciov˘ch kanálÛ sniÏují riziko reinfarktÛ [24] a u nemocn˘ch po infarktu myokardu, ktefií nemají známky srdeãního selhání, i mortalitu [25].
Mûli bychom lidem s vysokou klidovou SF pfiedepisovat bradykardizující léky?
Graf 3 Vztah mezi snížením srdeční frekvence a poklesem kardiovaskulární mortality. Metaregrese 12 kontrolovaných studií s β-blokátory u nemocných po prodělaném infarktu myokardu; podle [18] – Cucherat, 2007.
Každé snížení srdeční frekvence o 10 tepů/min odpovídá snížení rizika kardiálního úmrtí o 26 %; p < 0,001.
ry u nemocn˘ch po prodûlaném infarktu myokardu, která ukázala velmi podobné sníÏení relativního rizika kardiovaskulárního úmrtí (p = 0,02) (graf 3), náhlého srdeãního úmrtí (p < 0,01) a reinfarktÛ (p < 0,01) [18]. Kjekshus a Gullestad analyzovali u nemocn˘ch s chronick˘m srdeãním selháním vztah mezi léãbou, klidovou SF a prognózou [19]. Podobnû jako u nemocn˘ch po infarktu myokardu nalezli korelaci mezi sníÏením klidové SF a mortalitou – léãiva, která sníÏila klidovou SF, také sní-
116
Ïila mortalitu, zatímco léãiva, která ji zv˘‰ila, mûla trend mortalitu zvy‰ovat (graf 4). V˘sledky velk˘ch klinick˘ch studií s β-blokátory u srdeãního selhání jsou s touto korelací v souladu. Napfiíklad ve studii CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) sníÏila léãba bisoprololem ve srovnání s placebem klidovou SF pfiibliÏnû o 15 tepÛ/min. SníÏení SF bylo v multivariaãní anal˘ze v této studii nejmohutnûj‰ím prediktorem pfieÏití [20]. Korelace mezi logaritmem rizika mortality a zmûnou SF byla v rozmezí -40 aÏ +10 tepÛ/min tak-
Selektivní ovlivnění srdeční frekvence – nový fenomén v kardiovaskulární farmakoterapii
Z epidemiologick˘ch studií víme, Ïe vysoká klidová SF je prognosticky nev˘hodná a pfiedstavuje nezávisl˘ rizikov˘ faktor [1, 26]. Klidová SF > 90 tepÛ/min mÛÏe b˘t u jinak zdravého ãlovûka ‰kodlivá. Mûli bychom tedy léãit vysokou klidovou SF se stejn˘m úsilím, s jak˘m léãíme ostatní hlavní rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnûní, jako jsou hypertenze, diabetes mellitus, dyslipidémie nebo abdominální obezita? Nutno konstatovat, Ïe zatím neexistuje u lidí Ïádná studie, která by u zdrav˘ch osob prokázala, Ïe dlouhodobá bradykardizující léãba je prospû‰ná, zlep‰uje prognózu, pfiiná‰í pfiijateln˘ pomûr rizika a prospûchu a je také cenovû pfiijatelná. Existují v‰ak nûkteré dÛkazy z experimentÛ na zvífiatech. U opic vede zpomalení SF ablací sinoatriálního uzlu nebo dlouhodobé podávání β-blokátoru propranololu k zfietelnému sníÏení v˘skytu aterosklerózy a ke zpomalení jejího rozvoje [27]. Podávání digoxinu my‰ím jim zpomaluje SF a prodluÏuje délku Ïivota [28]. Co bychom tedy v souãasnosti mûli dûlat s nemocn˘m, kter˘ má vysokou klidovou SF? Pfiedev‰ím bychom mûli vy‰etfiit a eventuálnû léãit odstranitelné pfiíãiny tachykardie, jako jsou anémie, hypoxémie, hypertyreóza, alkoholismus, chronick˘ stres nebo deprese, a vylouãit, Ïe vysoká klidová SF je dÛsledkem podávan˘ch lékÛ (hormony ‰títné Ïlázy, katecholaminy, amino-
18 • 2 • 2008
V pfiípadû nutnosti není dÛvod vyh˘bat se farmakoterapii antidepresivy nebo jin˘mi psychofarmaky s tlumiv˘mi úãinky. Betablokátory sniÏují jak klidovou SF, tak i reakci SF na zátûÏ. Jak jiÏ bylo uvedeno v˘‰e, sniÏují u nemocn˘ch po prodûlaném infarktu myokardu, stejnû jako u nemocn˘ch s chronick˘m srdeãním selháním kon-
Farmakoterapie
fylin a dal‰í). Pokud je toto v‰e vylouãeno, pak by osobû s vysokou klidovou SF mûly b˘t doporuãeny zmûny Ïivotního stylu, pfiedev‰ím odstranûní abúzu toxick˘ch látek (kofein, alkohol, nikotin, amfetaminy, kokain) a pravidelná fyzická aktivita. UÏiteãné mohou b˘t také rÛzné relaxaãní techniky, které odstraÀují nebo sniÏují úzkost a stres.
zistentnû celkovou i kardiovaskulární mortalitu, v˘skyt náhlé srdeãní smrti a v˘skyt reinfarktÛ. SníÏení SF β-blokátory je v‰ak doprovázeno mnoh˘mi dal‰ími úãinky: β-blokátory sniÏují systémov˘ krevní tlak, sniÏují kontraktilitu myokardu, prodluÏují diastolu, zvy‰ují koronární prÛtok, zejména v subendokardiálních vrstvách. To v‰e vede na jedné stranû ke sníÏení spotfieby kyslíku v myokardu, na stranû druhé ke zv˘‰ení jeho dodávky. Podobnû i bradykardizující blokátory kalciov˘ch kanálÛ verapamil a diltiazem vedle sníÏení SF pÛsobí také jako periferní vazodilatancia, sniÏují systémov˘ krevní tlak a pÛsobí negativnû inotropnû. Nelze proto s jistotou zjistit, nakolik je za úãinnost β-blokátorÛ a bradykardizujících blokátorÛ kalciov˘ch kanálÛ zodpovûdné prosté sníÏení SF a nakolik jejich dal‰í úãinky. MÛÏe to b˘t i opaãnû – pfiíznivé úãinky sníÏení SF mohou b˘t u tûchto léãiv oslabovány jejich jin˘mi úãinky, napfi. efektem negativnû inotropním.
Odpovûdi zfiejmû pfiinesou v˘sledky studií s ivabradinem
Graf 4 Vztah mezi průměrnou změnou srdeční frekvence a průměrnou změnou mortality v klinických studiích u nemocných s chronickým srdečním selháním; podle [19] – Kjekshus, Gullestad, 1999.
Obecně, v těch studiích, ve kterých došlo ke vzestupu srdeční frekvence (pozitivně inotropně působící látky), došlo také ke vzestupu mortality, zatímco ve studiích, ve kterých došlo k poklesu srdeční frekvence (β-blokátory a inhibitory ACE), došlo k poklesu mortality. ANZ – Australia/New Zaeland Heart Failure Study; BHAT – Beta Blocker Heart Attack Trial; CIBIS – Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study; CONSENSUS – Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study; GESICA – Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina; MOCHA – Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment; NOR TIMOLOL – Norwegian Timolol Study; PROFILE – Prospective Randomized Flosequinan Longevity Evaluation; PROMISE – Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation Trial; SOLVD – Studies on Left Ventricular Dysfunction; US CARVEDILOL – United States Carvedilol Heart Failure Study; VHeFT – Vasodilator-Heart Failure Trials; XAMOTEROL – Xamoterol in Severe Heart Failure Study
Graf 5 Průměrná klidová srdeční frekvence u nemocných při zařazení a v průběhu klinické studie BEAUTIFUL s ivabradinem; podle [30].
118
Selektivní ovlivnění srdeční frekvence – nový fenomén v kardiovaskulární farmakoterapii
Srdeãní frekvence je primárnû urãována sinoatriálním uzlem v pravé síni. V buÀkách tohoto uzlu specializované pfievodní tkánû je celá fiada kationtov˘ch kanálÛ aktivovan˘ch hyperpolarizací, jejichÏ vzájemná souhra fiídí rychlost diastolické depolarizace, a tím srdeãní frekvenci. Je proto pfiirozené, Ïe se na tyto kanály a jejich ovlivnûní zamûfiil farmakologick˘ v˘zkum. Jeden z tûchto kanálÛ se oznaãuje If a jeho blokátory se jmenují bradiny. Z nûkolika zkou‰en˘ch bradinÛ se ukázal jako nejnadûjnûj‰í specifick˘ blokátor kanálÛ If ivabradin. Ivabradin blokuje specificky kanály If v pacemakerov˘ch buÀkách sinoatriálního uzlu, aniÏ ovlivÀuje ostatní iontové kanály. Vykazuje unikátní farmakodynamické vlastnosti, protoÏe zpomaluje SF, aniÏ má vazodilataãní, negativnû inotropní, negativnû dromotropní ãi negativnû lusitropní* úãinky. ProtoÏe ivabradin selektivnû sniÏuje SF, v závislosti na dávce v prÛmûru o 10–15 tepÛ/min, je velmi úãinn˘m antianginózním léãivem. V závislosti na podané dávce vede ke zv˘‰ení tolerance zátûÏe a zabraÀuje vzniku ischémie vyvolané zátûÏí [29]. Jeho antianginózní a antiischemické úãinky jsou naprosto srovnatelné s atenololem i amlodipinem. Ivabradin je velmi dobfie tolerován, vÛbec neovlivÀuje síÀokomorové vedení nebo interval QT, nemá negativnû inotropní úãinky a nesniÏuje krevní tlak. MÛÏe b˘t proto bezpeãnû pouÏíván v kombinaci se v‰emi bûÏnû pouÏívan˘mi kardiovaskulárními léãivy vãetnû β-blokátorÛ. V souãasnosti je ivabradin registrován v celé fiadû zemí pro léãbu stabilní anginy pectoris u nemocn˘ch se sinusov˘m ryt* pozitivnû lusitropiní efekt – usnadnûní diastolické relaxace
18 • 2 • 2008
selhání). PrÛmûrná SF pfii zafiazení do studie byla 72 tepÛ/min, po randomizaci na zaslepenou léãbu (ivabradin dvakrát dennû 5–7,5 mg vs. placebo) klesla na 65 tepÛ/min, tedy v prÛmûru o 7 tepÛ/min (graf 5). Je pfiitom zajímavé, Ïe 87 % nemocn˘ch ve studii uÏívalo β-blokátory. Ivabradin pfiitom byl velmi dobfie tolerován. Nejãastûj‰ím neÏádoucím úãinkem byla bradykardie (< 60 tepÛ/min), která se vyskytla u 6 % nemocn˘ch, symptomatická byla u 4,5 % a k ukonãení léãby studovanou medikací vedla jen u 2,4 % nemocn˘ch. Dal‰ím ãastûj‰ím neÏádoucím úãinkem byly oãní fosfeny (zrakové vjemy typu zábleskÛ ãi záfiiv˘ch kontur v periferii zorného pole), které se vyskytly u 4,5 %, k ukonãení studované léãby ale vedly jen u 0,36 % nemocn˘ch. Studie BEAUTIFUL (The morBidity-mortality EvAlUaTion of the I(f) inhibitor ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricULar dysfunction) byla nedávno ukonãena, v souãasnosti se analyzují v˘sledky a jejich první prezentaci mÛÏeme oãekávat v záfií 2008 na Evrop-
ském kardiologickém kongresu v Mnichovû. Do studie SHIFT (The Systolic Heart failure treatment with the I(f) inhibitor ivabradine Trial) má b˘t zafiazeno 5500 nemocn˘ch s hodnotou ejekãní frakce < 30 % a klidovou SF ≥ 70 tepÛ/min. Primárním sledovan˘m klinick˘m ukazatelem je kombinace kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro nové nebo zhor‰ené srdeãní selhání. Pfiíjem nemocn˘ch do této studie stále je‰tû probíhá. Vzhledem ke specifickému mechanismu úãinku ivabradinu, kter˘ selektivnû sniÏuje SF, budou v˘sledky tûchto dvou velk˘ch mortalitních studií prvním pfiím˘m testem v˘znamu sníÏení SF v sekundární prevenci kardiovaskulárních pfiíhod a dají koneãnû odpovûì na otázku, zda prosté zpomalení SF zlep‰í prognózu kardiovaskulárních nemocn˘ch. Zatím prakticky v‰echny dÛkazy o vztahu mezi klidovou SF a kardiovaskulární prognózou pocházejí z observaãních studií. Ani tyto studie v‰ak nepfiinesou odpovûì na otázku, zda prosté zpomalení SF mÛÏe prodlouÏit Ïivot i zdrav˘m osobám.
[12] The Norwegian Multicenter Study Group. Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med 1981; 304: 801–807.
tarate in patients with chronic heart failure: results from the COMET trial. Eur Heart J 2005; 26: 2259–2268.
Farmakoterapie
mem. Od roku 2007 je ve stejné indikaci registrován a kategorizován i v âR. V pilotních studiích u nemocn˘ch s ischemickou chorobou srdeãní a systolickou dysfunkcí levé komory zv˘‰il ivabradin tolerovanou zátûÏ mûfienou 6minutov˘m testem chÛzí a vedl ke zmen‰ení jak diastolického, tak systolického objemu levé komory. To bylo podnûtem k provedení velk˘ch mortalitních a morbiditních studií u nemocn˘ch se stabilní ischemickou chorobou srdeãní, sinusov˘m rytmem a systolickou dysfunkcí levé komory (studie BEAUTIFUL) a u nemocn˘ch s chronick˘m systolick˘m srdeãním selháním ischemické etiologie (studie SHIFT). Ve studii BEAUTIFUL bylo randomizováno 10 917 nemocn˘ch s prÛmûrn˘m vûkem 65 9 rokÛ, s prÛmûrnou hodnotou ejekãní frakce 32 6 % [30]. Z toho 600 nemocn˘ch bylo do studie zafiazeno v âR. Primárním sledovan˘m klinick˘m ukazatelem je kombinace kardiovaskulární mortality a závaÏné kardiovaskulární morbidity (hospitalizace pro infarkt myokardu nebo pro nové ãi zhor‰ené srdeãní
Literatura [1] Hradec J. Jaká je optimální srdeãní frekvence? Cor Vasa 2007; 49: 163–165. [2] Palatini P, Benetos A, Grassi G, Julius S, et al. Identification and management of the hypertensive patient with elevated heart rate: statement of a European Society of Hypertension Consensus Meeting. J Hypert 2006; 24: 603–610. [3] Jouven X, Empana JP, Buyck JF, et al. Resting heart rate and its changes over years as a risk factor for mortality in the general population: the Paris Prospective Study I. Eur Heart J 2006; 27 (Abstract Suppl.), Abstract 303. [4] Kannel WB, Kannel C, Paffenberger RS Jr, Cupples LA. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J 1987; 1113: 1489–1494. [5]
Gillum RF, Makuc DM, Feldman JJ. Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES I Epidemiological Follow-up Study. Am Heart J 1991; 121: 172–177.
[6] Jouven X, Empona JP, Schwartz PJ, et al. Heart rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N Engl J Med 2005; 352: 1951–1958.
[13] Hjalmarson A, Elmfeldt D, Herlitz J, et al. Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction. A double-blind randomised trial. Lancet 1981; 2: 823–827. [14] The Beta-Blocker Heart Attack Study Group. The Beta-Blocker Heart Attack Trial preliminary report. JAMA 1981; 246: 2073–2074. [15] The Göteborg Metoprolol Trial in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1984; 53: 1D–50D. [16] Boissel JP, Leizorovicz A, Picolet H, Peyrieux JC. Secondary prevention after high-risk acute myocardial infarction with low-dose acebutolol. Am J Cardiol 1990; 66: 251–260. [17] Kjekshus JK. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials. Am J Cardiol 1986; 57: 43F–49F.
[7] Wilkinson GS, South JM. Life expectancy, ecology and longevity in bats. Aging Cell 2002; 1: 124–131.
[18] Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in post-myocardial infarction. A meta-regression of randomized clinical trials. Eur Heart J 2007; 28: 3012–3019.
[8] Benetos A, Thomas F, Bean KE, et al. Role of modifiable risk factors in life expectancy in the elderly. J Hypertens 2005; 23: 1803–1808.
[19] Kjekshus J, Gullestad L. Heart rate as a therapeutic target in heart failure. Eur Heart J 1999; 1 (Suppl H): H64–H69.
[9] Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation 2001; 104: 1477–1482.
[20] Lechat P, Escolano S, Golmard JL, et al. Prognostic value of bisoprolol-induced hemodynamic effects in heart failure during the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1997; 96: 2197–2205.
[10] Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross J Jr. Mechanism of beneficial effect of beta-adrenergic blockade on exercise-induced myocardial ischemia in conscious dog. Circ Res 1987; 60: 738–746. [11] Simonsen S, Ihlen H, Kjekshus JK. Haemodynamic and metabolic effects of timolol (Blocadren) on ischaemic myocardium. Acta Med Scand 1983; 213: 393–398.
[21] Lechat P, Hulot LS, Escolano S, et al. Heart rate and cardiac rhythm relationship with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial. Circulation 2001; 103: 1428–1433. [22] Metra M, Torp-Pedersen C, Swedberg K, et al. Influence of heart rate, blood presssure, and beta-blocker dose on outcome and the difference in outcome between carvedilol and metoprolol tar-
[23] Gullestad L, Wikstrand J, Deedwania P, et al. What resting heart rate should one aim for when treating patients with heart failure with a beta-blocker? Experiences from the Metoprolol Controlled Release/Extended Release Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol 2005; 45: 252–259. [24] The Multicenter Diltiazem postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988; 319: 385–392. [25] The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (The Danish Verapamil Infarction Trial II – DAVIT II). Am J Cardiol 1990; 66: 779–785. [26] Hradec J. Can we define an optimal heart rate for all patients? Medicographia 2006; 262–263. [27] Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science 1984; 226: 180–182. [28] Coburn AF, Grey RM, Rivera SM. Observations on the relation of heart rate, life span, weight and mineralization in the digoxin-treated A-J mouse. Johns Hopkins Med J 1971; 128: 169–193. [29] Borer JS, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Ivabradine Investigators Group. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003; 107: 817–823. [30] The BEAUTIFUL Study Group. The BEAUTIFUL Study: Randomized trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction – Baseline characteristics of the study population. Cardiology 2008; 110: 271–282.
Selektivní ovlivnění srdeční frekvence – nový fenomén v kardiovaskulární farmakoterapii
119
