FARMAKOLOGIE. Pro studenty zdravotnických oborů. Hlavní autorka a editorka: Prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc

��

��

��

��

��

FARMAKOLOGIE Pro studenty zdravotnických oborů Hlavní autorka a editorka: Prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc. Autorský kolektiv: Prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D. MUDr. Stanislav Mičuda, Ph.D. MUDr. Jiřina Chládková, Ph.D. Recenze: Prof. MUDr. Miroslav Kršiak, DrSc. MUDr. Josef Šedivý, CSc. © Grada Publishing, a.s., 2007 Autor obrázků 2.4, 4.1, 10.2 PhDr. Josef Bavor. Technická spolupráce na obrázku 2.4, 4.1 Hana Kalhousová. Ostatní obrázky překreslila a upravila Hana Kalhousová podle podkladů dodaných hlavní autorkou. Cover Photo © isifa.com, 2007 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 2936. publikaci Odpovědná redaktorka Mgr. Olga Kopalová Sazba a zlom Josef Lutka Počet stran 380 1. vydání, Praha 2007 Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a. s. Husova ulice 1881, Havlíčkův Brod Nakladatelství Grada Publishing, a.s., děkuje Nemocnici Na Homolce za exkluzivní spolupráci a finanční podporu této publikace.

Autoři děkují časopisu Remedia za poskytnutí podkladů k obrázkům. Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky. Všechna práva vyhrazena. Tato kniha ani její část nesmějí být žádným způsobem reprodukovány, ukládány či rozšiřovány bez písemného souhlasu nakladatelství. ISBN 978-80-247-1356-4 (tištěná verze) ISBN 978-80-247-6993-6 (elektronická verze ve formátu PDF) © Grada Publishing, a.s. 2011

Obsah Předmluva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19

Obecné principy ve farmakologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2 Léčivo, léčivý přípravek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3 Farmakodynamika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.1 Účinky na molekulární úrovni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Kvantitativní aspekty interakce léčivo–receptor . . . . . . . . . . . . . . ● Klasifikace receptorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.2 Odpověď na úrovni tkání a systémů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.3 Klinická odpověď (reakce) na podaný LP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4 Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4.1 Obecné zákonitosti pohybu léčiva v těle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Fyzikální a chemické vlastnosti léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Vlastnosti biomembrán a prostup léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Pasivní difuze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Filtrace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Nosičový a aktivní nosičový transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Pinocytóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Vazba léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4.2 Farmakokinetické děje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Absorpce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Distribuce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Metabolismus (biotransformace) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Vylučování (exkrece) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Eliminace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Clearance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4.3 Farmakokinetické parametry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Biologický poločas eliminace, t1/2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Plocha pod křivkou (Area Under the Curve – AUC) . . . . . . . . . . ● Biologická dostupnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.5 Faktory určující reakci (odpověď) nemocného na léčivý přípravek . . . . . . 1.5.1 Faktory vztahující se k léčivému přípravku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Fyzikální a chemické vlastnosti léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Léková forma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Potrava . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.5.2 Faktory vztahující se k nemocnému . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Věk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Pohlaví . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Tělesná hmotnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Cirkadiální rytmy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Patologický stav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Genetické faktory, genotyp, fenotyp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.5.3 Faktory vztahující se k léčivému přípravku i k nemocnému . . . . . . . ● Dávka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Opakované podávání LP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

21 21 21 22 22 22 25 26 28 29 29 30 30 30 31 31 32 32 33 33 37 40 42 44 46 50 50 51 53 54 54 54 55 58 59 59 62 62 63 63 68 70 70 73

1

● Kombinace (současné podávání) LP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Faktory podmiňující pozdní účinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Účinky teratogenní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Účinky mutagenní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Účinky kancerogenní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Reakce (odpověď) nemocného na podaný LP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.6.1 Reakce normergní, očekávaná, zamýšlená . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.6.2 Reakce nežádoucí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indikace a kontraindikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lékové interakce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jak individuálně upravit dávkování léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.9.1 Farmakodynamický princip . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.9.2 Farmakokinetický princip . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jak hodnotit reakci (odpověď) nemocného na léčbu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jak uvést nový léčivý přípravek na trh . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.11.1 Preklinické hodnocení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.11.2 Klinické hodnocení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● 1. fáze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● 2. fáze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● 3. fáze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● 4. fáze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.11.3 Současnost a perspektivy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

74 74 74 76 76 77 77 77 80 80 83 83 83 86 87 87 88 89 89 89 91 92

2

Látky ovlivňující periferní nervový systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Vegetativní nervový systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.1 Cholinergní systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Receptory pro acetylcholin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Látky ovlivňující cholinergní systém (přehled) . . . . . . . . . . . . . . ○ Cholinomimetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antimuskarinové a anticholinergní látky . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.2 Adrenergní systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Látky ovlivňující adrenergní systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Sympatomimetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Sympatolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Somatický (somatomotorický) nervový systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1 Myorelaxancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Centrální myorelaxancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Periferní myorelaxancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Látky působící presynapticky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Látky působící postsynapticky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Látky ovlivňující kosterní sval jiným mechanismem . . . . . . . 2.4 Somatosenzitivní nervový systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

95 95 95 95 98 101 101 103 107 110 110 112 114 114 114 114 114 115 116 116

3

Látky ovlivňující centrální nervový systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1 Úvod – přenos vzruchu na nervových synapsích CNS, systémy neurotransmiterů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Léčiva ovlivňující CNS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.1 Léčiva působící na afektivní poruchy (poruchy nálady) . . . . . . . . . . ● Antidepresiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) . . . . . . . . . . . . . . . . . .

119

1.6

1.7 1.8 1.9

1.10 1.11

119 124 125 125 127

○ Inhibitory zpětného vychytávání monoaminů . . . . . . . . . . . . . ○ Pomocná vyšetření při léčbě antidepresivy . . . . . . . . . . . . . . . ● Stabilizátory nálady (thymostabilizéry) při bipolární poruše . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Léčiva používaná při úzkostných poruchách (anxiolytika) . . . . . ○ Obecné principy léčby úzkostných poruch . . . . . . . . . . . . . . . ○ Psychofarmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.2 Léčiva ovlivňující psychické integrace (myšlení a vnímání) . . . . . . ● Antipsychotika (neuroleptika) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Klasická (typická) antipsychotika (neuroleptika) . . . . . . . . . . ○ Atypická neuroleptika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Ostatní léčiva používaná k léčbě schizofrenie . . . . . . . . . . . . . ● Halucinogeny a delirogeny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.3 Léčiva při neurodegenerativních poruchách, ovlivňující paměť a schopnost učení (kognitivní funkce). Antiepileptika . . . . . . ● Neurodegenerativní poruchy a jejich léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Akutní cévní mozková příhoda a její léčba . . . . . . . . . . . . . . . ○ Alzheimerova choroba a její léčba (ALCH) . . . . . . . . . . . . . . ○ Parkinsonova choroba a její léčba (PCH) . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Huntingtonova chorea a její léčba (HCH) . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antiepileptika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Přehled antiepileptik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Léčba antiepileptiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.4 Léčiva ovlivňující bdělost a stav vědomí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Látky působící tlumivě – sedativa, hypnotika, celková anestetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Sedativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Hypnotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Celková anestetika – narkotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Látky působící aktivačně (budivě) – psychostimulancia, anorektika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Psychostimulancia (psychomimetika) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Anorektika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3 Léková závislost (syndrom závislosti) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.1 Přehled psychotropně účinných látek vedoucích k lékové závislosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Opiáty (alkaloidy opia), opioidy (deriváty a náhražky alkaloidů) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Ostatní látky tlumící CNS (sedativa, hypnotika a anxiolytika) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Psychostimulancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Nikotin – alkaloid tabákovníku Nicotina tabacum a tabák . . . . . ● Kanabinoidy – alkaloidy z Cannabis sativa indica LAM (konopí) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Halucinogeny a delirogeny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Těkavé látky k inhalaci (organická rozpouštědla) . . . . . . . . . . . . ● Metylxantiny – kofein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Etylalkohol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.2 Stručný přehled farmakoterapie lékové závislosti a jejích důsledků . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

128 132 132 133 133 134 134 134 135 137 138 138 138 138 139 139 140 143 143 144 145 147 148 148 149 151 153 153 154 155 156 156 156 156 157 157 158 158 158 159 160

● ● ● ● ● 4

5

Senzitizující léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antagonisté opioidů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Léčiva proti bažení (anticravingová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Podpůrná léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Substituční léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

160 160 160 160 160

Léčiva ovlivňující bolest a zánět . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Opioidní analgetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3 Nesteroidní protizánětlivé látky – antiflogistika – antirevmatika (NSA, NSAIDs – nonsteroidal antiinflammatory drugs) . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.1 Účinky nesteroidních protizánětlivých látek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2 Nežádoucí reakce na léčbu NSA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.3 Jednotlivé skupiny NSA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Analgetika-antipyretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Salicyláty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Paracetamol (acetaminofen, derivát fenacetinu) . . . . . . . . . . . ○ Pyrazolidinové deriváty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Ostatní léčiva s účinky analgetickými a protizánětlivými . . . . . . ○ Deriváty kyseliny octové . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Deriváty kyseliny propionové . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Oxikamy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ COX-2 preferenční NSA s nižší prevalencí nežádoucích reakcí na léčbu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4 Útlum bolesti. Volba opioidních a neopioidních analgetik a NSA . . . . . . . . 4.4.1 Pravidla užívání analgetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Akutní a chronická nenádorová nemoc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Nádorová bolest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Obecné zásady analgetické farmakoterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.2 Koanalgetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5 Základní protizánětlivé látky, chorobu modifikující látky (DMARDs – disease modifying antirheumatic drugs) . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5.1 Přehled chorobu modifikujících látek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Sulfasalazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Sloučeniny zlata – auranofix a aurothiomaleát . . . . . . . . . . . . . . . ● Penicilamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Chlorochin, antimalarikum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Metotrexát (MTX) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Anticytokinová (biologická) léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6 Antiuratika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

161 161 161

Látky ovlivňující hladký sval . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2 Látky vazotropní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2.1 Látky navozující vazokonstrikci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2.2 Látky navozující vazodilataci – vazodilatancia . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Vazodilatancia působící přímo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antagonisté Ca2+-kanálů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Aktivátory kaliových kanálů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Léčiva působící prostřednictvím cAMP, cGMP a NO . . . . . . ○ Antagonisté receptorů pro endotelin, sentany . . . . . . . . . . . . .

179 179 180 180 180 180 180 180 181 181

168 168 169 171 172 172 172 173 173 173 173 173 173 174 174 174 175 176 176 176 176 176 176 176 177 177 177 178

○ Léčiva s neznámým mechanismem účinku . . . . . . . . . . . . . . . ● Vazodilatancia působící nepřímo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antagonisté α1-receptorů sympatiku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Inhibitory systému renin–angiotenzin–aldosteron (ACEI) . . . ○ Antagonisté receptorů pro angiotenzin II (AT1) – sartany . . . ● Látky zvyšující prokrvení, působící místně . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3 Látky ovlivňující hladké svaly mimocévní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3.1 Látky ovlivňující hladké svaly útrobní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3.2 Látky ovlivňující hladké svaly děložní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Léčiva zvyšující motilitu dělohy – uterotonika, abortiva . . . . . . . ○ Oxytocin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Karbetocin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Prostanoidy a jejich deriváty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Ergometrin a metylergometrin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Léčiva snižující motilitu a tonus dělohy – tokolytika . . . . . . . . . ○ Agonisté β2-receptorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Blokátory Ca2+-kanálů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Atosiban . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Magnesium sulfát . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

181 182 182 182 184 184 184 184 184 184 185 185 185 185 185 185 186 186 186

6

Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2 Diuretika působící v proximálním tubulu – inhibitory karboanhydrázy . . . 6.3 Diuretika působící v Henleově kličce – kličková diuretika . . . . . . . . . . . . . 6.4 Diuretika působící v distálním tubulu – thiazidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.5 Diuretika působící ve sběrných kanálcích – kalium šetřící diuretika . . . . . . 6.6 Osmotická diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

187 187 188 188 189 190 190

7

Látky ovlivňující kardiovaskulární systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1 Látky kardiotropní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1.1 Antiarytmika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antiarytmika účinná proti tachyarytmiím . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Třída I – blokátory sodíkového kanálu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Třída II, β-antagonisté . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Třída III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Třída IV – antagonisté Ca2+-kanálů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Nezařazená antiarytmika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antiarytmika učinná proti bradyarytmiím . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1.2 Kardiotonika – léčiva zvyšující stažlivost myokardu . . . . . . . . . . . . . ● Srdeční glykosidy, léčiva digitalisového typu . . . . . . . . . . . . . . . . ● Sympatomimetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Vazodilatancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Levosimendan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1.3 Léčiva užívaná při angině pectoris . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antiagregační léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antianginózní léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Nitráty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antagonisté Ca2+-kanálů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ β-antagonisté . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Ostatní antianginózní léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Léčba nestabilní AP – akutní formy ICHS . . . . . . . . . . . . . . . . . .

191 191 191 194 194 195 195 196 196 196 196 196 198 198 199 199 199 200 200 201 202 203 203

7.2 Antihypertenziva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2.1 Léčba hypertenze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Thiazidová diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Kličková diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Diuretika šetřící kalium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Sympatolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antagonisté α1-receptorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Agonisté α2-receptorů, centrálně působící antihypertenziva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antagonisté β1-receptorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Vazodilatancia přímo působící . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Dihydralazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Minoxidil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antagonisté Ca2+-kanálů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Vazodilatancia nepřímo působící . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ ACE-inhibitory (ACEI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Blokátory angiotenzinových receptorů typu I (AT1-blokátory) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2.2 Postupy léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.3 Farmakoterapie srdečního selhání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.3.1 Snížení nároků na myokard . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● ACE-inhibitory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antagonisté β-receptorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.3.2 Odstranění retence Na+ a vody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.3.3 Podpora kontraktility selhávajícího myokardu . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.4 Venotonika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

203 205 205 205 205 205 206 206

8

Hypolipidemika, antiobezitika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1 Hypolipoproteinemie, dyslipidemie; hypolipidemika . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1.2 Terapie hyperlipidemie a dyslipidemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Hypolipidemika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Statiny, blokátory 3-HMG-CoA-reduktázy . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Ezetimib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Pryskyřice – sekvestranty žlučových kyselin . . . . . . . . . . . . . . ○ Fibráty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Kyselina nikotinová . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Torcetrapib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2 Obezita, antiobezitika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.1 Léčba obezity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Sibutramin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Orlistat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Rimonabant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

213 213 213 216 216 216 216 217 217 217 217 217 218 218 218 218

9

Autakoidy (lokální hormony) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1 Histamin a antihistaminika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1.1 Histamin a jeho význam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1.2 Antihistaminika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● H1-antagonisté (H1-lytika) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● H2-antagonisté . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

221 221 221 222 222 224

206 207 208 208 208 208 208 208 208 209 209 210 210 210 211 212 212

● H3-antagonisté . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.2 Serotonin a antiserotoninergika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.2.1 Serotonin a jeho význam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.2.2 Látky ovlivňující receptory serotoninu (serotoninergní) . . . . . . . . . . ● Agonisté 5-HT-receptorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antagonisté 5-HT-receptorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.3 Bradykinin a antagonisté bradykininu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.4 Autakoidy odvozené od kyseliny arachidonové . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.4.1 Prostaglandiny (PG) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.4.2 Prostacyklin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.4.3 Tromboxany (TX) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.4.4 Leukotrieny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

224 224 224 225 225 225 225 226 226 227 227 227

10 Léčiva ovlivňující trávicí a močový trakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.1 Léčiva používaná k léčbě vředové choroby žaludku a duodena (antiulceróza) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.1.1 Snížení sekrece kyseliny chlorovodíkové parietálními buňkami sliznice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Léčiva snižující sekreci HCl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Blokátory protonové pumpy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Blokátory H2-receptorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Parasympatolytika – blokátory M1-receptorů v žaludku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.1.2 Neutralizace HCl již vytvořené . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antacida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.1.3 Tvorba ochranné vrstvy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.1.4 Antihelikobakterová léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2 Léčiva ovlivňující nauzeu a zvracení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.1 Emetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.2 Antiemetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3 Látky ovlivňující motilitu trávicího ústrojí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.1 Prokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.2 Spasmolytika trávicího ústrojí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Neurotropní spasmolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Parasympatolytika (antimuskarinové látky) . . . . . . . . . . . . . ○ Anticholinergika (antimuskarinové + antinikotinové látky) . . . . . . . . . . . . . . . ● Myotropní spasmolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Spasmoanalgetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Strategie léčby spasmolytiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4 Karminativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5 Deflatulencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.6 Probiotika, eubiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.7 Léčiva používaná k léčbě poruch vyprazdňování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.7.1 Projímadla – laxativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Projímadla zvyšující střevní obsah v tlustém střevě a změkčující stolici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Objemová projímadla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Projímadla změkčující stolici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Projímadla snižující absorpci vody a elektrolytů . . . . . . . . . . . .

229 229 229 231 231 231 231 231 231 231 231 232 232 232 233 233 233 233 233 233 234 234 234 234 234 235 235 235 235 235 236 236

○ Salinická projímadla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Osmotická projímadla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Projímadla zvyšující střevní motilitu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Alkaloidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Syntetická projímadla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.7.2 Léčiva působící proti průjmu – antidiaroika, obstipancia . . . . . . . ● Střevní adsorbencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Střevní antiseptika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Opioidy a příbuzné látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Ostatní obstipancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.8 Léčiva používaná k substituční léčbě . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.8.1 Acida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.8.2 Pankreatické enzymy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.8.3 Proteolytické enzymy (enzymoterapie) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.9 Léčba chronických zánětlivých střevních onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . 10.10 Antihemoroidalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.10.1 Místně působící antihemoroidalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.10.2 Celkově působící antihemoroidalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.11 Hepatoprotektiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.12 Léčiva u onemocnění žlučníku a žlučových cest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.12.1 Cholagoga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.12.2 Látky k rozpouštění žlučových kamenů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.13 Látky napomáhající hemostáze při akutním krvácení z GIT . . . . . . . . . . . 10.14 Látky určené k ovlivnění poruch a onemocnění močového traktu . . . . . . 10.14.1 Léčba močové inkontinence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Léčba urgentní a reflexní inkontinence . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Léčba stresové inkontinence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.14.2 Benigní hyperplazie prostaty (BHP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Selektivní inhibitory 5-α-reduktázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Blokátory α1-adrenergních receptorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Rostlinná léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.14.3 Antiseptika močových cest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Infekce dolních cest močových . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Infekce horních cest močových . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

236 236 236 236 236 237 237 237 237 238 238 238 238 239 239 239 239 240 240 240 240 241 241 241 242 242 242 242 243 244 244 245 245 245

11 Léčiva chorob dýchacích cest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2 Antiastmatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.1 Bronchodilatancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● β2-agonisté . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Krátkodobě účinná léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Dlouhodobě účinná léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antagonisté muskarinových receptorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Teofylin a deriváty (metylxantiny) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.2 Protizánětlivé látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Kortikosteroidy (glukokortikoidy) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antileukotrieny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3 Antitusika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.1 Antitusika kodeinového typu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.2 Antitusika nekodeinová . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

247 247 247 248 248 249 249 250 250 251 251 252 253 253 253

11.4 Expektorancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.5 Surfaktanty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

253 253

12 Léčiva ovlivňující hemostázu a trombózu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.1 Hemostáza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2 Léčiva podporující hemostázu při nadměrném krvácení – hemostatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2.1 Hemostatika účinná v destičkové fázi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2.2 Hemostatika účinná ve fázi koagulace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Hemostatika pro místní účinek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Hemostatika pro systémový účinek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Koagulační faktory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Vitamin K . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Protamin sulfát . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2.3 Hemostatika účinná ve fázi fibrinolýzy (při nadměrné aktivaci) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3 Léčiva působící proti trombóze – antitrombotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3.1 Antikoagulancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Heparin nefrakcionovaný . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Nízkomolekulární hepariny (LMWH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antitrombiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Perorální antikoagulancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Látky vážící Ca2+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3.2 Protidestičkové (antiagregační) látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Kyselina acetylsalicylová . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Ostatní protidestičkové léky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3.3 Fibrinolýza (trombolýza) a fibrinolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Fibrinolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Streptokináza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Urokináza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Tkáňový aktivátor plazminogenu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

255 255

13 Hormony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.1 Hypotalamické a hypofyzární hormony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.1.1 Hypotalamické hormony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Hormon uvolňující somatotropin (růstový hormon) . . . . . . . . . . ● Somatostatin (hormon inhibující uvolnění somatotropinu) . . . . ● Hormon uvolňující tyreotropin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Hormon uvolňující kortikotropin, kortikoliberin . . . . . . . . . . . . . ● Hormon uvolňující gonadotropin, gonadoliberin . . . . . . . . . . . . ● Hormon inhibující uvolnění prolaktinu – dopamin . . . . . . . . . . . 13.1.2 Hormony předního laloku hypofýzy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Somatotropin, růstový hormon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Tyreotropin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Adrenokortikotropin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Folikuly stimulující hormon, folitropin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Luteinizační hormon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Prolaktin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.1.3 Hormony zadního laloku hypofýzy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2 Hormony pankreatu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2.1 Inzulin; diabetes mellitus a antidiabetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

257 257 258 258 258 258 258 258 258 259 260 260 262 262 262 265 265 265 265 266 266 266 266 266 269 269 269 269 269 269 269 269 270 270 270 270 270 270 270 271 272 272 272

● ● ● ● ●

13.3

13.4

13.5 13.6

Diabetes mellitus 1. typu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diabetes mellitus 2. typu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Komplikace diabetu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperglykemické ketoacidotické kóma (u DM1) . . . . . . . . . . . . Antidiabetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Inzulin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Inzulinová analoga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Nová antidiabetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Perorální antidiabetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Nežádoucí účinky antidiabetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2.2 Metabolický syndrom (MS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2.3 Glukagon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormony kůry nadledvin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.3.1 Glukokortikoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Kortizol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Syntetické glukokortikoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.3.2 Mineralokortikoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormony štítné žlázy a antityreoidální látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.4.1 Tyroxin (T4) a trijódtyronin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Poruchy funkce štítné žlázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Hypertyreóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Hypotyreóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Léčba hypofunkce štítné žlázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Léčba hyperfunkce štítné žlázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antityreoidální látky (tyreostatika) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.4.2 Kalcitonin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormony příštítných tělísek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pohlavní hormony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.6.1 Ovariální hormony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Estrogeny a látky, které je ovlivňují . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Estradiol, estron, estriol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Parciální agonisté . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antiestrogeny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Inhibitory biosyntézy estrogenů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Gestageny (progesterony, progestiny) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Progesteron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Syntetické progestiny, deriváty 17-hydroxyprogesteronacetátu . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Syntetické progestiny, deriváty 19-nortestosteronu (nandrolon – anabolikum) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Atypické progestiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Hormonální antikoncepce pro ženy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Perorální hormonální antikoncepce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Parenterální antikoncepce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Přínos antikonceptiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Nežádoucí účinky antikonceptiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.6.2 Mužské pohlavní hormony – androgeny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Testosteron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Syntetické androgeny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antagonisté androgenních receptorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

272 272 274 274 274 274 278 279 280 282 282 283 284 284 285 286 288 288 288 290 290 290 292 292 292 292 293 293 293 293 293 295 295 296 296 296 296 297 297 297 297 298 298 298 299 299 300 300

13.7 Léčiva v regulaci homeostázy minerálů kostí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.7.1 Endogenní regulace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.7.2 Exogenní regulace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

300 301 301

14 Chemoterapie mikrobiálních a virových onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1 Chemoterapie antimikrobiálními látkami – antibiotiky . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.1 Účinek antibiotik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Determinace antibiotického účinku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Mechanismy účinku antibiotik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Druhy antibiotické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Indikace antibiotické léčby a jak si počínáme při výběru . . . . . ● Rozdělení antimikrobiálních látek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.2 Betalaktamová antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Peniciliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Peniciliny úzkospektré . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Peniciliny širokospektré . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Peniciliny potencované . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Cefalosporiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Monobaktamy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Karbapenemy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.3 Tetracykliny a chloramfenikol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Tetracykliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Chloramfenikol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.4 Aminoglykosidová antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.5 Vankomycin a teikoplanin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Vankomycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Teikoplanin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.6 Makrolidová antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.7 Polypeptidová antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.8 Klindamycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.9 Sulfonamidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.10 Chinolony, fluorochinolony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.11 Metronidazol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.12 Antimykobakteriální látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antituberkulotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Léčiva první volby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Alternativní léky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Látky k léčbě lepry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.13 Antimykotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antimykotika pro systémovou léčbu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Amfotericin B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Azoly a triazoly; echinokandiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Griseofulvin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Terbinafin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antimykotika pro lokální léčbu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.2 Antivirové látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.2.1 Antivirové látky používané proti chřipce a antiherpetické látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antivirové látky proti chřipce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antiherpetické látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

303 303 303 303 305 306 306 306 306 307 307 307 308 308 309 309 309 309 310 311 314 314 315 315 316 316 317 318 319 319 319 319 320 321 321 321 321 322 323 323 324 324 325 325 325

14.2.2 Antiretrovirové látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antiretrovirové látky k léčbě HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.2.3 Inhibitory HIV proteázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.2.4 Inhibitory virových DNA polymeráz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.2.5 Látky ovlivňující mediátory imunitní odpovědi – interferony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

327 327 327 327

15 Chemoterapie nádorových onemocnění – cytostatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.2 Cytostatická léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.2.1 Přehled cytostatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Alkylující a příbuzné látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Skupina bis (chloretyl) aminů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Deriváty nitrosomočoviny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antimetabolity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antagonisté kyseliny listové . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antagonisté purinů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antagonisté pyrimidinů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Rostlinné alkaloidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Rostlinné alkaloidy z barvínku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Taxany . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Podofylotoxiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antracykliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Bleomycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Hormony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Estrogeny, androgeny a antagonisté . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Glukokortikoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Ostatní cytostatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Sloučeniny platiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Asparagináza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Inhibitory topoizomerázy I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Prokarbazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Interferony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.2.2 Časté projevy orgánové toxicity cytostatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Myelotoxicita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Orální a gastrointestinální toxicita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Nefrotoxicita a urotoxicita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Neurotoxicita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Toxicita extravazálního podání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Kardiotoxicita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Infertilita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Teratogenní účinek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Sekundární malignita a mutagenní účinek . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.2.3 Cílená léčba v onkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

329 329 332 332 332 332 333 333 333 334 336 337 337 338 338 339 339 340 340 340 341 341 341 342 342 342 342 342 342 343 343 343 343 344 344 345 345 345

16 Imunomodulancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.1 Imunitní reakce – úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.1.1 Akutní zánětlivá a imunitní reakce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.1.2 Chronická zánětlivá a imunitní reakce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.1.3 Poruchy imunitní reakce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

347 347 347 347 348

328

16.2 Imunosupresiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.2.1 Imunosupresiva nespecifická . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Glukokortikoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Imunosupresiva zasahující do tvorby DNA . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Azathioprin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Cyklofosfamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Mykofenolát mofetil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Polyspecifické i.v. imunoglobuliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Protilátky proti T-lymfocytům . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.2.2 Imunosupresiva specifická . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Alergenová imunoterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3 Imunostimulancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3.1 Syntetické imunomodulátory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3.2 Bakteriální imunomodulátory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3.3 Produkty imunitního systému . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Transfer faktor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Cytokiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ○ Interferony (IFNα, IFNβ, IFNγ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

349 349 349 349 349 349 349 349 349 350 350 350 351 351 351 351 351 351 351

17 Antiprotozoární látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.1 Intestinální a vaginální protozoózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.2 Krevní a tkáňové protozoózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.2.1 Protozoózy nevyskytující se v Evropě . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.2.2 Protozoózy vyskytující se v Evropě . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Látky schizontocidní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ● Látky potlačující syntézu a využití kyseliny listové . . . . . . . . .

353 353 353 353 354 354 354

18 Audiovizuální učební pomůcky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

355

Seznam zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

357

Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

361

Rejstřík věcný . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

363

Rejstřík účinných látek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

371

*

Věnováno památce prof. MUDr. Vojtěcha Grossmanna, zakladatele hradecké farmakologické školy, nadšence pro farmakologii a nezapomenutelného učitele Prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc.

Předmluva

19

Předmluva Tato učebnice je určena posluchačům magisterského a bakalářského studia lékařské farmakologie (včetně klinické farmakologie) na vysokých školách zdravotnického zaměření. Jejím cílem je přispět k výuce textem pokud možno stručným, přehledným, nenáročným ani na svalovou sílu ani na finance, který by byl zároveň využitelný pro farmakoterapii, s níž se student setká u lůžka či v ambulanci. K rozhodnutí ujmout se tohoto nesnadného úkolu přispěla v neposlední řadě diskuse, která odezněla na sympoziu věnovanému výuce v rámci kongresu EACPT (Evropská Asociace Klinické Farmakologie a Terapie) uspořádaném v červnu 2005 v polské Poznani. Zkušení experti v čele s prof. Sjöquistem vystoupili s výzvou určenou vysokoškolským učitelům farmakologie: „Pište stručné texty odpovídající záměru pregraduální učebnice, nikoliv monografie.“ To se lehce řekne, ale hůře realizuje. Farmakologie expanduje prakticky do všech medicínských oborů, jejichž nedílnou součástí je farmakoterapie. Předkládá množství objektivních dat, názorů a hypotéz. Kontinuálně vyvíjí, hodnotí a představuje nová léčiva a ta obsoletní, překonaná zase vyřazuje. Je to nesmírně flexibilní proces. Učitel farmakologie musí data sledovat, třídit a často zjednodušovat, a to v širokém záběru. Proto si ani tento text neklade za úkol obsáhnout všechno. Stať věnovaná obecné farmakologii by měla být pro studenta metodologickým návodem. Speciální farmakologie předpokládá souběžné využívání databází, např. Automatizovaného informačního systému léčivých přípravků (AISPL), databáze PubMed, Micromedex. To není chiméra. Před několika lety všechny ústavy farmakologie lékařských fakult Univerzity Karlovy obdržely v rámci sdruženého projektu MŠMT ČR dotaci určenou pro vybudování výukových učeben vybavených moderní audiovizuální technikou. Proto všichni studenti mají možnost se s moderními informačními zdroji seznámit a pracovat s nimi. Vybavily se rovněž ústavy moravské. Ke studiu neslouží výhradně tištěný zdroj. A tištěný zdroj není vyčerpávající studnicí vědomostí, ani být nemůže. Učebnice je věnována farmakologii, nicméně snažili jsme se o interdisciplinární přístup. Využili jsme laskavosti konzultantů, kterým bych ráda vyslovila poděkování: a to doc. MUDr. Janu Čápovi, CSc., MUDr. Jiřímu Grimovi, Ph.D., prof. MUDr. Janu Libigerovi, CSc., doc. MUDr. Dagmar Slížové, CSc., doc. MUDr. Aleně Šmahelové, Ph.D., a prof. MUDr. Luboru Vokrouhlickému, DrSc. Mimořádný dík patří především recenzentům prof. MUDr. Miloslavu Kršiakovi, DrSc., a MUDr. Josefu Šedivému, CSc., kteří svými připomínkami a náměty významně přispěli ke kvalitě i přehlednosti textu. Zvláštní ocenění patří Haně Kalhousové, která vypracovala naprostou většinu obrázků, ať na základě originálních nápadů, nebo kreativním přispěním k náčrtku, nápadu nebo předloze. Několik originálů PhDr. Josefa Bavora svědčí o vysoké profesionalitě autora. V neposlední řadě poděkování patří i časopisu Remedia, který nabídl své dokonalé ilustrace. Ač studenty nazývána „telefonním seznamem“, je farmakologie velmi zajímavou a inspirující disciplínou, někdy až s detektivní příchutí. Přáli bychom si, aby i tento text k Vašemu podobně pozitivnímu názoru přispěl. Za autory

Prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc.

Obecné principy ve farmakologii

1

21


1.1 Úvod FARMAKOLOGIE je vědní disciplína, která se zabývá zamýšlenými i nežádoucími účinky léčiv na živý organismus, jejich mechanismy a také osudem účinných látek v organismu. Farmakologie úzce spolupracuje s toxikologií (pokud je léčivo zdrojem intoxikace) a s veterinární farmakologií. Znalosti farmakologie jsou nezbytným základem pro farmakoterapii. FARMAKOTERAPIE: využití léčiva při léčbě nemocných. FARMAKOKINETIKA: účinná látka po podání putuje v tělesných systémech (je roznášena krví, přestupuje do tkání, je eliminována příslušnými orgány). Tento proces můžeme matematicky popsat, stanovujeme-li účinnou látku v tělesných tekutinách v závislosti na čase po podání s využitím farmakokinetiky. FARMAKODYNAMIKA: na cestě organismem molekuly účinné látky doputují do cílové struktury a naváží se specificky na vazebná místa selektivních molekul, které je přijímají (recipují), proto se nazývají receptory. Má-li látka schopnost receptor aktivovat, pak spouští postreceptorové děje, které zprostředkují odpověď buněčnou. Možné jsou i jiné než receptorové mechanismy. Následuje změna funkce (odpověď) na úrovni tkáňové a systémové. Těmito ději se zabývá farmakodynamika. S trochou nadsázky se traduje (upraveno), že dynamika popisuje to, co způsobuje účinná látka tělu, a kinetika to, jak tělo zachází s účinnou látkou.

1.2 Léčivo, léčivý přípravek LÉČIVO: pojem zahrnuje léčivé látky i jejich směsi a také léčivé přípravky, které jsou určeny k podání lidem nebo zvířatům. Léčivé přípravky (LP) jsou látky nebo jejich kombinace určené k léčení nebo předcházení nemocem, ke stanovení diagnózy nebo k obnově, úpravě či ovlivnění fyziologických funkcí, a to u lidí nebo zvířat. LP jsou většinou vyráběné hromadně (HVLP) farmaceutickým průmyslem. Jsou produkovány v šaržích. Šarží se rozumí množství LP vyrobených v jednom výrobním cyklu. Základním znakem šarže je její stejnorodost. Malý počet LP je připravován individuálně v lékárně (IPL). LP připravený k vydání do rukou nemocného musí být řádně označen (účinná látka, složení, výrobce, dávka, exspirační doba aj.). Dávkování pro daného nemocného obvykle kontroluje a vypisuje magistr, a to na jedné ze stran obalu (nebo na štítku) podle doporučení, které lékař vyznačil na receptu. LP je vybaven předepsanou příbalovou informací pro nemocného. Názvy: každá fyzikálně a chemicky definovaná účinná látka dostává svůj oficiální generický název (kromě názvu chemického), a to jakmile se prokáže její potenciál pro bezpečnou a účinnou terapii. Generické názvy se navrhují většinou jednotně (v celosvětovém měřítku) a také účelně, tj. tak, aby název řadil účinnou látku do určité farmakodynamické skupiny.

22

Farmakologie

Například přípona -olol: betasympatolytika; -tidin: H2-antihistaminika; -mycin (-micin): makrolidová a aminoglykosidová antibiotika apod.

Schvaluje je mezinárodní nomenklaturní komise. Význam generického názvu: generický název umožňuje sestavit jednotný přehled účinných látek pro lékopis*. Je používán v odborných publikacích. V řadě zemí slouží k předepisování LP (umožní farmaceutovi vybrat vhodné varianty). V případě, že léčivo je dostupné na farmaceutickém trhu, pak je označováno názvem obchodním (platí i pro kombinace s jinými léčivy). Jako příklad poslouží antihypertenzivum (ACE-inhibitor) ramipril (generický název) a Amiprilan, Miril, Piramil, Tritace (obchodní názvy). Zatímco generický název bývá jeden, obchodní názvy se mění podle vstupu výrobce na farmaceutický trh.

1.3 Farmakodynamika Účinná látka vyvolá v organismu změny na úrovni molekulární, buněčné, tkáňové a systémové.

1.3.1 Účinky na molekulární úrovni Látka podaná do organismu může vyvolat účinek vlivem svých fyzikálně-chemických vlastností, např. těkavé látky rozpustné v tucích se rychle dostávají do CNS a vyvolávají bezvědomí – narkózu. Ve většině případů však účinek léčiv závisí na existenci selektivní cílové molekuly – receptoru – která recipuje (přijímá) takovou molekulu látky – ligand. Molekula ligandu odpovídá svou konfigurací vazebnému místu receptoru – je selektivní, váže se na vazebné místo receptoru specifickou vazbou. Po navázání ligandu může, ale nemusí být receptor aktivován. Receptorem bývají nejčastěji proteiny. Nejlépe popsány jsou regulační proteiny, které zprostředkovávají vliv endogenních mediátorů, autakoidů a hormonů. Jinou skupinou důležitou pro účinek jsou enzymy (např. dihydrofolátreduktáza pro metotrexát), strukturální proteiny (tubulin pro protizánětlivé látky) nebo nukleové kyseliny (DNA pro alkylující cytostatika) aj. Většina receptorů je prostřednictvím biochemických mechanismů napojena na buněčné komponenty, které zprostředkovávají buněčnou odpověď za předpokladu, že byla dosažena efektivní (účinná) koncentrace ligandu (obr. 1.1). Pokud se interakcí ligand–receptor spouští vzájemně propojené a na sebe navazující děje (kaskády dějů), pak se označují jako transdukce (viz dále). ● Kvantitativní aspekty interakce léčivo–receptor Molekula látky – ligand – se váže reverzibilně konstantní rychlostí na selektivní vazebné místo receptoru a dává vznik komplexu ligand–receptor. Je-li receptor aktivován, pak se spouští buněčná odpověď (postreceptorové děje). Ligand, který receptor aktivuje, je agonistou.

* V současné době u nás platí Český lékopis 2005 (ČL 2005) Pharmacopoea BOHEMICA MMV.


23

Obr. 1.1 Specifická a nespecifická vazba ligandu Obrázek demonstruje příklad receptoru, který je uložen v lipidové dvouvrstvě biomembrány. Na receptor se váže ligand, jehož konfigurace odpovídá vazebnému místu receptoru (je selektivní), váže se specificky. Ligand se může vázat nespecificky (na nespecifické vazebné místo, tj. farmakologicky němé).

Interakci mezi receptorem a agonistou lze znázornit následovně: [R] + [A]

k+1

[AR]

[AR]*

k–1 [AR] komplex agonista–receptor [AR]* aktivovaný receptor

Odpověď je zprostředkována efektorem nebo buněčnou transdukcí. Pro farmakologii jsou důležité ty účinné látky, které navozují odpověď závislou na dávce nebo koncentraci. Vztah mezi efektivní koncentrací (v místě účinku) agonisty a odpovědí charakterizuje křivka dávka–účinek (dose-response curve) (obr. 1.2). Křivka dávka–účinek umožňuje analyzovat vlastnosti komplexu „agonista–receptor“. Afinita ligandu k receptoru je schopnost navázat se na vazebné místo selektivního receptoru. Je definována jako dávka (koncentrace), která vede k polovičnímu účinku z možného maxima – ED50 (EC50) (obr. 1.2, 1.3). Afinita je tím vyšší, čím nižší dávky (koncentrace) je třeba k navození odpovědi. Vnitřní aktivita (označovaná řeckými písmeny) je schopnost aktivovaného komplexu agonista–receptor vyvolat odpověď. Navodí-li látka A maximální možnou odpověď (Emax), pak její vnitřní aktivita α = 1, látka A je plným agonistou. Parciální agonista (dualista): pokud je odpověď nižší, např. poloviční (obr. 1.3, látka C), pak její vnitřní aktivita γ = 0,5. Látka C je parciální agonista. Parciální agonista se

24

Farmakologie

Obr. 1.2 Kvantitativní křivka dávka–účinek Vyjádříme-li dávku nebo koncentraci v logaritmické stupnici (osa x) a účinek v absolutních nebo relativních hodnotách (% maximálního účinku) v lineární stupnici (osa y), pak vztah mezi oběma proměnnými bude vyjádřen esovitou křivkou dávka–účinek. Křivka mívá lineární průběh v úseku odpovídajícím 30–70 % maximálního účinku.

chová „obojetně“. V nepřítomnosti plného agonisty působí jako agonista. V přítomnosti plného agonisty se chová jako antagonista, protože neumožní uplatnit vnitřní aktivitu plného agonisty. Antagonista: některý z ligandů může obsadit vazebné místo receptoru, ale jeho vnitřní aktivita je nulová, receptor není aktivován. Ligand nedovolí, aby byl receptor aktivován agonistou, chová se jako antagonista. Antagonisty lze rozlišit podle schopnosti modifikovat křivku dávka–účinek agonisty (obr. 1.4a, b). Je-li křivka agonisty v celém rozsahu posunuta doprava, je antagonista kompetitivní (soutěživý). Antagonista soutěží s agonistou o stejné vazebné místo receptoru. Blokádu receptoru kompetitivním antagonistou je možno zrušit vyšší koncentrací (dávkou) agonisty. Například atropin je kompetitivním antagonistou acetylcholinu na M-receptoru.

Pokud křivka agonisty v přítomnosti antagonisty nemění svou polohu, nedosahuje však Emax, jde o antagonistu nekompetitivního. V tomto případě antagonista obsazuje jiné vazebné místo než agonista, avšak vede ke konformačním změnám, které brání agonistovi receptor obsadit nebo jej aktivovat.


25

Obr. 1.3 Plný a parciální agonista Vnitřní aktivita látky A a B dosahuje maxima (α i β = 1), oba ligandy jsou agonisty plnými. Vnitřní aktivita látky C je poloviční (γ = 0,5), proto se označuje jako agonista parciální – částečný (dualista). Jaká je afinita? K dosažení polovičního účinku látky A je třeba 10 mg, zatímco v případě látky B až 100 mg. Afinita látky B (schopnost obsadit receptor) je nižší, ačkoliv jde o plného agonistu. Afinita látky C je nejvyšší.

Blokáda receptoru může trvat déle než eliminace antagonisty, nebo receptor může být blokován nevratně. Například odpověď na blokádu α-receptorů fenoxybenzaminem (pokles krevního tlaku) přetrvává dlouhodobě (48 h), ačkoliv léčivo bylo již eliminováno.

● Klasifikace receptorů (obr. 1.5) ● Typ 1: receptory (ionotropní) jsou spřaženy s iontovými kanály buněčné membrány. Ovlivňují tok iontů kanály a uplatňují se zejména v rychlé sympatické transmisi (nikotinové N-receptory). ● Typ 2: receptory (metabotropní, např. muskarinové M-receptory, adrenergní β-receptory) spřažené s G-proteinem. Aktivace nebo inhibice G-proteinu moduluje aktivitu enzymatických systémů, odpovědných za následující transdukční komponenty: cyklické nukleotidy (cAMP), diacylglycerol a inositoltrisfosfát. ● Typ 3: receptory představované proteinkinázou, jejíž aktivace umožňuje kontrolu mnoha buněčných funkcí (např. tvorbu a uvolňování zánětlivých mediátorů, buněčný růst apod.). ● Typ 4: receptory regulující genovou transkripci (jsou uloženy v jádře i cytoplazmě, mezi ligandy patří např. steroidní hormony, hormon štítné žlázy a vitamin D). Počet receptorů: receptory jsou flexibilní komponentou buňky, jejich počet se může vlivem různých stimulů zmenšovat nebo zvětšovat. Je-li mediátor v nadbytku, pak se počet aktivních receptorů snižuje (down-regulation), zatímco v případě deficitu chemického

26

Farmakologie

Obr. 1.4a Antagonisté A. Kompetitivní antagonista soutěží s agonistou o vazebné místo receptoru (konfigurace obou odpovídá vazebnému místu). B. Nekompetitivní antagonista se váže na jiné (alosterické) vazebné místo a vede k receptorovým konformačním změnám, které brání obsazení receptoru nebo znemožňují jeho aktivaci agonistou. Na obrázku se agonista sice navázal na receptor, ale v přítomnosti nekompetitivního antagonisty (vázaného na alosterickém místě) postrádá schopnost receptor aktivovat. Předpokládá se, že tento mechanismus interakce hraje úlohu v anxiolytickém, hypnotickém, antikonvulzivním nebo spasmolytickém účinku řady léčiv, a to alosterickou interakcí na vazebných místech v blízkosti GABA-receptoru a chloridového kanálu (viz kapitola 3).

mediátoru se počet aktivních receptorů zvyšuje (up-regulation). Down-regulace receptorů v membráně se uskuteční jejich zanořením (internalizace – endocytóza). Některé z nich jsou později reutilizovány, jiné se musí vytvořit „de novo“. Vlastnosti receptorů: také vlastnosti receptorů se mohou měnit se změnami fyziologických podmínek. Například desensitizací, tj. chemickou modifikací (např. fosforylací terminálního karboxylu v případě β-receptoru) receptor pozbývá schopnosti být aktivován.

1.3.2 Odpověď na úrovni tkání a systémů Aktivace nebo blokáda receptoru se projeví měřitelnou změnou funkcí: – stimulace: zvýšení dané funkce ve fyziologických mezích; – excitace: zvýšení funkce nad fyziologickou mez, s event. nevratnými změnami, dosáhne-li značné intenzity; Například kofein v jednorázové dávce 0,2–0,5 g odstraňuje pocit ospalosti a únavy (stimulace), v dávkách několikanásobně vyšších vede ke křečím v důsledku excitace CNS.


27

A

B

Obr. 1.4b Křivka dávka–účinek agonisty v přítomnosti kompetitivního antagonisty (A) a nekompetitivního antagonisty (B) Křivka dávka–účinek agonisty je v přítomnosti kompetitivního antagonisty posunuta doprava, zatímco v přítomnosti nekompetitivního antagonisty se snižuje Emax agonisty. – inhibice: snížení funkce opět ve fyziologických mezích; – paralýza: potlačení funkce pod fyziologickou mez. Například analgetika narkotického typu (morfin) v jednorázové terapeutické dávce tlumí silnou bolest. Při vysoké dávce paralyzují respirační centrum.

paralýza inhibice – + stimulace excitace

Předchozí kapitola byla věnována aktivaci nebo blokádě receptoru a následné buněčné odpovědi. Touto cestou jsou vyvolány změny na úrovni tkáňové a systémové.

28

Farmakologie

Obr. 1.5 Druhy receptorů podle struktury a mechanismů účastnících se přenosu signálu přes membránu a intracelulárně

Například kyselina acetylsalicylová blokuje enzym cyklooxygenázu (molekulární úroveň). Blokádou enzymu se inhibuje syntéza prostaglandinů a tromboxanu A2 (buněčná odpověď). V trombocytech je inhibována agregace trombocytů, v zánětlivém ložisku je tlumena intenzita zánětlivé reakce (tkáňová odpověď), antiagregační vliv zastavuje tvorbu bílého trombu, protizánětlivý účinek přináší úlevu od bolesti a zvyšuje hybnost (systémová odpověď, v níž se zapojuje více orgánů včetně reflexních reakcí).

Z časového hlediska bývá buněčná odpověď rychlá, odpověď systémová se může dostavit opožděně. Warfarin blokuje rychle reduktázu epoxidové formy vitaminu K (molekulární úroveň) a tím inhibuje tvorbu koagulačních faktorů II, VII, IX a X schopných aktivace (tkáňová odpověď). Nástup antikoagulačního (antitrombotického) účinku (systémová odpověď) se dostaví za 2–3 dny (dokud se nespotřebují koagulační faktory závislé na vitaminu K, které dosud kolují v krvi).

1.3.3 Klinická odpověď (reakce) na podaný LP Existuje řada faktorů, které mohou odpověď významně ovlivnit na kterékoliv úrovni, a to zejména v klinických podmínkách. V případě léčby kyselinou acetylsalicylovou se po předchozí senzibilizaci může u nemocného vyprovokovat alergická reakce, tj. kvalitativně odlišná reakce počínaje banální kopřivkou až po


29

anafylaktický šok. Snížení tělesné teploty po podání kyseliny acetylsalicylové se dostaví jen v případě horečky. Současně podávaná potrava neovlivní antiagregační účinek (periferní mechanismus vyžadující nízkou dávku), zatímco redukuje účinek analgetický (centrální účinek po vyšší dávce).

Faktorům, které ovlivňují výslednou – klinickou odpověď nemocného na LP, budeme věnovat pozornost v příští kapitole.

1.4 Farmakokinetika FARMAKOKINETIKA se zabývá matematickým popisem osudu léčiv v organismu v čase po podání. Vychází z časového průběhu koncentrací léčiv a jejich metabolitů v biologických tekutinách. Kvantitativně a kvalitativně popisuje farmakokinetické děje, tj. absorpci, distribuci, metabolismus a exkreci léčiv (obr. 1.6) a vztah těchto dějů k farmakologické (terapeutické, nežádoucí) reakci na LP. K vyvolání odpovědi je nezbytné, aby farmakologicky aktivní látka (léčivo a/nebo jeho aktivní metabolit) byly dostupné v blízkosti receptorů cílové tkáně. Pokud se účinná látka nepodá přímo do krve – intravenózně nebo intraarteriálně – musí se nejprve absorbovat z místa podání (např. z trávicího systému, svalu, podkoží) do krve. Poté je léčivo transportováno krví, a to ve formě volné nebo vázané na plazmatické proteiny či krevní buňky a vstupuje do cílových orgánů a tkání – podléhá distribuci. Z krve do tkání se distribuuje pouze látka volná. I v orgánech a tkáních je léčivo přítomno ve volné formě (rozpuštěno v extracelulární nebo intracelulární tekutině) nebo ve formě vázané. Vázat se může na farmakologické receptory a následně vyvolat odpověď. Na receptory se váže jen malé množství léčiva. Kvantitativně významnější podíl z dávky léčiva může být vázán na různé struktury organismu, které se na účinku nepodílejí. Pokud má vazba dlouhodobější charakter a je vázáno významné množství léčiva, označujeme vazbu jako depotní. Depotní vazba může podstatně prodloužit pobyt léčiva v těle (arzen ve vlasech). V metabolicky aktivních orgánech, zejména v játrech, střevě, plicích a ledvinách, může určitý podíl léčiva podléhat metabolickým přeměnám – biotransformaci. Také metabolity se nacházejí v plazmě, v krevních buňkách a ve tkáních ve formě volné či vázané. Metabolická přeměna na neúčinné produkty a exkrece léčiv a metabolitů jsou vnímány jako eliminace.

1.4.1 Obecné zákonitosti pohybu léčiva v těle Pohyb léčiva v těle se řídí obecnými zákonitostmi, které jsou dány vlastnostmi léčiva a také vlastnostmi organismu (např. existencí bariér, které se léčivu stavějí do cesty). Které obecné zákonitosti určují kinetiku léčiva v čase po podání? – Fyzikální a chemické vlastnosti léčiva – Vlastnosti biomembrán a prostup léčiv – Vazebnost – schopnost tvořit vazby s různými tělesnými strukturami

30

Farmakologie

Obr. 1.6 Farmakokinetické děje ● Fyzikální a chemické vlastnosti léčiva Například velikost molekuly léčiva a její tvar, rozpustnost ve vodě a v tucích, nebo schopnost disociovat v závislosti na pH prostředí rozhodují o typu transportu přes biomembránu a o kinetice léčiva. ● Vlastnosti biomembrán a prostup léčiv Prostup (transport) léčiv biomembránami se děje pasivní difuzí, filtrací, aktivním transportem a pinocytózou (obr. 1.7).

° Pasivní difuze Je nejčastějším mechanismem transportu pro léčiva rozpustná v tucích (lipofilní). Hnací silou je rozdíl koncentrací volného léčiva na obou stranách biomembrány. Významný počet léčiv se chová jako slabé elektrolyty (slabé kyseliny nebo zásady), tj. disociují v závislosti na pH prostředí a pKA (pKA je pH, při kterém je 50 % molekul elektrolytu ve formě disociované). Disociovaná forma se stává méně rozpustnou v tucích (méně lipofilní). U slabých kyselin je v prostředí s pH nižším než pKA potlačena disociace, čímž se zvýší rozpustnost v tucích a elektrolyt může být pasivní difuzí snáze transportován přes biomembránu. Například proto u léčiv – slabých kyselin (pKa 3 až 7,5) nebo zásad (pKa 6 až 10) s ionizovatelnou molekulou – závisí proces tubulární reabsorpce na vztahu mezi pH moče a pKa (podle Henderson-Haselbachovy rovnice). Tubulární reabsorpce léčiv – slabých kyselin – klesá v alkalické moči a jejich renální exkrece se zvyšuje, zatímco z moči s nízkým pH se reabsorpce zvyšuje. Například metotrexát (slabá kyselina) se v kyselém pH moče může reabsorbovat z tubulů zpět do krve a přispět k nežádoucím reakcím v důsledku vysoké plazmatické koncentrace, zatímco zvýší-li se pH


31

Obr. 1.7 Transport látek přes lipoidní biomembránu „Tekutý mozaikový model“ membrány považuje biomembránu za dvouvrstvu fosfolipidů, jejíž lipofilní části jsou obráceny k povrchu membrány, hydrofilní pak tvoří vnitřek membrány. Slabé intermolekulární vazebné síly dovolují molekulám fosfolipidů relativně volný pohyb. Cholesterolové molekuly v hydrofobních částech fosfolipidů ovlivňují tekutost membrány, jež dovoluje průnik látek lipofilních. Představujeme si, že se lipofilní látky při průchodu biomembránou v lipofilní vrstvě rozpustí. Do fosfolipidové dvouvrstvy jsou zasazeny bílkoviny. Ty, které prostupují biomembránou, plní funkci pórů, jimiž pak pasivně i aktivně pronikají molekuly látek rozpustných ve vodě. Pro aktivní transport je důležitá přítomnost přenašečů.

moče na stranu alkalickou, látka je více disociována, stane se více rozpustnou ve vodě a rychleji se vylučuje močí. Důsledkem může být terapeuticky nedostatečná plazmatická koncentrace.

○ Filtrace Je určena pro léčiva rozpustná ve vodě. Děje se přes póry v biomembráně a závisí na velikosti póru a velikosti a tvaru molekuly látky. Probíhá zejména v ledvinných glomerulech a kapilárách (průměr póru 3–4 nm), zatímco je velmi omezena v buněčné membráně (průměr póru 0,4 nm). Filtrací neprocházejí velké molekuly (léčiva vázaná na plazmatické bílkoviny). ○ Nosičový a aktivní nosičový transport Probíhá prostřednictvím nosičů přítomných v biomembráně. Léčivo vytváří s nosičem komplex, který je přenesen na opačnou stranu biomembrány, nosič se vrací zpět. O vazbu na nosič mohou látky soutěžit.

32

Farmakologie

Pokud se transport uskuteční po koncentračním spádu, bez nároku na dodání energie, pak jde o usnadněnou difuzi. Aktivní transport (funkce sodíkové pumpy – Na+K+ATP-ázy) probíhá proti koncentračnímu spádu a s dodáním energie. Mezi nosiči vzbuzuje pozornost P-glykoprotein. Jde o transmembránovou pumpu, která zajišťuje eflux (výstup) cizích látek z buňky. Má význam jak pro exkreci toxinů z potravy, potenciálně toxických produktů z ovzduší včetně kancerogenů, tak pro farmakoterapii. Je exprimován také v nádorových buňkách a může se podílet na vývoji sekundární rezistence nádoru vůči cytostatické chemoterapii.

○ Pinocytóza Umožňuje transport velkých molekul vytvořením výchlipky biomembrány. Výchlipka zachytí molekulu látky, vytvoří vakuolu, s jejíž pomocí se molekula transportuje na opačnou stranu biomembrány. Tento druh transportu byl prokázán zejména v placentě a v některých segmentech střeva. ● Vazba léčiva Může být důležitá: ● pro kinetiku – vazba na krevní bílkoviny a buňky (vazba transportní – distribuuje látku nebo metabolit v systémovém řečišti). Jiným příkladem je vazba na buněčné struktury, kde se může tvořit určitá rezerva (vazba depotní) a tím nepřímo ovlivní pobyt léčiva v těle (tetracykliny vázané na hydroxyapatit zubů a kostí), ● pro farmakodynamiku (vazba na receptory). Schopnost léčiva tvořit vazby je charakterizována počtem vazebných míst, silou vazby (tab. 1.1) a poměrem vázané a volné frakce léčiva (tab. 1.2). Tab. 1.1 Síla vazby vyjádřená jako množství energie, kterou je třeba vynaložit, aby byla vazba rozbita Základní druhy vazby léčiva

Energie (kJ/mol)

kovalentní vazba

200–400

elektrovalentní, iontová (pro elektrolyty) vazba

20

dipólová (pro cukry) vazba

8

polární vazba

2

Tab. 1.2 Vázaná frakce vybraných léčiv v krvi Léčivo

Frakce vázaná v krvi (v % celkového množství léčiva – vázaného i volného)

ampicilin

10–20

tetracyklin

65

warfarin

90–97

Význam některých vazeb v těle: ● Vazba kovalentní podmiňuje dlouhodobé až ireverzibilní (nevratné, trvalé) účinky, které mají význam spíše pro toxikologii.


33

Například vazba orgánofosfátů (nervově paralytické látky) na acetylcholinesterázu vede ke znehodnocení tohoto enzymu a k dlouhodobým cholinomimetickým účinkům.

● Vazba na plazmatické bílkoviny (albuminy, glykoproteiny, lipoproteiny) vede ke vzniku komplexů s velkou molekulou, které nemohou pronikat biomembránami. Je nespecifická (farmakologicky němá), reverzibilní (dočasná), dynamická a kompetitivní. Přívlastek „dočasná a dynamická“ znamená, že s distribucí volné frakce z krevního řečiště do tkání se plynule uvolňují další molekuly z vazby na plazmatické bílkoviny tak, aby se neustále obnovovala dynamická rovnována mezi volnou a vázanou frakcí: L + P ↔ LP L – volné léčivo, P – bílkovina, LP – komplex léčiva + bílkovina Kompetitivní charakter vazby znamená, že léčiva s vysokou vazebností mohou o vazbu na plazmatickou bílkovinu soutěžit. Pokud byl počet vazebných míst saturován, pak může docházet k významnému nárůstu volné frakce léčiv a k neúměrnému vystupňování terapeutického účinku až k toxicitě (sulfonamidy vs. warfarin). ● Vazba na krevní buňky, event. kinetika určitých léčiv v krevních buňkách je pokládána za model procesů, které se odehrávají v cílové tkáni (vstup – influx, výstup – eflux, aktivace na účinné metabolity). Takový model je možno prakticky využít. Například metotrexát užívaný při maligních onemocněních a těžké psoriáze vstupuje do intracelulárního prostoru, kde blokuje určité enzymy nutné k tvorbě nukleotidů. Zároveň se bioaktivuje metabolickou přeměnou na vysoce účinné polyglutamáty. Nízká koncentrace intracelulárních polyglutamátů metotrexátu predikuje nedostatečný účinek a zároveň může upozornit na skutečnost, že se nemocný neřídí doporučeními lékaře (LP neužívá pravidelně v předepsané dávce podle návodu lékaře). Nespolupráce se označuje obecným termínem „non-compliance“. Dá se prokázat pomocí erytrocytů.

● Vazba ve tkáních – depotní. Tetracyklinová antibiotika se váží na hydroxyapatit v zubech (1. i 2. dentice) a kostech. Důsledkem je diskolorace a zvýšená kazivost zubů, porucha růstu dlouhých kostí. Podání těchto antibiotik je proto kontraindikováno v těhotenství a u dětí do 8 let. ● Vazba na receptory je popsána v oddílu věnovaném farmakodynamice.

1.4.2 Farmakokinetické děje ● Absorpce ABSORPCE je definována jako transport rozpuštěného léčiva z místa podání do krve. Uplatňuje se u všech způsobů podání s výjimkou intravenózního a intraarteriálního. Rychlost a mohutnost absorpce záleží na místě a cestě podání. Způsoby a cesty podání léčiva: ● Lokální (místní) podání je určeno pro místní účinek (v místě podání). Takto se podávají roztoky, emulze, suspenze, zásypy, masti, pasty, které se aplikují na kůži, sliznice (oko, nos) nebo do tělních dutin. Absorpce (do krve), lze-li ji prokázat, dosahuje nízkého stupně, ale je třeba ji brát v úvahu jako příčinu možných nežádoucích systémových reakcí za abnormálních podmínek.

34

Farmakologie

Například kůže novorozenců je pro transport léčiv podaných místně více propustná. V takovém případě může plazmatická koncentrace vstřebané látky dosáhnout hodnoty, která se projeví systémovými farmakologickými účinky, např. účinek glukokortikoidů podaných v masti, aplikované na větší plochu kůže.

● Celkové podání je určeno pro systémový účinek, který se týká celého tělesného systému nebo jeho částí. Systémový účinek je dán rychlostí absorpce a podílem podané dávky, který byl vstřebán do systémového oběhu. Podle místa vstupu může být: enterální (do trávicího systému), a to per os (perorální, ústy) a per rectum (perrektální, do konečníku). Ostatní cesty podání jsou parenterální (s obejitím trávicího systému). ○ Enterální cesty podání – Podání ústy, perorální, je přirozenou cestou. Účinek se obvykle projeví do 30 minut. Léková forma (tablety, tobolky) se v GIT rozpadne a uvolní účinnou látku, která se rozpustí v trávicích šťávách a při kontaktu se sliznicí GIT (největší absorpční plochu představuje tenké střevo) se absorbuje. Nejčastějším transportem je pasivní difuze. Látky silně disociované a v tucích nerozpustné se vstřebávají málo. Léčivo se vstřebává do portálního řečiště, bývá extrahováno játry, kde se metabolizuje. Z hepatocytu se dostává zpět do sinusoidů a posléze do systémového řečiště. V ledvinách podléhá exkreci. Některá léčiva (metabolity) z hepatocytu přecházejí do žluče. Žlučí se dostávají zpět do GIT, kde se mohou za určitých podmínek reabsorbovat do portálního řečiště. Například u metabolitů – konjugátů – se tak stane po odštěpení zbytků kyseliny glukuronové, sírové aj. na základě enzymatické aktivity střevních bakterií. Důsledkem je zvýšení plazmatické koncentrace mateřské látky v systémové krvi s každým novým enterohepatálním cyklem účinné látky (obr. 1.8).

– Podání bukální (do prostoru mezi tváří a dásní formou tablety) dává podobné výhody jako podání sublinguální. – Podání per rectum (do konečníku, čípky, klyzma): přibližně polovina dávky se dostává do dolní duté žíly, druhá polovina do portálního oběhu. Účinek je rychlejší a silnější ve srovnání s podáním ústy. ○ Parenterální cesty podání

– Podání intravenózní (i.v. – injekce, infuze), celá dávka podaného léčiva se dostává přímo do žilního oběhu, absorpce chybí. Určitá frakce léčiva může být extrahována a podléhat účinku prvního průchodu plícemi. Při rychlé aplikaci se vytváří „koncentrační vlna“, která může převýšit požadovanou terapeutickou koncentraci a vyvolat intenzivní až nežádoucí reakci. Například vankomycin při i.v. podání jako bolus vyplavuje nealergickým mechanismem histamin z mastocytů. Důsledkem je „red man syndrom“ (syndrom rudého muže) podle zarudnutí horní poloviny těla a s rizikem kolapsu. Proto se vankomycin podává v 60minutové infuzi.

Po i.v. podání se účinek dostavuje do 2 minut. Poznámka: Požadavky na lékovou formu pro i.v. podání – léčivo musí být dokonale rozpuštěno ve vodě. Roztok bývá obvykle izotonický (hypertonického roztoku se používá např. k léčbě edému,


35

Obr. 1.8 Enterohepatální cirkulace Některá léčiva jsou v hepatocytech metabolicky přeměněna. Metabolity a částečně i mateřská látka přecházejí zpět do sinusoidů a do systémového řečiště. Vylučují se ledvinami. Další podíly se vylučují žlučí do GIT, kde je metabolit (konjugát) činností bakterií dekonjugován a reabsorbován zpět do portálního řečiště, aby opětovně podstoupil tentýž cyklus. Do systémové krve unikne jen část z podílu mateřské látky a metabolitu, který se s opakováním cyklu neustále zmenšuje. Důsledek je přetrvávání plazmatické koncentrace mateřské látky. hypotonický roztok způsobuje hemolýzu), musí být apyrogenní a sterilní. Jako rozpustidlo se používá Aqua pro injectione, Aqua pro infusione.

– Podání intraarteriální (i.a.) je podobné předchozímu s tím rozdílem, že v cílovém orgánu lze účinnou koncentraci navodit rychle a beze ztrát způsobených extrakcí orgány. Takto se podávají např. vazodilatancia při tepenné embolii nebo rtg-kontrastní latky k zobrazení arteriálního řečiště. Cytostatika s vysokou jaterní extrakcí se podávají do a. hepatica k ovlivnění jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. Předpokládá se určitá selektivita: zatímco normální hepatocyty jsou vyživovány zejména portální krví, maligní buňky jsou závislé na krvi arteriální. Další výhodou je místní účinek bez systémové toxicity (nežádoucí vliv na kostní dřeň aj.). Nevýhodou může být fibrotická přestavba jaterní nebo biliární tkáně.

– Podání intramuskulární (i.m. – inj.) přivádí tekutou lékovou formu s léčivem do svalu, odkud se vstřebává cestou krevních a lymfatických kapilár do systémového řečiště. Léčivo může pronikat velkými a početnými póry mezi endotelovými buňkami kapilár ve svalu. Takto se vstřebávají léčiva rozpustná v tucích i ve vodě. Po intramuskulárním (i.m.) podání se účinek obvykle dostavuje do 10–15 minut.

36

Farmakologie

Rychlost vstřebání je možno ovlivnit úpravou molekuly nebo lékové formy. Například prodloužení absorpce, opoždění nástupu účinku i prodloužení doby jeho trvání se dosahuje zvětšením molekuly (prokain-G-penicilin), lékovou formou suspenze (benzatin-G-penicilin). Rychlost vstřebání závisí také na krevním průtoku svaly: při svalové činnosti se zvyšuje; při onemocnění, které snižuje prokrvení svalů (kolaps, selhávání srdce), je absorpce ze svalu nespolehlivá, nelze ji doporučit. Poznámka: Požadavky na lékovou formu pro i.m. podání – kromě léčiv rozpuštěných ve formě roztoků je možno podat suspenzi nebo emulzi. Léková forma musí být apyrogenní, sterilní, izotonická, izoacidní (pro nebezpečí aseptické nekrózy).

– Podání subkutánní (s.c. – inj., implantační tablety) je podobné předchozímu i.m. podání. Po subkutánním (s.c.) podání se účinek dostavuje do 15–20 minut (prokrvení podkoží je méně vydatné ve srovnání se svaly). – Podání sublinguální (pod jazyk – roztoky, kapky, tablety) je vhodné pro léčiva lipofilní. Léčivo se rychle distribuuje do systémového řečiště přes bohatou cévní pleteň pod jazykem a uniká jaterní extrakci a metabolické přeměně. Touto cestou se podává například nitroglycerin.

Po sublinguálním podání se účinek dostavuje do 2 minut. – Podání intrathekální (do subarachnoidálního prostoru) se používá v případě, kdy je třeba obejít nedostatečnou propustnost hematoencefalické bariéry pro dané léčivo. Při dětské akutní lymfoblastické leukemii mohou lymfoblasty přežívat za hematoencefalickou bariérou a stát se zdrojem relapsu onemocnění. Cytostatikum metotrexát podaný i.v. nevytváří za touto bariérou dostatečně účinné koncentrace, i když jeho plazmatické koncentrace jsou dostatečné k likvidaci blastů v jiných tělesných oddílech. Proto je na úvod léčby metotrexát aplikován i.v. infuzí a současně intrathekálně.

– Podání transdermální (na kůži – forma náplasti) předpokládá absorpci přes kůži do cév v podkoží. Je určeno pro léčiva lipofilní. Rychlost a mohutnost absorpce závisí na permeabilitě kůže (tloušťce vrstvy). Narůstá v následujícím pořadí: ploska nohy < předloktí < kůže hlavy < skrotum < kožní plocha za uchem (nejvhodnější pro aplikaci náplastí obsahujících léčiva s antiemetickým účinkem). Permeabilitu kůže je možno zvýšit okluzí (neprodyšným obvazem přiloženým na místo podání). Pro transdermální podání se používají náplasti s prodlouženým uvolňováním léčivé látky (nitroglycerin, skolopamin). – Podání inhalační se využívá jak pro místní účinek vymezený na bronchy, tak pro účinek systémový. Hlavní absorpční plochou je výstelka plicních alveolů. Transport pasivní difuzí je velmi rychlý. U těkavých látek se rychlost nástupu i síla účinku blíží i.v. podání. Takto se podávají plyny a páry k navození narkózy. Místní účinek na bronchy spočívá v bronchodilataci a potlačení zánětu u nemocných s astmatem a chronickou obstrukční plicní nemocí. Účinné látky jsou rozptýleny v různých vehikulech a inhalovány jako aerosoly nebo prášky. Účinky závisejí na typu rozprašovače, protože o tom, jaké množství inhalované látky bude dostupné v cílové tkáni (event. se bude absorbovat do sys-


37

témového řečiště), rozhoduje velikost vdechovaných částic. Do plicních alveolů pronikají částice < 2 μm (jsou dostupné pro systémové účinky). Větší částice ulpívají na sliznici průdušnice a bronchů a určují dostupnost léčiva pro účinky na bronchy. Množství léčiva, které zůstává v bronchiálním systému, se označuje jako bronchiální depozice a obvykle představuje 20–40 % podané dávky.

– Podání intranazální (na nosní sliznici pro účinky systémové) se užívá pro peptidické hormony, kalcitonin, nově pro inzulin, antidiuretický hormon ve formě nosního spreje. Nutnou podmínkou pro absorpci léčiva z GIT je rozpad lékové formy (dezintegrace) a rozpuštění aktivní látky (disoluce). Ve většině případů absorpce probíhá jako volná difuze lipofilní molekuly. Pro ionizovatelné molekuly je důležitý vztah mezi pK a pH prostředí. Jiné látky jsou absorbovány mechanismy usnadněné difuze nebo aktivního nosičového transportu. Fyziologické faktory, které ovlivňují absorpci, jsou především rychlost vyprazdňování žaludku, motilita střev a průtok krve gastrointestinálním traktem. Absorpce může být ovlivněna potravou a současně podanými LP. Cíleně se rychlost absorpce modifikuje lékovou formou.

● Distribuce DISTRIBUCE je obousměrný transport léčiva mezi krevním řečištěm a tělesnými orgány nebo tkáněmi. Distribuci je možno hodnotit ze dvou hledisek: jako dynamický děj, kdy nás zajímá rychlost, s jakou je léčivo distribuováno do jednotlivých částí organismu, a jako rovnovážný stav tímto dějem vytvořený, tj. rozsah distribuce, který je charakterizovaný rovnovážnými koncentracemi léčiva v různých částech organismu. O distribuci rozhodují fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva (velikost molekuly, rozpustnost v tucích, ionizovatelnost v závislosti na pH prostředí, schopnost vázat se na bílkoviny) a rychlost perfuze orgánů a tkání krví. Rozpustnost léčiva ve vodní a tukové fázi určuje jeho rozpouštění ve vodě extracelulární, intracelulární a v tukové tkáni (obr. 1.9). Voda extracelulární zahrnuje např. krevní plazmu, intersticiální tekutinu, lymfu, likvor aj. V dobře perfundovaných orgánech (mozek, srdce, ledviny, játra, plíce) se vytvoří vysoká koncentrace léčiva, a to dříve než v orgánech špatně perfundovaných (tuková tkáň, kosti). V distribuci léčiv hraje důležitou roli hematoencefalická bariéra (přenos látek z krve do extracelulární tekutiny CNS), jako součást systému encefalických bariér (obr. 1.10). Prostup přes tyto bariéry se děje zejména pasivní difuzí (léčiva rozpustná v tucích) a aktivním transportem. Přes hematoencefalickou bariéru dobře pronikají např. chloramfenikol, rifampicin, chinolony a psychofarmaka. Prostupnost bariéry závisí na věku (u dětí s nízkým postnatálním věkem je vyšší) a fyziologickém stavu (vlivem zánětlivých změn v CNS se zvyšuje).

Přímé měření rozsahu distribuce léčiva metodami jako gamascintigrafie, magnetická rezonance, pozitronová emisní spektrometrie nebo mikrodialýza spadá do oblasti preklinického a klinického výzkumu. V klinické praxi se rozsah distribuce zjišťuje nepřímo stanovením koncentrací léčiva v krvi. Pokud rozpustíme v neznámém objemu vody v nádrži známé množství nějaké látky a změříme její koncentraci, zjistíme objem vody jako poměr množství látky a její kon-

38

Farmakologie

Obr. 1.9 Objemy tělesné vody u 70kg člověka (podrobný popis viz text)

centrace. Podobně je možné distribuční objem léčiva získat jako poměr mezi množstvím léčiva v organismu a jeho koncentrací v krvi:

Vd =

množství léčiva v těle c

Přeuspořádáním vztahu dostaneme: množství léčiva v těle = Vd . c. Pokud by bylo léčivo v organismu homogenně rozptýleno, byla by ve všech orgánech a tkáních stejná koncentrace jako v krvi a distribuční objem zjištěný s využitím koncentrace v krvi by odpovídal reálnému distribučnímu objemu. Ve skutečnosti se léčivo distribuuje nerovnoměrně, a distribuční objem je tedy zdánlivý objem, ve kterém by se muselo množství léčiva přítomné v těle homogenně rozptýlit, aby bylo dosaženo stejné koncentrace léčiva jako v krvi. Jednotkou distribučního objemu je litr (L). Na základě porovnání distribučního objemu léčiva vztaženého k tělesné hmotnosti s podobně vyjádřenými objemy tělních tekutin je možné posoudit, do kterých částí organismu léčivo proniká (tab. 1.3). Nízké hodnoty Vd a vysoké koncentrace v krvi mají léčiva s nízkou rozpust-


39

Obr. 1.10 Encefalické bariéry Látky pronikají z krve endotelovou vrstvou do extracelulární tekutiny (bariéra hematoencefalická) nebo přes plexus chorioideus do cerebrospinální tekutiny (bariéra hematolikvorová). V obou bariérách na sebe buňky těsně naléhají. Zpět mohou látky difundovat stejnou cestou retrográdně nebo unikají přes arachnoidální granulace (g). Látky přítomné v cerebrospinální tekutině mohou pronikat do mozkové tkáně (bariéra likvoroencefalická).

ností v tucích, s vysokou vazbou na plazmatické bílkoviny a nízkou vazbou ve tkáních. Naopak, lipofilní léčiva snadno pronikají do tkání a velmi často se v nich váží ve vysokých koncentracích. Koncentrace těchto léčiv v krvi jsou nízké a Vd je mnohem větší než objem celkové tělesné vody (tab. 1.3). Interindividuální rozdíly hodnot distribučního objemu léčiva u různých nemocných jsou způsobeny rozdíly ve fyziologických charakteristikách, které mají vztah k velikosti a složení organismu (tělesná hmotnost, ideální tělesná hmotnost, objem tělesné vody, přítomnost jiných tekutin – ascites apod.).

40

Farmakologie

Tab. 1.3 Distribuční objemy vybraných léčiv Objemy tělních tekutin (L/kg)

Distribuční objemy léčiv (L/kg) a charakter distribuce heparin, manitol: 0,05; v plazmě

plazma

0,04

krev

0,08

extracelulární tekutina

0,2

aminoglykosidy: 0,1–0,3; v extracelulární tekutině

extracelulární + intracelulární

0,6

metotrexát: 0,6; v extracelulární a intracelulární tekutině

tekutina –

>> 0,6

digoxin: 5, amiodaron: 50; v extracelulární a intracelulární tekutině, vysoké tkáňové koncentrace

Využití distribučního objemu pro dávkování léčiv: a) pro výpočet nárazové (nasycovací) dávky DN DN = Vd . cT Nasycovací dávka je potřebná pro rychlé dosažení terapeuticky účinné koncentrace v krvi (cT). b) pro odhad množství léčiva v těle (při předávkování, v soudním lékařství) množství léčiva = Vd . c Koncentrace v krvi (c) se zjistí laboratorní analýzou. Na základě uvedeného vztahu se přibližně odhadne dávka léčiva (jakékoli látky). c) pro posouzení vlivu hemodialýzy a hemoperfuze na farmakokinetiku léčiva. Léčiva s velkým distribučním objemem nelze z organismu těmito technikami efektivně odstranit.

● Metabolismus (biotransformace) METABOLISMUS je souhrn biochemických reakcí, kterými jsou endogenní i exogenní látky přeměňovány na metabolity. Cílem je zbavit tělo jak látek endogenních (zplodin vlastního metabolismu), tak látek exogenních, které se absorbovaly do těla ze zevního prostředí. Tento děj se nazývá biodegradace.

Některé látky, samy málo účinné (ev. neúčinné), ale s výhodnými kinetickými vlastnostmi, se vlivem metabolické přeměny mohou stát účinnými – podléhají bioaktivaci (kodein → morfin). Původní neúčinná forma se nazývá proléčivo (prodrug). V některých případech se terapeuticky účinná látka bioaktivací přeměňuje na látku toxickou (cyklofosfamid → akrolein, který vyvolává hemoragickou cystitidu). Jiná léčiva nepodléhají biotransformaci a vylučují se v nezměněné formě (lithium, gentamicin).

Většina léčiv je biotransformována za účasti enzymů, přítomných v hladkém endoplazmatickém retikulu (mikrozomy) především hepatocytů, buněk střevní sliznice, dále v plicích, ledvinách, mozku, placentě aj.


41

Biotransformace se účastní dvě fáze: ● Reakce 1. fáze – zahrnují oxidační reakce katalyzované CYP450 (např. hydroxylace, N-dealkylace, N-oxidace) a reakce na CYP450 nezávislé (hydrolýza esterů a amidů, dehydrogenace aj.). Molekula léčiva se obvykle stává více rozpustná ve vodě (neplatí vždy). Takto změněné molekuly léčiv mohou ještě podléhat 2. fázi biotransformace. ● Reakce 2. fáze představují spojení (konjugaci) endogenní látky s molekulou léčiva nebo metabolitu: např. glukuronidaci (konjugace s kyselinou glukuronovou), konjugaci s glutationem, glycinem, tvorbu sulfátů, acetylaci. Molekula léčiva se obvykle stává rozpustnou ve vodě (nepodléhá reabsorpci) a je připravena k exkreci. Stupeň biotransformace závisí zejména na cestě podání a na aktivitě enzymů metabolizujících léčivo. Po perorálním podání může být léčivo biodegradováno i aktivováno (např. kyselina acetylsalicylová → kyselina salicylová) již při průchodu střevní sliznicí. Obvykle nejvýznamnější je jaterní metabolismus po vstřebání léčiva do portálního oběhu a extrakci játry. Do systémového řečiště se tak dostane jen určitý podíl z podané dávky. Jestliže významná metabolická přeměna mateřské látky na neúčinné metabolity proběhne dříve, než látka sama pronikne do systémového řečiště, pak se označuje jako presystémová eliminace. Na presystémové eliminaci se mohou podílet enzymy jak sliznice střevní, tak hepatocytů. Například fentanyl podléhá významné N-dealkylaci katalyzované CYP450 3A4. Protože se tak stane již při první pasáži portálním řečištěm, označuje se jako účinek prvního průchodu („first pass effect“). Je popsán u mnoha látek, např. morfinu, pethidinu, salbutamolu, verapamilu, nitroglycerinu aj.

Vlivem opakovaného podání některých léčiv dochází po 2–3 dnech ke zvýšení syntézy a aktivity některých mikrozomálních enzymů katalyzujících biotransformaci daného léčiva. Změny se týkají především nespecifických oxidáz závislých na CYP450. Tento děj se nazývá enzymová indukce (autoindukce), léčivo je induktorem. Důsledkem je snižování intenzity účinku a zkracování doby, po kterou léčivo působí – tolerance. Protože se změny aktivity týkají zejména enzymů nespecifických, stává se často, že induktoři ovlivní nejen svou vlastní biotransformaci (degradaci), ale zvýšená aktivita nespecifických enzymů (heteroindukce) zvyšuje biodegradaci i jiných léčiv – dochází ke zkřížené indukci – a ke snížení účinku i jiných léčiv, tj. k nežádoucí lékové interakci. Zkříženou indukci mohou vyvolat i některé látky vyskytující se v prostředí, které člověka obklopuje, nebo i potrava. Například vlivem induktorů z cigaretového kouře je třeba zvýšit dávku teofylinu, potřebnou pro antiastmatický účinek, až o 1/3.

Některá léčiva mohou aktivitu enzymů katalyzujících biotransformaci blokovat. Důsledkem je nedostatečná biodegradace, která se projeví při současném podání léčiv biodegradovaných stejným enzymem, a to jejich zvýšeným účinkem až intoxikací.

42

Farmakologie

Tab. 1.4 Induktory a inhibitory enzymů metabolizujících léčiva Induktory

Léčiva, jejichž metabolismus je zvýšen (účinek redukován)

barbituráty (fenobarbital)

barbituráty, warfarin, chlorpromazin aj.

benzopyreny (kouř tabáku)

teofylin, barbituráty

griseofulvin

warfarin

fenytoin

teofylin, dexametazon

rifampicin

metadon, metoprolol, warfarin, chinidin

Inhibitory

Léčiva, jejichž metabolismus je inhibován (účinek zesílen)

dexametazon

etopozid, tenipozid

disulfiram

etanol, fenytoin, warfarin

erytromycin, alopurinol, chloramfenikol

tolbutamid, perorální antikoagulancia

● Vylučování (exkrece) VYLUČOVÁNÍ zahrnuje děje, kterými se tělo zbavuje mateřské látky i metabolitů. Rychlost a mohutnost exkrece je variabilní. Rozhodují o tom obecné zákonitosti pohybu léčiva v těle (viz kap. 1.4.1). Zatímco penicilin G nebo aminoglykosidová antibiotika se rychle vylučují ledvinami již při prvním průchodu, diazepam a jeho metabolit nordiazepam se vylučují velmi pomalu. Exkrece probíhá zejména v ledvinách (obr. 1.11), ale také v GIT a plicích. Některá léčiva se vylučují potem, slinami nebo mateřským mlékem. To jsou z hlediska celkové eliminace minoritní cesty, ale význam mají např. při monitorování kinetiky (stanovení léčiva ve slinách) nebo při prevenci možného ohrožení kojeného dítěte (kontraindikace podání léčiv kojícím matkám). ● Vylučování ledvinami (transport do primární moče přes kapiláry glomerulů vybavených póry o velikosti 4 nm) je možné pro léčiva s MW < 60 000 D, tj. nevázaná na plazmatickou bílkovinu (MW albuminu je přibližně 68 000 D). Zbylý podíl mateřské látky a metabolitů je krví zanesen do peritubulárních kapilár proximálního tubulu. Z tubulů může být transportován do moče aktivním transportem – tubulární sekrecí – pro organické kyseliny (např. furosemid, thiazidová diuretika, metotrexát, peniciliny), i aktivním transportem pro organické zásady (morfin, amilorid). Na této úrovni transportu mohou látky o transportní přenašečový systém navzájem soutěžit. Příkladem jsou thiazidová diuretika a endogenní metabolit kyselina močová. U nemocných s dnou, kde je plazmatická koncentrace kyseliny močové zvýšená a přenašečový systém tubulů do značné míry saturován, mohou thiazidová diuretika blokádou aktivního transportu vyvolat dnavý záchvat (náhle zvýšit plazmatickou koncentraci kyseliny močové).


43

Obr. 1.11 Vylučování ledvinami Vylučování ledvinami se děje glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí do moče. O vyloučeném množství může rozhodovat také aktivní a pasivní tubulární reabsorpce (vyloučené množství snižuje).

Jakmile se mateřská látka nebo metabolity dostanou do tubulů, roste jejich koncentrace v moči v důsledku reabsorpce vody (definitivní moč představuje 1 % glomerulárního filtrátu). Jsou-li tubuly pro dané léčivo volně propustné (látka je liposolubilní), pak takové léčivo podléhá tubulární reabsorpci v distální části nefronu – tj. pasivní difuzi ve směru koncentračního gradientu. V takovém případě se značný podíl léčiva z profiltrovaného množství v glomerulech bude reabsorbovat zpět do krve (99 %) a koncentrace léčiva ve filtrátu se bude blížit jeho koncentraci v plazmě. Důsledkem je, že látky silně liposolubilní se vylučují ledvinami pomalu (diazepam). Naopak látky ve vodě rozpustné (aminoglykosidová antibiotika a digoxin) nepodléhají tubulární reabsorpci, zůstávají ve filtrátu, kde jejich koncentrace mnohonásobně převyšuje koncentraci v plazmě. Je ještě třeba připomenout, že řada léčiv patří mezi slabé elektrolyty (slabé kyseliny a zásady), jejichž liposolubilita je závislá na stupni disociace. Disociaci určuje pH prostředí (moče). Této vlastnosti léčiv, slabých elektrolytů, se využívá k navození rychlejšího a mohutnějšího vylučování v léčbě intoxikací (str. 30).

● Vylučování játry se účastní biomembrána hepatocytu na pólu sinusoidálním (krevní pól prostupný oběma směry) i žlučovém (žlučový pól pro látky rozpustné ve vodě prostupný jedním směrem). Transport probíhá jak pasivní difuzí (látky liposolubilní), tak aktivním transportem (větší molekuly rozpustné ve vodě). Látky i metabolity mohou proto opustit hepatocyt přes pól krevní, dostat se do sinusoidů, hepatických vén a cestou dolní duté žíly dosáhnout systémového oběhu. Systémovým oběhem se dostávají do ledvin, kde se vylučují. Například morfin je v hepatocytech biotransformován na morfin-6-glukuronid. Tento účinný metabolit je vylučován ledvinami. U nemocných s poruchou renálního vylučování se v těle kumuluje a může vyvolat prolongovaný útlum respiračního centra v CNS.

44

Farmakologie

Mateřské látky a metabolity mohou být transportovány také přes pól žlučový do biliárního systému, odkud se vracejí zpět do duodena a tenkého střeva. Tam některé mohou podléhat enterohepatální cirkulaci (obr. 1.8). ● Vylučování plícemi je významné u těkavých látek – inhalačních narkotik. ● Vylučování mateřským mlékem se děje zejména pasivní difuzí neionizovaných léčiv. Hodnota pH mléka je nižší (6,6) ve srovnání s pH krve (7,36). Proto jsou v mléce vyšší koncentrace slabých elektrolytů zásadité povahy (antihistaminika, teofylin, kofein, nikotin aj.), které jsou v něm více ionizovány než látky kyselé. Látky rozpustné ve vodě procházejí aktivním transportem. Pokud koncentrace v mateřském mléce dosáhne účinné koncentrace, mohou se dostavit účinky na kojence (tab. 1.5). Tab. 1.5 Příklady léčiv snadno prostupujících do mateřského mléka a jejich účinků na kojence Léčivo

Účinek na kojence

antihistaminika H1 narkotika perorální antidiabetika cytostatika antibiotika – penicilin – erytromycin – chloramfenikol sulfonamidy morfin

sedace (ev. epileptiformní křeče) hypnóza hypoglykemie útlum kostní dřeně nebezpečí bakteriální rezistence nebezpečí bakteriální rezistence ikterus ikterus, hemolytická anémie útlum respiračního centra

Metabolická přeměna (ve smyslu biodegradace) a vylučování (exkrece) léčiva jsou součástí procesu eliminace. ● Eliminace ELIMINACE zahrnuje děje, kterými se tělo definitivně zbavuje účinné látky. Léčivo může být eliminováno metabolickou cestou na neúčinné metabolity dříve, než je vyloučeno (verapamil). Jiná léčiva se eliminují v metabolicky nezměněné formě ledvinami (aminoglykosidová antibiotika).

Eliminace je důležitý kinetický proces, který spolurozhoduje o plazmatické koncentraci léčiv a jejich metabolitů. Při opakovaném podávání léčiva (intermitentně, kontinuálně) se jeho plazmatické koncentrace zvyšují až do okamžiku vytvoření rovnovážného stavu, ve kterém se rychlost přísunu léčiva do organismu vyrovná s rychlostí eliminace (obr. 1.12a, b). V ustáleném stavu se za časový úsek odpovídající intervalu mezi dávkami z organismu vyloučí stejné množství léčiva, jaké bylo podáno. Rychlost eliminace je celkové množství léčiva odstraněné z těla za jednotku času a udává se v hmotnostních jednotkách (např. mg . h–1) nebo v jednotkách látkového množství (např. mmol . h–1). Eliminace většiny


45

Css max

Cp (j/ml) Css min

τ C1 min čas (h) Css max Css min C1 min τ - dávkovací interval

Cp (j/ml)

čas (h)

Obr. 1.12a, b Plazmatické koncentrace léčiva podávaného konstantní rychlostí intermitentně (a) a kontinuálně (b) Při opakovaném podávání léčiva se jeho plazmatické koncentrace zvyšují až do okamžiku vytvoření ustáleného stavu, kdy se rychlost přísunu léčiva vyrovná s rychlostí eliminace. léčiv v rozsahu jejich terapeutických dávek probíhá podle kinetiky prvního řádu. To znamená, že rychlost eliminace je přímo úměrná koncentraci léčiva v krvi a konstantou úměrnosti je clearance.

46

Farmakologie

○ Clearance CLEARANCE je poměr rychlosti eliminace léčiva a jeho koncentrace v krvi (obecně i v jiné biologické tekutině, např. v plazmě nebo v séru). CL =

rychlost eliminace c

Clearance má rozměr objem/čas a jednotku L/h (další jednotky: mL/s, mL/min). Někdy se uvádí ve vztahu k tělesné hmotnosti či povrchu těla (L/h . kg–1, L/h . m–2). ● Celková clearance odráží celkovou rychlost eliminace léčiva z krve všemi cestami při jednotkové koncentraci v krvi. Celková clearance má aditivní charakter, tj. je součtem hodnot clearance ve všech eliminačních orgánech (střevo, játra, ledviny, plíce…). Kvantitativně nejdůležitější jsou obvykle dvě její složky – clearance renální CLR a jaterní CLJ. CL = CLR + (CLJ + ... další) Clearance celkovou a renální je možné poměrně snadno vyšetřit. Rozdíl mezi hodnotou celkové a renální clearance (výraz v závorce) se označuje jako nerenální clearance. ● Renální clearance je množství léčiva vyloučeného za jednotku času ledvinami, vztažené na koncentraci látky v krvi (c). Množství vyloučené ledvinami za jednotku času • • (AU) se rovná součinu objemu moči vyloučené za jednotku času [rychlost toku moče (V )] a koncentrace léčiva v moči (cU). • • AU V · cU CLR = c = c Přeuspořádáním vztahu dostaneme rovnici látkové bilance (množství léčiva odstraněné z krve v ledvinách za jednotku času se rovná množství nalezenému v moči): • • CLR · c = V · cU = AU Z této formy zápisu je patrné, že renální clearance můžeme chápat i jako objem krve, ze kterého je za časovou jednotku v ledvinách léčivo úplně odstraněno. Podobně celková clearance je objem krve, ze kterého je za časovou jednotku úplně odstraněno léčivo všemi eliminačními cestami. Jelikož je v tkáních přítomné léčivo v dynamické distribuční rovnováze s léčivem v krvi, je možné celkovou clearance formulovat i jako rychlost očišťování distribučního objemu od léčiva. Renální clearance účinné látky se získá podobným postupem jako clearance kreatininu (CLkr). Na rozdíl od koncentrace kreatininu se koncentrace léčiva během intervalu sběru obvykle značně mění. Za interval sběru T je nasbírána moč o objemu V a uprostřed intervalu sběru nebo pro větší přesnost několikrát se odebere krev. Ve jmenovateli se použije průměrná koncentrace léčiva v krvi v rámci intervalu sběru moče nebo, pro přesnější výpočet, plocha pod křivkou koncentrací v rámci intervalu sběru. Jestliže se sbírá moč dostatečně dlouho (od podání léčiva až po vymizení léčiva z krve), použije se vztah s AU (celkové množství léčiva vyloučeného do moče) a AUC (celková plocha pod křivkou koncentrací léčiva v krvi).


47

Poměr renální a celkové clearance určuje podíl biologicky dostupné dávky léčiva, které se vyloučí v nezměněné formě do moči (symbol fUR). Léčivo, které je eliminováno v převážně nemetabolizované formě do moči, se kumuluje v těle nemocných se sníženou funkcí ledvin. Rychlost dávkování musí být snížena, tj. dávkovací interval prodloužen, a/nebo snížena jednotlivá dávka. Existuje více způsobů (tabulky, nomogramy, počítačové programy), jak dávkování těchto léčiv upravovat na základě vyšetření CLkr. Tab. 1.6 Příklady léčiv eliminovaných převážně ledvinami Nemetabolizované léčivo v moči (% dávky)

Léčivo

75–100 %

lidokain, atenolol, amikacin, gentamicin, netilmicin, tobramycin, penicilin G, ampicilin, aciklovir, ganciklovir, cefuroxim, ceftazidim, lithium, metotrexát, ofloxacin

20–74 %

kaptopril, ceftriaxon, aztreonam, imipenem, pindolol, piperacilin, trimetoprim, digoxin

● Jaterní (hepatální) clearance je množství léčiva extrahovaného z krve játry za jednotku času vztažené na koncentraci látky v portální krvi: • (cin – cout ), CLH = Q · c in • kde Q je objemová rychlost průtoku krve játry (1,5 L . min–1, 90 L . h–1), cin je koncentrace léčiva v krvi na vstupu do orgánu (ve v. portae) a cout je koncentrace v krvi z orgánu vytékající (ve v. hepatica). Zlomek je označován jako extrakční poměr (E). U látek s vysokou jaterní extrakcí se cout blíží nule a E se blíží 1. U látek s velmi nízkou extrakcí se cout blíží cin a extrakční poměr je velmi nízký (blíží se 0). Na rozdíl od ledvin, jaterní funkce se vyznačuje schopností adaptability. Ani významná ztráta jaterního parenchymu se nemusí projevit měřitelnou změnou jaterní funkce. Při posuzování vlivu postižení funkce jater je třeba rozlišit léčiva s nízkou extrakcí od léčiv s vysokou extrakcí. Některá léčiva jsou extrahována játry velmi efektivně již při prvním průchodu. Po perorálním podání se do systémového oběhu dostane jen malá část dávky těchto léčiv (< 30 %). Označuje se jako velký účinek prvního průchodu játry („first-pass effect“). Eliminace těchto účinných látek ze systémového krevního oběhu je limitována rychlostí, s jakou je léčivo do orgánu přiváděno (průtokem krve játry). Jaterní biotransformace léčiv s nízkou extrakcí je závislá na kapacitě biotransformační enzymatické aktivity, zatímco biotransformace léčiv s vysokou extrakcí je závislá na průtoku krve játry. Jak enzymatická aktivita, tak průtok krve játry mohou být patologickým stavem významně sníženy. Rozhodující je, zda je mateřská látka biodegradována, či bioaktivována.

48

Farmakologie

Pro dávkování léčiv má zásadní význam vztah mezi velikostí celkové clearance a koncentrací léčiva v krvi. Pro většinu léčiv je clearance v rozsahu terapeutických dávek konstantní. Eliminace nepodléhá saturaci, rychlost eliminace je přímo úměrná koncentraci a faktor úměrnosti je clearance: rychlost eliminace = CL . c Jedná se o eliminaci prvního řádu. Čím vyšší je plazmatická koncentrace, tím větší množství léčiva je eliminováno za jednotku času. Plazmatická koncentrace klesá exponenciálně s časem (obr. 1.13a). Farmakokinetika léčiva je označována za lineární.

Obr. 1.13a Eliminace 1. řádu Plazmatická koncentrace (Cp) klesá exponenciálně s časem. Úměrně klesá i rychlost eliminace, tj. látkové množství léčiva, které se z organismu odstraní za jednotku času.

Jestliže některá z eliminačních cest má omezenou kapacitu a podléhá saturaci, clearance se mění v závislosti na koncentraci léčiva (s rostoucí koncentrací klesá). CL =

VMAX rychlost eliminace = c KM + c

Závislost mezi rychlostí eliminace a koncentrací léčiva je analogií enzymové kinetiky (rovnice Michaelisova-Mentenové). Rychlost eliminace se s rostoucí koncentrací zvyšuje stále pomaleji. Po dosažení určité koncentrace se rychlost eliminace již dále nezvyšuje (je dosaženo VMAX). Od této koncentrace probíhá eliminace stále stejnou rychlostí bez závislosti na koncentraci. V grafickém vyjádření plazmatická koncentrace klesá lineárně s časem od podání (obr. 1.13b).

Tuto označujeme za eliminaci nultého řádu. Farmakokinetika léčiva je nelineární, typická pro etanol, fenytoin (obr. 1.14) a pro teofylin a kyselinu acetylsalicylovou po vysokých dávkách. Využití clearance pro dávkování léčiv a) Celková clearance a rychlost dávkování rozhodují o koncentraci léčiva v krvi v ustáleném stavu

během kontinuální infuze léčiva nebo při opakovaném intermitentním perorálním a intravenózním podávání. V ustáleném stavu se rychlost eliminace léčiva rovná rychlosti podávání: rychlost podávání = rychlost eliminace


49

Obr. 1.13b Eliminace 0. řádu Plazmatická koncentrace (Cp) klesá lineárně s časem. Rychlost eliminace je konstantní (nezávislá na koncentraci). Hrozí nebezpečí intoxikace, protože koncentrace léčiva progresivně stoupají s dávkou a při opakovaném podávání konstantní dávky neustále stoupají (riziko je popsáno u alkoholu, vysokých dávek fenytoinu, teofylinu, kyseliny acetylsalicylové).

Při kontinuální i.v. infuzi je rychlost podávání rovna rychlosti infuze Rinf, což je součin objemové rychlosti infuze a koncentrace léčiva v infuzi. Rychlost eliminace je součin clearance a ustálené koncentrace léčiva v krvi css, pro kterou platí vztah:

css =

Rinf CL

Při opakovaném intravenózním nebo perorálním podávání kolísají v ustáleném stavu koncentrace léčiva v rámci dávkového intervalu mezi cmax a cmin, ale průměrná hodnota koncentrace cavss je konstantní. Rychlost podávání je podíl biologicky dostupné části dávky (F . D) a intervalu mezi dávkami τ. Průměrná koncentrace léčiva v ustáleném stavu je: av css =

F·D τ · CL

=

1,44 · t1/2 · F · D Vd · τ

,

kde F je biologická dostupnost léčiva (pro i.v. podání F = 1), t1/2 je biologický poločas eliminace a Vd je distribuční objem léčiva. Celková clearance může být naopak použita pro výpočet udržovací dávky nebo rychlosti infuze, které jsou potřebné pro udržování cílové koncentrace léčiva cT v krvi v ustáleném stavu:

Rinf = css · CL F·D

av τ = css · CL

pro kontinuální i.v. infuzi pro opakované perorální nebo i.v. podání (pro i.v. podání F = 1).

b) Číselná hodnota clearance a velikost jejích dvou nejdůležitějších částí (jaterní a renální) vypovídají o intenzitě eliminačních dějů v nejdůležitějších orgánech a o možném vlivu onemocnění těchto orgánů na farmakokinetiku léčiva a tím i na dávkování.

50

Farmakologie

(mg/L)

Obr. 1.14 Nelineární (saturabilní) kinetika fenytoinu u 5 epileptiků léčených různými dávkami Obrázek demonstruje vztah mezi denní dávkou fenytoinu a jeho plazmatickou koncentrací u 5 nemocných epilepsií. Eliminace fenytoinu podléhá saturaci již v rozmezí dávek používaných v klinické praxi. Mezi nemocnými jsou velké interindividuální rozdíly v jejich maximální schopnosti eliminovat fenytoin (Vmax).

1.4.3 Farmakokinetické parametry ● Biologický poločas eliminace, t1/2 BIOLOGICKÝ POLOČAS ELIMINACE (symbol t1/2) je čas potřebný k tomu, aby se koncentrace léčiva v plazmě snížila na polovinu počáteční hodnoty. Jeho hodnota je určena poměrem hodnot primárních parametrů Vd a CL. Jednotkou je jednotka času, nejčastěji hodina. Pokud eliminace léčiva z krve probíhá kinetikou 1. řádu, je rychlost změny koncentrace léčiva v každém okamžiku přímo úměrná koncentraci léčiva v krvi a konstantou úměrnosti je rychlostní konstanta eliminace ke:

– dc = ke · c dt Pro závislost koncentrace léčiva na čase od podání platí:


51

c = c0 · e –ke · t Pro c = c0/2 plyne:

ln(2)

t1/2 =

ke

= 0,7/k =

0,7 · Vd CL

Koncentrace léčiva klesá exponenciálně a relativní rychlost poklesu je konstantní. Koncentrace klesne na polovinu výchozí hodnoty vždy za jeden biologický poločas eliminace – t1/2.

Využití biologického poločasu eliminace při dávkování léčiv Biologický poločas eliminace dovoluje odhad času potřebného k eliminaci léčiva nebo k poklesu z počáteční koncentrace na jinou koncentraci. Na hodnotě t1/2 závisí také časový interval od zahájení opakovaného podávání léčiva či kontinuální infuze do dosažení ustálené koncentrace v krvi (tab. 1.7). Tento časový interval se rovná 4 až 5 biologickým poločasům eliminace léčiva, nezáleží na cestě podání a není ovlivněn rychlostí podávání. Pokud začneme podávat léčivo vyšší rychlostí, navodíme vyšší ustálenou koncentraci, ale nezkrátíme interval potřebný k jejímu dosažení. K tomu je nutné použít nárazovou dávku (první vyšší dávka k vyplnění Vd , str. 40).

Tab. 1.7 Vztah mezi t1/2 a rychlostí poklesu koncentrací po jednorázovém podání nebo ukončení podávání léčiva a mezi t1/2 a dobou od zahájení podávání do dosažení ustálených koncentrací Koncentrace léčiva v krvi čas v násobcích t1/2

% počáteční koncentracea

% ustálené koncentraceb

1

50

50

2

25

75

3

12,5

87,5

4

6

94

5

3

97

a – kinetika poklesu koncentrace po jednorázovém podání nebo ukončení podávání, b – kinetika nárůstu koncentrace po zahájení kontinuální infuze nebo opakovaného i.v. a p.o. podávání

● Plocha pod křivkou (Area Under the Curve – AUC) Vyneseme-li křivku plazmatických koncentrací v závislosti na čase po podání léčiva, dostaneme plochu pod křivkou koncentrací (symbol AUC, area under the curve). Její hodnota se nejsnáze získá numericky lichoběžníkovou metodou, tj. jako součet ploch lichoběžníků vytvořených spojením naměřených koncentrací léčiva. Tímto postupem se vypočítá plocha pod křivkou v intervalu změřených koncentrací AUC0-t po jednorázovém podání nebo AUC τ v intervalu mezi dávkami v ustáleném stavu po opakovaném podávání léčiva (obr. 1.15). Po jednorázovém podání je AUC rovna součtu AUC0-t a části plochy extrapolované za poslední změřenou koncentrací AUCt→∞. Plocha pod křivkou koncentrací odráží přetrvávání koncentrací léčiva v krvi v čase po podání a je mírou expozice organismu léčivu. Její hodnota závisí na biologicky dostupné dávce a clearance:

52

Farmakologie

CL =

F·D , AUC

kde F je absolutní biologická dostupnost a D je dávka (pro i.v. podání F = 1).

a

Cp (j/mL)

čas (h)

b AUC

Cp (j/mL)

čas (h)

Obr. 1.15a, b AUC po jednorázovém podání (a) a v ustáleném stavu (b) Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací léčiva (AUC) je základní veličinou při stanovení biologické dostupnosti (AUC po jednorázovém podání, AUC po opakovaném podání). AUCτ = v intervalu mezi dávkami v ustáleném stavu po opakovaném podávání léčiva


53

● Biologická dostupnost BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST je definována jako množství léčiva z dávky obsažené v podaném LP, které pronikne ve farmakologicky aktivní (ve většině případů metabolicky nezměněné) formě do systémového krevního oběhu. Vyjadřuje se jako zlomek z dávky, a může tedy nabývat hodnot od 0 do 1, je-li vyjádřena v procentech pohybuje se v rozmezí od 0 % do 100 %. Rozlišujeme absolutní a relativní biologickou dostupnost. ● Absolutní biologická dostupnost je absolutní část z podané dávky, která se z lékové formy dostane do systémového krevního oběhu. Nejčastěji se zjišťuje porovnáním AUC při podání léčiva dvěma cestami, jednou v testované lékové formě a podruhé intravenózně (obr. 1.16).

Obr. 1.16 Stanovení biologické dostupnosti Biologická dostupnost (F) v absolutní podobě se stanovuje porovnáním AUC po i.v. podání (kdy se do systémového řečiště dostává celá dávka) a AUC po extravaskulárním podání, nejčastěji perorálním, kdy absorpce může být ovlivněna řadou dějů (presystémovou eliminací, distribucí aj.).

Absolutní biologická dostupnost po intravenózním podání je 1 (100 %), protože se léčivo aplikuje přímo do systémového oběhu a jeho biologická dostupnost je úplná. Po extravaskulárním podání dochází k úbytku aktivní formy léčiva před dosažením systémového oběhu z důvodu neúplné absorpce a presystémové eliminace (nejvýraznější je efekt prvního průchodu střevní stěnou a játry po perorálním podání).

54

Farmakologie

● Relativní biologická dostupnost. Pokud porovnáváme biologickou dostupnost dvou lékových forem, z nichž ani jedna není určena pro intravenózní podání, pak poměr AUC je pouze relativní biologická dostupnost. Ta se nejčastěji zkoumá u generické lékové formy před uvedením na trh, kdy se provádí její srovnání s referenčním přípravkem, který je již registrován. Generická léková forma obsahuje známé léčivo, jehož originální verze a lékové formy již nejsou chráněny příslušným patentem. Po vypršení patentové ochrany se mohou výroby ujmout i jiní výrobci. Význam generik spočívá v jejich nižší ceně, která nezahrnuje vysoké náklady spojené s vývojem nové účinné látky. V randomizované, zkřížené studii (bioekvivalenční studie) se stejné skupině zdravých dobrovolníků podá léčivo dvakrát, a to jednou v testované a jednou v referenční lékové formě. Srovnávané lékové formy jsou považovány za bioekvivalentní, pokud se průměrné koncentrace účinné látky v krvi dostatečně překrývají, tj. pokud je dokázána farmakokinetická podobnost. To znamená, že nejen hodnoty AUC (míra biologické dostupnosti), ale i maximální koncentrace (cmax) a časy maximálních koncentrací (Tmax), které odrážejí rychlost biologické dostupnosti, se nesmějí příliš lišit.

1.5 Faktory určující reakci (odpověď) nemocného na léčivý přípravek Tyto faktory jsou dány vlastnostmi LP, fyziologickým či patologickým stavem organismu nebo současně jak vlastnostmi LP, tak organismem. Mohou ovlivnit farmakokinetiku i farmakodynamiku. V praxi to znamená, že reakce nemocných na podání léčivého přípravku srovnatelnou rychlostí a identickou cestou může být významně rozdílná, jeví intraindividuální a zejména interindividuální variabilitu (obr. 1.17). Tato variabilita je zdrojem farmakoterapeutických komplikací (nežádoucí a toxické účinky, lékové interakce) a léčbu prodražuje. ● Faktory vztahující se k léčivému přípravku – fyzikální a chemické vlastnosti léčiva, léková forma, současně podávaná potrava ● Faktory vztahující se k nemocnému – věk, pohlaví, hmotnost a tělesná konstituce, cirkadiální rytmy, patologický stav ● Faktory vztahující se k léčivému přípravku i k nemocnému – dávka (dávkový režim), opakované podání léku, kombinace léků, faktory podmiňující pozdní účinky

1.5.1 Faktory vztahující se k léčivému přípravku ● Fyzikální a chemické vlastnosti léčiva Ovlivňují jak kinetiku (přestup přes biomembrány), tak dynamiku. Zvětšením molekuly penicilinu G (benzylpenicilinu) na formu prokain-G-penicilinu vzniká léčivo, jehož plazmatické koncentrace přetrvávají o několik hodin déle. Plazmatické koncentrace benzatin-benzylpenicilinu (suspenze) jsou udržovány po dobu několika dnů.

Chemická konfigurace molekuly ovlivňuje sílu i kvalitu účinku (obr. 1.18). Obměna chemické struktury krátkodobě působícího salbutamolu (β2-sympatomimetikum, bronchodilatans, „úlevové antiastmatikum“) vede k látkám s dlouhodobým bronchodilatačním účinkem (k prevenci astmatického záchvatu).


55

Obr. 1.17 Fáze a faktory rozhodující o reakci subjektu na léčivo Kinetické i dynamické děje jsou ovlivňovány řadou faktorů, které modulují účinek na molekulární, tkáňové i orgánové úrovni. Většina léčiv ovlivňuje funkce více orgánů prostřednictvím mechanismů spouštěných na složitých molekulárních i tkáňových úrovních. Proto výsledná systémová reakce na podávání LP záleží na PK/PD vztahu (mezi kinetikou a dynamikou) a na regulačních mechanismech, které spouští organismus, aby zachoval homeostázu. Závěr: faktory ovlivňující kinetiku i dynamiku a regulační mechanismy hrají hlavní roli v interindividuální variabilitě odpovědi na farmakoterapii.

Význam má také optická izomerie. Escitalopram je aktivní S-stereoizomer citalopramu. Obě léčiva léčí depresivní a úzkostné poruchy, mechanismem účinku je blokáda zpětného vychytávání neurotransmiteru 5-HT ze synaptické štěrbiny do presynaptického zakončení neuronu. Escitalopram má vyšší afinitu k blokovanému transporteru (je selektivnější a přibližně dvojnásobně účinnější), zatímco vykazuje nižší afinitu k receptorům H1 a α1 (má nižší nežádoucí účinky). Tyroxin a trijodtyronin jsou L-izomery. D-tyroxin a D-trijodtyronin vykazují přibližně 4 % biologické aktivity L-forem.

● Léková forma Léková forma (LF) je konečná forma zpracování účinné látky a látek pomocných, která svým složením a tvarem je přizpůsobena místu a cíli podání (tableta, injekce, čípek, mast). LF rozhoduje o tom, jak velký podíl z podané dávky se stane dostupný pro absorpci – tj. o farmaceutické dostupnosti. Farmaceutická dostupnost určuje biologickou dostupnost (obr. 1.19). Studiem významu lékové formy se zabývá farmacie (technologie), která sleduje např. rozpadovost tablet a rychlost uvolnění účinné látky v GIT. Po rozpadu tablety se léčivo uvolní a rozpustí v trávicí šťávě. Poté se dostává do kontaktu se střevní sliznicí a je připraveno k absorpci. Podíl z podané dávky, který je dostupný pro absorpci, se hodnotí jako farmaceutická dostupnost. Podíl z podané dávky, který se dostává do systémového řečiště a je dostupný pro receptory, je hodnocen jako biologická dostupnost, hodnotí i rychlost tohoto děje (Cmax a Tmax) (str. 53).

56

Farmakologie

s

s

O

Obr. 1.18 Význam chemické struktury pro účinek Obměna chemické struktury krátkodobě působícího salbutamolu (β2-sympatomimetikum, bronchodilatans, „úlevové antiastmatikum“) vede k látkám s dlouhodobým bronchodilatačním účinkem (k prevenci astmatického záchvatu).

Při předepisování léku lékař volí LF dostupnou na farmaceutickém trhu tak, aby umožnila optimální terapeutickou odpověď za minimálních rizik (účinky nežádoucí, toxické a lékové interakce). Nezanedbatelným faktorem je cena LP. Podle úrovně, na jaké léková forma vyhovuje těmto požadavkům, je možno rozlišit LF tří generací: ● LF první generace (konvenční) představují většinu. Zvýšení odpovědi na léčbu se dosahuje zvýšením dávky a zkrácením intervalů mezi dávkami, tj. úpravou dávkového režimu a volbou místa a cesty podání. ● LF druhé generace s řízeným nebo prodlouženým uvolňováním účinné látky, které uvolňují účinnou látku tak, aby bylo dosaženo účinné plazmatické koncentrace po určitou vymezenou dobu. Po podání se může uvolnit větší „nárazová dávka“, která navodí žádoucí plazmatické koncentrace rychle. V názvu mívají přídomek „retard“. Výhodou je, že fluktuace plazmatických koncentrací během dne je minimální (obr. 1.20a). Jako příklad uveďme systém, který byl vyvinut jako doxazosin GITS určený pro systémovou léčbu benigní hypertrofie prostaty. Tato push-pull osmoticky aktivovaná technologie je na obr. 1.20b.


57

Obr. 1.19 Farmaceutická a biologická dostupnost Farmaceutická dostupnost je podíl z podané dávky, který se v GIT stane dostupný pro absorpci. Znamená rozpad tablety a uvolnění aktivní látky, která se rozpustí v trávicí šťávě a je připravena v kontaktu se stěnou trávicího traktu k absorpci. Podíl z podané dávky, který se dostává do systémového řečiště a je dostupný pro receptory, je hodnocen jako biologická dostupnost, hodnotí i rychlost tohoto děje.

Obr. 1.20a Plazmatické koncentrace léčiva podávaného v konvenční lékové formě a v lékové formě s prodlouženým uvolňováním Léčivo s relativním krátkodobým účinkem je podáváno v perorální lékové formě (1. generace). Plazmatické koncentrace fluktuují mezi Cmax a Cmin, v ranních hodinách se pohybují většinou pod minimální terapeutickou koncentrací. Ve večerních hodinách sice dosahují hodnot terapeutického okna, Cmax však přesahuje minimální toxickou koncentraci a může být příčinou toxických projevů. Stejné léčivo podané v lékové formě s prodlouženým uvolňováním (SR – sustained release) dosahuje plazmatických koncentrací, které se pohybují žádoucím způsobem uvnitř terapeutického okna. Protože počet dávek/den je minimální, zvyšuje se compliance (spolupráce) nemocného. Do této skupiny patří transdermální terapeutické systémy (TTS), tj. náplasti, které uvolňují účinnou látku (nitroglycerin, nikotin), LF pro bukální podání s prodlouženým uvolňováním sloužící k analgezii (fentanyl), gastrointestinální systémy, oční systémy pro léčbu glaukomu aj.

58

Farmakologie

obal

Obr. 1.20b Příklad lékové formy s prodlouženým uvolňováním (push–pull) Během putování tablety GIT proniká semipermeabilní celulózovou membránou do lékové formy tekutina z trávicí šťávy, kde v oddílu s polymerem vede k expanzi polymeru. Tímto se konstantní rychlostí stlačuje oddíl s doxazosinem (léčivo je v určitém osmotickém prostředí) a doxazosin je konstantní rychlostí „injikován“ do GIT. ● LF třetí generace s cílenou distribucí. Jejich úkolem je zanést molekulu léčiva do blízkosti cílové struktury (receptoru). V této oblasti se očekává pokrok zejména v oblasti genové terapie.

● Potrava Potrava podaná současně s LP může významným způsobem ovlivnit odpověď na LP. Současným podáním se rozumí přibližně < 1 hodina před jídlem a < 1,5 hodiny po jídle. Příčinou může být: ● Změna kinetiky léčiva ○ Zpomalená absorpce (vlivem tuků), která se projeví zejména u léčiv, kde je podmínkou optimálního účinku jeho rychlý nástup účinku (hypnotika, analgetika, antibiotika). Příčinou opoždění bývá zpomalené vyprazdňování žaludku. Léčivo se dostává do střevního systému pomaleji, ale rozsah absorpce v GIT zůstává nezměněn. Potrava sníží analgetický a antipyretický účinek kyseliny acetylsalicylové, nemá však prakticky vliv na jeho účinek antiagregační a protizánětlivý.

○ Pokles absorpce tvorbou nerozpustných komplexů. Ca2+ v potravě (mléčné výrobky) nebo v lécích (antacida) tvoří s tetracyklinovými antibiotiky a ciprofloxacinem nevstřebatelné cheláty. Podobně absorpce železa je ohrožena požitím nápojů obsahujících tanin (čaj) nebo oxaláty (zelenina).


59

○ Zvýšená absorpce u léků, které uvolňují účinnou látku pomalu. Zpomalení vyprazdňování žaludku poskytuje více času pro uvolnění většího množství účinné látky z LP (cyklosporin, fenytoin). ○ Ovlivnění renální clearance (CLR) změnou fyziologického pH moče (str. 30). U osob na vegetariánské stravě se pH moče posunuje na alkalickou stranu. Disociace slabých bází (memantin) je potlačena a tím i sníženo jejich vylučování močí, protože je podpořena tubulární reabsorpce.

● Změna dynamiky léčiva Potrava může obsahovat specifické ingredience, které se mohou uplatnit jako agonisté nebo antagonisté účinných látek. Potrava s vysokým obsahem vitaminu K (brokolice) snižuje účinek perorálních antikoagulancií (warfarin). Vitamin K je nezbytný pro tvorbu koagulačních faktorů II, VII, IX a X.

Znalosti o interakcích mezi LP a potravou se promítají do doporučení, zda LP užívat před jídlem, mezi jídly, nebo po jídle. Nemocný má být informován lékárníkem a písemným textem příloženým k LP („příbalová informace“).

1.5.2 Faktory vztahující se k nemocnému ● Věk Zvláštní pozornost si zaslouží podávání léků dětem, zejména v nejmladší věkové kategorii, a pak starším lidem. ● Podávání léků dětem musí brát v úvahu korekci dávky vzhledem k tělesné hmotnosti (event. povrchu těla v m2). V některých případech je třeba přihlížet ke zvláštnostem kinetiky i dynamiky léčiv v dětském těle. U dětí s nízkým postnatálním věkem (novorozenci, zejména nedonošení) je kombinován vyšší objem extracelulární tekutiny s nezralostí funkce ledvin (zejména glomerulární filtrace), nezralostí enzymů katalyzujících biotransformaci (obr. 1.21, 1.22) a s vyšší propustností hematoencefalické bariéry. Léčiva vylučovaná glomerulární filtrací v metabolicky nezměněné formě se mohou v důsledku nízké glomerulární filtrace kumulovat (aminoglykosidová antibiotika). „Gray syndrom“ může být vyvolán během prvního měsíce postnatálního života chloramfenikolem pro nedostatečně vyvinutý glukuronidázový konjugační systém v játrech. Syndrom je způsoben nedostatečnou biodegradací chloramfenikolu a je rozpoznán podle šedavého zabarvení kůže (šedá cyanóza), sklonem k hypotenzi. Může končit fatálně. Podle retrospektivních studií kyselina acetylsalicylová podaná dětem onemocnělým virózou nebo spalničkami může vyvolat Reyeův syndrom, tj. závažnou hepatopatii a encefalopatii. Proto Acylpyrin jako antipyretikum není u dětí doporučován.

● Zvláštní pozornost zasluhuje podávání LP kojícím matkám (viz tab. 1.5).

60

Farmakologie

% těl. hm.

Obr. 1.21 Vývojové změny v objemu celkové, extracelulární a intracelulární vody (v % tělesné hmotnosti) Během prenatálního života a v časném postnatálním věku je běžným jevem vysoké procento celkové a extracelulární tekutiny (ve srovnání se staršími dětmi a dospělými). Vysoký podíl extracelulární tekutiny snižuje účinnou plazmatickou koncentraci léčiv distribuujících se do tohoto objemu. V praxi je nutné s touto odlišností ve farmakokinetice počítat, zejména u nedonošených novorozenců, a to individuální úpravou dávky.

Obr. 1.22 Postnatální vývojové změny vybraných jaterních a renálních funkcí Po porodu donošeného dítěte se postupně zvyšují kapacity konjugačních mechanismů a renálních exkrečních funkcí a dosahují nestejnoměrně rychle kapacity dospělého jedince. U nedonošeného dítěte je tento vývoj významně zpomalen.


61

● Podávání léků nemocným ve vyšším věku Klasifikace stárnutí: ○ 60–74 let ○ 75–89 let ○ 90 a více let

vyšší (starší) věk pokročilý věk, vlastní stáří dlouhověkost

Pro stáří je příznačná: multimorbidita (současný výskyt více chorob), polypragmazie (vyšší spotřeba více druhů léčivých přípravků) a vyšší výskyt nežádoucích účinků, především jejich závažnějších forem (nesteroidní protizánětlivé látky). Je třeba si uvědomit, že účinek léčiv ve stáří je poznamenán řadou změn významným způsobem ovlivňujících zejména farmakokinetiku, ale i farmakodynamiku léčiv. ○ Změny farmakokinetiky jsou komplexní. Je ovlivněna absorpce z GIT, a to vlivem hypoacidity a snížením žaludeční sekrece. Důsledkem je pokles vstřebání železa a slabě kyselých látek, jako jsou salicyláty, barbituráty, fenylbutazon. Klesá aktivní transport stěnou střevní (např. vápníku), zpomaluje se motilita GIT a ve splanchnické oblasti bývá venostáza. Významně se snižuje vazba na plazmatické bílkoviny (kvantitativně i pevnost vazby), zvyšuje se podíl volné frakce léčiva na podkladu hypoalbuminemie i možnost snadnějšího vzájemného vytěsnění léčiv z vazby vlivem časté polypragmazie. Eliminace léčiv je snížena jak na podkladu nižší intenzity biotransformace (klesá množství především oxidoredukčních enzymů ve spojení s poklesem průtoku játry), tak klesá vylučování ledvinami (průtok ledvinami i glomerulární filtrace se snižuje). Důsledkem je prodloužení biologického poločasu eliminace látek vylučovaných hlavně glomerulární filtrací (kardiotonika, antibiotika, sulfonamidy). ○ Změny farmakodynamiky: na změněné farmakodynamice se podílejí hypoxie tkání, poruchy regulačních mechanismů, změna citlivosti cílových struktur, které úzce souvisejí s procesem stárnutí organismu. Tyto změny pak určují paradoxní a hyperergní reakce na některá léčiva. Příklady častých komplikací farmakoterapie u starších nemocných: – Antibiotika tetracykliny a aminoglykosidy se podávají v nižších dávkách při poklesu glomerulární filtrace (korekce podle CLkr), nápadná je špatná snášenlivost při perorálním podání. – Digoxin má prodloužený biologický poločas eliminace a nižší distribuční objem. Důsledkem morfologických i funkčních změn myokardu bývá zvýšená citlivost na digoxin, která spolu se změnami kinetiky vede k častější intoxikaci s příznaky kardiálními, např. bigeminie, tachykardie, i s extrakardiálními, např. potíže GIT, psychické poruchy. – Antihypertenziva a hypotenziva – mají za následek častější hyperergní reakce. Vzhledem k poruše regulačních mechanismů, jejich podání může vést k ortostatické hypotenzi, poklesu prokrvení mozku i srdce a k psychickým změnám. – Antikoagulancia – vedou častěji k hyperergní reakci pod obrazem krvácení z GIT, ledvin (na podkladu hypovitaminózy K1 vzhledem ke sníženému vstřebávání vitaminu K1 střevem a nižší syntézy protrombinu v játrech). – Razantní terapie diuretiky může vést ke vzniku intravaskulárních trombóz (hemokoncentrace). – Salicyláty a nesteroidní protizánětlivé látky – jsou poměrně hojně užívány. Vyvolávají častěji nežádoucí účinky (melénu či hematemezi), např. u 25 % léčených perorálními salicyláty. Jsou nevhodné.

62

Farmakologie

– Silné opioidy (morfin) – jsou rizikem pro nebezpečí útlumu dechového centra a obstipace. – Látky s centrálním anticholinergním účinkem zvyšují svou toxicitu. Nápadně je častější výskyt depresí při jejich podávání. Jako příčina se označuje menší množství mediátoru na synapsích parasympatiku. – Benzodiazepiny – podány ve vyšší dávce vyvolávají depresi a zmatenost. Tyto účinky bývají omylem interpretovány jako projevy stárnutí CNS. – U hypnotik dochází ke zpomalení eliminace a zhoršené snášenlivosti. Mohou se objevit paradoxní reakce (noční neklid), závratě a poruchy chůze. Uvedené komplikace léčby gerontů vyžadují úpravu dávkování léčiv (dávky se snižují o 1/4 až 1/3) a cílené pátrání po nežádoucích účincích léčiv. Pro předepisování léčiv ve stáří byla vypsána Beersova kritéria: např. nevolit léčiva s významnými nežádoucími účinky, zaměnitelná za bezpečnější, s nedostatečně prokázaným účinkem (podle zásad „evidence based medicine“). Na seznamu je uveden např. amiodaron, chlordiazepoxid, digoxin, fluoxetin, indometacin aj. (poslední revize seznamu je z roku 2003).

Pro farmakoterapii ve stáří platí zásady: bránit polypragmazii, nepropadnout však terapeutickému nihilismu, počítat s častými nežádoucími účinky léčiv, titrovat léčivé přípravky od nízkých dávek. Je třeba pomýšlet na to, že starý člověk nepotřebuje jen léčiva, ale i vlídné slovo a porozumění. ● Pohlaví Reakce žen na některé LP bývá silnější, částečně i pro nižší průměrnou hmotnost. Tak se interpretují i vyšší plazmatické koncentrace ofloxacinu nebo betalytik (labetalolu) ve srovnání s muži po podání stejné dávky. V odborné literatuře se popisují i významné rozdíly v eliminaci (obr. 1.23). Vyšší citlivost CNS na LP se stimulačním účinkem je známá v období menstruace a také klimakteria. Těhotenství a laktaci je věnována zvláštní pozornost (str. 74, 44). ● Tělesná hmotnost Tělesná hmotnost je snadno zjistitelný tělesný parametr, a proto důležitý pro predikci (odhad) dávky. Dávka se vztahuje k hmotnosti 70 kg (u dospělých). Další možností je dávka/kg nebo dávka/kg na rok života u dětí. Takto se provádí určitá korekce s ohledem na zvláštnosti kinetiky a dynamiky v dětském věku. V některých případech je přesnějším prediktorem dávky tělesná hmotnost bez tuku (lean body mass). Tak je tomu např. při predikci imunosupresivní dávky busulfanu u nemocných s leukemií před transplantací krvetvorných buněk.

Význam tělesné konstituce se projevuje např. u muskulárních typů, protože se zvyšuje dávka léčiv ovlivňujících kosterní svalstvo (neuromuskulární ploténku) ve srovnání s typy kachektickými.


63

Obr. 1.23 Eliminace játry, rozdíl mezi pohlavími (příklad) Léčiva (L) – substráty pro CYP 3A4 a P-glykoprotein (P-gp, transporter, exprimován na kanalikulární membráně) – jsou u muže (♂) s 2,6násobnou expresí transporteru P-gp vylučována žlučí. Proto koncentrace L v hepatocytu je nízká a nízká je i biotransformace na metabolit (M). U žen (♀) je tomu naopak. Rozdíl prokázán pro i.v. podaný cyklosporin, prednizolon, metylprednizolon, verapamil, takrolimus aj.

● Cirkadiální rytmy Jsou to biologické rytmy ve fyziologických tělesných funkcích závisející na denní, sezonní nebo roční době. Jejich poznáním a praktickým využitím se zabývá chronofarmakologie a chronoterapie. Snížený tonus sympatiku a redukce plazmatických koncentrací endogenních glukokortikoidů na jedné straně a zvýšený tonus parasympatiku na straně druhé vede ke zvýšené incidenci astmatických záchvatů v časných ranních hodinách (obr. 1.24). Nežádoucí kožní reakce na sulfonamidy nebo tetracyklinová antibiotika jsou nejčastější v sezoně intenzivního slunečního záření (UV), které zvyšuje incidenci fototoxické reakce kůže na tato léčiva.

● Patologický stav Onemocnění může ovlivnit farmakokinetiku i farmakodynamiku léčiv. Proto jeho závažnost a tím i stupeň poškození orgánů bývá důvodem pro úpravu dávkového režimu nebo i kontraindikací pro podávání určitých LP.

64

Farmakologie

podle Reinberga 1991

Obr. 1.24 Závislost prevalence astmatických záchvatů na diurnálním rytmu Nejvyšší prevalence astmatických záchvatů se pozoruje kolem 4. hodiny ranní. V této době je nejvyšší spotřeba úlevových antiastmatik. Data demonstrují 1631 atak u 3129 nemocných astmatem. ● Vliv na farmakokinetiku léčiv ○ Absorpce léčiv z GIT je významně snížena při městnání krve v portálním řečišti, nebo při změně funkce střevní sliznice znamenající malabsorpci. ○ Distribuce se zvyšuje při výpotcích a edémech. ○ Eliminace je významně redukována, pokud patologické změny postihují eliminační funkce orgánu (ledviny a játra). O tom, jak postižení funkce ledvin ovlivní eliminaci léčiva, rozhoduje podíl, v jakém se účinné léčivo vylučuje ledvinami v metabolicky nezměněné formě. a) Je-li léčivo eliminováno převážně ledvinami bez předchozí biotransformace (aminoglykosidová antibiotika), pak postižení funkce ledvin může vést ke kumulaci léčiva a k intoxikaci. Kumulovat se může i aktivní metabolit. Prediktorem postižení ledvin (glomerulární filtrace) je kreatininemie a CLkr (tab. 1.8).


65

Tab. 1.8 Kinetika (PK) a dynamika (PD) analgetik – opioidů u nemocných s postiženou funkcí ledvin. Rizika kumulace mateřské látky a účinných metabolitů Analgetikum narkotického typu

Biotransformace Metabolit(y)

Je metabolit účinný?

Rizika analgezie

Úprava dávkování

Morfin podán per os podléhá účinku prvního průchodu podán i.v. je rychle metabolizován

6-glukuronid 40 % Ano 3-glukuronid 10 % Ne metabolity vylučovány ledvinami, mateřská látka se nekumuluje

Kumulace Kumulace t1/2 metabolitů značně

Ano U renálního selhání (dialýzy) volba jiného analgetika

Kodein méně účinný než morfin podán per os podléhá účinku prvního průchodu

Kodein-6-glukuronid, Ne norkodein Ano – demetylace morfin – metylace Ano ledvinami vylučováno 16 % kodeinu v nezměněné formě a metabolity

t1/2 kodeinu i metabolitů se prodlužuje, přispívá i změna farmakodynamiky

Doporučuje se event. redukce dávkového režimu

Pethidin (Dolsin) méně účinný než morfin podán per os podléhá účinku prvního průchodu

Norpethidin – demetylace, a řada jiných metabolitů Závislost exkrece na pH moče jak pethidinu, tak norpethidinu

Ano

t1/2 metabolitu značně prodloužen Riziko kómatu

Nedoporučuje se podávat ani v pravidelných dávkách intermitentně, ani kontinuálně

Fentanyl účinnější než morfin účinek krátkodobý (0,5–1 h)

N-dealkylace hydroxylace metabolity vylučovány ledvinami

Ne Ne

Podání jako bolus bezpečné Nedoporučuje se kontinuální podávání *

Relativně bezpečný Nevyžaduje

Buprenorfin podán per os podléhá účinku prvního průchodu

Glukuronidace dealkylace

Ne Slabě

Bolus intermitentně i kontinuální podávání jsou bezpečné

Relativně bezpečný Nevyžaduje

prodloužen

Změna farmakodynamiky: je zesílen účinek prokonvulzivní

* U těchto nemocných byl nalezen značně prodloužený t1/2 a vysoká hodnota Vd. Uvažuje se o redistribuci léčiva z míst, kde se váže (zatím neznámá).

b) Je-li léčivo eliminováno převážně játry, pak velikost clearance při průchodu orgánem záleží na funkčním stavu eliminujícího orgánu a na vlastnostech léčiva.

66

Farmakologie

– Některá léčiva jsou extrahována játry velmi efektivně. Eliminace těchto účinných látek ze systémového krevního oběhu je limitována rychlostí, s jakou je léčivo do jater přiváděno (průtokem krve játry). Proto u léčiv s vysokou extrakcí a nízkou biologickou dostupností dochází u nemocných s poškozenou funkcí jater (s omezením průtoku játry) k mnohonásobnému vzestupu biologické dostupnosti. Podobně je tomu u všech extrahepatálních příčin omezujících průtok krve játry (např. selhávání srdce), včetně vlivu současně podaných léčiv. Průtok krve játry je ovlivněn také věkem (u starých lidí je nižší). – Klinický význam změn a doporučení k úpravě terapie (dávkování) záleží na tom, zda je léčivo bioaktivováno, nebo biodegradováno (tab. 1.9a). Tab. 1.9a Změny farmakokinetiky (PK) léčiv s vysokou jaterní extrakcí u nemocných s postiženou funkcí jater Aktivní látka

Změny PK

Doporučení

A. Léčiva, které jsou bioaktivována: ACE-inhibitory jsou předléky – estery, které se lépe vstřebávají a poté jsou hydrolyzovány na aktivní metabolit enalapril

Ne

↑ AUC (dvakrát)

metabolit enalaprilát quinapril

Ano Ne

↓ AUC (na 1/3) ↑ AUC (3x)

metabolit quinaprilát lisinopril

Ano Ano

↓ AUC (na 1/2)

Nepoužívat pro nedostatečný antihypertenzivní účinek Nepoužívat pro nedostatečný antihypertenzivní účinek Není předlék, může být použit

B. Léčiva, která jsou biodegradována: blokátory kalciových kanálů s vysokou jaterní extrakcí a metabolismem (cytochrom P450 3A) nimodipin nitrendipin

Ano

↑ AUC (3–4x)

Nutné snížit dávkování, obvyklý dávkový režim hrozí intoxikací

– U látek s nízkou jaterní extrakcí bývá pro jaterní clearance často limitujícím faktorem rychlost metabolismu léčiva, která je určena aktivitou příslušných enzymů (tab. 1.9b). Jaterní clearance u těchto léčiv může být značně zvýšena enzymovou indukcí nebo naopak snížena enzymovou inhibicí (tab. 1.4). Význam má také genetický polymorfismus v enzymatické aktivitě (str. 68). Tab. 1.9b Změny farmakokinetiky (PK) léčiv s nízkou jaterní extrakcí u nemocných s postiženou funkcí jater Léčivo

Enzym

Změny PK

Doporučení

tolbutamid mefenytoinracemát

CYP2C9 CYP2C19 – aktivita enzymu se snižuje v závislosti na poškození funkce

beze změn S-mefenytoin: snížené vylučování 4-hydroxymefenytoinu

– úprava dávkového režimu snížení dávky


67

Pochopení vztahu mezi renálním a extrarenálním mechanismem eliminace vede lékaře k adekvátnímu výběru léčiv a dávkových režimů. Lékař by měl předepsat takový LP, jehož eliminace není závislá na orgánu postiženém patologickým procesem. V případě, že to není možné, musí vhodnou úpravou dávkového režimu předejít vysokým plazmatickým hladinám léčiv a s tím spojeným intoxikacím.

● Vliv na farmakodynamiku léčiv Patologický stav se může stát podmínkou účinku. Antipyretika snižují pouze patologicky zvýšenou teplotu, kardiotonika zvyšují srdeční výdej v podmínkách, kdy funkce srdce selhává jako pumpa.

Závažnost patologického stavu rozhoduje o volbě LP, lékové formě a rychlosti přívodu léku (dávkovém režimu) (obr. 1.25a).

Obr. 1.25a Antiastmatický účinek inhalačních glukokortikoidů s ohledem na závažnost bronchiálního astmatu Obrázek demonstruje závislost odpovědi nemocných s bronchiálním astmatem na denní dávce inhalačních glukokortikoidů, a to u nemocných s různě závažnou formou astmatu. Ačkoliv denní dávka stoupá, maximum odpovědi se snižuje se závažností onemocnění.

Symptomy onemocnění nemusí být léčbou ovlivněny současně (obr. 1.25b). ● Patologický stav jako kontraindikace Onemocnění glaukomem je kontraindikací pro parasympatolytika a tricyklická antidepresiva.

68

Farmakologie

Obr. 1.25b Vztah mezi dobou farmakoterapie inhalačními glukokortikoidy a projevy astmatu Jako první mizí následující příznaky: opakované stavy dušnosti, pocity sevření (tíhy, tlaku na hrudi), opakované pískoty a vrzoty. Později se upravují plicní funkce (reverzibilní a variabilní obstrukce dýchacích cest, vrcholová výdechová rychlost – PEF). Poslední se zmírňuje až mizí hyperreaktivita průdušek. ● Genetické faktory, genotyp, fenotyp Základem pro určitý znak – fenotyp – je soubor genetické informace – genotyp. Replikace genotypu neprobíhá absolutně stejně. Ve struktuře DNA se občas objevují změny – mutace, které se dále dědí. Se životem jsou slučitelné mutace bodové (genové). Vznikají náhradou (substitucí), chyběním (delecí), nebo vsuntím (inzercí) jednoho nebo více nukleotidů. Tyto změny zkoumá farmakogenetika jako příčinu farmakokinetické a farmakodynamické variability. Pokud monogenní rys je v populaci zastoupen nejméně dvěma fenotypy s frekvencí 1 % a vyšší, pak se označuje jako genetický polymorfismus. Genetický polymorfismus se může týkat enzymů metabolizujících léčiva, ale i transporterů a receptorů. Aktivita izoenzymů cytochromu P450 i jiných enzymů je kódována monogenně a přenášena autozomálně recesivně. Fenotyp pomalý metabolizátor (PM) se projevuje u homozygotů pro gen kódující enzym s nulovou nebo nízkou aktivitou nebo tehdy, pokud enzym v důsledku genové mutace není exprimován. Naopak duplikace či amplifikace genu pro aktivní enzym se klinicky projevuje urychlením metabolismu. Takoví jedinci jsou ultrarychlými metabolizátory (UM). Většinu populace tvoří homozygoti pro normální gen s dobrou metabolickou funkcí – rychlí metabolizátoři (RM). Heterozygot s jednou defektní alelou je intermediární metabolizátor (IM) (obr. 1.26).


69

Obr. 1.26 Distribuce sledovaného znaku (metabolické aktivity) v populaci Distribuce znaku svědčí pro genetický polymorfismus ve farmakokinetice (podrobněji viz text).

Praktická interpretace: ● Pokud je léčivo biodegradováno, pak u pomalých metabolizátorů jsou jeho plazmatické koncentrace vysoké. Rychlost eliminace je snížena, biologický poločas eliminace prodloužen. Odpověď na podané léčivo se zesiluje a prodlužuje. Například genetický polymorfismus pseudocholinesterázy přenášený autozomálně recesivně s incidencí homozygotů přibližně 1 : 250 se projeví krátce po podání suxamethonia (myorelaxans) prodloužením myorelaxace z původních 4–8 min na dvě a více hodin. Thiopurin-S-metyltransferáza (TPMT) katalyzuje biodegradaci thiopurinů, tj. merkaptopurinu, azathioprinu a thioguaninu, a to S-metylaci na neúčinné metabolity. Přibližně 10 % naší populace patří mezi intermediární typ (jsou heterozygoti) a 0,3 % jsou homozygoti pro defektní alelu. Pokud jsou tito pomalí metabolizátoři léčeni obvyklou doporučenou dávkou merkaptopurinu (75 mg/m2), pak existuje reálné riziko zvýšené kumulace cytotoxických thioguaninových nukleotidů v hemopoetické tkáni a závažné myelosuprese, jež může mít fatální následky. Dávka pro pomalé metabolizátory musí být snížena desetkrát až patnáctkrát. Genetický polymorfismus TPMT determinuje toxicitu thiopurinů i u heterozygotů. Některé studie vyslovují domněnku, že nízká aktivita TPMT může také zvyšovat riziko sekundární malignity, a to nádorů mozku a myeloidní leukemie.

● Naopak, katalyzuje-li enzym bioaktivaci neúčinného předléku (prodrug), pak se vlivem polymorfismu u pomalých metabolizátorů odpověď na LP významně snižuje. Například při nízké aktivitě izoenzymu cytochromu P450 2D6 se kodein nemetabolizuje (neaktivuje) na účinný morfin a nevyvolá dostatečně účinnou analgezii.

70

Farmakologie

Genetický polymorfismus v metabolismu se dá určit stanovením genotypu (PCR analýza DNA) nebo stanovením fenotypu, tj. podáním selektivního substrátu pro daný enzym a zjištěním poměru koncentrací mateřská látka/metabolit (metabolický poměr) v moči nebo v krvi. Genetický polymorfismus v kinetice je častý v případě CYP450, ale vyskytuje se i u jiných enzymů (tab. 1.10). Tab. 1.10 Přehled enzymů podléhajících genetickému polymorfismu CYP450

Ostatní enzymy

CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 CYP3A5

xantinoxidáza thiopurin S-metyltransferáza alkoholdehydrogenáza aldehyddehydrogenáza flavinmonooxygenáza pseudocholinesteráza N-acetyltransferáza

glutathion S-transferáza katechol-O-metyltransferáza angiotenzin konvertující enzym glukuronyltransferáza

1.5.3 Faktory vztahující se k léčivému přípravku i k nemocnému ● Dávka Farmakoterapie využívá léčiva, jejichž účinek je dán velikostí dávky, a dá se proto úpravou dávky regulovat. Při opakovaném podávání je důležitá rychlost přívodu léčiva jak při podávání intermitentním (dávka/časový interval = dávkový režim), tak při kontinuálním (nepřetržitém) (např. i.v. infuze). ● Dávky v preklinickém hodnocení (pokus na zvířeti). Závislost účinku na dávce se vyjadřuje v semilogaritmickém grafu jako křivka dávka–účinek (obr. 1.27 a 1.28). Křivku dávka–účinek je možno sestrojit buď podle změn kvantity účinku – křivka kvantitativní (obr. 1.28), nebo podle počtu (kvantum) jedinců z experimentální skupiny vykazujících hodnocený účinek – křivka kvantální (obr. 1.29). Pomocí křivky kvantitativní odečteme dávku prahovou (vyvolávající nejnižší měřitelný účinek), středně účinnou (vedoucí k 50% účinku z možného maxima – ED50) a maximální (nejmenší dávka podmiňující maximální možný účinek). Křivku kvantální používáme k vyjádření vztahu dávek efektivních (potenciálně terapeutických), toxických a letálních. Získáme tak důležité údaje nejen o účinku, ale také o bezpečnosti účinné látky, a to vyhodnotíme-li ED50, TD50 (dávka vedoucí k toxickému účinku u 50 % jedinců ze skupiny) a LD50 (dávka vedoucí k úhynu 50 % jedinců). Jejich vzájemným porovnáním získáme TI – terapeutický index, tj. poměr LD50/ED50. Čím vyšší TI, tím vyšší bezpečnost účinné látky. TI relativně bezpečné látky je ≥ 10. Naopak TI některých inhalačních narkotik se pohybuje kolem 2. Může je aplikovat pouze školený odborník. Dalším důležitým údajem je rozdíl mezi TD50 a ED50 = terapeutická šíře. Výše popsaná analýza vztahu dávka/účinek je založena na jednorázovém podání pokusnému jedinci. LD50 vyhodnocuje akutní toxicitu. Pro léčiva, u nichž se předpokládá opakované podávání člověku, jsou předepsány zkoušky toxicity na zvířeti, které rovněž vyžadují opakované podávání a odpovídající dlouhodobé sledování pokusného jedince (toxicita subakutní, chronická).


71

v rozmezí 30–70 % EMAX je vztah mezi účinkem a log. koncentrace lineární

logaritmus koncentrace C5

Obr. 1.27 Konstrukce křivky dávka–účinek. Zkouška kvantitativní Způsob grafického vyjádření závislosti odpovědi na dávce (dose-response curve). Na levé straně grafu je vyjádřen vliv stoupajících koncentrací agonisty na zvyšování amplitudy kontrakce izolovaného orgánu (hladkého svalu). Na pravé straně je odvozena křivka závislosti amplitudy kontrakce na logaritmu koncentrace agonisty. V rozsahu odpovědí o velikostech 30–70 % maximální možné odpovědi je závislost odpovědi na logaritmu koncentrace téměř lineární. Zkoušky kvantitativní nám však neurčí, jaké % jedinců reagovalo daným způsobem. Za tímto účelem používáme zkoušky kvantální (obr. 1.29).

max. účinek = 100% %

Obr. 1.28 Analýza křivky dávka–účinek Z křivky dávka–účinek lze odečíst dávky, které vyvolávají určitý definovaný účinek. Vztah dávka/účinek jsou pro dané léčivo charakteristické.

72

Farmakologie

Obr. 1.29 Kvantální křivky dávka–účinek. Hodnocení % odpovědi jedinců v daném souboru (100 %) (podrobněji viz text)

Zkouška chronické toxicity se provádí nejméně 3 měsíce, podávají se obvykle 3 různé dávky. Zdravotní stav každého zvířete a jeho chování je pečlivě monitorováno. Registruje se příjem potravy, tělesná hmotnost, životně důležité funkce (kardiovaskulární systém, renální a jaterní funkce), histologicky se vyšetřují smyslové orgány. Zvláštní metody jsou předepsány pro zjištění případné genotoxicity, teratogenního a kancerogenního vlivu a účinků místních.

Podle dat získaných z famakologické analýzy toxicity se odhaduje první dávka pro člověka. ● Dávky v medicínské praxi. Rozlišujeme dávky pro jedno podání (dosis pro dosi, singula) a denní dávku (dosis pro die). Každá má sílu terapeutickou (dosis therapeutica) a maximální (dosis maxima). Maximální dávka byla stanovena na základě preklinického a klinického hodnocení LP. Má legislativní význam, tj. musí být lékařem dodržována (kontroluje lékárník), ale její překročení neznamená nutně intoxikaci. Jak vyplývá z předchozí kapitoly, nemocný může být za určitých okolností ohrožen nižší dávkou! Pokud má lékař důvod maximální dávku překročit, tak svůj úmysl v receptu vyznačí tak, že číslici udávající množství vypíše také slovy a připojí vykřičník (!). V některých případech se pracuje ještě s dávkou kumulativní (jednotlivá dávka x počet dávek/čas), označující dlouhodobou expozici (např. v případě cytostatik). Zkušenosti ukázaly, že bezpečnost léčby (doxorubicin) se významně zvyšuje, pokud se určitá kumulativní dávka, podaná za určité období, nepřekročí.


73

Jaké jsou relevantní zdroje informací o dávkách LP? Jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku (SPC – Summary of Product Characteristics). Souhrny jsou dostupné prostřednictvím AISLP (Automatizovaný informační systém léčivých přípravků) nebo v databázi zpracované Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL). Nemocnému jsou určeny příbalové informace, expedované spolu s LP. ● Opakované podávání LP Opakované podání LP může vést k zesílení nebo zeslabení odpovědi na léčivo. Má-li účinná látka vlivy psychotropní, pak její opakované podávání může vést k lékové závislosti (toxikomanie – viz kapitola 3). ● Zesílení účinku a jeho mechanismy: ○ Kumulace humorální: obecně platí, že se „kumuluje“ každé léčivo, jestliže časové intervaly mezi dávkami jsou kratší než přibližně 1,3násobek t1/2. „Kumuluje“ se až do dosažení ustáleného stavu. Pojem kumulace humorální (krátce kumulace) vystihuje spíše ustálený stav, ve kterém je překročena bezpečná plazmatická koncentrace léčiva. Ke kumulaci může docházet zejména u léčiv s dlouhým t1/2, nebo v případě prodlužování t1/2 poškozením funkce eliminujícího orgánu vlivem patologického stavu (renální insuficience až selhání vede ke kumulaci léčiv vylučovaných ledvinami v metabolicky nezměněné formě, jsou-li léčiva podávána v obvyklých dávkách a intervalech). ○ Kumulace funkční: kumulace poškození funkce, ačkoliv léčivo bylo z těla již eliminováno. Příčinou bývají morfologické nevratné změny, které se mohou hromadit i po mnohaletém intervalu mezi podáními. Příkladem jsou aminoglykosidová antibiotika, která poškozují statoakustický aparát vnitřního ucha. Jejich vlivem může docházet k poruše rovnováhy i sluchových funkcí až ke ztrátě sluchu. K poruše může přispívat také podání jiných ototoxických látek (furosemid).

○ Senzitizace receptorů a její změny, které se projevují u některých psychotropně účinných léčiv (např. antidepresivní účinek na základě pomalu probíhajících změn na molekulární úrovni – viz kapitola 3). ● Zeslabení účinku – tolerance: vyžaduje zvyšování dávek k dosažení stejné síly účinku (odpovědi). Může být vyvoláno dvěma mechanismy: změnou farmakokinetiky (enzymovou indukcí – tab. 1.4), např. vlivem hypnotik, a změnou farmakodynamiky – up-regulací receptorů. Například po několikatýdenním podávání neuroleptika haloperidolu se odpověď na antipsychotickou léčbu může snížit. Vysvětluje se zvýšenou expresí dopaminových receptorů. Vysvětlení: antipsychotický účinek haloperidolu je dán blokádou dopaminových receptorů. Na blokádu dopaminových receptorů reaguje organismus zvýšením postsynaptických receptorů (up-regulací). Zvýší-li se počet receptorů pro agonistu, pak se odpověď na podávání blokátoru receptorů oslabuje.

74

Farmakologie

Tolerance se nemusí vyvíjet na všechny účinky stejně. V praxi je důležité, zda se vyvíjí i na odpověď nežádoucí. Například s tolerancí na opiody (morfin) se zeslabuje účinek analgetický a také účinek tlumící respirační centrum v CNS (tj. nežádoucí), zatímco není ovlivněna mióza a obstipace. Důsledkem je, že k navození příslušného analgetického účinku je třeba zesilovat dávku, vyšší dávka však nepřináší bezprostřední riziko vyplývající z útlumu respiračního centra (Cheyne-Stokesovo dýchání až zástava dechu – apnoe). Zácpa (i úporná) však přetrvává.

Zvláštním druhem je tachyfylaxe – která se projevuje zeslabením účinku po dobu přítomnosti léčiva v těle. Vzniká při opakovaném podávání LP v krátkých intervalech. Například nepřímá sympatomimetika vyplavují mediátor z presynaptického zakončení. Podávají-li se ve stejné dávce po 15 min, pak účinek, který se dostaví (zvýšení TK), je stále nižší. Je to způsobeno postupným vyčerpáním mediátoru ze zásobních granulí, které nová tvorba nestačí nahradit.

● Kombinace (současné podávání) LP Ve farmakoterapii se často užívají dva i více LP současně. Cílem může být benefit, který kombinace nabízí: podpora terapeutického účinku nebo potlačení nežádoucího účinku jiného LP. Je třeba také pamatovat na samoléčení (na radu příbuzných a přátel), s využitím „zásob z minula“ nebo kombinaci s OTC drugs (over the counter drugs – LP dostupné bez lékařského předpisu). Jiným příkladem je abúzus (nadužívání pro nemedicínské účely). Vlivem současného podání může docházet k lékovým interakcím, na jejichž základě se může odpověď na farmakoterapii zvyšovat, nebo naopak snižovat. Zvýšená odpověď je důsledkem synergismu, který má dva stupně: sumaci, kdy výsledek se rovná součtu účinků obou léčiv, a potenciaci, kdy výsledný účinek je vyšší než zmíněný součet. Kombinací se oboustranně zvyšuje účinek cytostatik (sumace), klaritromycin podporuje účinky warfarinu (potenciace). ● Faktory podmiňující pozdní účinky Pozdní účinky jsou charakterizovány zejména relativně dlouhým intervalem mezi expozicí účinné látce a fenotypicky prokazatelným účinkem. Projevují se jako účinky teratogenní, mutagenní a kancerogenní. Následující vlastnosti mají společné, je to: – změna genetické informace (účinek mutagenní a kancerogenní), proto se stávají genotoxické, – citlivost dělící se a rostoucí tkáně, – nevratnost změn, – neselektivita a různorodost zevních podnětů, jež pozdní účinky vyvolávají. ○ Účinky teratogenní Zahrnují morfologické i funkční odchylky ve vývoji jednotlivce – počínaje oplodněním vajíčka až po období postnatální. O účinku teratogenním rozhodují následující faktory: – vlastnosti léčiva, které určují průnik přes placentární bariéru. Látky lipofilní a s malou molekulou přestupují do krevního řečiště plodu snadněji; – typ placenty – počet placentárních vrstev a jejich struktura vykazuje interspeciální

Toto je pouze náhled elektronické knihy. Zakoupení její plné verze je možné v elektronickém obchodě společnosti eReading.

FARMAKOLOGIE. Pro studenty zdravotnických oborů. Hlavní autorka a editorka: Prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc

Recommend Documents