Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie
Farmakologie antidot Diplomová práce
Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Marie Vopršálová, CSc. Diplomant: Kautová Jana V Hradci Králové dne 30.4.2007
Poděkování: Ráda bych poděkovala vedoucí diplomové práce PharmDr. Marii Vopršálové, CSc., především za velmi příjemnou spolupráci, rady a připomínky, a dále za poskytnutí některých materiálů k diplomové práci.
Prohlašuji, že jsem svou diplomovou práci vypracovala samostatně a výhradně s použitím citovaných pramenů. V Hradci Králové, duben 2007 Jana Kautová
2
Obsah 1.
Abstrakt .............................................................................................................................. 5
2.
Úvod ................................................................................................................................... 6 2.1
Hospitalizace .............................................................................................................. 7
2.2
Symptomatická a podpůrná léčba .............................................................................. 9
2.3
Dekontaminace......................................................................................................... 10
2.3.1
Primární eliminace ........................................................................................... 11
2.3.1.1
Výplach žaludku........................................................................................... 11
2.3.1.2
Zvracení........................................................................................................ 11
2.3.1.3
Aktivní uhlí .................................................................................................. 12
2.3.2
3.
Sekundární eliminace ....................................................................................... 13
2.3.2.1
Opakované podávání aktivního uhlí............................................................. 13
2.3.2.2
Forsírovaná diuréza (FD) ............................................................................. 14
2.3.2.3
Ovlivnění pH moči ....................................................................................... 15
2.3.2.4
Extrakorporální eliminační metody.............................................................. 15
2.4
Podání antidot........................................................................................................... 17
2.5
Toxikologické informace, toxikologické informační středisko (TIS)...................... 19
Přehled jednotlivých antidot............................................................................................. 22 3.1
Acetylcystein............................................................................................................ 22
3.2
Atropin ..................................................................................................................... 30
3.3
BAL (dimercaprol)................................................................................................... 37
3.4
Botulinový antitoxin................................................................................................. 41
3.5
Deferoxamin (deferoxamin mesylát) ....................................................................... 45
3.6
DMSA (sukcimer) .................................................................................................... 50
3.7
Dusitan sodný, amylnitrit ......................................................................................... 53
3.8
Ethanol ..................................................................................................................... 57
3.9
Flumazenil................................................................................................................ 62
3.10
Fomepizol (4-MP) .................................................................................................... 66
3.11
Fysostigmin (fysostigmin salicylát) ......................................................................... 69
3.12
Hydroxycobalamin ................................................................................................... 73
3.13
Immunoserum digoxinum ........................................................................................ 75
3.14
Kalciová EDTA (calcium disodium edetat) ............................................................. 81
3.15
Kyselina listová ........................................................................................................ 85
3.16
Leucovorin kalcium (kyselina folinová) .................................................................. 87 3
3.17
Methylénová modř ................................................................................................... 91
3.18
Naloxon a nalmefen ................................................................................................. 94
3.19
Penicillamin............................................................................................................ 100
3.20
Pralidoxim (2-PAM) .............................................................................................. 104
3.21
Protamin ................................................................................................................. 108
3.22
Pyridoxin (vitamin B6)........................................................................................... 111
3.23
Thiosíran sodný ...................................................................................................... 113
3.24
Vitamin K1 (phytonadion, phytomenadionum)...................................................... 116
4.
Závěr............................................................................................................................... 119
5.
Literatura ........................................................................................................................ 120
4
1. Abstrakt Intoxikace patří do skupiny závažných stavů, které ohrožují zdraví i život nemocných. V úvodu práce je shrnuta obecná léčba intoxikací. Všechna neodkladná opatření jsou tím účinnější, čím jsou dříve aplikována. Léčba spočívá jak v inaktivaci a eliminaci toxické látky, tak v minimalizaci sekundárního poškození a rozvoji komplikací. V profylaxi vstřebávání toxické látky se ustoupilo od pozdního výplachu žaludku, nejvhodnější je podání 25–50 g aktivního práškového uhlí ve formě suspenze co nejdříve od požití noxy. Opakované podávání aktivního uhlí po 4-5 hodinách je schopno zkrátit dobu eliminace většiny látek. Forsírovaná diuréza není rutinní součástí léčby, lze ji obecně doporučit od stanovení toxikologické diagnózy u těžkých otrav. V závažných případech některých otrav jsou indikovány mimotělní eliminační metody, vedoucí postavení stále zaujímá intermitentní hemodialýza. Podání specifických antidot je indikováno jen ve vybraných případech, ale při vážném podezření na otravy vysoce toxickými látkami je doporučeno antidota podat i bez laboratorního potvrzení diagnózy. V práci je dále podrobněji rozvedena problematika některých specifických antidot. U každé látky jsou uvedeny farmakologické vlastnosti, indikace, kontraindikace, nežádoucí účinky včetně užití v těhotenství a rizika (kategorie FDA), lékové a laboratorní interakce, dávkování a způsob podávání a přípravky dostupné v České republice.
5
2. Úvod Akutní otravy patří mezi častou příjmovou diagnózu na jednotky intenzivní péče nebo lůžka anesteziologicko-resuscitačního oddělení, 80% z nich jsou vyvolány léky, dále jsou často zastoupeny otravy insekticidy, v menší míře pak kontaktními herbicidy. Dle statistiky Toxikologického informačního centra patří v současné době mezi nejčastější závažné příčiny otrav v České republice následující skupiny léků: benzodiazepiny, nesteroidní antiflogistika, paracetamol, cyklická antidepresiva a neuroleptika, dále pak antihypertenziva. V posledních letech jsou méně časté intoxikace salicyláty i theophylinem, vzácné jsou intoxikace barbituráty a digitalisovými přípravky. Nemocniční úmrtnost na akutní otravy nepřesahuje v České republice 1%, trvalé následky vyplývající z poškození především parenchymatózních orgánů jsou však relativně časté. Cílem léčby je jednak inaktivace a eliminace toxické látky, jednak minimalizace sekundárního poškození orgánů a rozvoje komplikací. V obou těchto základních směrech je u akutních otrav významný časový faktor: čím rychlejší a účinnější je eliminace toxické látky a čím dokonalejší je stabilizace oběhu, dýchání a vnitřního prostředí, tím větší je naděje na uzdravení a záchranu života. Otravy mají řadu nespecifických příznaků, jejich klinický obraz je velmi různorodý a odvíjí se od druhu toxické látky. V přednemocniční péči je prvořadým úkolem zamezit další expozici toxické látce všemi dostupnými prostředky. Na místě je třeba získat co nejvíce informací od pacienta, příbuzných, svědků, prohledat okolí a zajistit lékovky a obaly léků (mají jen orientační cenu, vlastní intoxikace mohla být provedena jinými léčivy), případně biologický materiál. Zhodnocení a zajištění základních vitálních funkcí dle obecných pravidel je samozřejmostí. Základní algoritmus péče o akutně intoxikovaného pacienta se zásadně neodlišuje od jiných kritických stavů. Principy léčby mají život zachraňující význam a brání rozvoji komplikací, zejména alteraci oběhu, aspiraci do dýchacích cest a plic, rozvratu acidobazické, elektrolytové a vodní rovnováhy a hypotermii. Ke specifikům léčby intoxikovaného pacienta navíc patří zabránění dalšího vstřebávání jedu, tzv. primární eliminace, zjištění toxikologických informací, urychlení eliminace již vstřebané toxické látky nebo jejích metabolitů a případně podání antidota. Z typických klinických příznaků lze na konkrétní toxickou látku usuzovat jen v malém počtu případů (viz Tab.1). Cílem diplomové práce je podat přehled o všeobecných zásadách terapie otrav se zaměřením na nejpoužívanější antidota. 6
Tab.1.
Charakteristické klinické příznaky akutních intoxikací.
zornice
zápach dechu
kůže
příznak
látka
mióza
opiáty, organofosfáty, karbamáty, physostigmin
mydriáza
amfetamin, pervitin, LSD, kokain, rulík, durman, muchomůrka panterová
po acetonu
aceton, isopropylalkohol, (také ketoacidóza)
po česneku
arsenik, yperit, organofosfáty, thalium, selen
po naftalinu
naftalen, paradichlorbenzen
po hořkých mandlích
kyanovodík
zpocená
cholinergika, organofosfáty, vláknice a strmělky, (také hypoglykemické koma)
narůžovělá
oxid uhelnatý, anticholinergika, kyanovodík
švestkově modrá
methemoglobinizující látky
hyperemická, suchá
atropin, anticholinergika, antihistaminika
hypertermie
atropin, antihistaminika, TCA, neuroleptika, SSRI, fenol, horečka z kovů
hypotermie
ethylalkohol, opiáty, TCA, vasodilatancia, antidiabetika
snížený
benzodiazepiny, opiáty
zvýšený
lithium, neuroleptika, SSRI, strychnin
kosterního svalstva
carbamazepin, theofylin, salicyláty, piroxicam, fluoridy
hladkého svalstva
olovo
čokoládově hnědá
methemoglobinizující látky
tělesná teplota
svalový tonus
křeče
krev
světle červená (venózní) kyanovodík, oxid uhelnatý
TCA = tricyklická antidepresiva, SSRI = inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
Literatura 1, 2, 3, 4
2.1 Hospitalizace Je doporučena u každé otravy toxickými látkami. I pouhé podezření na otravu při náhle vzniklých zdravotních obtíží je indikací k observaci nemocného a provedení základního somatického a laboratorního vyšetření včetně toxikologického vyšetření, které potvrdí 7
a identifikuje toxickou látku. U intoxikací s několikahodinovou latencí nástupu klinických příznaků (např. salicyláty, paracetamol, tricyklická antidepresiva – TCA, preparáty železa, lékové formy s prodlouženým uvolňováním, metylalkohol, muchomůrka zelená) umožní hospitalizace zahájit terapii bez prodlení. Směřování nemocných s akutní otravou na odpovídající lůžko by se mělo řídit klinickým stavem pacienta a předpokládanými léčebnými nároky (vybavení přístroji pro monitoraci a podporu vitálních funkcí, dostupnost mimotělních eliminačních metod). Na jednotku intenzivní péče (JIP) by měli být přijímáni nemocní se závažnými otravami. Vodítkem je v prvé řadě klinický stav a předpokládaná noxa. Soubor příznaků ohrožení vitálních funkcí a tedy indikace dospělých k přijetí na JIP jsou uvedeny v Tab.2. V případě pochybností a jestliže se dá předpokládat zhoršování průběhu otravy, je třeba přijmout i nemocné, u nichž se tyto symptomy dosud nerozvinuly. Další indikací pro přijetí na JIP jsou závažné poruchy vnitřního prostředí (poruchy acidobazické rovnováhy, iontové dysbalance), výkyvy tělesné teploty, intoxikace psychotropními a kardiotoxickými látkami. Podezření na suicidium a intoxikace návykovými látkami jsou také důvodem k hospitalizaci na JIP z důvodu nutného nepřetržitého dohledu na tyto pacienty.
Tab.2.
Indikační kritéria pro přijetí intoxikovaného pacienta na JIP/ARO.
porucha vědomí, Glasgow Coma Scale (GCS) < 12, chybí reakce na slovní podněty nutnost zajistit dýchací cesty křeče respirační insuficience, PaCO2 > 45 mmHg (6 kPa) a/nebo PaO2 < 60torr (8 kPa) srdeční arytmie, jiný než sinusový rytmus, AV blokáda II.–III. stupně, QRS > 0,12 s, u tricyklických antidepresiv (TCA) i sinusová tachykardie > 110/min nebo QRS > 0,1 s systolický krevní tlak < 90 torr (12 kPa) po doplnění objemu krevního řečiště
Literatura 1, 2, 3, 4
8
2.2 Symptomatická a podpůrná léčba Symptomatická a podpůrná léčba znamená udržování nebo substituci základních životních funkcí: stabilizaci oběhu, zajištění dostatečného dýchání, průběžnou korekci vnitřního prostředí a prevenci komplikací (viz Tab.3). Nejčastějšími komplikacemi akutních intoxikací jsou aspirace do dýchacích cest (aspirační pneumonie), hypoxické poškození orgánů po hypoventilaci nebo křečích, rozvrat vnitřního prostředí, otlaky, poziční traumata s následnou rhabdomyolýzou a akutní selhání ledvin (toxické, metabolické, hypoperfuzní).
Tab.3.
Zásady léčby akutní intoxikace.
Obecný algoritmus zajištění průchodnosti dýchacích cest podpora nebo náhrada ventilace doplnění objemu intravaskulární tekutiny korekce acidobazické poruchy zajištění elektrolytové a vodní rovnováhy udržení stabilních hemodynamických parametrů léčba poruch srdečního rytmu léčba křečí zajištění optimální tělesné teploty kvalifikovaná ošetřovatelská péče Specifika léčby zabránění dalšího vstřebávání toxické látky – primární eliminace rozvaha a konzultace toxikologického informačního centra podpora eliminace již vstřebané toxické látky nebo jejích metabolitů podání antidot
Literatura 1, 2, 3, 4 9
2.3 Dekontaminace Dekontaminace spočívá v přerušení kontaktu s chemickou látkou a jejím mechanickém odstranění z povrchu těla, z dýchacích cest a ze zažívacího traktu. Při kontaminaci kůže a sliznic je třeba postižené místo okamžitě oplachovat proudem pokud možno teplé vody (30-35 °C) po dobu 10 až 15 minut (u silných alkálií až hodinu), sliznice dle možnosti fyziologickým roztokem. Při intervalu do 1 minuty dochází k zotavení většinou ad integrum, za 10–30 minut dochází k většímu poškození a pH kůže se po řadu hodin nevrátí k normě. Při kontaminaci vysoce toxickou (organofosfáty, dioxiny, paraquat) nebo leptavou látkou (kyselina šťavelová, louh sodný aj.) se musí zachránce chránit rukavicemi, popř. maskou. U těchto látek je třeba odstranit šatstvo, obuv, bižutérii apod. přímo pod proudem vody, následně ostříhat kontaminované vlasy a nehty, kůži umýt i v záhybech. U olejovitých látek je vhodné použít mýdlo nebo šampon, kartáček pouze na nehty (riziko poškození integrity kůže a většího vstřebání). Místo zasažené leptavou látkou je třeba sterilně krýt, postiženého přikrýt před prochlazením. Neutralizace až na výjimky není vhodná – může kůži poškodit tvorbou tepla. Inaktivační látky se používají až po důkladném opláchnutí vodou. Jsou to zejména: calcium gluconicum – gel nebo 10% roztok – po polití kyselinou fluorovodíkovou, šťavelovou, polyetylenglykol (macrogol) 300 nebo 400 - po polití látkami rozpustnými v tucích (tetrachlórmetan, fenol, dioxiny, furany), má hygroskopický efekt – absorbuje vodu i toxické látky z kožního povrchu, potom je třeba kůži omýt vodou s mýdlem, glycerin – po polití fenolem, manganistan draselný – obklad s roztokem 2 g/100 ml – po kontaminaci bílým fosforem - oxidace na neškodné oxidy, dekontaminační prášek: směs asi 38% MgO, 36% CaCl2, 25% CaO, 1% CaCO3 – pro bojové chemické látky, např. yperit. Vzácněji mohou látky vstřebané kůží vyvolat celkové toxické příznaky – např. organofosfáty, paraquat, fenol, kyselina šťavelová nebo fluorovodíková, je nutné komplexní léčení, eventuálně i podání antidot (oximy, kalcium aj.).
10
Při kontaminaci očí je třeba okamžitě začít oplachovat velkým množstvím vlažné vody nebo fyziologického roztoku. Pro každé oko použijeme nejméně 1 litr vody. Nikdy se nesmí používat neutralizační roztoky, které mohou oko poškodit. Při inhalační otravě je primární eliminací vynesení postiženého ze zamořeného prostředí a zajištění dýchání, popř. podání kyslíku.
2.3.1 Primární eliminace 2.3.1.1 Výplach žaludku V profylaxi vstřebání po perorálním požití se ustoupilo od pozdního výplachu žaludku z léčebných důvodů a od podávání emetik za delší dobu po požití látky. Účinnost výplachu žaludku je srovnatelná se zvracením, v obou případech se odstraní zpravidla jen 10-30% látky požité do 1 hodiny před výkonem. Pro diagnostické účely je odběr žaludečního obsahu indikován. Účinnost výplachu žaludku byla hodnocena mnoha studiemi a bylo zjištěno, že dostatečné množství látky je možno ze žaludku odstranit pouze za předpokladu, že se výplach provede do 60 minut po požití noxy. Doporučení provést výplach žaludku bylo tedy omezeno jen na případy, kdy je možno provést výplach do hodiny po požití, nebo pokud bylo požito množství toxické látky ohrožující život. Výjimku tvoří velké množství polknutím požitých medikamentů tvořící bezoár po malém zapití a dále stavy spojené se stázou žaludeční činnosti. Výplach žaludku je kontraindikován při poruše vědomí a oslabení ochranných reflexů dýchacích a polykacích cest u neintubovaných pacientů, po požití leptavých látek (výjimkou může být požití tekutých koncentrovaných korozivních látek, kdy je vhodné odsátí a výplach žaludku tenkou flexibilní sondou v krátkém intervalu po požití), uhlovodíků, benzinu, petroleje a látek, které vyvolávají generalizované křeče (riziko aspirace nebo traumatického poškození během výplachu).
2.3.1.2 Zvracení. Je nejdostupnější metodou odstranění požitých látek z organismu. Účinnost zvracení je omezená, teoreticky lze zvracením odstranit nejvýše polovinu žaludečního obsahu. Pokus o navození zvracení je vhodný jen u spolupracujících nemocných bezprostředně po požití noxy. Rutinní podání emetik se nedoporučuje, nebyl prokázán jejich přínos. Dříve doporučovaný slaný roztok ve větším množství může děti ohrozit minerálním rozvratem. Místo toho lze podat 1-2 dl vlažné vody se lžičkou tekutého mýdla a rozdrceným aktivním 11
uhlím, cca 5 tbl. Podání emetického sirupu 60 minut od požití toxické látky zůstalo bez efektu, v intervalu 30-60 minut bylo zvracením vyloučeno jen mizivé množství, takže indikace je velmi sporná. Podání sirupu z ipeky není příliš vhodné (není-li podán okamžitě, tj. např. ještě doma) také z důvodu, že zvracení začíná asi za 20-30 minut, kdy již může nastupovat deprese CNS po požití neurotoxických látek, a kromě toho opakované zvracení po ipece odstraňuje i aktivní uhlí podané k inaktivaci toxické látky. Zvracení je přísně kontraindikováno při: požití látek málo toxických, požití leptavých látek (kyseliny, louhy, další látky), požití látek vytvářejících pěnu (saponáty), požití látek s rizikem aspirační pneumonie (benzín, nafta, petrolej) nebo lipoidní pneumonie (minerální oleje), somnolentním stavu pacienta s rizikem aspirace pro poruchu obranných reflexů dýchacích cest. Naopak při intoxikaci kyanidy, methylalkoholem, tetrachlormethanem, chloroformem se doporučuje okamžitě zvracení vyvolat (pouze u postižených, kteří jsou při vědomí). Velký význam má zvracení tehdy, není-li dostupné aktivní uhlí, dále jde-li o látku, kterou aktivní uhlí neváže, při požití jedovatých hub a velkých špatně rozpustných tablet, které neprojdou žaludeční sondou.
2.3.1.3 Aktivní uhlí Aktivní uhlí má v léčbě otrav zvláštní místo, jeho účinek je téměř univerzální. Zabraňuje dalšímu vstřebávání toxické látky, urychluje její eliminaci a účinkuje jako nespecifické antidotum. Ve střevním lumen přímo adsorbuje toxiny a tím vytváří inaktivní komplexy uhlí-toxická látka, současně přerušuje enterohepatální cyklus některých toxických látek (např. amatoxinů, digitoxinu) nebo jejich metabolitů. Kromě toho dokáže do určité míry vázat toxické látky z krve. Působí fyzikálně chemickým mechanizmem, sorbční plocha u práškové formy se uvádí až 3000 m2/g, vazebná schopnost je zachována i pro látky s vyšší molekulovou hmotností. Postup, kdy aktivní uhlí bylo podáváno perorálně nebo do gastrické sondy až po výplachu žaludku, byl také opuštěn. Nejvhodnější je časné podání 25–50 g aktivního práškového uhlí v poměrně husté suspenzi (sáčky balené po 25 g, Carbosorb plv.), největší efekt má při aplikaci do 1 hodiny po požití toxické látky, později jeho účinnost klesá. 12
U závažných otrav se podává počáteční dávka ve výši až 1 g/kg, což může představovat 150-200 tablet. (Carbo medicinalis 300 mg/tbl, Carbosorb 320 mg/tbl). Rozdrcené tablety se smísí se 100-150 ml vody. Jednorázové i opakované podání aktivního uhlí může zabránit některým vysoce nežádoucím účinkům léků a toxických látek, které snižují fibrilační práh srdečních komor nebo mají arytmogenní a konvulzivní účinek, jako kokain, digitalis a tricyklická antidepresiva. Aktivní uhlí v práškové formě v dávce 25–50 g se prokázalo jako účinné po požití tablet včetně retardovaných forem i tehdy, kdy bylo podáno až po 120 minutách (Laine et al. 1996). Aktivní uhlí neváže kyseliny, louhy, alkoholy, glykoly, oleje, ropné látky, kovy a kyanidy, jen velmi málo váže vysoce ionizované soli (např. železa, lithia). Podání aktivního uhlí je kontraindikováno u použití korozivních látek, kdy začernění sliznice znesnadní endoskopické vyšetření a současně nemá žádný efekt, avšak u korozivních látek se závažnými celkovými toxickými účinky (paraquat, fenol) se po požití toxické látky podává. Dalšími kontraindikacemi jsou porucha vědomí bez zajištění dýchacích cest a obstrukce v trávicím ústrojí. Přísada laxancia k dávkám aktivního uhlí, které samo o sobě působí obstipačně, nemá toxikologicky žádný příznivý účinek a rutinně se nedoporučuje. Jednorázové podání laxancia je akceptováno jen po podání úvodní dávky aktivního uhlí.
2.3.2 Sekundární eliminace Eliminační terapie zahrnuje léčebné metody, jejichž cílem je odstranit z organismu již vstřebanou toxickou látku nebo toxické metabolity. Vyloučení toxických látek lze dosáhnout buď urychlením fyziologických procesů, nebo extrakorporální eliminací. Odstranění toxických látek je kauzální terapií otrav. Aktivní opatření urychlující eliminaci jedu jsou indikována u velmi závažných otrav v případech, kdy lze takto odstranit signifikantní množství jedu a lze očekávat významné zlepšení klinického stavu nebo zabránit nevratnému poškození orgánů. Ve skutečnosti jsou tato opatření namístě v méně než 5% případů.
2.3.2.1 Opakované podávání aktivního uhlí Opakovaným podáním suspenze až 10 g aktivního uhlí do zažívacího traktu po 4–5 hodinách se provádí enterosorbce neboli tzv. intestinální dialýza. Dochází k negativnímu gradientu, tzv. nasávání některých toxických látek, které difundují z krve cévní stěnou do střevního 13
lumen, kde se naváží na aktivní uhlí a odstraní z těla. U otrav neuroleptiky či antidepresivy je její účinnost srovnatelná s hemoperfuzí. Opakované podání také podstatně zkracuje dobu eliminace fenobarbitalu, carbamazepinu, dapsonu, chininu a teofylinu, a to i v případě, kdy již došlo ke vstřebání těchto látek z gastrointestinálního traktu. Počet opakování se řídí především klinickým stavem (ve 2-4 hodinových intervalech). Obecně se doporučuje u závažných otrav v případech, kdy invazivnější eliminační metody (hemodialýza nebo hemoperfuze) nejsou účinné nebo nejsou snadno dostupné. Dále u látek s enterohepatální cirkulací a v případech obtížného kontaktu s povrchem látky u hub a léků s pozvolným uvolňováním.
2.3.2.2 Forsírovaná diuréza (FD) Jedná se o eliminační metodu urychlující vylučování toxických látek ledvinami spočívající v podávání tekutin nitrožilními infuzemi a udržováním přiměřené diurézy. Je založena na principu snížení koncentračního rozdílu mezi tekutinou v ledvinném tubulu a v intersticiu při zvýšení objemu moči (v poslední době se upouští od tvorby objemu moči kolem 1 l/hod vzhledem k riziku přetížení organismu tekutinami, postačí diuréza 2-5 ml/kg/hod). Tím by mělo dojít ke snížení reabsorpce jedu nebo jeho aktivních metabolitů. FD je tedy použitelná v případech, kdy jsou látky a jejich aktivní metabolity významně vylučovány močí a lze ji provádět jen při normálních renálních funkcích. FD by měla být zahájena pouze tehdy, je-li toxická látka přítomna v krvi v množství, které působí těžkou otravu (např. se užívá pro intoxikaci baryem). Není účinná v případech silné vazby na bílkoviny (např. tricyklická antidepresiva) a v případě velkého distribučního objemu (tricyklická antidepresiva, paracetamol). Zvýšení diurézy dosáhneme dostatečným infúzním přívodem krystaloidů za pečlivého bilancování příjmu a výdeje tekutin, monitoringu vnitřního prostředí a oběhových parametrů. I tato eliminační metoda má svá rizika, ať už jde o přetížení tekutinami s rozvojem plicního edému, zejména u starších nemocných, kardiaků a pacientů s onemocněním ledvin, nebo o poruchy elektrolytové a acidobazické rovnováhy či mozkový edém. Opatrnosti je třeba při použití diuretik, manitol může vyvolat elektrolytovou nerovnováhu, acetazolamid působí metabolickou acidózu a furosemid soutěží s kyselinou salicylovou o tubulární sekreci. Tato diuretika by se proto neměla při FD používat, furosemid je indikován pouze v případě hyperhydratace nebo plicního edému.
14
2.3.2.3 Ovlivnění pH moči Vylučování toxické látky močí může být urychleno ovlivněním pH moči. Principem je zvýšení stupně ionizace látky a snížení její rozpustnosti v tucích. U otrav slabými kyselinami (např. salicyláty, barbituráty, chlorfenoxykyselinami) je vhodné moč alkalizovat podáním natrium bikarbonátu i.v. (2,1-4,2%) na hodnotu pH 7,5–9, u otrav slabými zásadami je možná acidifikace moči podáním chloridu amonného i.v., kyselá diuréza je však indikována jen velmi zřídka, u těžkých otrav budivými aminy (amfetaminy či pervitinem) se od acidifikace ustoupilo pro riziko nefrotoxicity při rhabdomyolýze, myoglobinurii spojené s renálním selháním i amoniakální encefalopatií.
2.3.2.4 Extrakorporální eliminační metody Provádějí se jen na speciálně vybaveném pracovišti. Jsou to invazivní metody, pacienty zatěžující a ekonomicky náročné. Pokud je dostupné antidotum, má vždy jeho použití přednost před těmito metodami. Při mimotělních eliminačních metodách musí být pacientovi podávána antikoagulancia. V posledních letech je od extrakorporálních eliminačních metod zřetelný odklon a jsou vyhrazeny pro intoxikované pacienty v těžkém klinickém stavu, kdy je prokázána vysoká plazmatická koncentrace toxické látky a současně nelze použít účinná antidota ani stav zvládnout komplexní symptomatickou léčbou. Intermitentní hemodialýza (IHD) Je nejčastěji využívanou mimotělní eliminační metodou. Eliminace noxy zde probíhá na principu difúze (při hemodialýze je krev v extrakorporálním oběhu v těsném kontaktu přes semipermeabilní membránu s dialyzačním roztokem, od kterého přecházejí toxické látky podle koncentračního gradientu), závisí na její molekulové hmotnosti, lipofilitě, vazbě na plazmatické bílkoviny (pokud je již látka vázána na bílkoviny v tkáních, efekt se nedostaví), distribučním objemu a udržení koncentračního gradientu. Musí se jednat o látky s malou molekulou, rozpustné ve vodě, nenavázané na proteiny. Odstraňování toxinu je dále ovlivněno průtokem krve a dialyzačního roztoku, povrchem dialyzátoru a typem membrány. IHD je indikována v případě těžkých otrav metanolem a etylenglykolem, má se provádět až do úplné eliminace toxické látky, a tak se IHD často prodlužuje na řadu hodin, popřípadě se provádí opakovaně. Nepříjemnou komplikací tohoto druhu eliminace je rychlý pokles osmolarity, který někteří autoři dávají do souvislosti s hrozbou vzniku otoku plic a disekvilibračního syndromu. IHD je rovněž indikována v případě závažné intoxikace salicyláty a lithiem. 15
Hemoperfuze (HP) Je založená na principu adsorpce. Při hemoperfuzi krev prochází kapslí s absorpčním médiem (aktivním uhlím nebo syntetickou pryskyřicí) a po „očištění“ se vrací do oběhu. Molekulová hmotnost toxické látky, její rozpustnost ve vodě a vazba na proteiny nejsou při této metodě tak důležité pro její eliminaci. HP je indikována u těžkých otrav tricyklickými antidepresivy do 6 hodin po požití, dále v prvních hodinách otravy amatoxiny, což je vzhledem ke klinickému průběhu problematické. V případě těžké intoxikace teofylinem je metodou volby kombinace HD a HP se zapojením kapslí do série. Dalšími léčivy eliminovanými HP mohou být barbituráty a digitalis. Kontinuální eliminační metody (CRRT) Jsou v porovnání s IHD a HP v léčbě intoxikací využívány méně často. Výhodou IHD oproti CRRT je především rychlost eliminace daného toxinu. Konvektivní transport, v praxi zajištěný především pomocí kontinuální veno-venózní hemofiltrace (CVVH), může být výhodný v situacích, kdy je akutní intoxikace spojená s vysokou koncentrací léku, která vede k saturaci všech vazebných míst s následným vzestupem volné plazmatické frakce léku, nebo když je molekulová hmotnost látky příliš vysoká a znemožňuje účinné odstranění difúzí. CRRT je indikována v případě intoxikace lithiem. Při použití IHD hrozí tzv. postdialyzační rebound fenomén – zvýšení plazmatických hladin lithia způsobený především vysokou intracelulární koncentrací lithia. CRRT může být rovněž indikována namísto IHD při oběhové nestabilitě u některých těžkých intoxikací. Řada léků a drog může v závažných případech vyvolat rhabdomyolýzu, která bývá součástí intoxikačního traumatu. Kromě obvyklých opatření, jako je adekvátní objemová resuscitace a podání manitolu, je v případě vzniku akutního renálního selhání (ARF) CVVH metodou volby. V případech závažné rhabdomyolýzy může být užita profylakticky ještě před rozvojem ARF. Molekulová hmotnost myoglobinu (17,5 kDa) je limitujícím faktorem pro jeho eliminaci dialýzou. Peritoneální dialýza Provádí se promýváním peritoneální dutiny polyiontovým roztokem přes transkutánně zavedený katetr. Jako semipermeabilní membrána slouží peritoneum a střevní stěna, z nichž toxická látka přechází do dialyzačního roztoku. Má jen 10-15% účinnost proti hemodialýze a užívá se zcela výjimečně. Její výhodou je, že nevyžaduje podávání antikoagulancií.
16
Exsangvinační tranfúze (výměna krve) Používá se jen zřídka, někdy je posledním východiskem, např. při hemolýze nebo závažné methemoglobinémii a nedostupnosti antidota. Plazmaferéza (výměna plazmy) Používá se zřídka, může odstranit látky z plazmy, které jsou silně vázány na proteiny v plazmě (např. sloučeniny chromu).
Literatura 1, 2, 3, 4
2.4 Podání antidot Podání antidot v přednemocniční péči je doporučováno při poruše vědomí nejasné etiologie, a to z diagnostických důvodů, terapeuticky pak jen ve vybraných případech, například podání etylalkoholu u otravy etylenglykolem. Antidota neboli protilátky jsou látky, které antagonizují nebo ruší toxický účinek. V širším slova smyslu vztaženo k intoxikacím jde o látky, které výrazně zmírňují nástup, závažnost nebo trvání toxického účinku jedu. Účinek antidota může být nespecifický nebo specifický. Indikace specifického antidota by se měla opírat o toxikologickou diagnózu. Při podezření na otravu vysoce toxickými látkami lze podat antidotum i bez laboratorního potvrzení diagnózy. Specifická antidota jsou k dispozici na specializovaných pracovištích, informace o jejich dostupnosti lze získat v Toxikologickém informačním středisku. Nespecifická antidota podávána do žaludku zabraňují vstřebávání škodlivin, případně jedy neutralizují nebo inaktivují. Například jod se váže na škrob, mouku či moučné výrobky ve formě nerozpustných jodidů, parafinový olej váže fenoly a tuková rozpouštědla, podání vápenné vody (calcium hydricum) nebo mléka po intoxikaci fluoridy nebo kyselinou šťavelovou vede ke vzniku nerozpustných vápenatých solí, které se neresorbují. Podobně působí Fullerova hlinka nebo hlína po intoxikaci herbicidními látkami paraquat a diquat. Výplach žaludku 2% roztokem natrium bikarbonátu při otravě železem zmírňuje jeho korozivní účinek, podání kalium hypermanganu (1 : 5000) inaktivuje oxidací strychnin nebo kyanidy. Po požití silných kyselin se doporučuje podat antacida, po požití louhu zředěný ocet 1–2 %.
17
Specifická antidota, působící na toxické látky již vstřebané, mají různorodý mechanizmus účinku. Chelační látky, např. deferoxamin, dimercaprol, EDTA, vážou atomy těžkých kovů. Atropin farmakologicky antagonizuje látky s cholinergním účinkem (např. organofosfáty) nebo látky bradykardizující. Physostigmin antagonizuje anticholinergní účinek neuroleptik nebo antidepresiv. Antidota naloxon a flumazenil kompetitivně obsazují specifické receptory v CNS, čímž blokují působení opiátů (naloxon) a benzodiazepinů (flumazenil). Nejnákladnější antidota působí imunologickým mechanismem, používá se hyperimunní ovčí globulin protidigitálisový. Jiná antidota zasahují do metabolické cesty toxické látky, etylalkohol vyvazuje enzym alkoholdehydrogenázu, čímž brání degradaci ethylenglykolu na toxicky účinné metabolity. N-acetylcystein brání rozvoji deplece glutathionu a tím poškození jaterních buněk při intoxikaci paracetamolem. Kalcium upravuje hypokalcémii při otravě fluoridy, oxaláty a etylenglykolem. Vitamin K a substituce plazmatických faktorů upravuje koagulační poruchu po otravě kumarinovými a warfarinovými látkami, glukóza je podána při intoxikaci inzulínem nebo perorálními antidiabetiky (PAD), vitamin B6 (pyridoxin) snižuje pohotovost ke křečím při předávkování isonidrazidem nebo penicillaminem, které pyridoxin vážou. Vytěsněním toxické látky z vazby na bílkoviny umožní snadnější vyloučení jedu, např. podávané megadávky penicilinu při otravě Amanitou phalloides. U otrav organofosfáty můžeme použít reaktivátory cholinesterázy (ChE) – oximy, které reagují s fosfátem inaktivovaného enzymu za vzniku komplexu s nízkou afinitou k ChE, tímto se ChE uvolní plně reaktivována. Podrobnější popis některých specifických antidot je dále rozveden. U každé látky jsou uvedeny farmakologické vlastnosti, indikace, kontraindikace, nežádoucí účinky včetně užití v těhotenství a rizika - kategorie FDA, pokud je přiřazena (viz Tab.4), lékové a laboratorní interakce, dávkování, způsob podávání a formulace, které jsou dostupné v České republice, případně v zahraničí. Výběr některých antidot a jejich indikací je uveden v Tab.5.
18
Tab.4.
Kategorie rizik – FDA (U.S. Food and drug Administration's Pregnancy Category).
A
kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko
B
studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u žen nebyly provedeny
C
prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat, žádné studie u žen nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani žen
D
existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích, může být podán
X
riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem
Literatura 1, 2, 3, 4, 5, 6
2.5 Toxikologické informace, toxikologické informační středisko (TIS) Toxikologické informační středisko (TIS) funguje na Klinice nemocí z povolání v Praze 2 (Na Bojišti 1, 120 00). TIS si postupně vytvořilo rozsáhlou vlastní národní kartotéku, která byla převedena do elektronické podoby. Dále má TIS k dispozici americkou databázi Poisindex Systém firmy Mikromedex, databázi IPCS (The International Programme on Chemical Safety), Intox Project tvořenou toxikology celého světy a ATSDRS Toxicological Profiles (Agency for Toxic Substances and Disease Registry 1997 USA). Toxikologické informační středisko při Všeobecné fakultní nemocnici a 1. LF UK v Praze VFN na telefonních číslech 224 919 293 nebo 224 915 402 poskytuje 24 hodin denně dostupnou informační a konzultační službu, a to především lékařům, ale také laikům.
Literatura 2, 3
19
Tab.5.
Výběr některých antidot a jejich indikací.
Indikace
Antidotum
Amanita phalloides
silibinin
amiodaron
cholestyramin
amphetamin, deriváty amfetaminu
magnesium; fentolamin
antagonisté kyseliny listové
leukovorin
anticholinergní syndrom, centrální
physostigmin-salicylát
anticholinergní syndrom, periferie
neostigmin
arsen
BAL; (DMSA)
atropin, anticholinergika
physostigmin; selektivní betablokátory
benzodiazepiny
flumazenil
betablokátory
glucagon
blokátory kalciových kanálů
kalcium; glukagon
digitalisové glykosidy (digitoxin, digoxin)
atropin; cholestyramin; immunoserum digoxinum
estery kyseliny fosforečné
atropin; obidoxim
ethylenglykol
fomepizol; ethanol 96%; calcium
extrapyramidový syndrom (neuroleptika, biperiden antihistaminika, antiemetika) fluoridy
calciumgluconat
hliník
deferoxamin
chlorid uhličitý
N-acetylcystein
chloroform
N-acetylcystein
isoniazid
pyridoxin (Vit. B6)
jod
natriumthiosulfat
karbamáty
atropin
kokain
magnesium; fentolamin
kumariny
phytomenadion (Vit. K1)
kyanidy
amylnitrit; 4-DMAP; hydroxocobalamin; natriumthiosulfat
kyselina šťavelová
kalcium
lithium
polystyrolsulfonat (natrium-, calcium-)
maligní hypertermie, maligní neuroleptický syndrom (indukovaný haloperidolem, fenothiaziny, metocloprabutyrofenony, thioxantiny)
dantrolen
20
methanol
fomepizol; ethanol 96%; kyselina listová
methemoglobinémie (>30%)
methylénová modř; toluidinová modř
nitroprusid
hydroxycobalamin
olovo
CaNa2-EDTA; DMSA
opiáty, opioidy
naloxon
organofosfáty
atropin; oximy (obidoxim, 2-PAM)
oxidační stres, radikálové sloučeniny
N-acetylcystein
paracetamol (acetaminophen)
N-acetylcystein
pěnivé látky
simeticon
radionuklidy
CaNa2-EDTA; DMSA; DMPS
rtuť
DMPS; unithiol
sulfonylmočovina
octreotid
těžké kovy
CaNa2-EDTA; DMSA; DMPS
thalium
berlínská modř
tricyklická antidepresiva
natriumhydrogenkarbonat; magnesium
zolpidem, zopiclon
flumazenil
železo
deferoxamin
DMPS = unithiol = dimerkaptopropan sulfonát sodný, DMSA = sukcimer, 4-DMPA = 4-dimethylaminofenol, CaNa2-EDTA = edetan disodnovápenatý (calcium-dinatrium-EDTA), BAL = dimercaprol
21
3. Přehled jednotlivých antidot 3.1 Acetylcystein
I. Farmakologie Acetylcystein (N-acetylcystein; NAC) patří mezi běžně používaná mukolytika a lze ho použít při intoxikacích paracetamolem a některými dalšími látkami. Paracetamol v organismu oxiduje na vysoce reaktivní N-acetyl-p-benzochinonimin (viz Obr.1), který se detoxikuje konjugací s glutathionem (viz Obr.2). Po požití vysokých dávek (přibližně 10 g) se vyčerpají jaterní zásoby glutathionu; chinonimin pak reaguje se složkami jaterních buněk. Jaterní buňky zanikají a vzniká jaterní nekróza. Acetylcystein působí jako donor sulfhydrylové (-SH) skupiny a díky tomu je schopen zastoupit účinek glutathionu, obvyklého sulfhydrylového donoru v játrech. Rychle detoxikuje vysoce reaktivní elektrofilní intermediáty metabolismu, čímž efektivně chrání játra před poškozením způsobeným např. právě paracetamolem, zvlášť pokud ho podáme brzy po intoxikaci (během 8 až 10 hodin), ale i jeho pozdější podání může být prospěné tím, že minimalizuje míru jaterního poškození (dokonce podáme-li ho po více než 24 hodinách). Pokud neznáme množství, kterým byl pacient intoxikován, nebo nejsou dostupné sérové koncentrace paracetamolu, můžeme použít acetylcystein empiricky.
II. Indikace A. Předávkování paracetamolem. B. Otrava chloridem uhličitým a chloroformem. Pacienti léčení acetylcysteinem měli mírnější jaterní poškození oproti těm, kteří acetylcysteinem léčeni nebyli. Podání acetylcysteinu do 8-10 hodin předchází poškození jater způsobeného akutní otravou CCl4. C. Toxicita zlata. NAC redukuje nežádoucí hematologické reakce, jeho podání do 20ti dnů od poslední injekce s Au zvyšuje šanci na zotavení.
22
D. Mátový olej (jedna kazuistika). Mechanismus jaterního poškození mátovým olejem je podobný jako u paracetamolu. Při léčbě významnějšího pozření mátového oleje může být tedy vhodné empiricky použít NAC.
Obr.1. Schéma základních metabolických přeměn paracetamolu.11) Biotransformace paracetamolu se ubírá třemi cestami. První (hlavní) vede ke konjugaci za vzniku glukuronidu, druhá ke vzniku sulfátu paracetamolu. Třetí cesta, kterou se přeměňuje zhruba třetina množství látky, vede ke vzniku vysoce reaktivní sloučeniny, N-acetyl-benzochinoniminu. Tato látka je přímo zodpovědná jak za nekrózu jaterní tkáně, tak za nekrózu ledvinných tubulů. V játrech je N-acetylbenzochinonimin tvořen reakcí zprostředkovanou cytochromy P-450 (izoenzymy označovanými jako CYP2E1, CYP1A2 a CYP3A4 ),
23
v ledvinách pak analogicky za účasti cyklooxygenázy (neboli prostaglandin H syntázy). Hranice rizika vzniku renální tubulární nekrózy se uvádí jako požití více než 1 000 tablet paracetamolu za dosavadní život, tj. celkem 500 g za předpokladu aplikace nejběžnější lékové formy. U jaterního poškození je situace jiná. Za běžné situace je malé množství vznikajícího chinoniminu průběžně detoxikováno reakcí s glutathionem přítomným v buňce za vzniku konjugátu. Je-li však dávka paracetamolu vyšší nebo je-li situace změněna např. vyčerpáním zásob glutathionu (např. hladověním nebo v důsledku konzumace alkoholu) nebo tím, že došlo k větší tvorbě chinoniminu např. indukcí cytochromu P-450, pak se toxický chinonimin váže na jaterní proteiny a dochází ke vzniku typických centrilobulárních nekróz.
Obr.2. Glutathion.10)
III. Kontraindikace A. Známá hypersensitivita (vzácné). B. Na základě několika kazuistik podáváme NAC u pacientů s chronickou obstrukční nemocí (CHOPN) a bronchiálním astmatem s velkou opatrností. (Pacient s CHOPN léčený NAC zemřel v důsledku dýchacích potíží na srdeční zástavu, u další 40tileté pacientky s astmatem, která byla léčena i.v. NAC na předávkování paracetamolem, se během 5ti minut od podání NAC dostavila dušnost, podávání NAC bylo přerušeno a pacientce byl podán salbutamol, epinefrin, hydrokortizon a chlorpheniramin. Navzdory těmto opatřením se její stav zhoršil a došlo k dechové i srdeční zástavě, pacientka zemřela v důsledku anoxického poškození mozku.) Podle retrospektivní studie jsou astmatici 2,9x více náchylní k nežádoucím účinkům, jejich závažnost je však podobná u astmatiků i u neastmatiků.
IV. Nežádoucí účinky A. Pokud je acetylcystein podaný perorálně, způsobuje typicky nauzeu a zvracení. Jestliže pacient dávku vyzvrací, můžeme podání opakovat. Někdy je nezbytné použití gastrické sondy, pomalejší rychlost podávání a podání silného antiemetika (metoclopramid, ondansetron). Ke zvracení může dojít i po i.v. podání (14 ze sledovaných 64 pacientů).15) 24
B. Rychlá nitrožilní aplikace může způsobit červenání, nízký tlak a bronchospasmus (až po velmi závažnou anafylaktickou reakci). Existuje kazuistika, kdy u 4letého dítěte po nitrožilní aplikaci větší dávky (iniciální dávka 2,17 g) o rychlosti 0,36 g/hod nastala smrt. Negativní reakci můžeme minimalizovat tím, že budeme podávat každou dávku pomalu po 45-60 minut ve zředěném (3%) roztoku. Pokud nastane vážná reakce, přestaneme podávat infuzi a podáme antihistaminikum, místo acetylcysteinu můžeme po stabililizaci pacienta použít jako alternativní antidotum methionin. V roce 2005 byly zveřejněny výsledky randomizované studie o počtu 180ti pacientů s otravou paracetamolem. První skupina byla léčena iniciální i.v. infuzí 150 mg/kg během 15ti minut, druhá skupina stejnou dávkou, ale aplikovanou během 60ti minut. Obě skupiny dále byly léčeny stejně: 50 mg/kg po dobu 4 hodin a poté 100 mg/kg po dobu 16ti hodin. Anafylaktická reakce se vyvinula do 2 hodin u 18% z první skupiny a u 14% v druhé.15) C. Hyponátrémie a křeče. Vzhledem k vysokým objemům, které jsou při i.v. léčbě aplikovány, může dojít k hyponátrémii, především u malých dětí. D. Užívání v těhotenství. FDA kategorie B. Nejsou dostupné žádné údaje o teratogenitě. Perorální podávání acetylcysteinu v období organogeneze v dávkách do 750 mg/kg březím samicím králíků, anebo v dávkách do 2000 mg/kg březím samicím potkanů nemělo teratogenní účinky. Ve studiích ovlivnění fertility, perinatálního a postnatálního účinku perorálně podávaným acetylcysteinem nebyly u potkanů zjištěny změny fertility, průběhu porodu, průběhu kojení, funkce gonád ani vývoje novorozených mláďat. O účinku acetylcysteinu v průběhu těhotenství a v období kojení u člověka není dostatek zkušeností. Podání acetylcysteinu při léčbě předávkování paracetamolem je považováno za prospěšné pro oba, pro matku i vyvíjející se plod.
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Acetylcystein se adsorbuje na aktivní uhlí, což může zasahovat do systémového absorpce NAC, pokud jsou obě látky podány společně p.o. Ukázalo se, že hladina acetylcysteinu je snížena asi o 30% a dosažení maximální hladiny je opožděno, nicméně tento efekt není považován za klinicky důležitý a není třeba upravovat dávkování. B. Sulfhydrylová skupina acetylcysteinu může reagovat s některými léčivy; byly popsány inkompatibility (resp. inaktivace antibiotika) při smísení roztoku acetylcysteinu 25
s některými antibiotiky, např. s peniciliny (také s ampicilinem), cefalosporiny, erythromycinem, některými tetracykliny a amfotericinem B. Tato léčiva se nesmějí podávat společně s acetylcysteinem. C. NAC může způsobit falešně pozitivní test na ketony v moči.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Nitrožilní podání. (viz Tab.6 - Tab.11). WHO (Světová zdravotnická organizace) doporučuje dávkovací režim 150 mg/kg ve 200 ml 5% dextrózy ve vodě (D5W) po dobu 15ti minut, následuje 50 mg/kg v 500 ml D5W po dobu 4 hodin a pak 100 mg/kg v 1000 ml D5W po dobu 16ti hodin. Celková dávka je tedy 300 mg/kg acetylcysteinu podávaného v průběhu 20ti hodin a 15ti minut. Ve Spojených státech není nitrožilní podávání schváleno a obecně se používá, jen když pacient opakovaně zvrací navzdory velkým dávkám antiemetik. V takových případech je vhodné kontaktovat lékařské, toxikologické nebo oblastní středisko pro otravy. Výzkum ukázal, že je u i.v. podání bezpečné a stejně účinné podání stejných dávek a dodržení intervalů jako u perorálního podání.
Tab.6.
Dávkování u dospělých - iniciální dávka.
Hmotnost
Iniciální dávka 150 mg/kg ve 200 ml 5% dextrosy po dobu 60ti minut
(kg)
20% roztok NAC (ml)
100
75.0
90
67.5
80
60.0
70
52.5
60
45.0
50
37.5
40
30.0
26
Tab.7.
Dávkování u dospělých - druhá dávka.
Hmotnost
Druhá dávka 50 mg/kg v 500 ml 5% dextrosy po dobu 4 hodin
(kg)
20% roztok NAC (ml)
100
25.0
90
22.5
80
20.0
70
17.5
60
15.0
50
12.5
40
10.0
Tab.8.
Dávkování u dospělých - třetí dávka.
Hmotnost
Třetí dávka 100 mg/kg v 1000 ml 5% dextrosy po dobu 16ti hodin
(kg)
20% roztok NAC (ml)
100
50
90
45
80
40
70
35
60
30
50
25
40
20
Tab.9.
Dávkování u dětí - iniciální dávka.
Hmotnost
Iniciální dávka 150 mg/kg po dobu 60ti minut
(kg)
20% roztok (ml)
5% dextrosa nebo 1/2 fyziologický roztok (ml)
30
22.50
100
25
18.75
100
20
15.00
60
15
11.25
45
10
7.50
30
27
Tab.10. Dávkování u dětí - druhá dávka. Hmotnost
Druhá dávka 50 mg/kg po dobu 4 hodin
(kg)
20% roztok (ml)
5% dextrosa nebo 1/2 fyziologický roztok (ml)
30
7.50
250
25
6.25
250
20
5.00
140
15
3.75
105
10
2.50
70
Tab.11. Dávkování u dětí - třetí dávka. Hmotnost
Třetí dávka 100 mg/kg po dobu 16ti hodin
(kg)
20% roztok (ml)
5% dextrosa nebo 1/2 fyziologický roztok (ml)
30
15.0
500
25
12.5
500
20
10.0
280
15
7.5
210
10
5.0
140
B. Dávkování během dialýzy. Ačkoli je acetylcystein odstraněn během dialýzy, není nezbytná jakákoliv změna v dávkování. C. Iniciální perorální dávka. Podáváme 140 mg/kg 10% nebo 20% roztoku, který můžeme těsně před použitím naředit na 5% vodou, džusem nebo jiným nealkoholickým nápojem. D. Udržovací perorální dávka. Podáváme 70 mg/kg každé 4 hodiny. Běžně akceptovaný doporučený postup pro otravy paracetamolem vydaný WHO požaduje 17 dávek NAC perorálně podávaných po dobu přibližně 72 hodin, zatímco v doporučených postupech v Kanadě, Velké Británii a Evropě se používá nitrožilní NAC jen po dobu 20ti hodin. V USA se podává NAC perorálně do 36ti hodin od požití. Jestliže je sérová hladina paracetamolu pod detekčním limitem a hladiny jaterních transaminás jsou normální, můžeme podávání NAC přerušit. Pokud ale zaznamenáme náznaky jaterní toxicity, podávání NAC by mělo pokračovat až k minimalizaci toxických účinků (viditelně se zlepšující jaterní funkční testy, normalizace hodnot aminotransferáz).
28
VII. Formulace A. Parenterální. V České republice je registrován přípravek ACC INJEKT inj. sol., obsahující acetylcysteinum 300,0 mg v jedné ampuli se 3 ml injekčního roztoku, nicméně v jeho SPC není uvedena indikace ani dávkování pro intoxikaci paracetamolem. Dříve se jako antidotum používal přípravek Broncholysin (5 ml/1g), který firma Spofa přestala vyrábět. Ve Spojených státech, je k dispozici k výzkumu nitrožilní formulace jen v lékařských centrech účastnících se na schváleném výzkumu. B. Roztok pro inhalaci. V zahraničí je obvyklou formulací 10% (100mg/ml) nebo 20% (200mg/ml) roztok, dodávaný jako roztok k inhalaci. Teto přípravek není schválen pro parenterální použití. Ve vzácných okolnostech, kdy je požadováno nitrožilní podání tohoto přípravku, měl by být užíván 3% roztok a mikropórový filtr, a dávka by měla být podávána okolo 45-60 minut. V České republice není registrovaný žádný takový přípravek. C. Perorální. V České republice je registrována řada perorálních přípravků obsahující acetylcystein. Výhodné je použití sáčků s obsahem granulátu, např. přípravek ACC 100 a ACC 200, obsahující acetylcysteinum 100 mg resp. 200 mg v jednom sáčku s obsahem 3,0 g granulátu. Nejsou vhodné pro diabetiky, protože obsahují cukr. D. Minimální množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 20% roztok, 7 ampulek (30 ml každá).
VIII. Literatura 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15
29
3.2 Atropin
I. Farmakologie Atropin je parasympatolytikum, které kompetitivně blokuje účinek acetylcholinu na muskarinové receptory. Používá se jako antidotum při intoxikaci cholinomimetiky (inhibitory cholinesterázy). Terapeutický efekt atropinu při léčení otrav těmito látkami spočívá ve snížení sekrece slinných a dalších žlaz, zmírnění bronchokonstrikce a dušnosti, zpomalení střevní peristaltiky, zvýšení srdečního tepu a atrioventrikulární vodivosti. Atropin je na celém světě považován za lék volby ve skupině anticholinergik, který antagonizuje v běžných dávkách především periferní muskarinové receptory a méně ovlivňuje centrální příznaky intoxikace. Nikotinové příznaky intoxikace nejsou atropinem prakticky ovlivněny. Cholinergní přenos nervového vzruchu je na synapsích zprostředkován neuromediátorem acetylcholinem. Při přenosu vzruchu se neuromediátor naváže na acetylcholinový receptor, navázáním se změní konformace receptoru a membrána se stane propustná pro ionty. Vzniklý elektrický potenciál se dál šíří po nervovém vlákně jako elektrický impuls k další synapsi. Aby neuromediátor působil jen nezbytně krátkou dobu pro přenos vzruchu, musí být ihned po provedeném navázání a přenosu vzruchu rozložen (viz Obr.3), což se děje katalytickým působením enzymu acetylcholinesterázy (AChE). Po rozložení acetylcholinu se receptor vrací do původního stavu. Inhibice AChE (viz Obr.4) vede k narušení cholinergního přenosu nervového vzruchu s nahromaděním acetylcholinu na receptorech a následným dlouhodobým nadměrným drážděním cholinergních receptorů. Klinickým důsledkem nadměrného dráždění cholinergních receptorů jsou v závislosti na jejich lokalizaci a typu muskarinové (viz Obr.5), nikotinové a centrální klinické příznaky. Muskarinové příznaky intoxikace se projeví zúžením zornic (mióza), na ciliárním svalu (porucha akomodace), spojivkách a nosní sliznici (překrvení a otok), na slinných, slzných a potních žlázách (zvýšené slinění, slzení a pocení), na sliznici a hladké svalovině dýchacích cest (zvýšená sekrece bronchiálních žlázek, zúžení bronchů), na hladké svalovině trávicího 30
traktu a močového měchýře (zvýšená střevní peristaltika, bolesti až kolikovitého charakteru). Na srdci je pozorována bradykardie a pokles krevního tlaku. Nikotinové příznaky jsou charakterizovány svalovou ochablostí, třesem a záškuby jednotlivých příčně pruhovaných svalů, postupně se rozšiřující na všechny kosterní svaly těla. Svalové fascikulace brzy přecházejí v intenzivní tonicko-klonické křeče, které mohou vyústit až v ochrnutí (paralýzu) kosterního svalstva. Tento stav je krajně nebezpečný především v případě paralýzy dýchacího svalstva a následného výrazného omezení dýchání. Centrální příznaky jsou charakterizovány depresemi dechových a kardiovaskulárních center v oblasti prodloužené míchy, bolestmi hlavy, úzkostí, nadměrnou emoční labilitou, napětím, neklidem, závratěmi, depresivními stavy, zmateností, neklidem, poruchami hybnosti a nezřídka i bezvědomím. Bezprostřední příčinou smrti v případě těžkých až smrtelných intoxikací bývá akutní respirační insuficience daná poruchou funkce dechových center a paralýzou dýchacích svalů včetně bránice. Těžká dechová nedostatečnost postupně vede k zástavě dechu s následnou zástavou srdce.
Obr.3. Průběh acetylcholinesterázové reakce.19) Cholinesteráza má dvě místa (anionické a esteratické), kam se váže substrát, acetylcholin, za vzniku ES komplexu. Tím se sníží aktivační energie potřebná pro hydrolytické štěpení substrátu.
Obr.4. Inhibice acetylcholinesterázy organofosfátem.19) Inhibitory enzymu acetylcholinesterázy jsou dvojího druhu. Organofosfáty se váží ireverzibilně, a to jen na místo esteratické, zatímco vazba karbamátů je reverzibilní, přičemž karbamáty obsazují obě místa, anionické i esteratické.
31
Atropin je metabolizován játry mikrosomální monooxygenázou a eliminován kinetikou prvního řádu. 30-60% atropinu je vyloučeno močí beze změny. Eliminační poločas se pohybuje okolo 2-3 hodin u dospělých, u dětí kolem 6,9 ± 3,3 hodiny.
II. Indikace A. Antidotum při otravě inhibitory acetylcholinesterázy, úprava bronchokonstrikce a nadměrné salivace vyvolané otravou organofosfátovými nebo karbamátovými insekticidy. Je účinný u otrav tabunem i sarinem, při otravě sabunem nebyl ani v kombinaci s většinou oximů efektivní. B. Urychlení spouštění sinusového uzlu a rychlosti přenosu vzruchu přes atrioventrikulární uzel, při poškození vodivosti vyvolané některými léky (antagonisty vápníku, organofosfátovými či karbamátovými insekticidy nebo fysostigminem, léčba bradykardie a
bradykardické
arytmie
jako
následek
parasympatotonie
nebo
předávkování
beta-sympatolytiky, pomocný lék při bradyarytmiích vyvolaných předávkováním digitálisovými glykozidy). C. Zrušení centrálních a periferních muskarinových symptomů u pacientů s intoxikací druhy hub Clitocybe nebo Inocybe.
III. Kontraindikace A. Glaukom s uzavřeným úhlem (dilatace pupily může zvýšit nitrooční tlak), zvýšený nitrolební tlak. B. Pacienti s hypertenzí, tachyarytmiemi, thyreotoxikózou, městnavým srdečním selháním, onemocněním koronáních cév nebo další onemocnění, u kterých není žádoucí zrychlený srdeční tep. U hypoxických pacientů je větší riziko vzniku komorových tachykardií nebo fibrilací po podání adrenalinu a je nutno podávat kyslík. C. Částečná nebo úplná obstrukce močových cest, hypertrofie prostaty, organická stenóza pyloru. D. Myasthenia gravis.
32
Obr.5. Účinky atropinu a acetylcholinu na muskarinové receptory.16)
33
IV. Nežádoucí účinky A. Některé nežádoucí účinky zahrnují suchost kůže, snížené pocení, sucho v ústech, zastřené vidění, cykloplégii (poruchy akomodace), mydriázu a zvýšení nitroočního tlaku, zvýšený systolický tlak, palpitace, tachykardie, možné zhoršení obtíží u anginy pectoris, obstipaci a obtížné močení (zvláště u starších mužů) až retenci moči. Doba trvání účinků může být dlouhá (až několik hodin). Geriatričtí pacienti jsou více citliví na účinky adrenalinu. Poločas adrenalinu je signifikantně delší u pacientů nad 60 let a dětí do 2 let. Rychlost podávání u těchto pacientů by měla být nastavena adekvátně k věku. B. Dávky menší než 0,5 mg u dospělých a 0,1 mg u dětí podávané velmi pomalu mohou dráždit n. vagus a prohloubit paradoxně bradykardii. U nižších dávek se také může u starších oslabených pacientů objevit excitace a agitace. C. Po vyšších dávkách (nad 10 mg) se může dostavit blokáda termoregulace s hypertermií, excitace, záškuby až svalové křeče, halucinace až ztráta vědomí, oběhový kolaps a respirační selhání. D. Užití v těhotenství: FDA kategorie C. Teratogenní účinek atropinu není znám. Bezpečnost léčiva v těhotenství nebyla stanovena. Snadno proniká placentární bariérou. Může se objevit fetální tachykardie. Přechází do mateřského mléka a může působit na kojence (hyperpyrexie, konvulze). Z těchto důvodů se nedoporučuje podávat atropin v těhotenství a při kojení. Podáme pouze krátkodobě u vážně symptomatických pacientek.
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Atropinizace (zčervenání, suchá kůže, mydriáza, tachykardie) může nastat mnohem rychleji, pokud podáme atropin a pralidoxim pacientům s otravou organofosfátovými či karbamátovými insekticidy souběžně. B. Atropin působí aditivním efektem s ostatními antimuskarinickými a antihistaminickými látkami, anticholinergický účinek se zvyšuje při současné aplikaci některých antihistaminik, fenothiazinů, tricyklických antidepresiv, butyrofenonu, amantadinu, antiparkinsonik, chinidinu a petidinu. C. Kombinace s diazepamem a klonidinem vede k synergizmu. K zvýšenému účinku atropinu dochází při současné léčbě blokátory vstupu kalcia (verapamil, nifedipin, nitrendipin, nimodipin). D. Zpomalení gastrointestinální motility může zpozdit absorpci perorálně podaných látek. 34
VI. Dávkování a způsob podávání A. Otrava organofosfátovými a karbamátovými insekticidy. U dospělých aplikujeme zpočátku 2-4 mg i.v., u dětí 0,02-0,08 mg/kg i.v. (lék může být též podán intratracheální cestou: dávky ředíme ve fyziologickém roztoku do celkového objemu 1-2 ml). Opakujeme tuto
dávku
každých
5-15
minut,
dokud
nedosáhneme
postačujícího
účinku
(např. sledujeme snížení salivace, případně srdeční frekvenci; změna velikosti pupily by neměla být indikátorem reverze organofosfátové otravy, vzhledem k tomu, že mióza může perzistovat). Cílem terapie je snížení bronchiální sekrece (tohoto můžeme dosáhnout předčasně u dehydratovaných pacientů), léčba dušnosti a významné bradykardie. Symptomy mohou opětovně propuknout, a to především při prudkých otravách či u kritických pacientů s hypotermií, hypotenzí nebo zástavou dechu, kdy mohou být potřeba i výrazně vyšší jednotlivé dávky atropinu (až 100 mg po dobu několika hodin či několik gramů po dobu několika dní) nebo může být podán konstantní nitrožilní infuzí (0,02-0,08 mg/kg/hod). B. Otrava nervovými plyny. Organofosfátové sloučeniny typu tabun (GA plyn), sarin (GB plyn), cyklosin (GF plyn), VX = o-ethylS-diisopropylaminoethylmethylthiofosfonát. Obvykle jsou požadovány nižší dávky než u otrav organofosfátovými isekticidy. Kazuistika: Dospělý pacient po otravě sarinem (křeče, koma, zástava dechu, hypotermie, acidóza) velmi dobře reagoval na včasnou léčbu i.v. atropin sulfátem, diazemapem a pralidoxim jodidem. Iniciální dávka atropinu byla 0,5 mg i.v. následovaná 4 mg. Terapie pokračovala 2 dny (do celkové dávky atropinu 15 mg). Pro otravy tohoto charakteru jsou k disposici autoinjektory o obsahu atropinu 2 mg/0,7 ml (i.m. injekce), která lze použít u pacientů starších 10ti let. V armádě jsou častější kombinované autoinjektory, kdy v jedné komůrce je atropin (2 mg/0,7 ml) a v druhé pralidoxim (600 mg/2 ml), aplikované společně jednou jehlou. Pokud se vyskytnou u předpokládané otravy organofosfátovými bojovými látkami minimálně dva příznaky otravy (miosa, salivace, dušnost/kašel, tachykardie/bradykardie, nauzea či zvracení, tremor), aplikuje se obsah autoinjektoru do stehenního svalu. Pokud přibližně do 10-15 minut nejsou přítomny žádné závažné symptomy (zmatenost, obtížné dýchání, svalové záškuby, ztráta kontroly svěračů močových cest a střev, křeče až bezvědomí), není třeba podávat další dávku. V opačném případě se podá obsah dalších 2 autoinjektorů a pacient vyžaduje okamžitou lékařskou péči.
35
Intramuskulárně podaný atropin dosahuje maximální plazmatické koncentrace během 30 minut. Pokud je adrenalin podán společně s pralidoximem, absorpční poločas se nijak významně statisticky neliší od podání samotného atropinu. C. Léky vyvolaná bradykardie. Dospělí 0,5-1 mg i.v., děti 0,02 mg/kg i.v. Opakujeme podle potřeby. Dávka 3 mg působí plně vagolyticky u většiny dospělých pacientů. Jestliže není odpovědi dosaženo do 2 mg, je prospěch pro pacienta z další léčby nepravděpodobný, ledaže by bradykardie byla způsobena nadměrnými cholinergními účinky. Jako nejvyšší jednotlivá dávka se uvádí 1 mg a nejvyšší denní dávka 2 mg pro dospělé, nejvyšší jednotlivá dávka u dětí je 0,5 mg a nejvyšší denní dávka 1 mg. D. Předávkování atropinem. Léčíme symptomaticky, důležitá je dostatečná hydratace pacienta. Hyperpyrexie se potlačuje ochlazováním organizmu, při poruchách dýchání je nutná umělá ventilace plic. Psychická excitace a křeče se tlumí diazepamem, fenothiaziny nejsou vhodné. V těžkých případech léčba spočívá v podání parasympatomimetik ze skupiny reverzibilních inhibitorů cholinesterázy např. fysostigminu v dávce 1-4 mg intravenózně, v případě potřeby opakovaně v jednohodinových intervalech. Je nutné neustále monitorovat pacienta.
VII. Formulace A. Parenterální. V České republice je registrován přípravek ATROPIN BIOTIKA 0,5 mg nebo 1 mg, obsahující atropini sulfas monohydricus 0,5 mg v 1 ml, resp. 1 mg v 1 ml. V zahraničí jsou dostupní injekce atropin sulfátu ve formě roztoků o množství 0,05-; 0,1-; 0,3-; 0,4-; 0,5-; 0,6-; 0,8-; 1- a 1,3 mg/ml. Pokud je potřeba aplikovat vysoké dávky, používají se formulace bez konzervačních látek (benzylalkohol, chlorobutanol). B. Doporučené minimální množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 1 g.
VIII. Literatura 7, 8, 9, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21
36
3.3 BAL (dimercaprol)
I. Farmakologie BAL (British antilewisite, dimercaprol, dimercaptopropanol) je dithiolová chelátotvorná látka používaná k léčbě otrav těžkými kovy arsenem, mědí, olovem a zlatem. Vytváří komplexní chemickou vazbu mezi atomem těžkého kovu a vlastní molekulou, což vede k významnému snížení toxicity a urychlení eliminace těžkého kovu z organismu. Je neúčinný při léčbě otrav seleniem, železem nebo kadmiem; navíc je pro tyto otravy kontraindikován, protože příslušné komplexy BAL-kov mohou být mnohem toxičtější, než sám kov o sobě. Dávkování dimercaprolu musí být nastaveno tak, aby byl zajištěn nadbytek volného dimercaprolu. Nedostatečnou koncentrací dimercaprolu může dojít k disociaci komplexu BAL-kov. Tento chelát disociuje rychleji v kyselé moči. K tomu, aby byl vzniklý komplex efektivně eliminován, nesmí být porušena funkce ledvin. Eliminační poločas je velmi krátký, ke kompletní exkreci dojde během 4 hodin.
II. Indikace A. Otrava arsenem (kromě arsanu AsH, pro který je BAL neefektivní).
Obr.6. Reakce BALu s alkylarzenoxidem.23)
37
B. Otrava rtutí (mimo monoalkylovanou rtuť, organické sloučeniny). BAL je efektivní při prevenci renálního poškození, zvláště pokud je podán do dvou hodin od intoxikace; není účinný ve zlepšení neurologického poškození způsobeného chronickou otravou mědí. C. Otrava olovem (kromě alkylových sloučenin olova). Preferovanými chelátotvornými látkami jsou kalciová EDTA a DMSA, BAL je obvykle užíván jako podpůrná terapie u pacientů s akutní encefalopatií. D. Otrava zlatem. BAL je účinný při hematologických nežádoucích účincích způsobených toxicitou zlata. E. Jiné indikace. Účinnost u otrav způsobených antimonem, bismutem, chromem, mědí, niklem, kobaltem, wolframem nebo zinkem je spekulativní.
III. Kontraindikace A. Otrava těžkými kovy železa, kadmia, selenia nebo uranu (BAL-komplex je více toxický než samotný kov). B. Otravy způsobené thaliem, tellurem nebo vanadiem (BAL je neúčinný). C. Deficit G6PD (glukozo-6-fosfát dehydrogenázy). BAL může způsobit hemolýzu; užíváme pouze v život ohrožujících situacích. D. Jaterní poškození (vyjma postižení jater vyvolaného intoxikací arsenem). E. Renální poškození. Vyloučit BAL nebo použít s extrémní opatrností u pacientů s těžkými poruchami funkce ledvin. F. Opatrnosti je třeba u přecitlivělosti na dimercaprol, dále na přecitlivělost na arašídy vzhledem k přítomnosti arašídového oleje v injekci.
IV. Nežádoucí účinky A. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nauzea a zvracení, mohou nastat až ve 30-40%. B. Bolest v místě vpichu, kontaktní dermatitida, sterilní nebo hnisající absces, pocity pálení jazyka, rtů, v ústech, jícnu, dále pocity sevření v krku a na hrudníku. C. Kolísání tlaku, hypotenze (po rychlé i.v. injekci) nebo hypertenze (závislá na dávce), s nebo bez tachykardie, jejíž nástup se dostaví během 5-40 minut, obvykle vrcholí okolo 30 minut a trvá 2 hodiny. Užívat opatrně u hypertenzních pacientů. 38
D. Hemolýza u pacientů s deficitem G6PD. E. Trombocytopenie a zvýšený protrombinový čas, což může limitovat intramuskulární podání. F. Nefrotoxicita. Moč by měla být udržována alkalická kvůli ochraně renálních funkcí a zabránění disociace komplexu BAL-kov. G. Redistribuce kovů do mozku. Navzdory přežití akutně intoxikovaných zvířat, použití BALu je spojeno se zvýšenou redistribucí rtuti a arsenu do mozku. H. Jiné nežádoucí účinky. Bolesti hlavy, úzkost, slzení, pocení, salivace, kopřivka, myalgie, nevolnost, závratě, parestézie, dysurie, horečka (především u dětí, nastane až u 30%), snížená aktivita CNS, alergické projevy, vzácně zvýšení transamináz, méně často třes, bolesti břicha, vzácně epileptické paroxysmy. I. Užití v těhotenství. FDA kategorie C. U myší byla prokázána embryotoxicita. Bezpečnost BALu v těhotenství není potvrzena, přestože byl užíván u těhotných žen s Wilsonovou chorobou bez patrného poškození. V těhotenství může být použit jen pro život ohrožující akutní intoxikace.
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. BAL tvoří toxické komplexy s železem, kadmiem, seleniem a uranem. Je třeba se vyvarovat současné substituční léčbě železem. B. Může náhle ulevit od symptomů revmatoidní artritidy vyvolané terapií zlatem (ruší remisi revmatoidní artritidy po léčbě). C. Interferuje s normální akumulací jodu ve štítné žláze, hodnoty testů vychytávání I131 štítnou žlázou mohou být sníženy, pokud jsou provedeny během nebo ihned po terapii dimercaprolem.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Těžká otrava arsenem a zlatem. Aplikují se 2,5-3 mg/kg hluboce intramuskulárně každých 4-6 hodin po dobu 2 dnů, třetí den 3 mg/kg každých 6 hodin, a další dny (po dobu 7-10 dnů) každých 12 hodin 3 mg/kg nebo do zotavení a vymizení symptomů otravy. Alternativně můžeme použít následující dávkovací schéma: 3 mg/kg podávané první den každé 4 hodiny, 2 mg/kg každé 4 hodiny druhý den, třetí den po 6 hodinách 39
3 mg/kg a po dobu dalších 10 dnů nebo až do zotavení 3 mg/kg po 12 hodinách. U pacientů s vážnou otravou arsenem nebo rtutí může být použita iniciální dávka až do 5 mg/kg. U dětí mladších 12ti let při intoxikaci solemi rtuti se podává úvodní dávka 5 mg/kg, dále 2,5 mg/kg každých 12 hodin po dobu 10 dnů. B. Lehká otrava arsenem nebo zlatem. Aplikujeme hluboce intramuskulárně 2,5 mg/kg každých 6 hodin po dobu 2 dnů, stejnou dávku třetí den po 12ti hodinách a po dobu dalších 10 dnů 1krát denně. C. Otrava rtutí. Aplikujeme hluboce intramuskulárně 3-5 mg/kg každé 4 hodiny po dobu dvou dnů. Poté 2,5-3 mg/kg po 6ti hodinách 2 dny a 2,5-3 mg/kg po 12ti hodinách 7 dní. D. Těžká otrava olovem (ve spojení s terapií EDTA). U symptomatické akutní encefalopatie nebo hladiny olova krvi na 100 μg/dl aplikujeme 4-5 mg/kg hluboce intramuskulárně každé 4 hodiny po dobu 2-7 dní dle plazmatické hladiny olova. 4 hodiny od první dávky dimercaprolu se zahajuje nitrožilní aplikace dinatrii calcii edetas (15-25 mg/kg každých 12 hodin po dobu 3-5 dnů). U dětí mladších 12 let podáváme 75 mg/m2 každé 4 hodiny po dobu 5ti dnů na základě plazmatických hladin olova, 4 hodiny po aplikaci první dávky dimercaprolu se zahajuje nitrožilní aplikace dinatrii calcii edetas (750 mg/m2 každých 12 hodin po dobu 3-5 dnů); v případě potřeby lze u dospělých i dětí po nejméně dvoudenní přestávce pokračovat v aplikaci stejných dávek obou léčiv po dobu dalších 5ti dnů (hladina olova nad 100 μg/dl u dospělých, u dětí nad 70 μg/dl). E. Mírná otrava olovem. Dospělí: Iniciální dávku zahájíme i.m. injekcí 4 mg/kg, další dávky snížíme na 3 mg/kg a podáváme ve 4hodinových intervalech společně s kalciovou EDTA. Děti: Aplikujeme hluboce i.m. 50 mg/m2 každé 4 hodiny. Po 4 hodinách se podává EDTA (1000 mg/m2/24hodin injekčně ve 4 hodinových intervalech). Terapie trvá 5 dní, podávání dimercaprolu přerušíme, jestliže je krevní koncentrace olova nižší než 50 μg/dl. Pokud jsou hladiny po 5denní léčbě vyšší než 70 μg/dl, pokračujeme po 2denní pauze v léčbě dalších 5 dní.
VII. Formulace A. Parenterální (pouze pro hluboké i.m. podání, nesmí být podáno i.v.) BAL v arašídovém oleji 100 mg/ml, 3 ml ampule. V České republice není pro tuto látku registrován žádný přípravek. 40
V současnosti se dimercaprol téměř nepoužívá a byl nahrazen jeho derivátem DMPS (sodná sůl kyseliny 2,3-dimercapto-1-propansulfonové), kde se používá 5% roztok v arašídovém oleji, aplikovaný hluboce i.m. v dávce 3-5 mg/kg každých 4-6 hodin. B. Doporučené minimální množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 1200 mg (4 ampule).
VIII. Literatura 7, 8, 12, 13, 15, 22, 23, 24, 25
3.4 Botulinový antitoxin Immunoserum botulinicum, Botulin antitoxin, Imunní sérum proti botulinickému toxinu
I. Farmakologie Botulinový antitoxin je přípravek obsahující antitoxické globuliny schopné specificky neutralizovat toxiny, které vytváří Clostridium botulinum typu A, B nebo E, nebo jejich směsi. Získává se frakcionací ze séra koní nebo jiných savců, kteří byli imunizováni proti toxinům Cl. botulinum typu A, B nebo E. Trivalentní forma (A, B, E) antitoxinu umožňuje největší stupeň působení a je preferována před starším bivalentním typem (A, B). Závažnost intoxikace Clostridium botulinum je charakterizována postižením nervového systému, kdy botulotoxin inhibuje uvolnění acetylcholinu na nervosvalových synapsích (viz Obr.7) a způsobuje vznik obrn periferních nervů. Charakteristický je nástup symetrické sestupné paralýzy, která může vést k dechovému selhání a smrti. Protilátky vážou a inaktivují volný cirkulující botulinový toxin, ale neodstraňují toxin, který se již navázal na nervová zakončení. Vzhledem k tomu, že botulinový antitoxin nedokáže zvrátit paralýzu, jakmile už k ní dojde, musí být podán ještě předtím, než paralýza nastane. Léčba do 24 hodin od počátku symptomů může urychlit průběh intoxikace a předejít progresi do úplné parestézie.
41
Obr.7. Normální uvolnění neurotransmiteru acetylcholinu a působení botulinového toxinu.31) Proteiny presynaptické membrány (souhrnně označovaných jako t-SNARE proteiny) interagují s proteiny membrány měchýřku (v-SNARE proteiny; v = vesicle). Pojem SNARE je odvozen z soluble N-ethylmaleimidesensitive fusion protein attachment protein receptor. Samotnému výlevu měchýřku předchází (vyjma plnění váčku neurotransmiterem) tři kroky: tzv. docking (dopravení měchýřku a jeho zakotvení v aktivní zóně), priming (fáze, kdy je váček připraven v aktivní zóně a čeká na spouštěcí signál k exocytose) a samotné spuštění exocytosy influxem Ca2+ iontů do nervového zakončení. Celého procesu exocytosy se účastní řada v- a t-SNARE proteinů a proteinů regulačních. Uvolnění acetylcholinu v nervosvalové ploténce je zprostředkováno synaptickými fúzemi komplexu (proteiny vesikulu a t-SNARE-proteiny) s membránou. Komplex umožňuje fúzi membrány synaptického vesikulu obsahujícího acetylcholin s membránou nervové buňky. Poté je uvolněn acetylcholin do synaptické štěrbiny a váže se na receptory svalových buněk. Botulinový toxin se váže na membrány nervových buněk v místě nervosvalových zakončení a vstupuje do neuronu endocytózou. Lehký
42
řetězec botulintoxinu štěpí specifická místa na SNARE-proteinech, čímž brání tvorbě konečného komplexu umožňujícího fúzi a uvolnění acetylcholinu.
II. Indikace Botulinový antitoxin je používán při léčbě botulismu k prevenci progrese neurologické manifestace. Není všeobecně doporučován pro léčbu dětského botulismu. Léčba dětského botulismu vyžaduje podpůrnou péči, význam lidského botulinového imunoglobulinu jakožto experimentálního přípravku je teprve třeba dále zhodnotit. Na toto téma proběhla randomizovaná dvojitě slepá klinická studie v Kalifornii „Study of Human Botulism Immunoglobulin (BIG-IV) in Infants With Botulism“ trvající 5 let (počet dětí byl 122), která ukázala, že jde o bezpečnou a účinnou léčbu, studie nezaznamenala žádné vážné nežádoucí reakce na BIG-IV.
III. Kontraindikace Žádné absolutní kontraindikace. Opatrnosti je třeba při známé přecitlivělosti na botulinový antitoxin nebo na koňské sérum.
IV. Nežádoucí účinky A. Bezprostřední hypersenzitivní reakce (anafylaxe, často spojená s prudkým zvýšením teploty) vyplývající z koňského původu protilátek. Anafylaxe se může dostavit až u 1,9% pacientů. Podáním 1 ampule namísto dvou snižuje procento vzniku nežádoucích účinků tohoto typu (viz dále). B. U 3,6% pacientů vzniká sérová nemoc (pozdní alergická reakce) 1-2 týdny po podání antitoxinu. C. Užití v těhotenství. Nejsou známa žádná data ohledně teratogenity. Anafylaktická reakce, která vyústí do šoku nebo hypoxémie, může nepříznivě ovlivnit plod.
V. Lékové nebo laboratorní interakce Žádné známé interakce.
43
VI. Dávkování a způsob podávání A. Při botulismu se podává jedna až dvě ampulky nitrožilně každé 4 hodiny. Před rokem 1996 se podávaly až dokonce 4 ampule s antitoxinem. U onemocnění alimentárního původu lze hned po odebrání vzorků pro laboratorní vyšetření podat trivalentní koňský antitoxin (typ A, B a E). Se zahájením léčby nečekáme na laboratorní konfirmaci, která si může vyžádat i několik dní. Pro podezření z botulismu, jsou obvykle podány empiricky 1-2 ampule. Centers for Disease Control and Prevention (CDA) doporučuje podávat pouze jednu 10 ml ampuli po dobu jedné hodiny. Ampuli naředíme na 100 ml izotonickým roztokem, čímž získáme antitoxin v naředění 1:10. Intramuskulární aplikace se nedoporučuje. Trvání terapie závisí na klinické odpovědi, zvláště na jakékoli progresi muskulární paralýzy. B. Před podáním se provádí kožní test podle instrukcí balení. Kožní testy jsou dva, první z nich je histaminový test, druhý je test na antitoxin v ředění 1:100. V případě, že by měl pacient známou senzitivitu na koňské sérum, nebo by ji prokázal pozitivní kožní test, je třeba nejdříve pacienta desenzibilizovat. I když bude kožní test negativní, může přesto anafylaxe
nastat.
Je
vhodné
pacienty
předléčit
difenhydraminem
1-2 mg/kg
a H2 blokátory, rovněž je nutné mít připravený epinefrin pro případ anafylaktické příhody.
VII. Formulace A. Parenterální. Trivalentní botulinový antitoxin. Jedna 10 ml ampule obsahuje 7500IU typ A, 5500IU typ B, 8500IU typ E, dostupná je přes Centers for Disease Control. V České republice není žádný takový přípravek registrován. B. Doporučené minimální skladové množství. Irelevantní.
VIII. Literatura 7, 8, 15, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32
44
3.5 Deferoxamin (deferoxamin mesylát)
I. Farmakologie Deferoxamin je specifická chelatační látka pro železo a hliník. Váže volné trojmocné železo (viz Obr.8) a do určité míry i komplexně vázané železo ve ferritinu nebo hemosiderinu. Naproti tomu nevytěsňuje železo vázané na hemoglobin, transferin a cytochromové enzymy. Červený komplex železo – deferoxamin (ferrioxamin) je rozpustný ve vodě a je exkretován žlučí a močí, které propůjčí oranžovo-růžovou nebo vínově růžovou barvu. 100 mg deferoxaminu je schopno navázat 8,5 mg elementárního železa nebo 4,1 mg trojmocného hliníku.
Obr.8. Deferoxamin kovalentně vážící trojmocné železo pomocí tři skupin kyseliny hydroxamové (zeleně) za tvorby komplexu ferrioxaminu.23)
II. Indikace A. Akutní intoxikace železem. Deferoxamin je používán k léčbě akutní intoxikace železem, pokud je hodnota sérového železa vyšší než 300-350 mikrogramů/dl (89,5 mikromol/l) (Kent R. Olson et al.7) uvádí hodnotu 450-500 μg/dl, Světová zdravotnická organizace 45
500 μg/l) nebo jestliže existují klinické příznaky významnější intoxikace železem (více než jedna epizoda zvracení nebo průjmu, hypovolémie až šok, u pacientů s letargií a výraznými bolestmi břicha) nebo pokud je při RTG záření viditelný větší počet tablet (mnohočetná zastínění) v gastrointestinálním traktu. B. Chronická intoxikace železem. C. Léčba chronického přetížení (nadměrná zátěž) aluminiem u pacientů s terminálním renálním selháním (na udržovací dialýze) s onemocněním kostí při otravě aluminiem; dialyzační encefalopatií nebo aluminiem související anémií. D. Diagnostika. Deferoxamin je někdy používán jako „testovací látka“ k určení přítomnosti volného železa pozorováním charakteristicky vínově růžové barvy v moči; změna zbarvení moči není ale spolehlivým indikátorem.
III. Kontraindikace Žádná absolutní kontraindikace pro použití deferoxaminu u pacientů s vážnou otravou železem. Opatrnosti je třeba u pacientů se známou senzitivitou na deferoxamin či u pacientů s vážnými poruchami funkce ledvin.
IV. Nežádoucí účinky A. Rychlá intravenózní infuze může vyvolat hypotenzi nebo reakci anafylaktického typu (oběhové selhání, kopřivka, tachykardie, zrudnutí). Oběhovému kolapsu se lze vyvarovat limitováním rychlosti podání na 15 mg/kg/h a maximální dávkou 50 mg/kg/den. B. Vysoké dávky deferoxaminu mohou mít za následek poruchy zraku a sluchu. C. Velmi často se vyskytuje lokální bolestivost, indurace (ztvrdnutí) a sterilní abces v místě intramuskulární injekce. Intramuskulární injekce může také způsobit hypotenzi. D. Komplex deferoxamin - Fe (ferioxamin) může sám o sobě způsobit hypotenzi a může se akumulovat u pacientů s renálním poškozením. Pro odstranění tohoto komplexu může být nezbytná hemodialýza. U pacientů s hypotenzí a sníženým intravaskulárním objemem se může vyvinout akutní renální selhání. Tomu lze zabránit dostatečnou hydratací pacienta. Kazuistiky: 3 případy akutního renálního selhání byly zaznamenány u dvou adolescentů s talasemií a u 3letého dítěte. První z adolescentů obdržel vysoké dávky (10 mg/kg/hod
46
18 hodin denně po dobu 7 dnů), druhý byl dehydratován. U dítěte se jednalo o masivní předávkování. E. Deferoxamin podporuje růst některých bakterií, jako Yersinia enterocolitica a může predisponovat pacienty k sepsi těmito bakteriemi. F. Oranžovo-růžové zbarvení moči. G. Vysoké dávky deferoxaminu a současně nízké hladiny sérového ferritinu bývají často spojovány s retardací růstu dětí a mladistvých, avšak po snížení dávky se může u některých pacientů rychlost růstu vrátit na úroveň před léčbou. Retardace růstu vyvolaná deferoxaminem je vzácná, pokud jsou dávky nižší než 40 mg/kg. H. Infuse trvající déle jak 24 hodin jsou asociována s pulmonárními komplikacemi (dušnost, cyanóza, intersticiální plicní infiltráty), stejně tak u pacientů s akutní intoxikací železem a talasemií, léčených vysokými dávkami deferoxaminu i.v. (15 mg/hod po dobu 45-98 hodin) byl popsán syndrom dechové tísně (ARDS). I. Užití v těhotenství. FDA kategorie C. Ačkoli deferoxamin je pro zvířata teratogenem, je placentární transport malý a nejsou žádné důkazy o tom, že krátkodobá léčba je v těhotenství škodlivá. Neúspěch v léčbě vážné akutní intoxikace železem může vyústit v onemocnění matky a plodu nebo až v jeho smrt, proto může být použit v život ohrožujících stavech.
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Deferoxamin může interferovat se stanovením sérového železa (falešně nízké hodnoty) a celkovou vazebnou kapacitou železa (falešně vysoké hodnoty), stanovení koncentrace železa v séru tedy nemůže být v průběhu léčby deferoxaminem přesné. Deferoxamin může vyvázat a odstranit hliník z těla. B. Současné podávání kyseliny askorbové může vést ke zvýšení tkáňové (především kardiální) toxicity železa. U pacientů trpících těžkou chronickou hemosiderózou může mít léčba deferoxaminem a perorálním podáváním vitaminu C (více než 500 mg denně) za následek zhoršení srdeční funkce, které je reverzibilní, pokud se podávání vitaminu C včas přeruší. C. Souběžná léčba deferoxaminu s prochlorperazinem, deriváty fenothiazinu, může vést k dočasným poruchám vědomí. 47
D. Výsledky scintigrafie galliem67 mohou být při léčbě deferoxaminem zkreslené, protože Desferal váže gallium67. Doporučuje se přerušit terapii deferoxaminem 48 hodin před tímto vyšetřením.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Akutní otrava železem. Deferoxamin může být podán intramuskulárně, ale preferuje se kontinuální intravenózní infuze rychlostí 15 mg/kg za hodinu (ačkoli byly i aplikovány infuze rychlostí do 40-50 mg/kg/hod u pacientů s masivní intoxikací železem). Dávka by měla byt snížena, jakmile to stav pacienta dovolí, obvykle je to za 4 až 6 hodin, takže celková i.v. dávka by neměla za 24 hodin přesáhnou dávku 80 mg/kg, čili okolo 6 g (byly tolerovány ale i dávky do 16 g). Terapii ukončíme, jakmile pacient netrpí žádnými příznaky celkové otravy železem (např. acidóza, zhoršení hepatotoxicity), dále pokud hodnoty železa v séru jsou normální nebo nižší - méně než 100 mikrogramů/dl (Olson et al.7) uvádí hodnoty nižší než 350 μg/dl), zastínění na RTG břicha již vymizelo a pokud je zbarvení moče normální. Pokud budeme podávat deferoxamin intramuskulárně, podává se dětem i dospělým 1-2 g každých 3-12 hodin. Nepřekračujeme dávku 6 g/24 hodin. Exkrece železa je nižší při i.m. podání deferoxaminu než při i.v. podání. B. Léčba chronického přetížení (nadměrné zátěže) železem. U dětí a dospělých se doporučuje zahájit terapii deferoxaminem po prvních 10 až 15 transfuzích krve nebo pokud hladina ferritinu v séru dosáhne 1000 ng/ml. Jestliže je chelatační léčba zahájena před 3tím rokem věku dítěte, je nutné pečlivě sledovat jeho růst a dávky by neměly být vyšší než 40 mg/kg. Dávkování a způsob aplikace by měl být stanoven individuálně a průběh terapie přizpůsoben zatížení pacienta železem. K posouzení odpovědi na chelatační léčbu, je nutné zpočátku denně sledovat vylučování železa močí za 24 hodin a zjistit odpověď na stoupající dávky. Průměrná denní dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 20-60 mg/kg. Pokud je hladina ferritinu v séru nižší než 2000 ng/ml, obvykle se podává 25 mg/kg/den, u hladin ferritinu v séru mezi 2000-3000 ng/ml se podává 35 mg/kg/den. Pacienti s vyšší hladinou ferritinu v séru mohou vyžadovat aplikaci ještě vyšší dávky, až 55 mg/kg/den. Nedoporučuje se překračovat průměrnou denní dávku 50 mg/kg/den kromě těch případů, kdy je nutná intenzivní chelatace. Podáváme pomalou podkožní infuzí pomocí stolní infuzní pumpy po dobu 8 až 12 hodin, aplikace formou bolusu subkutánně není vhodná. Dále je možnost podání kontinuální infuzí. 48
Intramuskulární podání se nedoporučuje a využívá se jen v případech, kdy subkutánní podání není možné. C. Perorální podání se nedoporučuje, stejně tak gastrická laváž s roztokem deferoxaminu. D. „Testovací
dávka“
intramuskulární
injekce
se
nedoporučuje.
Jedná
se
o tzv. deferoxaminový test, kdy se 500 mg deferoxaminu se injikuje do svalu. Po dobu 6ti hodin se sbírá moč a stanoví se obsah železa. Vyloučení 1 až 1,5 mg (18 až 27 mikromolů) v průběhu tohoto šestihodinového období naznačuje možnost přetížení železem, hodnoty vyšší než 1,5 mg (27 mikromol) jsou považovány za patologické. Tento test dává spolehlivé výsledky jen v těch případech, kdy je ledvinná funkce normální. Jestliže je pacient symptomatický, použije se intravenózní cesta. Jestliže pacient není symptomatický, ale předpokládá se propuknutí závažné toxicity, je intravenózní podání nezbytné a umožňuje spolehlivější podání. E. Léčba nadměrné zátěže hliníkem u pacientů s terminálním selháním ledvin. Komplexy železa a hliníku s deferoxaminem jsou dialyzovatelné. Léčba deferoxaminem by měla být zahájena u pacientů se symptomy přetížení organizmu aluminiem nebo s orgánovou
dysfunkcí.
Podávání
deferoxaminu
by
mělo
být
zváženo
i u asymptomatických pacientů, jejichž hladiny aluminia v séru jsou vyšší než 60 ng/ml. Aplikuje se jednou týdně dávka 5 mg/kg. U pacientů s hodnotami aluminia v séru nad 300 ng/ml se podává pomalá intravenózní infuze 5 hodin před dialýzou. Po skončení první 3měsíční léčebné kúry deferoxaminem následuje 4týdenní přerušení léčby a pokud hodnoty aluminia v séru nepřevyšují normální hladinu o více než 50 ng/ml, nedoporučuje se další pokračování léčby.
VII. Formulace A. Parenterální. V České republice je registrován přípravek Desferal, obsahující deferoxamini mesilas. 1 lahvička obsahuje 500 mg prášku pro přípravu injekčního roztoku. B. Doporučené minimální množství pro léčbu 70 kg dospělého pro prvních 24 hodin je 12 ampulek.
VIII. Literatura 7, 8, 9, 13, 15, 23, 24 49
3.6 DMSA (sukcimer)
I. Farmakologie DMSA (2,3-dimerkaptojantarová kyselina) je syntetická dithiolová chelátotvorná látka perorálně používaná v léčbě intoxikací několika těžkých kovů. Jedná se hydrofilní, méně toxický analog dimerkaprolu (BALu), který zvyšuje exkreci olova, rtuti (zejména methylrtuť), dále arzenu a stříbra ledvinami (komplexy DMSA-kov jsou rozpustné ve vodě). Jeho efekt na eliminaci endogenních minerálů vápníku, železa a hořčíku je zanedbatelný (oproti BALu netvoří toxické komplexy s Fe). Může dojít i k zanedbatelnému zvýšení vylučování zinku a mědi. U zvířat perorální podaní DMSA nebylo doprovázeno signifikantním zvýšením gastrointestinální absorpce olova, byl zaznamenán ale i pokles množství olova v mozku a při humánním použití zlepšení encefalopatie. Účinek perorální DMSA na gastrointestinální absorpci rtuti a arsenu není znám. Sukcimer je po perorálním podání rychle, ale variabilně absorbován, s maximem hladiny dostavující se mezi 1 a 2 hodinami. Látka je eliminovaná primárně ledvinami, s maximem urinární exkrece původní molekuly a jejích metabolitů po 2-4 hodinách. Toxicita DMSA je nízká.
II. Indikace A. DMSA se osvědčila při léčbě intoxikací olovem a rtutí, kde je doprovázena se zvýšením urinární exkrece těchto kovů. Perorální DMSA snižuje krevní hladinu olova srovnatelně s parenterální kalciovou EDTA. Ačkoli je léčba sukcimerem doprovázena subjektivním klinickým zlepšením, je zapotřebí terapeutickou účinnost ještě prokázat klinickými studiemi. B. Chrání organismus proti akutním letálním efektům arzenu u zvířat, je potencionálně možný i prospěch při otravách arsenem u lidí.
50
III. Kontraindikace A. Známá alergie na účinnou látku. B. Opatrnosti je třeba u pacientů s renálním poškozením.
IV. Nežádoucí účinky A. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální poruchy zahrnující nechutenství, nauzeu, zvracení a průjem (12% u dětí, 20,9% dospělí). Může dojít k sirnému zápachu moči, což nemá žádný klinický význam. B. U 6-10% pacientů bylo pozorováno mírné reverzibilní zvýšení jaterních transamináz. Terapie sukcimerem nezhoršila preexistující hraniční hodnoty jaterních funkčních testů u 15ti dětí s otravou olovem (Kuntzelman &Asngle, 1992). C. U méně než 5% pacientů byla zaznamenána vyrážka a svědění (2,6% dětí, 11,2% dospělí), vyžadující v některých případech přerušení léčby. D. Občas byla zaznamenána mírná neutropenie, trombocytóza a eosinofilie. E. Zanedbatelné zvýšení (méně než dvojnásobek) urinární exkrece zinku a mědi nemá žádný podstatný klinický význam. F. Ve studiích na zvířatech byla pozorována hyperglykémie a poškození pankreatu. G. Bolesti v krku, rhinorhea (0,47% děti, 3,7% dospělí). H. Příznaky centrálního nervového systému (1% u dětí, 12,7% u dospělých). Ospalost, bolesti hlavy, závratě, parestézie. I. U pacientů s deficite G6PD (glukózo-6-fosfát dehydrogenázy) se může vzácně vyskytnout hemolýza. J. Užití v těhotenství: FDA kategorie C. DMSA vyvolává u zvířat nežádoucí účinky u plodu, podáme-li o 1-2 řádové hodnoty vyšší dávky než dávky doporučené u lidí; bezpečnost pro humánní použití v těhotenství nebyla zatím stanovena.
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Žádné známé lékové interakce. Neexistují žádné studie o současném podání jiných chelatačních látek (např. BAL, EDTA) a DMSA, proto výrobci jejich současné podání nedoporučují. 51
B. Terapie sukcimerem může interferovat s některými laboratorními testy, působí falešně negativní hodnoty sérového CPK (kreatin fosfokinázy) a kyseliny močové v séru, dále pak falešně positivní výsledky ketonů v moči u pacientů užívajících nitroprusid.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Otrava olovem. Dostupnost v USA je limitována pouze pro perorální podání (100 mg kapsle), použití DMSA je oficiálně schváleno FDA (Food and drug adminitration) u dětí s krevní hladinou olova >45 μg/dl a ačkoli není DMSA schválena FDA pro použití u dospělých pacientů, ukázalo se, že její podání je bezpečné při léčbě otrav některými kovy a že snižuje hladinu olova i u dospělých. Poznámka: Podání DMSA by nikdy nemělo být náhradním řešením (profylaxí) u lidí dlouhodobě vystavených expozici olovem. OSHA (Occupational Safety & Health Administration) Lead Standart požaduje přerušení další expozice každého dospělého pracovníka při jednorázovém naměření krevní hladiny olova překračující hodnotu 60 μg/dl nebo při průměru tří po sobě následujících měření překračující 50 μg/dl. Profylaktická chelace, definovaná jako rutinní používání chelace z důvodu prevence zvýšení krevní hladiny olova nebo snížení krevní hladiny olova na standardní hodnoty u asymptomatických pracujících, není povolena. 1. Podává se 10 mg/kg (nebo 350 mg/m2) perorálně každých 8 hodin po dobu 5ti dnů, a poté stejnou dávku každých 12 hodiny po dobu 2 týdnů. Další léčebnou kůru lze opakovat nejdříve po 14tidenní přestávce. Obsah kapslí může být smíchán s malým množstvím jídla. 2. Další průběh léčby může být stanoven na základě poléčebné hladiny olova v krvi a na základě přetrvávání nebo recidivě symptomů. Ačkoli krevní hladina olova může poklesnout o více než 50% během léčby, u pacientů s vysokým zatížením olovem může opětovně vzrůst na 20% původní hladiny před léčbou, což je dáno uložením olova v kostech a uvolňováním z těchto dep. K určení rozsahu poléčebného zvýšení hladiny je zapotřebí vyčkat dvou a více týdnů. Během terapie monitorujeme krevní koncentrace olova minimálně jednou týdně. 3. Zkušenosti s perorální DMSA u závažných intoxikací (encefalopatie) jsou velmi malé. V takových případech podáváme parenterálně kalciovou EDTA.
52
B. Otrava rtutí a arzenem. 1. Intoxikace anorganickými sloučeninami mědi a sloučeninami arsenu mohou vyústit v závažnou gastroenteritidu a šok. Za takovýchto okolností může být kapacita absorpce
perorálně
podané
DMSA
z gastrointestinálního
ústrojí
porušena
a preferujeme parenterální podání jiné dostupné látky jako např. BALu. 2. Podává se 10 mg/kg (nebo 350 mg/m2) p.o. každých 8 hodin po dobu 5 dnů, a poté stejnou dávku každých 12 hodin po dobu 2 týdnů. Význam prodlouženého trvání léčby při přetrvávání symptomů nebo vysokých hladin urinární exkrece kovů je sporný.
VII. Formulace A. Perorální. DMSA, meso-2,3-dimercaptosuccinic acid, succimer, obvykle 100 mg kapsle. V České republice není dostupný žádný takový přípravek. B. Parenterální. V České republice ani USA není dostupný žádný takový přípravek; DMSA v infusi o celkové dávce 1-2 g na den se používá v Číně. C. Minimální množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 20 kapslí (o 100 mg).
VIII. Literatura 7, 15, 22, 24, 33
3.7 Dusitan sodný, amylnitrit
Amylnitrit
Dusitan sodný
I. Farmakologie V léčbě intoxikací kyanidy se používá sodná sůl kyseliny dusité určená k nitrožilní aplikaci a amylnitrit (ester kyseliny dusité) určený k inhalační aplikaci. Hodnota dusitanů jako antidot u 53
těchto otrav je dvojnásobná: mohou zvyšovat endoteliální detoxifikaci kyanidů tím, že působí vasodilataci a dále oxidují hemoglobin na methemoglobin, který váže volné kyanidové ionty (viz Obr.9). Dusitany vyvolávají oxidací hemoglobinu v organismu methemoglobinémii. Inhalací ampule amylnitritu vzniká hladina methemoglobinu asi 5%. Intravenózním podáním jednotlivé dávky dusitanu sodného vznikne odhadem hladina methemoglobinu okolo 20-30%.
Obr.9. Otrava kyanidy a působení dusitanů. Kyanid blokuje využití kyslíku tkáněmi tím, že se naváže na Fe3+ cytochromoxidáz dýchacího řetězce. Nitráty se účastní oxidace hemoglobin na methemoglobin, čímž umožňují vychytávání CN-.23)
(NO2-) + (Fe++)-hemoglobin ⇒ (NO3-) + (Fe+++)-methemoglobin (není schopen přenosu kyslíku)
II. Indikace A. Symptomatická otrava kyanidy. Dusitany nejsou obvykle používány pro empirickou léčbu, ale pouze v případě, že je otrava kyanidy jistá. Nejsou doporučovány k léčbě inhalační intoxikace. B. Dusitany se dají eventuelně použít u otrav sirovodíkem, jestliže jsou podány během 30ti minut od expozice. 54
III. Kontraindikace A. Závažná vrozená methemoglobinémie (>40%). B. Relativně je kontraindikována závažná hypotenze, která může být prohloubena působením dusitanů. C. Podání pacientům se současnou otravou oxidem uhelnatým je relativně kontraindikováno, neboť tvorba methemoglobinu může ohrozit další transport kyslíku do tkání.
IV. Nežádoucí účinky A. Může se dostavit nevolnost, zvracení, tachykardie a pocení. Tyto nežádoucí účinky mohou být maskovány symptomy otravy kyanidy. B. Rychlé intravenózní podání může způsobit hypotenzi a excesivní vasodilataci, projevující se bolestmi hlavy, červenáním v obličeji a závratěmi. C. Následkem použití nitrátů může dojít k extrémní a poteciálně fatální methemoglobinémii. Cyanóza neodpovídající na oxygenoterapii může být indikátorem methemoglobinémie. D. Užití v těhotenství. FDA kategorie C. Tyto látky mohou ohrozit tok krve a dodávky kyslíku
k plodu.
Prochází
placentární
bariérou
a
mohou
vyvolat
fetální
methemoglobinémii. Fetální hemoglobin je daleko více citlivý na oxidační účinek dusitanů.
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. K prohloubení hypotenze může dojít za současné přítomnosti alkoholu nebo jiných vasodilatátorů (betablokátory aj.). Potencuje hypotenzivní a/nebo anticholinergní účinek látek jako jsou tricyklická antidepresiva, antihistaminika aj. B. Dusitan sodný působí antagonisticky na acetylcholin, epinefrin a histamin. C. Methylénová modř by neměla být podána pacientům s otravou kyanidy, pokud jsou léčeni dusitany, protože může zrušit vyvolanou methemoglobinémii a teoreticky mít za následek zvýšení volných kyanidových iontů. Použijeme ji pouze v případě, pokud je přítomna závažná a život ohrožující methemoglobinémii (>70%). D. Vazba methemoglobinu na kyanidy (cyanomethemoglobin) snižuje naměřenou hladinu volného methemoglobinu. 55
VI. Dávkování a způsob podávání A. Ampule s amylnitritem. Rozlomíme 1 až 2 ampulky (0,1 ml/amp.) ve vatě nebo nějaké látce a obsah dáme inhalovat oběti, která by jej měla intenzivně vdechovat po dobu 30tisekund. Dalších 30 sekund pozastavíme inhalaci a poté opakujeme. Jestliže je pacientovi poskytována podpora dýchání, umístíme ampuli do obličejové masky nebo ke vstupnímu otvoru endotracheální trubice. Ampule pro inhalaci přestaneme používat, jakmile začneme podávat dusitan sodný intravenózně. B. Parenterální dusitan sodný. 1. Dospělí. Podáme 300 mg dusitanu sodného (10 ml 3% roztoku naředěného na 100 ml fyziologickým roztokem) i.v. během 5-20 minut. Během infuze monitorujeme neustále u pacienta krevní tlak, pokud nastane hypotenze, zpomalíme rychlost podávání. 2. Děti. Podává se 0,15-0,33 ml/kg 3% roztoku (do maximální dávky 10 ml naředěného na 100 ml fyziologickým roztokem). Dávkování u dětí by mělo být založeno na koncentraci hemoglobinu, jestliže ji máme možnost zjistit. Abychom zamezili vzniku methemoglobinémie, hladiny dusitanu sodného by neměly překročit hodnoty uvedené v Tab.12. Jestliže máme podezření na přítomnost hypotenze nebo anémie, začneme s nižšími dávkami, naředěnými v 50-100 ml fyziologickém roztoku a podáváme po dobu nejméně 5 minut. 3. Oxidace hemoglobinu na methemoglobin nastává během 30ti minut. Jestliže se během této doby nedostaví odpověď na léčbu, můžeme podat ještě další poloviční dávku dusitanu sodného intravenózně (u dětí i dospělých).
VII. Formulace A. Amylnitrit. V České republice není registrován žádný přípravek. V loňském roce byl dovážen z Německa přípravek Nitramyl obsahující isoamylis nitris 0,1 ml v 1 lahvičce v rámci specifického léčebného programu pro firmu AERO VODOCHODY a.s. a dále pro VFN Praha 2 - Toxikologické středisko, Klinika nemocí z povolání, pro léčbu akutní otravy kyanidy. V zahraničí je dostupný většinou v 0,3 ml ampulkách. B. Parenterální dusitan sodný. V České republice není žádný takový registrovaný přípravek. V zahraničí je jako součást antidotní soupravy pro léčbu intoxikace kyanidy. 56
C. Minimální množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin jsou 4 ampule dusitanu sodného (300 mg v 10 ml vody na injekci, 3% roztok).
Tab.12. Dávky u dětí dusitanu sodného odvozené z koncentrace hemoglobinu. Hemoglobin (g/dl)
Úvodní dávka (mg/kg)
Úvodní dávka 3% roztoku dusitanu sodného (ml/kg)
7
5,8
0,19
8
6,6
0,22
9
7,5
0,25
10
8,3
0,27
11
9,1
0,30
12
10,0
0,33
13
10,8
0,36
14
11,6
0,39
VIII. Literatura 7, 13, 15, 23, 24, 34, 35, 36
3.8 Ethanol
I. Farmakologie Ethanol (ethylalkohol) působí jako kompetitivní substrát pro enzym alkoholdehydrogenázu, čímž omezuje metabolickou konverzi methanolu nebo ethylenglykolu na toxické metabolity (viz Obr.10). Koncentrace ethanolu v krvi 100 mg/dl účinně saturuje alkoholdehydrogenázu a zabraňuje další metabolizaci methanolu a ethylenglykolu, ty se v nezměněné formě vylučují močí. Ethanol je při perorálním podání velmi dobře absorbován z gastrointestinálního traktu, ale začátek působení je rychlejší a lépe předvídatelný po intravenózním podání. Eliminace ethanolu probíhá kinetikou nultého řádu, průměrná hodnota poklesu je 15 mg/dl/hod. Tento 57
údaj je ale vysoce variabilní (možnost eliminace alternativní metabolickou cestou) a je ovlivněn u chronických alkoholiků, nebo u pacientů s probíhající hemodialýzou (z důvodu odstranění methanolu nebo ethylenglykolu).
II. Indikace Podezření na otravu methanolem či ethylenglykolem. 1. Průběh ukazující na intoxikaci těmito látkami, ale nedostupné měření koncentrace v krvi. 2. Metabolická acidóza a nerovnováha elektrolytů. 3. Sérum methanolu nebo ethylenglykolu > 20 mg/dl. Poznámka: Od uvedení fomepizolu (4-methylpyrazolu), silně účinného inhibitoru alkoholdehydrogenázy, budou pravděpodobně potvrzené případy otrav methanolem či ethylenglykolem léčeny touto látkou místo ethanolu.
Obr.10.
Metabolismus methanolu, ethanolu a ethylenglykolu.37), 38)
58
III. Kontraindikace Užití látek, které mohou způsobit disulfirámový efekt.
IV. Nežádoucí účinky A. Při p.o. podání může nastat nauzea, zvracení a abdominální bolesti. Ethanol může také vyvolat nebo zhoršit pankreatitidu či hepatitidu. B. Intravenózní podání je někdy spojeno s lokální flebitidou (zvláště u roztoku nad 10%). Hyponátremie se může vyvinout z vysokých dávek intravenózních roztoků neobsahujících sodík. C. U pacientů s atypickou aldehyddehydrogenázou (až u 50-80% Japonců, Číňanů a Korejců) se může vyskytnout náhlé červenání, palpitace a posturální hypotenze. D. Mezi další nežádoucí účinky spojené s akutním předávkováním ethanolem (ve větší míře u dětí a podvyživených dospělých) patří zmatenost, ataxie, hypotermie (zvýšení periferní vasodilatace), hypotenze, bradykardie, atriální fibrilace, přechodné poruchy barevného vidění, diplopie, nystagmus, hypoglykémie, acidóza, dysbalance elektrolytů a s ní spojená tachypnea jako kompenzační mechanismus, dále bradypnea a respirační selhání, deprese CNS, koma až smrt. E. Užití v těhotenství: FDA kategorie D. Ethanol přechází přes placentu, jeho chronické požívání v těhotenství je spojeno s fetálním alkoholovým syndromem. Ethanol zeslabuje děložní kontrakce. Při akutní intoxikaci methanolem či ethylenglykolem u vážně symptomatických pacientek pro matku i plod je jeho podání jako antidota nezbytné.
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Ethanol potencuje účinek látek působících depresi centrálního nervového systému (CNS) a účinek hypoglykemických látek, současné podání ethanolu a sedativ-hypnotik prohloubí vedle deprese CNS i vasodilataci a hypotermii. B. Disulfirámová reakce zahrnující červenání, palpitace a posturální hypotenzi, může nastat u pacientů užívajících disulfiram, stejně tak jako při užívání některých dalších léčiv (metronidazol, furazolidon, procarbazin, chlorpropamid, některé cefalosporiny, a houby druhu Coprinus). V takových případech je doporučována jako alternativní léčba hemodialýza. 59
VI. Dávkování a způsob podávání Cílem léčby je dosažení dostatečné hladiny séra ethanolu podáním úvodní dávky a dalším udržováním jeho koncentrace okolo 100-150 mg/dl během terapie. A. Ethanol může být podán perorálně nebo intravenózně (viz Tab.13). Preferujeme podání nitrožilní cestou. Požadovaná sérová koncentrace je 100 mg/dl (20 mmol/l), čehož lze dosáhnout podáním přibližně 600-800 mg/kg (7,5-10 ml/kg 10% roztoku) jako úvodní dávky, následuje udržování infuze okolo 100-150 mg/kg/hod (u chronických alkoholiků jsou nutné větší dávky). B. Během hemodialýzy zvýšíme rychlost podávání infuse na 175-250 mg/kg/hod (též vyšší dávka u chronických alkoholiků), a to kvůli kompenzaci zvýšené rychlosti eliminace ethanolu. Alternativně může být ethanol přidán do dialyzátu. C. Typickou úvodní perorální dávkou je 600-800 mg/kg ethanolu naředěného na 20%. Udržovací p.o. dávky jsou uvedeny v Tab.13. D. Jinou možností, jak vypočítat potřebnou iniciální dávku ethanolu, je použití následujícího vztahu: (1)
úvodní dávka D (ethanol v g) = VD x Cp
(2)
Cp = požadovaná sérová koncentrace ethanolu (g/l) = 100 mg/dl = 1 g/l
(3)
VD = 0,53 l/kg (pro ethanol) x hmotnost pacienta (kg)
Pro přepočet hmotnosti (m) ethanolu na objem (ml) použijeme následující vztah: (4)
mEtOH (g) / 0,79 (g/ml) = VEtOH (ml)
Převod jednotek pro ethanol: (5)
c (mg/dl) x 0,2171 = c (mmol/l)
Příklad výpočtu pro 70kg pacienta: VD = 0,53 (l/kg) x 70 (kg) = 37,1 (l) D = 37,1 (l) x 1 (g/l) = 37,1 (g) 37,1 (g) / 0,79 (g/ml) = 47 ml EtOH Jako úvodní dávku aplikujeme 70kg pacientovi 470 ml 10% roztoku ethanolu (6,7 ml/kg).
60
Tab.13. Dávkování ethanolu jako antidota. nitrožilní infuzí c
úvodní dávka a udržovací dávka b udržovací dávka během hemodialýzy b a
perorálně
5%
10%
50%
20%
15 ml/kg
7,5 ml/kg
2 ml/kg
5 ml/kg
2-4 ml/kg/h
1-2 ml/kg/h
0,2-0,4 ml/kg/den
0,5-1 ml/kg/den
4-7 ml/kg
2-3,5 ml/kg
0,4-0,7 ml/kg/den
1-1,75 ml/kg/den
Jestliže hladina séra ethanolu u pacienta je vyšší než 0, přepočítáme úvodní dávku. Vypočítanou úvodní dávku násobíme následujícím faktorem: 100 − [ pacientovo sérum ethanolu v mg / dl ] 100
b
Dávky se mohou lišit v závislosti na individuálním pacientovi. Chroničtí alkoholici mají vyšší rychlost eliminace ethanolu a udržovací dávka by měla být nastavena na ustálení hladiny ethanolu kolem 100 mg/dl.
c
Úvodní dávka v intravenózní infuzi se podává po dobu 20-30minut nebo déle.
VII. Formulace A. Perorální. Farmaceutický ethanol (96%). Poznámka: Pokud není dostupný, můžeme použít běžný nefarmaceutický líh. Podává se 200 ml/kg děleno procentem alkoholu. Např. pokud použijeme 80%, podává se 2,5 ml/kg. B. Parenterálně. Ethanol, 5% v 5% roztoku dextrózy, 10% v 5% roztoku dextrózy. C. Minimální množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin jsou 3 litry 10% roztoku ethanolu
VIII. Literatura 7, 15, 24, 37, 38, 39
61
3.9 Flumazenil
I. Farmakologie Flumazenil
je
vysoce
selektivní
kompetitivní
antagonista
benzodiazepinů
na
GABA-receptorech v centrální nervové soustavě. Je indikován k úplnému nebo částečnému zrušení centrálně sedativních účinků benzodiazepinů. Benzodiazepiny selektivně obsazují specifické vazebné místo na GABAA receptorovém komplexu, který je spřažen s transmembránovým chloridovým kanálem. Touto vazbou zvyšují afinitu vazebného místa pro GABA, které je umístěno v jiné části receptorového komplexu. Výsledkem je zvýšení frekvence otevírání chloridového kanálu, zvýšení influxu Cl- iontů do cytoplazmy a prohloubení postsynaptického inhibičního potenciálu (viz Obr.11). Flumazenil nemá žádnou prokazatelnou agonistickou aktivitu benzodiazepinů a žádnou významnou toxicitu dokonce ani ve vysokých dávkách. Dále nemá žádný efekt na opioidní receptory či receptory pro ethanol, proto není efektivní při intoxikaci ethanolem. Daleko více je účinný při parenterálním podání (vysoký firs-pass efekt při perorálním podání). Po intravenózní aplikaci dochází ke zrušení účinků benzodiazepinů během 1-2 minut, s maximem okolo 6-10 minut a jeho účinek odeznívá již za 1-2 hodiny, v závislosti na dávce flumazenilu a preexistujícím stupni účinků benzodiazepinů. Může dojít opět k prohloubení poruchy vědomí, což vyžaduje opakované dávkování nebo infuzní podání léku. Je odbouráván jaterním metabolismem s plazmatickým poločasem přibližně 1 hodiny.
II. Indikace A. Rychlé zrušení komatu vyvolaného předávkováním benzodiazepiny a deprese dýchání B. V diferenciální diagnostice jako pomoc při vyloučení či potvrzení intoxikace benzodiazepiny a potencionální náhradě při nutnosti endotracheální intubace. C. Po operativních či kratších výkonech k ukončení benzodiazepinové sedace. 62
Obr.11.
Schéma pentamerní struktury GABAA receptoru a jeho vazebných míst.17)
III. Kontraindikace A. Známá přecitlivělost na flumazenil či benzodiazepiny. B. Předpoklad vážného předávkování tricyklickými antidepresivy. C. Při podání benzodiazepinů z důvodu kontroly život ohrožujícího stavu (status epilepticus nebo zvýšený intrakraniální tlak). D. Flumazenil by neměl být všeobecně používán u pacientů se sympatomimetickou aktivitou, anticholinergním syndromem, prodlouženém intervalu QRS (>100 ms), myoklony, hypertonií, hyperreflexií a křečemi.
IV. Nežádoucí účinky A. Až u 11% nauzea a zvracení. B. Úzkost, třes, bolesti hlavy, závratě, neklid, přechodné zčervenání v obličeji, zvýšené pocení, diplopie, bolest v místě vpichu.
63
C. Prudké zrušení účinků benzodiazepinu u pacientů se závislostí na benzodiazepinech či s vysokou tolerancí může mít za následek akutní abstinenční syndrom, zahrnující úzkost, podrážděnost, tachykardii, zvýšený svalový tonus až křeče (vzácně). D. U pacientů s vážným předávkováním tricyklickými antidepresivy mohou nastat křeče a arytmie, dále byly zaznamenány záchvaty u pacientů trpících epilepsií nebo vážným onemocněním jater, především po dlouhodobé léčbě benzodiazepiny nebo v případě předávkování několika druhy léků najednou. E. U pacientů předávkovaných současně benzodiazepiny a chlorahydrátem se zvyšuje riziko vzniku arytmií. V případech předávkování několika druhy léků najednou, především ve spojení s cyklickými antidepresivy, může být vyvolán toxický efekt (epileptické paroxysmy a srdeční arytmie) způsobený zrušením sedativních účinků benzodiazepinů. F. U pacientů s diagnózou panické poruchy může flumazenil vyvolat panický záchvat. G. Užití v těhotenství. FDA kategorie C. Ačkoliv studie in vitro a studie na zvířatech, při kterých
byly
podávány
vysoké
dávky
flumazenilu,
neprokázaly
mutagenní,
embryotoxické nebo teratogenní účinky, ani zhoršení plodnosti, bezpečnost podávání flumazenilu těhotným ženám nebyla stanovena. Před jeho podáním je třeba zvážit výhody léčby oproti možnému riziku pro plod. Nezbytně nutné parenterální podání flumazenilu není kontraindikováno u kojících žen.
V. Lékové nebo laboratorní interakce Žádné významné interakce. Flumazenil blokuje centrální účinky benzodiazepinů kompetitivní interakcí na úrovni receptorů. Nebenzodiazepinové látky působící na receptorech jako agonisté (např. zopiclon, triazolopyridaziny a další) jsou také flumazenilem blokovány. Farmakokinetika benzodiazepinových agonistů se po aplikaci flumazenilu nemění, což platí i opačně.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Předávkování benzodiazepiny. Titrujeme dávku, dokud není dosaženo požadované odpovědi (nepodáváme jako bolus). 1. Podává se i.v. 0,2 mg (2 ml) během 30 sekund (pediatrická dávka zatím nestanovena, začíná se s 0,01 mg/kg). Při použití v infuzní terapii může být ředěn 5% glukózou, 64
infuzním roztokem Ringer-laktátu nebo 0,9% chloridem sodným. Dávka by měla být titrována až do dosažení požadovaného účinku. Jestliže se během dalších 30ti sekund nedostaví odpověď, podá se 0,3 mg (3 ml). Jestliže se stále nedostavuje reakce, podává se 0,5 mg (5 ml) a opakuje se každých 30 sekund, dokud je potřeba, až do maximální dávky 3 mg (30 ml), u dětí 1 mg. Většina pacientů odpovídá na léčbu 1-3 mg, dávky okolo 3 mg obvykle nepřináší další léčebný efekt. Pacienti, u kterých se dostavila částečná odpověď až při dávce 3 mg, mohou požadovat celkovou dávku až 5 mg. 2. Protože účinek trvá jen 1-5 hodin, je nutné kontinuálně sledovat pacienta pro znovu začínající sedaci. Jestliže jsou potřeba opakované dávky, zvážíme možnost kontinuální infuze (0,2-1 mg/h), ačkoli není všeobecně doporučována. B. Zrušení účinku sedativních nebo anestetických dávek benzodiazepinů. Dostačující je obvykle dávka 0,2 mg podaná intravenózně během 15ti sekund. Další dávku 0,1 mg použijeme, pokud se do 60ti sekund nedosáhne požadované úrovně vědomí, může být v případě potřeby v minutových intervalech opakována - do celkové dávky 1 mg. Obvykle je podáno 0,3-0,6 mg, nicméně individuální požadavky se mohou velmi lišit v závislosti na množství, délce trvání účinku podaných benzodiazepinů a reakci pacienta.
VII. Formulace A. Parenterální. V České Republice je registrován přípravek ANEXATE inj. obsahující flumazenilum 0,1 mg /1 ml roztoku. B. Minimální množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 10 ampulí (0,1 mg/ml, 10 ml)
VIII. Literatura 3, 7, 8, 9, 15, 17, 24
65
3.10 Fomepizol (4-MP)
I. Farmakologie Fomepizol (4-methylpyrazol) působí jako silný kompetitivní inhibitor alkoholdehydrogenázy (viz Obr.12), což je první enzym v metabolismu ethanolu a jiných alkoholů. Předchází vzniku toxických metabolitů poté, co byl pacient intoxikován methanolem či ethylenglykolem, protože jeho afinita k alhoholdehydrogenáze je daleko vyšší (u ethanolu 8000x, u methanolu 80000x in vitro).
Obr.12.
Metabolismus methanolu a působení fomepizolu.41)
Fomepizol je eliminován převážně kinetikou nultého řádu, ale během 2-3 dnů může dojít k autoindukci metabolismu P-450. Látka je dialyzovatelná.
II. Indikace A. Indikace jsou podobné jako pro ethanol - podezření či potvrzená otrava methanolem či ethylenglykolem s jedním nebo více z následujících bodů: 1. průběh ukazující na intoxikaci, nedostupné měření koncentrace v krvi, 66
2. metabolická acidóza, oxalátové krystaly v moči, poruchy zraku, 3. sérum methanolu nebo ethylenglykolu > 20 mg/dl. B. Pravděpodobně je účinný i u otrav diethylenglykolem, glykoletherem, údaje pro tuto indikaci však zatím chybí. C. V jedné studii byl fomepizol použit v léčbě disulfiramové alkoholové reakce (u pacientů s chronickým alkoholismem léčených disulfiramem při současném užití alkoholu). Disulfiram působí ireverzibilní inaktivaci jaterní acetaldehyddehydrogenázy. Při absenci tohoto enzymu se blokuje metabolismus etanolu a intracelulární koncentrace acetaldehydu vzrůstá. Symptomy disulfiramové reakce na alkohol jsou částečně způsobeny vysokými hladinami acetaldehydu. Po podání fomepizolu se krevní hladina acetaldehydu během několika minut normalizovala. Inhibicí alkoholdehydrogenázy totiž fomepizol zamezuje vzniku
a
akumulaci
acetaldehydu,
čímž
zmírňuje
charakteristické
symptomy
disulfiramové reakce („flush fenomen“ spočívající v zarudnutí obličeje, spojeném s nevolností, bušením srdce a návaly horka, v těžkých případech kolaps, arytmie, synkopa, bezvědomí, křeče).
Poznámka: Vzhledem k vysoké ceně fomepizolu, je role této látky v běžném použití při podezření na otravu methanolem či ethylenglykolem zatím problematická. Ethanol zůstává levnější alternativou.
III. Kontraindikace Známá alergie na látku nebo pyrazolony.
IV. Nežádoucí účinky A. Nejčastějšími vedlejšími účinky jsou bolesti hlavy (14%), nauzea (11%) a závratě. B. Alergické reakce jako kožní vyrážka, eozinofilie. C. Ospalost, poruchy chutě (kovová chuť), hypotenze, bradykardie či tachykardie. D. Zánět žil a fleboskleróza po intravenózní injekci nerozpuštěného produktu. E. Přechodné, na dávce nezávislé, zvýšení jaterních transamináz po vícenásobných dávkách.
67
F. Bezpečnost a účinnost u dětí zatím nebyla stanovena. Existuje několik kazuistik, kdy byl fomepizol úspěšně použit u vážně intoxikovaných dětí. G. Užití v těhotenství. FDA kategorie C. Není známo, jestli způsobuje poškození plodu a zda přechází do mateřského mléka.
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Snížení eliminace látek metabolizovaných alkoholdehydrogenázou (chloralhydrát, ethanol, isopropylalkohol). B. Látky metabolizované cytochromem P-450 mohou soupeřit s fomepizolem v eliminaci. Také látky indukující aktivitu P-450 (fomepizol též) mohou ovlivnit jeho metabolismus. C. Po opakovaném dávkování může dojít k elevaci sérových hodnot cholesterolu a triglyceridů.
VI. Dávkování a způsob podávání Poznámka: Dvanáctihodinový interval mezi úvodní dávkou a dalšími udržovacími dávkami poskytuje možnost potvrdit diagnózu laboratorními testy (viz Tab.14). A. Úvodní dávka. Koncentrovaný roztok fomepizol-sulfátu je naředěn na 100-250 ml 0,9% roztokem NaCl nebo 5% roztokem glukózy (připravený naředěný roztok můžeme použít do 24 hodin) a intravenózně podáván po dobu 30-45 minut. Zahajovací dávka odpovídá 15 mg/kg (až do 1 g). Poznámka: Látka může při pokojových teplotách krystalizovat a měla by být před podáním vizuálně zkontrolována. Jestliže budou zřejmé známky krystalizace, podrží se ampulka pod proudem teplé vody nebo ji mneme v rukou. B. Udržovací terapie. Podává se 10 mg/kg každých 12 hodin v 4-6ti dávkách (viz Tab.14), pak zvýšíme na 15 mg/kg (ke kompenzaci zvýšeného metabolismu vyplývajícího z autoindukce) do té doby, než se sérum methanolu nebo ethylenglykolu sníží pod 20 mg/dl (3,3 mmol/l). Všechny dávky podáváme pomalou i.v. infuzí po dobu přibližně 30 minut. C. Úprava pro hemodialýzu. Abychom vykompenzovali ztráty fomepizolu během dialýzy, zvýšíme frekvenci dávkování na každé 4 hodiny. 68
Tab.14. Orientační dávkování fomepizolu: (mg/kg tělesné hmotnosti). Počáteční dávka
2.dávka (12 hod.)
3.dávka (24 hod.)
4.dávka ( 36 hod.)
5.dávka ( 48 hod.)
6.dávka ( 60 hod.)
15
10
10
10
10 až 15
10 až 15
VII. Formulace A. Parenterální. V roce 2002 byl registrován v Evropě preparát Fomezipole pro léčbu intoxikace ethylenglykolem, pro indikaci intoxikace methanolem nebyl registrován. Skleněná ampule o obsahu 20 ml (Fomepizole OPi 5 mg/ml); 5 ampulí v krabičce. Tento přípravek není v České republice registrován. B. Minimální množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin jsou 4 ampule.
VIII. Literatura 7, 9, 15, 40, 41, 42, 43, 44
3.11 Fysostigmin (fysostigmin salicylát)
I. Farmakologie Fysostigmin je reversibilní inhibitor acetylcholinesterázy (nepřímé parasympatomimetikum), čímž zvyšuje koncentraci acetylcholinu, který stimuluje muskarinové (viz Obr.5) i nikotinové receptory. Struktura fysostigminu jakožto terciálního aminu umožní penetraci přes hematoencefalickou bariéru a díky tomu může rovněž působit centrálními cholinergními účinky. Vzhledem k cholinergní stimulaci aktivačního systému mozkového kmene a retikulární formace má fysostigmin nespecifický analeptický (excitační) účinek. Fysostigmin blokuje centrální anticholinergní syndrom (CAS) navozený některými léčivy. Zkracuje buzení po vybraných inhalačních anestetikách (halotan). Začátek působení po 69
parenterálním podání nastává během 3-8 minut a trvání účinku je obvykle 30-60 minut. Eliminační poločas je 15-40 minut. Jedná se o velmi toxickou látku, letální dávka se u zdravého člověka odhaduje na 5 mg/kg.
Obr.13.
Působení přímých a nepřímých parasympatomimetik.16)
Inhibicí AChE se acetylcholin uvolněný nervovým podnětem kumuluje v cholinergních synapsích a vyvolává prodlouženou stimulaci cholinergních receptorů. Inhibitory AChE jsou proto nepřímá parasympatomimetika.
II. Indikace A.
Fysostigmin je používán ke zvládnutí těžkého anticholinergního syndromu (delirium, retence moči, hypotenze se závažnou sinusovou tachykardií nebo hypertermie s absencí pocení, koma s hypoventilací). Celková prospěšnost léčby je limitována, protože většinu pacientů s otravou anticholinergiky můžeme zvládnout pomocí symptomatické léčby. Bezpečnost a účinnost pro tuto indikaci nebyla ještě stanovena.
B.
Je využíván v diferenční diagnostice k rozlišení funkční psychózy od anticholinergního deliria.
III. Kontraindikace A.
Fysostigmin by neměl být podáván jako antidotum pro předávkování cyklickými antidepresivy (všeobecně doporučeno), protože může zhoršit poruchy srdeční vodivosti 70
(rozšiřuje QRS interval), způsobit bradyarytmie nebo asystoly a ztížit, urychlit či přivodit srdeční zástavu. Někteří autoři
24), 46)
naopak uvádí intoxikaci tricyklickými
antidepresivy jako jednu z indikací fysostigminu. B.
Relativními kontraindikacemi jsou astma, gangréna, periferní onemocnění cév, obstrukce v gastrointestinálním nebo urogenitálním traktu, defekty srdeční vodivosti a atrioventrikulární blokáda.
IV. Nežádoucí účinky A.
Bradykardie (někdy tachykardie), srdeční bloky a asytoly. Hemodynamické změny byly pozorovány převážně u pacientů, kteří byli předávkováni anticholinergiky.
B.
Epileptické záchvaty (zvláště po rychlém podání nebo u velmi vysokých dávek), koma až smrt.
C.
Nauzea, zvracení a průjem, abdominální křeče, defekace, inkontinence.
D.
Zvýšená salivace, pocení, slzení, bronchiální sekrece a bronchospazmus, dyspnea, hypoxie, cyanóza.
E.
Svalová slabost a fascikulace, problémy s řečí, snížená motorická aktivita, malátnost, ataxie, poruchy zraku.
F.
Ačkoli tato látka působí obvykle miózu, může se paradoxně vyskytnout jako toxický účinek mydriáza.
G.
Užití v těhotenství. FDA kategorie C. U novorozenců, jejichž matky byly léčeny fysostigminem u myastenia gravis, byla zaznamenána přechodná svalová slabost.
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Fysostigmin může potencovat účinky depolarizujících neuromuskulárních blokátorů, např. sukcinylcholinu a dekamethonia (zvýšené riziko respiračního a kardiovaskulárního kolapsu) a cholinesterázových inhibitorů (organofosfáty a karbamátové insekticidy) B. Může antagonizovat účinek nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů. C. Zvyšuje depresivní účinek na srdeční vodivost u pacientů s předávkováním cyklickými antidepresivy.
71
D. Přes nespecifický analeptický efekt může vyvolat excitaci u pacientů intoxikovaných benzodiazepiny nebo hypnotiky – sedativy. E. Může zvyšovat sérové hladiny prolaktinu, ß-endorfinu, ACTH (adenokortikotropní hormon), kortizolu a epinefrinu.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Parenterální: 1. Dospělí. Aplikujeme pomalu 1-2 mg i.v. (u potvrzených závažných otrav až 4 mg). Ředíme na 10 ml 5% roztokem dextrózy ve vodě nebo fyziologickým roztokem a aplikujeme po dobu 5ti minut. Monitorujeme stále srdeční funkce; dávku opakujeme každých 20-30 minut, pokud je potřeba. V případě, že by došlo k nadměrné stimulaci muskarinových receptorů, je vhodné mít k dispozici atropin k reverzi excesivní muskarinové stimulace (0,5 mg/1 mg fysostigminu počítáno na poslední dávku). 2. Děti. 0,02 mg/kg až do 0,5 mg po dobu několika minut k reverzi akutní anticholinergní krize. Jestliže toxické účinky přetrvávají a nedochází k žádným cholinergním projevům, opakujeme dávkování v 5ti minutových intervalech až do celkové dávky 2 mg/den. C.
Nepodáváme intramuskulárně ani v kontinuální infuzi.
VII. Formulace A. Parenterální. V České republice není registrovaný žádný takový přípravek, v zahraničí jsou dostupné přípravky obsahující 1 mg/ml v 1 ml či 2 ml ampulích. B. Minimální doporučené množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 10 ampulí (1 mg/ml, každá 2 ml)
VIII. Literatura 7, 8, 15, 16, 24, 45, 46
72
3.12 Hydroxycobalamin
I. Farmakologie Hydroxycobalamin je syntetická forma vitaminu B12. Používá se k léčbě perniciózní anémie, dále je indikován při akutních otravách kyanidy. Pokud je podán pacientům s touto intoxikací, váže volné CN- ionty v plazmě záměnou za jeho hydroxylovou skupinu (viz. Obr.14) za tvorby netoxické formy vitaminu B12, cyanocobalaminu (vazba 1:1, 20 g hydroxycobalaminu váže 1 g CN-). Hydroxycobalamin prochází hematoencefalickou bariérou a detoxikuje i z centrální nervové soustavy. Eliminační poločas samotného hydroxycobalaminu se pohybuje okolo 10 hodin, u pacientů s intoxikací kyanidy okolo 19 hodin, a u obětí inhalační intoxikace okolo 26 hodin.
Obr.14.
Zobrazení reakce na základním skeletu hydroxocobalaminu s volnými kyanidovými ionty za tvorby cyanocobalaminu. 73
II. Indikace A. Akutní otrava kyanidy. Koncentrovaná forma pro toto použití má v USA statut tzv. „orphan drugs“ (sirotčí léky, jedná se obvykle o unikátní léčivou látku, s indikací u relativně velmi malé skupiny nemocných). Používá se v kombinaci s thiosíranem sodným. B. Profylaxe proti otravě kyanidy během infuze nitroprussidu.
III. Kontraindikace Nepoužívat u pacientů se známou přecitlivělostí na tuto látku.
IV. Nežádoucí účinky A. Oranžové zbarvení kůže. Po podání hydroxycobalaminu dochází ke změně zbarvení moči, potu, slz a jiné sekrece do hnědočervena. B. Nauzea (9%), zvracení, hypertenze a mírné záškuby svalů nebo spazmy. C. Byly zaznamenány alergické reakce. D. Užití v těhotenství: FDA kategorie C. Nejsou dostupné žádné záznamy ani zkušenosti o použití během těhotenství ani studie na zvířatech. Podání hydroxycobalaminu v těhotenství
u
akutních
otrav
může
být
výhodnější
než
podání
dusitanů.
Hydroxycobalamin přechází do mateřského mléka.
V. Lékové nebo laboratorní interakce Zabarvení vzorku séra může být na překážku u některých laboratorních testů (AST, celkový bilirubin, kreatinin, magnesium a železo). AST = aspartát aminotransferáza
VI. Dávkování a způsob podávání A. Akutní otrava kyanidy. Podává se intravenózně v dávce ekvivalentní 50tinásobku množství expozice kyanidy. Jestliže neznáme expoziční množství, doporučená empirická dávka je 4-5 g (nebo 50-70 mg/kg), a to ve formě 40% roztoku, aplikujeme i.v. 10 ml (4 g) po dobu 15-20 minut. V případě masivní intoxikace kyanidy můžeme dávku 74
opakovat (další dávky by měly být aplikovány po delší dobu, 30 minut až 2 hodiny. Po aplikaci hydroxycobalaminu obvykle následuje podání 8 g thiosulfátu v infuzi. B. Profylaxe během infuze s nitroprusidy. Podává se 25 mg/hod i.v. Může být podán také thiosulfát sodný.
VII. Formulace A. Parenterální. V České Republice není žádný registrovaný přípravek, ale v rámci specifického léčebného programu (pro VFN Praha 2 - Toxikologické středisko, Klinika nemocí z povolání - při léčbě akutní otravy kyanidy, platnost byla ukončena 30.12.2006) byl dovážen přípravek CYANOKIT inj. pso. lqf. firmy Lipha S.A., Le Pressoir Vert, Francie, obsahující hydroxycobalaminum 2,5 g v 1 lahvičce s lyofylizovaným práškem pro přípravu injekčního roztoku (naředěním na 100 ml fyziologickým roztokem). Ve Spojených státech je jedinou rychle dostupnou formulací přípravek obsahující 1 mg/ml hydroxocobalaminu, což je pro akutní otravu kyanidy nepraktické z důvodu doby přípravy a vysokého objemu (4-5 l), který může být potřeba podat. B. Minimální množství k léčbě 70kg dospělého pro profylaxi působení nitroprusidu jsou pro prvních 24 hodin 4 g.
VIII. Literatura 7, 8, 9, 13, 15, 22, 24, 47,48, 49
3.13 Immunoserum digoxinum I. Farmakologie Digoxin specifické protilátky jsou tvořeny v těle imunizovaných ovcí a mají vysokou vazebnou afinitu k digoxinu, digitoxinu a dalším srdečním glykosidům. Fab fragmenty užívané k léčbě otrav jsou odvozeny štěpením celých protilátek. Klinický účinek digitalisového antitoxinu byl prokázán pro intoxikaci digoxinem, deriváty digoxinu a digitoxinem. Ke zmírnění příznaků otravy digitalisem dojde do 30-60 minut od podání, kompletní vymizení příznaků se dostaví do 4 hodin.
75
Mechanismus účinku je založen na rychlé a téměř kompletní vazbě volných glykosidů přítomných v extracelulárním prostoru a vytvoření inaktivních komplexů protilátka-antitoxin (digoxin-FAB). Komplex vstupuje do cirkulace, je eliminován ledvinami s iniciálním poločasem 15 hodin, který vzroste po 1. dni na 26 hodin. Následkem koncentračního spádu difunduje intracelulární glykosid do extracelulárního prostoru, kde je znovu kontinuálně neutralizován protilátkami. Během prvních asi 10 hodin po podání digitalisového antitoxinu obsahuje sérum téměř úplně neutralizované glykosidy. Hladina volného glykosidu vzroste znovu mezi 8. a 12. hodinou po zahájení aplikace.
II. Indikace Léčba život ohrožující intoxikace digitalisovými přípravky (digoxin, deriváty digoxinu, digitoxin), rostlinami obsahujícími kardioglykosidy. Vzhledem ke značné ekonomické náročnosti terapeutické kúry nutno pečlivě indikovat. Indikujeme u pacientů dle následujících kritérií: 1.
manifestace toxicity zahrnující těžké srdeční arytmie (ventrikulární tachykardie, fibrilace), závažná sinusová bradykardie nebo srdeční blokáda nereagující na léčbu atropinem;
2.
hyperkalémie (>5-6,5 miliekvivalentů/l) v souvislosti s intoxikací digitalisem;
3.
pacienti s rizikem srdeční zástavy u závažné intoxikace digitalisem, sem řadíme především zdravé dospělé jedince, kteří přijali 10 mg digoxinu nebo zdravé děti, které přijaly 4 mg digoxinu, dále pacienty s postdistribuční koncentrací >10 ng/ml (6-8 hodin po intoxikaci) nebo pacienty s progresivním zvýšením sérového draslíku ve spojitosti s užitím digoxinu;
4.
sérové hladiny digoxinu >10 ng/ml 6 hodin po předávkování, i u asymptomatických pacientů.
III. Kontraindikace A. Opatrnosti je třeba u pacientů se známou přecitlivělostí na ovčí produkty. B. Digoxin Fab fragmenty by se měly užívat s opatrností u pacientů s těžkým selháním ledvin.
76
IV. Nežádoucí účinky A. Je nutné sledovat pacienty pro potenciální hypersensitivní reakci na heterologní fragmenty Fab a sérovou nemoc. Vzhledem k tomu, že je digitalisový antitoxin vyrobený z ovčího séra, je zde riziko senzibilizace. Opakované podání ovčích globulinů senzibilizovaným pacientům může zapříčinit akutní, život ohrožující, anafylaktickou reakci. Zatím nejsou žádná hlášení o hypersenzitivních reakcích u pacientů, kterým byly protilátky podány více než jednou. B. U pacientů s renální insuficiencí je snížená clearance komplexu digitalis-Fab, komplex se může začít teoreticky odbourávat a uvolňovat pomalu aktivní glykosid (toto nebylo zatím zaznamenáno). C. Odstranění inotropního efektu digitalisu na atrioventrikulární uzel může vyústit v srdeční selhání. D. S odstraněním digitalisového efektu se může vyvinout u pacientů s dříve přítomnou atriální fibrilací zrychlená odpověď komor. E. Odstranění digitalisového efektu může reaktivovat sodno-draselnou ATPasu a přesunout draslík do buněk, což způsobí pokles sérové hladiny draslíku.
Obr.15.
Působení digoxinu na sodno-draselnou ATPázu, pozitivně inotropní efekt.50)
F. Užití v těhotenství. FDA kategorie C. V případě výskytu příznaků ohrožení života může být použit i v těhotenství a v době laktace. Není známo, zda se digitalisový antitoxin vylučuje do lidského mléka.
77
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Digoxin-specifické Fab fragmenty váží jiné srdeční glykosidy, a to digitoxin, ouabain, oleandrové glykosidy, a pravděpodobně glykosidy v konvalince, Strophantus a ropuším jedu (druh Bufo). B. Komplex
digoxin-Fab
zkříženě
reaguje
s
protilátkami
obvykle
využívanými
v kvantitativní imunoanalýze. Výsledné falešně vysoké hladiny digoxinu jsou způsobeny naměřením inaktivního komplexu Fab-digoxin.
VI. Dávkování a způsob podávání 76 - 80 mg digoxin specifických Fab fragmentů váže 1 mg digoxinu. A. Odhad dávky Fab fragmentů je založen obsahu glykosidů v těle. Zvracením nebo žaludečním výplachem se množství glykosidu dostupného pro absorpci snižuje. Vyloučení může být urychleno podáním projímadel. Množství absorbovaného glykosidu závisí na biologické dostupnosti jednotlivých digitalisových přípravků. Část absorbovaného množství může již být v těle metabolizována. Dávku Fab fragmentů můžeme vypočítat, jestliže známe přibližné množství užitého digoxinu (viz Tab.15) nebo jestliže známe ustálený stav (postdistribuční) sérové koncentrace digoxinu (viz Tab.16). Ustálená sérová koncentrace může být určena nejméně za 12-16 hodin od užití poslední dávky. Poznámka: Výpočet obsahu digoxinu v těle je založen na odhadovaném distribučním objemu (VD) digoxinu asi 5-6 l/kg; jiné odhady pro rozsah VD dosahují až k 8 l/kg. Jestliže u pacienta nenastane odpověď na iniciální léčbu, dávku lze zvýšit o dalších 50%. B. Jestliže neznáme požité množství nebo postdistribuční hladinu a pacient má život ohrožující dysrytmie, podáme protilátku empiricky. Nedávné zkušenosti ukázaly, že nejčastěji podávanou dávkou je 6 lahviček (pokud 1 ampulka = 80 mg antitoxinu). C. Teoreticky může být Fab použit k neutralizaci dávky digoxinu v těle ke vymizení toxicity při současném zachování terapeutického prospěchu digoxinu. Fab dávka může být odhadnuta po odečtení požadované hladiny digoxinu z naměřené postdistribuční hladiny ještě před dokončením výpočtu. Alternativně, jestliže pacient je hemodynamicky stabilizován, lze podat empiricky, po ampulce ve stejnou dobu po vytitrování klinického efektu. Dílčí dávkování je spojeno s recidivitami symptomů u některých digoxinem intoxikovaných pacientů. 78
D. Použití v pediatrii: Také u dětí závisí dávka na množství glykosidu v těle, bez ohledu na tělesnou hmotnost. Proto se při určení dávky postupuje stejným způsobem jako u dospělých. E. Použití u pacientů s renálním selháním: Na základě dosavadních zkušeností pacienti s poškozenou činností ledvin mohou být léčeni stejným způsobem jako pacienti se zdravými ledvinami. Vzhledem k nižší sekretorické schopnosti ledvin se doporučuje pozorovat pacienta po delší dobu. Obvykle arytmie ustoupí asi za 1-3 hodiny po zahájení léčby, což dokazuje, že dávka digitalisového antitoxinu byla dostatečná. Jestliže se v těžkých případech arytmie znovu objeví, třeba až po 10 hodinách, může být podána další dávka digoxin-specifických protilátek. F. Obsah každé z požadovaného počtu ampulí se rozpustí za lehkého třepání ve 20 ml sterilního fyziologického roztoku, pokud možno bez vzniku pěny. Následně se tyto roztoky digitalisového antitoxinu naplní do infuzní láhve nebo rozmíchají ve sterilním fyziologickém roztoku a podají se jako krátkodobá i.v. infuze po dobu 1/2 hodiny, nebo při život ohrožujících arytmiích může být podána bolusová dávka. U přípravku registrovaného v České republice (Digitalis-Antidot Roche) se bezprostředně před podáním provádí alergický intrakutánní a subkonjuktivální test.9) Od začátku infuze musí být pacient vzhledem k možnosti vzniku šoku pečlivě sledován lékařem.
Tab.15. Přibližná dávka digoxin-specifických protilátek, jestliže je známo pozřené množství. *)
*)
spolknuté tablety (0,125 mg)
spolknuté tablety (0,25 mg)
odhad absorbované dávky (mg)
doporučená dávka (počet ampulí) 1 = 38 mg specifických Fab fragmentů
5
2,5
0,5
1
10
5
1
2
20
10
2
4
50
25
5
10
100
50
10
20
Předpokládáme vstřebání 80-90% glykosidů (i z důvodu zvracení či výplachu žaludečního obsahu) z požité
dávky. Během 12ti hodin se metabolizuje asi 10% absorbované dávky.
79
Tab.16. Přibližná dávka digoxin-specifických protilátek založená na sérové koncentraci v ustáleném stavu (po uvedení do rovnováhy). a digoxinb
počet ampulí s digoxin-specifickými protilátkami (1= 38 mg)
≅
sérum digoxinu (ng / ml ) . váha (kg ) 100
digitoxin
počet ampulí s digoxin-specifickými protilátkami (1= 38 mg)
≅
sérum digoxinu (ng / ml ) . váha (kg ) 100
a
Tento výpočet poskytuje rychlý odhad potřebných ampulí, který nemusí postačit pro aktuální potřebu z důvodu
variability v distribučním objemu (5-7 l/kg). Jestliže klinická odpověď na iniciální dávku není dostatečná, je třeba zvýšit dávku o 50%. b
Alternativně lze použít následující vzorec: počet ampulek (1 ampule = 80 mg ) =
sérum digoxinu ( ng / ml ) . 5,6 . m ( kg ) 1000
VII. Formulace A. Parenterálně: V České Republice je registrován přípravek Digitalis-Antidot Roche obsahující antidigoxinum ovinum (Fab) 80,00 mg (suchá substance pro i.v. infuzi). B. Doporučené minimální množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 10 ampulí po 80 mg.
VIII. Literatura 7, 9, 15, 24, 50
80
3.14 Kalciová EDTA (calcium disodium edetat)
I. Farmakologie Kalciová EDTA (komplexní sůl vápníku a kyseliny edetové neboli ethylendiamintetraoctové) se používá jako chelatační látka pro zvýšení eliminace některých toxických kovů, především olova (výměna Ca za Pb). V menším rozsahu dochází k eliminaci některých endogenních kovů, a to zinku, manganu, železa a mědi. Plazmatický poločas EDTA je 20-60minut a 50% z dávky podané injekční cestou je během jedné hodiny exkretováno močí. Ke zvýšení urinární exkrece olova dochází během jedné hodiny od podání EDTA a následuje postupný pokles celkové krevní koncentrace olova v průběhu léčby. Koliky mohou pominout za 2-3 hodiny, 95% dávky se vyloučí do 24 hodin. Kalciová EDTA mobilizuje olovo z měkkých tkání a z depozit olova přítomných v kostech. U osob s vysokou zátěží olovem dochází po ukončení chelační léčby EDTA často ke zpětnému zvýšení krevní hladiny olova, což je způsobeno uvolňováním olova z kostních dep. Poznámka. Kalciovou EDTA nesmíme zaměňovat se sodnou EDTA (edetat disodný), která je příležitostně používána k léčbě život ohrožující závažné hyperkalémie.
II. Indikace A. Kalciová EDTA se používá ke snížení krevní hladiny olova a zvýšení jeho urinární exkrece. Je indikována pro léčbu intoxikace olovem bez příznaků toxicity centrálního nervového systému. Jako samostatně se EDTA používá u pacientů s krevními hladinami olova 45-69 μg/dl, pokud nejsou přítomny závažné symptomy, jako např. encefalopatie. Na základě klinických zkušeností chelatační účinky EDTA ulevují pacientovi od symptomů (zvláště koliky) a snižují mortalitu. V současné době chybí kontrolované klinické studie, které by prokázaly terapeutickou účinnost a léčebná doporučení jsou zatím empirická. U symptomatických otrav olovem (pacient je symptomatický, s nebo bez 81
encefalopatie a/nebo s krevní koncentrací olova vyšší než 70 μg/dl) bychom měli pacienty léčit kombinací EDTA s dimercaprolem nebo dimekaptopropansulfonátem sodným. B. Kalciová EDTA může být eventuelně použita při otravách některými dalšími těžkými kovy a některými těžkými radioizotopy. Přestože váže za vzniku komplexů zinek, mangan, kadmium, železo, měď, chrom a nikl, není jeho účinnost při intoxikacích solemi těchto kovů dosud prokázána.
III. Kontraindikace A. Jelikož kalciová EDTA zvyšuje renální exkreci olova, nesmí být podána pacientům s anurií. U pacientů s renální dysfunkcí musíme snížit dávkování a podání u takovýchto pacientů vyžaduje maximální obezřetnost, protože akumulace EDTA zvyšuje riziko nefropatie, zvláště u dehydratovaných pacientů. Pacient musí být tedy dostatečně hydratován a musíme zajistit dostatečný odtok moči. B. Opatrnosti je třeba u přecitlivělosti na účinnou látku. C. Hyperkalcémie.
IV. Nežádoucí účinky A. Poškození ledvin (až akutní tubulární nekróza), nefrotoxicita (proteinurie a hematurie), kdy toxickou látkou je chelát. Můžeme ji minimalizovat dostatečnou hydratací, postačujícím odtokem moči, vyvarováním se nadměrných dávek a omezením kontinuálního podávání po dobu 5ti či méně dní, případně může být nutná hemodialýza. Laboratorní stanovení funkce ledvin by mělo být prováděno denně u prudkých otrav a v ostatních případech druhý a pátý den léčby. B. U jedinců s Pb-encefalopatií může rychlá infuze nebo velký objem zhoršit extrakraniální tlak. V takovýchto případech preferujeme intramuskulární podání nebo menší objem více koncentrované intravenózní infuze. C. V místech podání intramuskulárních injekcí se může objevit lokální bolestivost. Z tohoto důvodu může být do intramuskulárních injekcí přidán lidokain (1 ml 1% lidokainu na 1 ml EDTA koncentrátu). D. Podání sodné EDTA může způsobit závažnou hypokalcémii (zácpa, ospalost, sucho v ústech, bolesti hlavy, nechutenství). 82
E. Horečka, „histamin like“ reakce, hypotenze, zvracení. F. Méně často útlum krvetvorby, suchost kůže a sliznic, vzácně hyperurikémie s rizikem vzniku dnavého záchvatu). G. Kalciová EDTA může vyvolat krátkodobou depleci zinku a železa, což nemá žádný klinický význam. H. Užití v těhotenství: FDA kategorie B. Ve studiích na zvířatech byly zaznamenány malformace plodu až při podávání 25-40krát vyšších dávek než u lidí. Reprodukční studie u krys, kterým byla podávána EDTA v dávkách 13krát vyšších, než jsou dávky pro humánní použití, nebyly odhaleny žádné poruchy fertility nebo poškození plodu.
V. Lékové nebo laboratorní interakce Intravenózní infuze může být inkompatibilní s 10% roztokem dextrózy, amphotericinem nebo hydralazinem.
VI. Dávkování a způsob podávání pro otravu olovem (dospělí a děti) Poznámka: EDTA nesmí být nikdy podávána profylakticky u lidí vystavených působení olovem. OSHA (Occupational Safety & Health Administration) Lead Standart požaduje přerušení další expozice každého dospělého pracovníka po jednorázovém naměření krevní hladiny olova překračující hodnotu 60 μg/dl nebo při průměru tří po sobě následujících měření překračujícího 50 μg/dl. Profylaktická chelace, definovaná jako rutinní používání chelace z důvodu prevence zvýšení krevní hladiny olova nebo snížení krevní hladiny olova na standardní hodnoty u asymptomatických pracujících, není povolena. A. Otrava olovem doprovázená encefalopatií, nebo krevní hladina olova vyšší 100 μg/dl. Podáváme EDTA 4 hodiny po iniciální dávce BALu, neboť EDTA při vysoké plumbémii údajně zvyšuje toxicitu olova. Aplikuje se dávka 1500 mg/m2/den (přibližně 30-50 mg/kg) ve dvou až třech dílčích dávkách (každých 8-12 hodin) hluboce i.m. (do jiného místa než BAL) nebo kontinuálně pomalou intravenózní infuzí (ředění na 2-4 mg/ml v 5% dextróze nebo ve fyziologickém roztoku). Léčba trvá obvykle 5 dní. B. Symptomatická otrava olovem bez encefalopatie a krevní hladina olova 45-100 μg/dl. Podává se kalciová EDTA v dávce 1000-1500 mg/m2/den (přibližně 30-50 mg/kg) ve dvou až třech dílčích dávkách hluboce i.m. nebo kontinuální infuzí (ředění 2-4 mg/ml) po 83
dobu 3-5 dní. Pokud je koncentrace olova v rozmezí 45-69 μg/dl, můžeme k léčbě použít samotnou EDTA (dávkování je stejné jako u kombinace s BALem). C. Další průběh léčby můžeme zvážit na základě koncentrace olova v krvi a přetrvávajících či recidivujících symptomů. Interval mezi skončením úvodní léčby a dalším průběhem by měl být minimálně 2 dny. Pokud je sérum kreatininu 2 mg/dl a méně, dávkujeme 1 g/den po dobu pěti dnů, jestliže je 2-3 mg/dl, dávkujeme 500 mg/den. Rozsah poléčebného návratu hladiny olova v krvi můžeme určit za 2 a více týdnů. D. Děti. U krevních hladin olova >70 μg/dl nebo za přítomnosti vážných symptomů se podává i.v. či i.m. (při současné terapii BALem) 1500 mg/m2/den po 4 hodinách po dobu 5ti dnů, případně aplikujeme kontinuální infuzi. U krevních hladin 45-69 μg/dl můžeme použít EDTA samostatně, v dávce 1000 mg/m2/den po dobu pěti dnů. Další léčba může následovat až po 2denní pauze (v léčbě pokračujeme, pokud jsou hladiny olova vyšší než 45 μg/dl). E. Ředění. 5 ml ampulku (1 g EDTA) naředíme na 250-500 ml fyziologickým roztokem nebo sterilním 5% roztokem dextrózy ve vodě. Takto připravenou infuzi aplikujeme i.v. pomalu po dobu 2 hodin každých 8-12 hodin nebo kontinuální infuzí (preferováno) po dobu 24 hodin. F. Pro prevenci nebo léčbu otrav olovem není perorální EDTA doporučena, protože může zvyšovat absorpci olova z gastrointestinálního traktu. Intravenóznímu podání dáváme přednost před intramuskulárním z důvodu lokální bolestivosti a komplikacím.
VII. Formulace A. Parenterální. Calcium disodium edetát, v České republice není registrovan žádný přípravek. V zahraničí jsou dostupné přípravky obsahující obvykle 5 ml ampule o obsahu 200 mg/ml určené pro intravenózní infuze, ředěné 2-4 mg/ml ve fyziologickém roztoku nebo 5% roztoku dextrózy. B. Minimální doporučené množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 18 g.
VIII. Literatura 7, 8, 15, 22, 51, 52
84
3.15 Kyselina listová
I. Farmakologie Kyselina listová je látka patřící do skupiny vitaminů, která je nezbytná pro syntézu proteinů a erytropoezi. Podání folátů pacientům s otravou methanolem (a pravděpodobně i ethylenglykolem) může urychlit eliminaci toxického metabolitu - kyseliny mravenčí (na základě studií u folát-deficientních primátů). Poznámka. Kyselina listová vyžaduje metabolickou aktivaci pomocí dihydrofolátreduktázy a není efektivní pro léčbu otrav inhibitory tohoto enzymu (metotrexát, trimetoprim). Vhodným antidotem v takovýchto situacích je leukovorin.
II. Indikace A. Podpůrná léčba u otrav methanolem. B. Může být podána u otrav ethylenglykolem.
III. Kontraindikace Žádné známé kontraindikace.
IV. Nežádoucí účinky A. Vzácně byla zaznamenána alergická reakce při intravenózním podání. B. Užití v těhotenství: FDA kategorie A. Kyselina listová je v těhotenství doporučeným doplňkem.
85
V. Lékové nebo laboratorní interakce Tato látka může zvyšovat metabolismus fenytoinu.
VI. Dávkování a způsob podávání Dávka nutná u otrav methanolem nebo ethylenglykolem nebyla dosud stanovena, obvykle se podává 50 mg (děti 1 mg/kg) ve 4 hodinových intervalech v 6 dávkách. A. Symptomatičtí pacienti (metabolická acidóza, poruchy zraku). Jestliže není dostupný leukovorin, podává se i.v. 1 mg/kg (až do celkové dávky 50 mg) každé 4-6 hodin do doby, než dojde k eliminaci methanolu a k nepřítomnosti acidózy (obvykle 6 dávek). B. Asymptomatičtí pacienti intoxikovaní methanolem či při předpokladu takové intoxikace. Podává se i.v. 50-75 mg každé 4-6 hodin. C. Dávky mohou být zvýšeny během probíhající dialýzy nebo při léčbě chronických alkoholiků.
VII. Formulace A. Parenterální. Sodná sůl kyseliny listové, v České republice není pro parenterální podání registrován žádný přípravek, v zahraničí jsou dostupné obvykle 10 ml ampule o obsahu 5 mg/ml a 10 mg/ml. B. Minimální množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 300 mg.
VIII. Literatura 3, 7, 8, 9, 15, 53
86
3.16 Leucovorin kalcium (kyselina folinová)
I. Farmakologie Leucovorin (folinová kyselina, citrovorum faktor) je metabolicky funkční derivát kyseliny listové. Na rozdíl od kyseliny listové nevyžaduje redukci pomocí dihydrofolátreduktázy (viz Obr.16), a proto se může přímo podílet na reakcích přenášejících jednouhlíkaté skupiny nutných při biosyntéze purinů a tvorbě celulární DNA a RNA, pokud je tento enzym inhibován. Ve studiích u zvířat s intoxikací methanolem podání leukovorinu a kyseliny listové při jejich nedostatku snížilo morbiditu a mortalitu katalýzou oxidace vysoce toxického metabolitu kyseliny mravenčí na netoxický produkt. Nemáme žádné důkazy o tom, že podání těchto látek je efektivní, pokud není přítomen jejich deficit.
II. Indikace A. Otrava antagonisty kyseliny listové (metotrexát, trimetoprim, pyrimetamin). Poznámka. Léčba leukovorinem je nezbytná, protože buňky nejsou schopné využít kyselinu listovou v důsledku inhibice dihydrofolátreduktázy. B. Otrava methanolem. Leukovorin je alternativou ke kyselině listové.
III. Kontraindikace A. Perniciozní a jiné megaloblastické anémie způsobené deficitem vitaminu B12, kdy podání kyseliny listové nebo leukovorinu může vést k hematologické remisi, ale zároveň k progresi neurologických změn.
87
Obr.16.
Metabolická aktivace kyseliny listové dihydrofolátreduktázou a místo působení leukovorinu. 54)
IV. Nežádoucí účinky A. Alergická reakce následkem předchozí senzibilizace. B. Při vysokých dávkách leukovorinu se mohou vyskytnout zažívací obtíže (nauzea, zvracení) a poruchy vyšší nervové činnosti (poruchy spánku, podrážděnost, deprese). C. Může nastat hyperkalcemie, protože se jedná o vápenatou sůl (limitní rychlost podání infuze je 16 ml/min = 160 mg/min). D. Užití v těhotenství. FDA kategorie C. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s leukovorinem provedeny. Není známo, zda leukovorin podaný u těhotných žen může způsobit poškození plodu nebo ovlivnit schopnost reprodukce. Proto by měl být podáván jen v případě, že je to jednoznačně nutné. U žen v plodném věku se léčba leukovorinem (kalciumfolinátem) zahajuje až po vyloučení těhotenství a ženy je třeba jasně upozornit na závažné riziko pro plod, pokud by během léčby otěhotněly. 88
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Leukovorin obchází antifolátový účinek metotrexátu. Podobně může leukovorin ovlivnit i účinek dalších inhibitorů enzymu dihydrofolátreduktázy (trimetoprim, trimetrexát, pyrimethamin). B. Podávání kalcium folinátu epileptickým pacientům léčeným fenobarbitalem, fenytoinem, primidonem nebo sukcinimidy vyvolává riziko zvýšené frekvence záchvatů v důsledku snížení koncentrací těchto antiepileptik v plazmě. V průběhu podávání kalcium folinátu a po jeho ukončení se proto doporučuje klinické sledování pacientů, případně monitorování plazmatických koncentrací, a v případě nezbytnosti přizpůsobení dávek antiepileptik. C. Leukovorin moduluje účinek fluorouracilu. D. Interakce in vitro (inkompatibilita) byla popsána pro případ smíchání roztoku leukovorinu se infúzním roztokem obsahujícím hydrogenuhličitan.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Otrava metotrexátem. Poznámka. Účinnost závisí na včasnosti podání, látka by měla být podána během 1 hodiny od otravy, pokud je to možné. Calcium folinát se smí podávat pouze intramuskulárně nebo intravenózně, nesmí se podávat intratekálně. Po intratekální aplikaci kyseliny folinové následující po intratekálním předávkování methotrexátu bylo pozorováno úmrtí. Při léčbě nežádoucích účinků po podávání metotrexátu v běžných dávkách závisí dávka leukovorinu na stupni toxických projevů a na individuální vylučovací kapacitě metotrexátu. Dávkování je značně individuální a existuje mnoho dávkovacích schémat. V literatuře neexistuje zatím všeobecně uznávané doporučení, následující text slouží spíše jako ilustrace používaných dávkovacích režimů. Podává se intravenózně dávka rovnající se nebo vyšší než dávka metotrexátu. Pokud je velikost dávky metotrexátu neznámá, podáme 75 mg (děti 10 mg/m2 v jedné dávce) a pak 12 mg každých 6 hodin v dalších 4 dávkách. Sérová hladina metotrexátu může být použita jako vodítko pro další terapii leukovorinem (viz Tab.17). S podáváním leukovorinu, hydratací a alkalizací moči (pH 7,0 nebo vyšší) je třeba pokračovat, dokud hladina metotrexátu neklesne pod 5.10-8 mol/l. Nepoužívá se p.o. terapie. Při i.m. terapii je běžná dávka 3-10mg 1-2krát denně až do úpravy toxických příznaků. 89
B. Ostatní antagonisté kyseliny listové. Podává se 5-15 mg/den i.m., i.v. nebo p.o. po dobu 5-7 dní. Dávkování se může lišit v závislosti na druhu antagonisty, stupni toxických projevů. C. Otrava methanolem. Dospělí i děti, podává se 1 mg/kg, (až do 50-70 mg) i.v. každých 4-6 hodin do vymizení symptomů a dostatečné eliminace methanolu z těla (obvykle 2 dny). Ačkoli by měl být leukovorin použit spolehlivě v celém průběhu léčby, není více efektivní než kyselina listová a jeho cena neospravedlňuje takové dlouhodobé podávání místo kyseliny listové.
VII. Formulace A. Parenterální či intramuskulární. Leucovorin calcium, v České republice jsou zaregistrovány tyto přípravky: Leucovorin Ca Lachema, Leucovorin LEDERLE a Leucovorin-TEVA obsahující buď lyofylizovaný prášek na injekci (10 mg nebo 25 mg/ampule) nebo roztok na injekci (10 mg/ml). B. Perorální. Leucovorin calcium, obvykle 5,10,15- a 25 mg tablety, v České republice není registrován perorální přípravek s leukovorinem. C. Minimální množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 200-350 mg.
Tab.17. Stanovení dávek leucovorinu (po 24 hodinách a) od začátku infuze metotrexátu).
a)
Dávka leucovorinub) (dospělí a děti)
Koncentrace metotrexátu (10-6 μmol/l)
Čas v hodinách od první dávky metotrexátu
0,1-1
24
10-15 mg/m2 po 6hodinách, pro 12dávek
1-5
24
50 mg/m2 po 6hodinách
5-10
24
100 mg/m2 po 6hodinách
Předčasná aplikace leukovorinu potlačí toxické, ale i léčebné účinky metotrexátu, pozdní aplikace může vést k rozvoji těžkých toxických projevů.
b)
Jestliže sérum kreatininu se zvýší o 50% v prvních 24 hodinách působení metotrexátu, zvýšíme frekvenci dávek na každé 3 hodiny dokud hladiny metotrexálu nebudou menší než 5x10-8 mol/l.
90
VIII. Literatura 7, 9, 15, 54, 55
3.17 Methylénová modř
I. Farmakologie Methylénová modř je thiazinové barvivo účastnící se redoxních reakcí (viz Obr.17). Používá se pro léčbu methemoglobinémie způsobené některými látkami tím, že zvyšuje konverzi methemoglobinu na hemoglobin (redukuje FeIII na FeII). Tato reakce vyžaduje přítomnost adekvátního množství enzymu methemoglobinreduktázy a glukoso-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD). Počátek reakce je rychlý, s maximem účinku během 30 minut. Methylénová modř je exkretována močí a žlučí, zbarvení moči tak dostává zelený až modrý odstín.
II. Indikace Methylénová modř je používána k léčbě methemoglobinémie (např. otrava anilinem, nitrobenzenem) doprovázené známkami hypoxémie (dušnost, zmatenost nebo stenokardie), dále u cyanotických pacientů, kteří nereagují na podání 100% kyslíku, a u pacientů, kteří mají hladinu methemoglobinu vyšší než 20% až 30%. Poznámka. Methylenová modř není účinná u sulfhemoglobinémie.
III. Kontraindikace A. Deficience G6PD. Léčba methylénovou modří je neúčinná a může způsobit hemolýzu. B. Těžká porucha funkce ledvin. C. Známá přecitlivělost na methylénovou modř. D. Deficience NADPH methemoglobinreduktázy. 91
E. Methemoglobinémie vyvolaná dusitany používaných u léčby otrav kyanidy. F. Otrava oxidem uhelnatým (může dále snížit kapacitu pro transport kyslíku krví).
Obr.17. Redukce
Mechanismus redukce methemoglobinu methylenovou modří.59)
methemoglobinu
je
zprostředkována
methemoblobinreduktázou
za
přítomnosti
NADPH
a glukoso-6-fosfát dehydrogenázy, při níž se thiazinové barvivo (redox látka) redukuje na účinnou leukoformu. Ta je příjemcem elektronu, který následně předá železu a tak umožňuje redukci na FeIII na FeII. Methylénová modř má paradoxně schopnost oxidovat FeII na FeIII, což se uplatní až při vyšších dávkách (redukce z NADPH nestačí, a proto nevzniká účinná leukoforma) nebo u enzymatických defektů tvorby NADPH (tvorba samotného NADPH závisí na G6PD, při jejím defektu není léčba účinná). V takových případech se hromadí neredukované thiazinové barvivo, které má schopnost elektron přijímat a tak oxidovat dvojmocné železo (vznik methemoglobinémie) i oxidovat-denaturovat hemoglobin (vznik hemolytické anémie).
IV. Nežádoucí účinky A. Mohou nastat poruchy gastrointestinálního ústrojí (nauzea, zvracení, průjem, abdominální bolesti), stenokardie, afázie, dysurie, polakisurie. B. U enzymatických defektů tvorby NADPH nebo u nadměrných dávek methylénové modři (>7 mg/kg) může dojít k methemoglobinémii (cyanóza, bolesti hlavy, letargie, závratě, dyspnea, deprese CNS, dysrytmie) přímou oxidací hemoglobinu. C. Dávky vyšší než 15 mg/kg jsou spojené s hemolýzou, zvláště u novorozenců (přímou oxidací hemoglobinu), stejně tak podání pacientům s deficiencí G6PD. 92
D. Dlouhodobé podávání může mít za následek anémii. E. Subkutánní podání může vyústit v lokální nekrózy tkání. F. Vysoké dávky mohou vést k poruchám krevního tlaku. G. Zelenomodré zabarvení moči a stolice. H. Užití v těhotenství. FDA kategorie C. Použijeme pouze u vážně symptomatických pacientek, kdy prospěch z léčby představuje menší riziko oproti komplikacím methemoglobinémie. Dávky 3,2-58,8 mg/kg injikovaně intraamnioticky (FDA kategorie D pro toto podání) během 2. a 3. trimestru způsobily u novorozenců hemolytickou anémii, hyperbilirubinémii,
methemoglobinémii,
intestinální
obstrukci,
modré
zabarvení
mukózních membrán, moči a bronchiálního sekretu.
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Žádné známé lékové interakce. Intravenózní přípravek by neměl být míchán s dalšími látkami. B. Někteří autoři 7) uvádí, že u dávek 2 mg/kg methylénové modři vzniká přechodně falešněpozitivní hladina methemoglobinu, nicméně Jahns et al. (1996)15) zaznamenal, že podání methylénové modři nezpůsobuje falešně pozitivní spektrofotometrické stanovení koncentrace methemoglobinu a jejich výsledky naznačují, že přetrvávající zvýšená koncentrace methemoglobinu v krvi nemusí být způsobena nedávným podáním methylenové modři.
VI. Dávkování a způsob podávání (dospělí a děti) A. Podává se 1-2 mg/kg (0,1-0,2 ml/kg 1% roztoku) i.v. pomalu po dobu 5-10ti minut. Maximální terapeutický účinek očekáváme během 30ti minut. Jestliže nedojde k žádné klinické odpovědi, můžeme dávku opakovat za 30-60 minut. B. Jestliže se nedostaví odpověď a symptomy přetrvávají po dalších 2 dílčích dávkách (nemělo by se překročit 7 mg/kg), přerušíme podávání methylénové modři a musíme vzít v úvahu deficienci D6PD nebo methemoglobinreduktázy. C. Pacienti s přetrvávající tvorbou methemoglobinu z dlouho trvajícího oxidačního stresu (dapson) mohou potřebovat opakované dávkování každých 6-8 hodiny po dobu 2-3 dnů. 93
D. Perorální dávky 300 mg denně byly použity v léčbě idiopatické methemoglobinémie spolu s kyselinou askorbovou.
VII. Formulace A. Parenterální. V České republice není žádný takový přípravek registrován. V zahraničních přípravcích je methylenová modř dostupná jako 1% injekční roztok (10 mg/ml). B. Doporučené množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 5 ampulí (10 mg/ml, 10 ml každá).
VIII. Literatura 3, 7, 13, 15, 22, 56, 57, 58, 59
3.18 Naloxon a nalmefen
naloxon
nalmefen
I. Farmakologie Naloxon a nalmefen jsou „čistí“ antagonisté opioidů (plně antagonizují jejich účinek včetně útlumu dechového centra, sedace, hypotenze a psychomimetických účinků), které kompetitivně blokují μ a κ opioidní receptory v centrálním nervovém systému. Nemají žádné vlastnosti agonistů a můžou být bezpečně podány ve vysokých dávkách, aniž by způsobily depresi centrálního nervového systému nebo útlum dechu.
94
Naltrexon patří také mezi silně účinné kompetitivní antagonisty opioidů, je aktivní při perorálním podání a užívá se pro prevenci recidivismu u pacientů detoxifikovaných po zneužívání opioidů. Pomáhá také snižovat touhu po alkoholu. Není ale používán pro akutní zvrat intoxikace opioidy A. Naloxon není účinný při perorálním podání a může být podán subkutánně, intramuskulárně, intravenózně nebo i dokonce endotracheálně. Po intravenózním podání nastane antagonismus na opioidních receptorech během 1-2 minut, maxima dosáhne za 15 minut a trvá přibližně 60 minut, tedy kratší dobu než většina opioidů, proto je nutné dávku opakovat a pacienta sledovat alespoň 8-12 hodin. B. Nalmefen byl schválen roku 1995. Je čtyřikrát účinnější než naloxon na μ receptory a o něco více účinný na receptory κ. Má delší eliminační poločas a dobu účinku 1-5 hodiny (viz Tab.18), není však běžně dostupný.
Tab.18. Tabulka charakteristik naloxonu a nalmefenu. naloxon eliminační poločas 60-90 min
nalmefen 8-9 hod
trvání účinku
1 hod
1-4 hod *
metabolismus
játra (glukuronidace)
játra (glukuronidace)
výhody
nízká cena, kratší účinek, více zkušeností u lidí
delší trvání snižuje riziko vracející se deprese dechu většiny (ale ne všech) opioidů
nevýhody
častější dávkování nebo cena, stálá infuze může prodloužit abstinenční syndrom
* Vysoké dávky (>6 mg) mohou zvýšit trvání účinku, ale nejsou v současné době doporučovány (podle klinických studií může jednotlivá 50 mg perorální dávka nalmefenu blokovat účinek opioidů po 48 hodin).
II. Indikace A. Zvrat akutní intoxikace opioidy doprovázené komatem, deprese dechu a centrální nervové soustavy nebo hypotenze. 95
B. Reverze pooperační deprese dechu vyvolané opioidy. C. Empirická terapie apatie nebo komatu, kde předpokládáme, že se jedná o předávkování opioidy. D. Neoficiální záznamy naznačují, že vysoké dávky naloxonu můžou částečně zvrátit depresi centrální nervové soustavy a dechu spojené s předávkováním klonidinem, ethanolem, benzodiazepiny nebo valproovou kyselinou, ačkoli tyto údaje jsou rozporuplné.
III. Kontraindikace A. Nepoužíváme u pacientů se známou přecitlivělostí na nalmefen či naloxon (může být zkřížená senzitivita). B. Opatrnosti je třeba u pacientů závislých na opioidech, u těžkého kardiovaskulárního nebo respiračního onemocnění.
IV. Nežádoucí účinky. Humánní studie prokázaly velkou bezpečnost pro obě látky. A. Užití u osob závislých na opiátech může vyvolat abstinenční syndrom (nauzea, zvracení, nervozita, podrážděnost, pocení, svědění, třes, tachykardie, zvýšený krevní tlak), který může být ještě více prodloužen u nalmefenu. U novorozenců matek závislých na opioidech se může dostavit daleko těžší a závažnější abstinenční syndrom (horečka, excesivní pláč, třes, vzácně plicní edém a záchvaty). B. Krátce po podání naloxonu u pacientů intoxikovaných opioidy se může příležitostně vyskytovat plicní edém, poruchy srdečního rytmu (komorová tachykardie) nebo změny krevního tlaku. K hypertenzi došlo v mnoha případech, byla pozorována u pacientů léčených naloxonem v postoperačním období k reverzi fentalylem vyvolané deprese dechu, dále u pacienta s předávkováním klonidinem po podání naloxonu. Zvýšené riziko hypertenze je i u pacientů se srdečním onemocněním. Může se vyskytnout i hypotenze. C. Plicní edém je spojen také s postanestetickým použití naloxonu, zvláště pokud byly podány pacientovi katecholaminy nebo velké objemy. D. Zvrat sedativního účinku opioidů může zesílit toxické efekty dalších drog. Např. agitace, hypertenze a ventrikulární tachykardie se vyskytují po podání naloxonu osobám na „speedbalu“ (heroin + kokain + methamfetamin). 96
E. U podání nalmefenu u zvířat byly pozorovány epileptické záchvaty, u lidí se vyskytují velmi vzácně. F. Užití v těhotenství. FDA kategorie B. Nejsou žádná data o teratogenním působení a ani jiné známé nežádoucí účinky kromě abstinenčního syndromu u novorozenců matek závislých na opioidech.
V. Lékové nebo laboratorní interakce Naloxon a nalmefen antagonizují analgetický efekt opioidů.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Naloxon. Při otravě či podezření na intoxikaci opioidy: Celková dávka potřebná ke zvratu účinků opioidů je vysoce variabilní a závisí na koncentraci a afinitě opioidů k receptorům. Může být podán intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně. 1. Počáteční dávka u dospělých je obvykle 0,4-2 mg i.v., i.m. či s.c. K reverzi účinku dochází během 1-2 minut po i. v. podání (po s.c. podání je to asi 15 minut). Nedojde-li ke zlepšení dýchací funkce, lze tyto dávky opakovat po 2-3 minutách. 2. U dětí je úvodní dávka 10 mikrogramů/kg podávaná intravenózně. Jestliže tato dávka nevede ke zlepšení, je možno ji opakovat do maximální dávky 100 mikrogramů/kg. American Academy of Pediatrics (AAP) doporučuje iniciální dávku 0,1 mg/kg u dětí do 5ti let a váhy 20 kg. U dětí starších 5ti let a váhy nad 20 kg je možno podat iniciální dávku 2 mg. 3. Některé látky (propoxyfen) nereagují na obvyklé dávky naloxonu. Jestliže nedosáhneme odpovědi po podání celkového množství 10-15 mg, je diagnóza předávkování opioidy sporná. Výjimku tvoří intoxikace buprenorfinem či vysokými dávkami
opioidních
dualistů.
U
předávkování
propoxyfenem,
nalbutinem,
butorfanolem a některými dalšími látkami může být potřeba aplikace kumulativní dávky 10-20 mg. 4. Titrujeme opatrně u pacientů závislých na opioidech. U pacientů, kde předpokládáme fyzickou závislost na opioidech a kde není bezprostřední ohrožení, můžeme redukovat dávku na 0,1-0,2 mg.
97
5. Upozornění. Může nastat opětovný vznik sedace, jakmile účinky naloxonu odezní (za 1-2 hodiny). K udržení zrušení účinků opioidů s prodlouženým eliminačním poločasem nebo u forem s prodlouženým uvolňováním nebo při pozření vysokých dávek mohou být nutné opakované dávky naloxonu. Pacienta pozorujeme nejméně 4 hodiny od podání poslední dávky naloxonu. 6. Infuse. Kontinuální infuzi používáme v případech předávkování dlouze působícími opioidy nebo k zamezení opětovnému vzniku nežádoucích účinků, především kardiorespirační deprese. Podává se 0,4-0,8 mg/hod ve fyziologickém roztoku nebo 5% roztoku dextrózy, titrujeme až do klinického efektu (u dětí začínáme s 0,04-0,16 mg/kg/hod). 7. Pooperační deprese dechu vyvolaná opioidy. K částečnému zrušení útlumu CNS během operace vystačíme obvykle s malými dávkami, které se řídí dle reakce pacienta. Naloxon by měl být podán, pokud je frekvence dýchání méně než 10 dechů/minutu. Pro počáteční zvrat respirační deprese se aplikujeme frakcionovaně 0,1-0,2 mg i.v. (1,5-3 mikrogramy/kg) v odstupu 2-3 minut, dokud nedosáhneme optimální úpravy dechové funkce a bdělosti, aniž by byl zrušen analgetický účinek narkózy. V případě potřeby může být přípravek znovu podán za 1-2 hodiny po operaci intramuskulárně. 8. Deprese dechu způsobená podáním opioidních analgetik matkám při porodu se může u novorozenců zrušit podáním dávky 10 mikrogramů/kg i.m., i.v. nebo s.c. injekcí. 9. Obecně je potřeba věnovat zvýšenou pozornost dávkování preparátu u starších pacientů a začínat aplikaci s dávkou na spodním konci doporučovaného rozmezí pro vyšší frekvenci výskytu zhoršených srdečních, jaterních a renálních funkcí u těchto pacientů. 10. Bezpečnost a účinnost naloxonu u pacientů s jaterními onemocněními a/nebo renální insuficiencí nebyla dostatečně ověřena v kontrolovaných studiích, proto je nutné, vzhledem k metabolizaci naloxonu v játrech a vylučování naloxonu a jeho metabolitů ledvinami, věnovat aplikaci naloxonu u pacientů s jaterními chorobami a/nebo chorobami ledvin zvýšenou pozornost. 11. V případech apnoe musí být před podáním naloxonu zajištěna průchodnost dýchacích cest.
98
B. Nalmefen. Podáváme aditivně 0,25 mg každých 2-5 minut do celkové dávky 1,5 mg (u 70kg dospělého). Při léčbě zástavy dechu vyvolané opioidy začínáme s 0,5 mg (na 70 kg) a opakujeme dávku 0,5 mg, dokud se neobnoví spontánní dýchání. 1. Dávkování, bezpečnost a účinnost u dětí nebyly dosud stanoveny. 2. Stejně jako u naloxonu, dávka potřebná k zrušení účinků opioidů je vysoce variabilní. 3. Upozornění. Doba působení nalmefenu vysoce závisí na koncentraci a poločasu opioidů, jejichž účinek chceme zrušit, na přítomnosti jiných sedativních látek a na dávce nalmefenu. Menší dávky nalmefenu mohou mít kratší trvání z důvodu rychlé redistribuce látky z mozku. B. Poznámka. Obě látky lze podat intramuskulárně nebo subkutánně, ale absorpce je kolísavá a nekompletní. Naloxon není účinný perorálně. Vysoké dávky nalmefenu byly použity perorálně v experimentálních studiích, ale tento způsob není doporučován.
VII. Formulace A. Naloxon hydrochlorid: V České republice jsou registrovány přípravky INTRENON SPOFA inj. sol., NALOXONE WZF POLFA inj. sol. a NARCANTI inj. sol. obsahující ampule po 1 ml/0,4 mg. V zahraničí jsou obvyklé formulace 0,02-, 0,4- nebo 1 mg/ml. Minimální doporučené množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 30 mg (3 ampule, 1 mg/ml, každá o 10 ml). B. Nalmefen hydrochlorid. V České republice není registrován žádný přípravek. V zahraničí existují přípravky obsahující 100 μg/1ml, 1mg/ml. Minimální množství doporučené pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodinu je 16 mg (8 ampulí, 1 mg/ml, 2 ml každá).
VIII. Literatura 3, 7, 8, 9, 12, 13, 15, 60
99
3.19 Penicillamin
I. Farmakologie Penicillamin je derivát penicilinu bez antimikrobiálního účinku, který účinně váže některé kovy (vytváří komplexní chemickou vazbu mezi atomem těžkého kovu a vlastní molekulou), a to olovo, měď (viz Obr.18), arzen, rtuť a zinek. Je používán jako podpůrná terapie po iniciální léčbě kalciovou EDTA nebo BALem (dimercaprolem), ačkoli v posledních letech jeho použití bylo široce nahrazeno perorálními chelátory DMSA (sukcimer), vzhledem k nežádoucím účinkům penicillaminu. Incidence nežádoucích účinků některých studiích byla až 62%, z čehož u 32% z důvodu nežádoucích symptomů bylo nutné přerušení léčby. K většině toxických účinků dochází až při chronickém užívání. Penicillamin je perorálně dobře absorbován (40-50%), maximální plazmatické hladiny je dosaženo po 1-2 hodinách. Komplex penicillamin-kov je eliminován močí. Nejsou dostupné žádné parenterální formy.
Obr.18.
Komplex penicillaminu s mědí.61)
K vazbě těžkých kovů dochází přes volné elektronové páry dusíku a síry za účasti karboxylové skupiny.
II. Indikace A. Penicillamin může být použit k léčbě otrav těžkými kovy, např. u intoxikací solemi mědi, olovem (může být použit samostatně u menších intoxikací nebo jako podpůrná terapie po podání EDTA nebo BALu u mírnějších až závažných intoxikací), rtutí (po úvodní terapii BALem), mědi, zinku a eventuelně i zlata. 100
B. U otrav olovem a rtutí je výhodnější použít perorální DMSA, protože dochází k vyšší exkreci kovu s méně nežádoucími účinky.
III. Kontraindikace A. Přecitlivělost na penicilin, penicillamin. B. Relativně kontraindikována je renální insuficience, protože komplex je eliminován pouze touto cestou, dále závažná proteinurie nebo její vznik v průběhu terapie. C. Nedoporučuje se současné podávání jiných látek potlačujících krvetvorbu jako soli zlata, imunosupresivní látky, antimalarika (chlorochin) a fenylbutazon; penicillamin je kontraindikován při těžkých poruchách krvetvorby. D. Systémový lupus erythematodes. E. Porucha funkce jaterního parenchymu. F. Perorální otravy (zvyšuje absorpci olova z gastrointestinálního ústrojí).
IV. Nežádoucí účinky A. Hypersenzitivní reakce, kožní projevy převážně alergického původu (ekzémy, zarudnutí, kopřivka, purpura, generalizované svědění) zřídka doprovázená horečkou; autoimunitní onemocnění (gromerulonefritida, myasthenia gravis, systémový lupus erythematodes aj.). B. Jako symptom renálního poškození (imunokomplexní nefritida) se často objevuje proteinurie, někdy spojená s hematurií, je možný přechod do nefrotického syndromu. C. Ojediněle může docházet k poškození kostní dřeně (leukopenie, trombocytopenie, aplastická anémie) s nebezpečím agranulocytózy. D. Cholestáza až toxická hepatitida, pankreatitida. E. Anorexie, nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, poruchy chuti, myalgie, deprese CNS. F. Je zvýšena potřeba pyridoxinu (penicillamin působí jako antagonista pyridoxinu), pacienti vyžadují denní suplementační léčbu. Mohou se vyvinout periferní senzorické a motorické neuropatie. G. Vypadávání vlasů, hirsutismus.
101
H. Užití v těhotenství. FDA kategorie D. Používání této látky během těhotenství je spojováno se vznikem defektů narozených dětí. Z testů in-vitro vyplynulo, že penicillamin má jasný mutagenní účinek. Testy in-vivo tento poznatek zatím u zvířat ani u lidí nepotvrdily, není však možno vyloučit, že se při dlouhodobém podávání vysokých dávek penicillaminu u lidí nezvýší riziko indukce mutací. Penicillamin působí také embryotoxicky u potkanů a myší a má při vysokých dávkách teratogenní účinky na kostru a orgány potkanů. U lidí bylo zjištěno několik případů poškození vazivové tkáně, které by mohly mít souvislost s interakcí penicillaminu s kolageny a elastinem. Vyskytlo se také poškození CNS. Penicillamin se smí těhotným pacientkám tedy podat pouze v případě, že přínos terapie výrazně převýší možné riziko.
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Penicillamin může potencovat útlum krvetvorby (zvýšené riziko myelotoxicity) u některých látek (soli zlata, imunosupresivní látky, antimalarika a fenylbutazonu). B. Některé látky (antacida a síran železnatý) a potrava mohou značně snížit absorpci penicilaminu z gastrointestinálního traktu (až o 70%). Přípravky s těmito látkami se mají podávat 2 hodiny před nebo po podání penicillaminu. C. Snížení plazmatických hladin digoxinu. D. Snížení biologické dostupnosti železa. E. Penicillamin může vyvolávat falešně pozitivní výsledek na test na ketony v moči.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Penicillamin by měl být podáván nalačno nejméně 1 hodinu před a 3 hodiny po jídle a v čase, kdy jde pacient spát. B. Obvyklá úvodní dávka u dospělých je 250-300 mg čtyřikrát denně (1000-1500 mg/den). Nežádoucí účinky můžeme zmírnit počátečním dávkováním 25% z iniciální dávky a postupným zvyšováním až do plné dávky během 2-3 měsíců za sledování dynamiky vylučování těžkého kovu močí. Maximální dávka pro dospělé je 1050 mg/den (někteří autoři
7), 24)
uvádí 1,8-2 g). U dětí zpočátku podáváme 10 mg/kg/den, postupně navýšíme
na 30 mg/kg/den (v závislosti na závažnosti otravy a nežádoucích účincích dávky až 100 mg/kg/den, maximálně však do celkové dávky 1 g), ve 3-4 dílčích dávkách. 102
1. Otrava arsenem. a) Dospělí. 15-40 mg/kg/den perorálně až do maximální dávky 250-500 mg, denně ve 4 dílčích dávkách po dobu 5ti dnů. b) Děti. 20-30 mg/kg/den (až do 250 mg/den) 1-2krát denně. 2. Otrava olovem (bez encefalopatie). a) Dospělí. Obvykle 15-40 mg/kg/den perorálně ve 4 dílčích dávkách až do maxima 250-500 mg po dobu 5ti dnů. b) Děti. Obvyklá úvodní dávka je 20-30 mg/kg/den rozděleně do 2 dílčích dávek. Dávkování by mělo pokračovat až do snížení krevní hladiny olova pod 60 μl/dl. 3. Otrava rtutí. Dávkování je stejné jako u intoxikace olovem, léčba trvá 5-10 dní, přičemž sledujeme exkreci rtuti močí. C. Týdně měříme koncentraci kovu v moči a krvi, toleruje se léčba po dobu 3 měsíců. D. Podávání penicillaminu je třeba přerušit 3 dny před chirurgickým výkonem, v terapii lze pokračovat až po zhojení rány.
VII. Formulace Poznámka: Ačkoliv chemický derivát N-acetylpenicillamin může mít lepší penetraci do CNS a periferie, není u nás dostupný. A. Perorální. V České republice je registrován přípravek Melcaptase 150 resp. 300 obsahující penicillaminum 150 resp. 300 mg v jedné potahované tabletě. B. Minimální doporučené množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 1500 mg.
VIII. Literatura 7, 8, 9, 15, 22, 61
103
3.20 Pralidoxim (2-PAM)
I. Farmakologie Pralidoxim (2-PAM) ruší cholinesterázovou inhibici tím, že reaktivuje fosforylovaný enzym acetylcholinesterázu a chrání ho před další inhibicí. Zatímco tento efekt je nejvíce výrazný u organofosfátových pesticidů, positivní klinické výsledky se dostavily i u karbamátových insekticidů, jejichž toxicita je dána působením na nikotinové receptory (svalová slabost, fascikulace, svalové křeče). Klinický efekt pralidoximu je nejvíce zřejmý na nikotinových receptorech, reverzí svalové slabosti a svalových fascikulací. Jeho dopad na muskarinové symptomy (salivace, pocení, bradykardie a zvýšená bronchiální sekrece) je méně výrazný než u antimuskarinové látky atropinu. A. 2-PAM je nejúčinnější, pokud ho podáme dříve, nežli dojde k ireverzibilní vazbě (tzv. „stárnutí“) komplexu enzym – organofosfát (rychlost stárnutí je rozdílná u každého organofosfátu, u většiny sloučenin k tomu dochází během 24 hodin, ale u některých bojových chemických látek je to několik minut). V některých případech je vhodná i pozdější léčba pomocí 2-PAM, zvláště u pacientů intoxikovaných lipofilními sloučeninami (fenthion, demeton nebo sulfoton), které se uvolňují z tkáňových zásob po několik dní, čímž působí neustále se vracející intoxikaci, nebo po expozici velkým množstvím toxické látky, kdy dochází k pomalé absorpci organofosfátových sloučenin, nebo u látek, které působí pomalé „stárnutí“ enzymu. Klinické
studie
nepodložily
prospěch
terapie
oximy
v akutním
předávkování
organofosfáty, avšak dávkování v těchto studiích nebylo optimalizováno a metodologie byla nejasná. Posouzení léčebné hodnoty 2-PAM je velmi těžké, ať už z důvodu souběžného podávání atropinu, nebo z pozdního podání 2-PAM či jeho nedostatečné dávce. Z tohoto důvodu mnoho autorů obhajuje léčbu pralidoximem v případech vážných organofosfátových otrav. B. Nevhodné dávkování 2-PAM může být doprovázeno dlouhotrvající svalovou slabostí. 104
C. Maxima plazmatické koncentrace je dosaženo během 5-15 minut po intravenózním podání. Pralidoxim je eliminován renální exkrecí a jaterním metabolismem, s poločasem 0,8-2,7 hodin.
Obr.19.
Reaktivace acetycholinesterázy pralidoximem.63)
II. Indikace A. Pralidoxim je používán k léčbě otrav vyvolaných organofosfátovými insekticidy, které působí jako inhibitory cholinesterázy, dále u otrav ze směsí organofosfátů a karbamátových doprovázených
insekticidů, nikotinovými
nebo
u
intoxikací
symptomy.
způsobených
Z důvodu
jeho
nízké
čistě
karbamáty
toxicity,
jeho
pravděpodobné neúčinnosti, pokud nenasadíme léčbu včas, a dále díky jeho schopnosti rušit nikotinové i muskarinové účinky a snižovat potřebu atropinu, by měl být pralidoxim užit co nejdříve a empiricky u pacientů, kde předpokládáme otravu cholinesterázovými inhibitory. B. U otrav karbamáty není inhibice cholinesterázy ireverzibilní a spontánně vymizí, nedochází tu ke tzv. stárnutí enzymu. V důsledku toho mnoho doporučení uvádí, že pralidoxim není u těchto otrav potřeba. Nicméně ke spontánní reverzi inhibice enzymu 105
může dojít až za 30 hodin a kazuistiky nasvědčují tomu, že podání pralidoximu u otrav karbamáty je účinné. Údaje o zvýšené toxicitě pralidoximu při otravě karbarylem jsou založeny na omezeném množství studií na zvířatech a výsledky nelze zevšeobecnit pro humánní použití.
III. Kontraindikace A. Použití u pacientů s myastenia gravis může vést ke vzniku myastenické krize. B. U pacientů s poškozením ledvin je třeba opatrnosti a snížit dávkování. 2-PAM může být kumulován u pacientů s renální insuficiencí.
IV. Nežádoucí účinky A. Může se vyskytovat nauzea, bolesti hlavy, závratě, ospalost, netečnost, diplopie a hyperventilace, bolestivost v místě vpichu. B. Následkem rychlého intravenózního podání může být tachykardie, tachypnoe, laryngospasmy, svalová rigidita a přechodná neuromuskulární blokáda. C. Dávky nad 2 g/hod mohou způsobit hypertenzi. D. Užití v těhotenství. FDA kategorie C. Nejsou dostupné informace o použití u zvířat, ani u těhotných žen.
V. Lékové nebo laboratorní interakce A. Symptomy atropinizace mohou nastat, podáme-li rychle a současně atropin a pralidoxim. B. Aktivita RBC acetylcholinesterázy (ChE) je rychleji obnovena ve srovnání s plasmatickou ChE, pralidoxim penetruje přes erytrocytární membránu prostou difuzí. RBC = počet erytrocytů (Red Blood Cell)
VI. Dávkování a způsob podávání Preferujeme podání intravenózní cestou. Intramuskulární nebo subkutánní injekce využijeme pouze tehdy, nemáme-li bezprostředně k dispozici možnost intravenózního podání. WHO doporučuje podání iniciálního bolusu nejméně 30mg/kg následovaný infuzí 8mg/kg/hod. 106
A. Úvodní dávka. Podáme 1-2 g (děti 20-40 mg/kg až do 1 g) i.v. během 5-10 minut, rychlost podání by neměla přesahovat 200 mg/min u dospělých nebo 4 mg/kg/min u dětí, nebo se tato dávka (1-2 g) aplikuje kontinuální infusí ve 100 ml fyziologického roztoku (1-2 ml/kg) v průběhu 15-30 minut. Jestliže nedojde k odstranění svalové slabosti či fascikulací, opakujeme úvodní dávku po 1 hodině. V takových případech může být potřeba až několik gramů. Pokud není možné intravenózní podání, aplikujeme i.m. iniciální dávku 1 g, u těžkých otrav až 2 g. Absorpce 2-PAM je velmi rychlá, terapeutické koncentrace v krvi po intravenózním podání je dosaženo během 5ti minut, eliminační poločas po i.v. podání se pohybuje okolo 70ti minut, u obětí intoxikací organofosfáty je navýšen přibližně o 17%. B. Udržovací infuze. Z důvodu krátkého poločasu 2-PAM a delšího působení většiny organofosfátových sloučenin, se mohou často znovu objevit příznaky toxicity, což vyžaduje opakované dávky 2-PAM. Trvání kontinuální udržovací infuze se pohybuje od 4-6 dnů až po 22 dní, zvláště v případech otrav lipofilními organofosfáty (fenthion aj.). C. Přerušovaně a odděleně podávané bolusy mohou mít za následek širokou fluktuaci sérových hladin a proměnlivý klinický efekt. Proto po úvodní dávce je preferováno podání kontinuální intravenózní infuzí v 1% roztoku (1 g ve 100 ml fyziologického roztoku) rychlostí 200-500 mg/hod (děti 5-20 mg/kg/hod) a titruje se do dosažení požadované klinické odpovědi. Alternativně lze užít 2,5% roztok (500 mg/hod) nebo u pacientů s plicním edémem 5% roztok. D. Maximální doporučená dávka je 12 g/den, u vážných otrav se toleruje její překročení. E. Navzdory dřívějším doporučením, že 2-PAM by měl být podán pouze do prvních 24 hodin, pacient může potřebovat pokračování terapie po dalších několik dní, zvláště pokud byl intoxikován dlouhodobě působícími lipofilními organofosfáty. Pozvolně snižujeme dávky a pozorně pozorujeme, zda se u pacienta znovu nedostavují příznaky opětovné svalové slabosti či jiných symptomů intoxikace. F. Otrava
nervovými
plyny.
Podává
se
společně
s adrenalinem
(kombinované
autoinjektory, viz 3.2).
VII. Formulace A. Parenterální. Pralidoxim chlorid, v České republice není registrován žádný takový přípravek. V zahraničí jsou dostupné ampule o obsahu 1 g/ml nebo autoinjektory 107
(samotný pralidoxim či v kombinaci s atropinem). B. Minimální doporučené množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 12 ampulí (1 g/20ml). Poznámka. Větší zásobení pralidoximem je vhodné v zemědělských oblastech, kde je zvýšena pravděpodobnost intoxikace či při předpokládaném teroristickém útoku, kdy hrozí vypuštění velkého množství cholinesterázových inhibitorů. Vedle pralidoximu je ve světě běžně používáným reaktivátorem obidoxim (přípravek Toxogonin). Pro Armádu České republiky (AČR) byl navíc vyvinut methoxim (přípravek RENOL). Dále má AČR jako jedna z mála armád na světě k dispozici lékovou formu dosud nejúčinnějšího reaktivátoru – HI6 (přípravek ANTIVA)
VIII. Literatura 7, 15, 21, 62, 63, 64
3.21 Protamin I. Farmakologie Jedná se o směs síranů bazických kationických peptidů, které se získávají extrakcí ze spermatu nebo jiker ryb (obvykle druhů z čeledi Salmonidae a Clupeidae). V roztoku se váže s heparinem, a tak inhibuje jeho protisrážlivý účinek. 1 mg protaminsulfátu vysráží nejméně 100 m.j. heparinu (počítáno na vysušenou látku, je účinnost heparinu sodné soli pro parenterální použití nejméně 150 m.j. v miligramu; počítáno na vysušenou látku, je účinnost heparinu sodné soli, která není určena pro parenterální použití, nejméně 120 m.j. v miligramu). Nástup účinku po intravenózním podání je téměř okamžitý (30-60 s).
II. Indikace A. Protamin je používán k reverzi antikoagulačního účinku heparinu, pokud byl podán nedopatřením ve velké dávce. Není obvykle potřeba při léčbě krvácivých stavů během standardní léčby heparinem, protože přerušení infuze s heparinem zpravidla postačí. B. Může být použit k reverzi místní antikoagulace v hemodialyzačním okruhu v případech, kdy by byla antikoagulace pacienta kontraindikována (aktivní gastrointestinální nebo CNS 108
krvácení). C. Předávkování enoxaparinem.
III. Kontraindikace A. Podání pacientům se známou přecitlivělostí na tuto látku. Diabetici, kteří užívají protamin-inzulin jsou více ohroženi hypersenzitivní reakcí. B. Přípravek, který vedle protaminu obsahuje benzylalkohol jako pomocnou látku, by neměl být použit u novorozenců z důvodu očekávané toxicity alkoholu.
IV. Nežádoucí účinky A. Rychlé intravenózní podání je doprovázeno hypersenzitivní reakcí (hypotenze, bradykardie, synkopa, komorová fibrilace, asystoly, bronchospasmus, apnea a plicní edém). Z důvodu anafylaktické reakce je nutné mít při ruce epinephrin, diphenhydramin a H2 blokátor (ranitidin, famotidin aj.). B. Během 8 hodin od podání protaminu může nastat rebound efekt způsobený heparinem. C. Protamin působí antikoagulačně, pokud je podán pacientům s absencí heparinu. D. Užití v těhotenství. FDA kategorie C. Hypersenzitivní reakce u těhotných žen může mít za následek ischemii placenty. Použijeme pouze krátkodobě u akutních a vážně symptomatických pacientek.
V. Lékové nebo laboratorní interakce Žádné jiné známé interakce, než reverze účinků heparinu.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Předávkování heparinem. 1. Podává se pomalou intravenózní injekcí, nejméně po dobu 2-5 minut, ne rychleji, než 50 mg během 10 minut. 2. Dávka protaminu závisí na celkové dávce heparinu a času od jeho podání.
109
a) Bezprostředně po podání heparinu se aplikuje 1-1,5 mg protaminu na každých 100 jednotek heparinu. b) Po 20-60 minutách od podání heparinu se aplikuje 0,5-0,75 mg protaminu na každých 100 jednotek heparinu. c) Dvě hodiny a více od podání heparinu se aplikuje 0,25-0,375 mg protaminu na každých 100 jednotek heparinu. d) Jestliže byl heparin podán konstatní infuzí, aplikuje se 25-50 mg protaminu. 3. Dávkování přípravku Protamin ICN 1000 a Protamin INC 5000. Při lécbě krvácení v důsledku podávání heparinu doporučená dávka odpovídá 50% poslední aplikované dávky heparinu (v IU). Po i.v. podání heparinu se celá dávka aplikuje pomalu po dobu 2-5 minut i.v. (Protamin ICN 1000), po s.c. podaní heparinu se aplikuje menší část dávky pomalu i.v. (Protamin ICN 1000), a zbytek i.m. (Protamin ICN 5000). Při neznámé koncentraci heparinu se doporučuje nepodávat zpočátku více než 1 ml Protamin ICN 1000 pomalu intravenózně. B. Předávkování enoxaparinem. Podáváme i.v.1 mg protaminsulfátu na 1 mg enoxaparinu.
VII. Formulace A. Parenterální. Protamin sulfat, v České republice je registrován přípravek PROTAMIN ICN 1000 inj. sol. a PROTAMIN ICN (VALEANT) 5000 inj. sol. obsahující Protamini hydrochloridum 1000 IU resp. 5000 IU v 1 ml injekčního roztoku, balení obsahuje 5 ampulek po 5 ml/5000 IU a 5 ml/25000 IU. V zahraničí jsou dostupné obvykle 1% roztoky.
VIII. Literatura 7, 8, 9, 15
110
3.22 Pyridoxin (vitamin B6)
I. Farmakologie Pyridoxin (vitamin B6) je ve vodě rozpustný vitamin ze skupiny vitaminů B, který působí jako kofaktor
v řadě
enzymatických
reakcí.
Předávkování
isoniazidem
nebo
jinými
monomethylhydraziny (houby obsahující gyromitrin) působí snížení hladin pyridoxinu a následkem toho také GABY (kyselina γ-aminomáselná), což vede k záchvatům a křečím. Ke klinickým projevům dochází během 30 minut až 3 hodin. Podáním pyridoxinu ve vysokých dávkách dochází k rychlé kontrole těchto stavů. Pyridoxin také může upravit laktátovou acidózu, ke které dochází při předávkování izoniazidem (metabolická acidóza je běžně korigována bikarbonátem sodným). U intoxikací ethylenglykolem pyridoxin teoreticky zlepšuje metabolickou konverzi toxického metabolitu glyoxylové kyseliny na netoxický produkt glycin. Pyridoxin se velmi dobře vstřebává perorálně, ale obvykle je v akutních případech podán intravenózně. Biologický poločas se pohybuje okolo 15-20 dní.
II. Indikace A. Akutní zvládnutí symptomů způsobených intoxikací izoniazidem (koma, záchvaty), houbami rodu Gyromitra, eventuelně i cykloserinem. Pyridoxin může působit synergisticky s diazepamem. B. Podpůrná léčba u intoxikací ethylenglykolem (společně s thiaminem). C. Léčba záchvatů způsobená léčbou penicillaminem.
III. Kontraindikace Žádné známé kontraindikace.
111
IV. Nežádoucí účinky A. Po akutním podání pyridoxinu obvykle nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky. Při jednorázovém vyšším přívodu pyridoxinu předávkování nehrozí, přebytečné množství se vyloučí ledvinami. B. Chronické excesivní dávky (po několikaměsíčním podávání 0,2-6 g pyridoxinu/den) mohou mít za následek periferní neuropatii s poruchou stability chůze, necitlivostí a neobratností rukou. Příznaky mohou být po vysazení pyridoxinu reverzibilní, může však přetrvávat svalová slabost. C. Užití v těhotenství. FDA kategorie A. Z chronických a nadměrných dávek může vzniknout u novorozenců syndrom pyridoxinové závislosti s přítomností záchvatů. Plod má schopnost koncentrovat pyridoxin fosfát, jeho hladiny jsou až 6,6krát vyšší oproti mateřské plazmatické koncentraci.
V. Lékové nebo laboratorní interakce S akutním podáním nejsou spojeny žádné podstatné interakce.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Otrava izoniazidem. 1. Dospělí. Podává se 1 g pyridoxinu intravenózně na každý gram izoniazidu, pokud známe jeho přijaté množství (i dávka 52 g byla podána a tolerována). Naředíme v 50 ml dextrózy nebo ve fyziologickém roztoku a podáváme po domu nejméně 5 minut. Jestliže neznáme množství přijatého izoniazidu, podáme empiricky 4-5 g i.v. po dobu 5ti minut a opakujeme každých 30 minut, dokud je potřeba. Alternativně může být podána požadovaná dávka rychlostí 1 g/30minut. 2. Děti. Pediatrická dávka pyridoxinu je 70 mg/kg, až do 5 g i.v. po dobu 30ti minut. B. Otrava monomethylhydraziny (intoxikace houbami druhu Gyromitra). Podává se 25 mg/kg i.v. po dobu 10ti minut, opakujeme, pokud je potřeba, do maximální dávky 10 g.
112
C. Otrava ethylenglykolem. Podáváme 50 mg i.v nebo i.m. každých 6 hodin, dokud nevymizí symptomy intoxikace. U dětí se podává 1-2 mg/kg). D. Otrava cykloserinem. Doporučuje se dávkování 300 mg/den.
VII. Formulace A. Parenterální. Pyridoxin hydrochlorid, v České republice je registrován přípravek PYRIDOXIN LÉČIVA INJ inj. sol., 50 mg v 1 ml injekčního roztoku, 5 ampulek po 1 ml. B. Minimální doporučené množství pro léčbu 70kg dospělého pro prvních 24 hodin je 20 g.
VIII. Literatura 7, 8, 9, 13, 15
3.23 Thiosíran sodný
I. Farmakologie Thiosíran sodný (Na2S2O3) působí jako donor síry, který podporuje konverzi kyanidů na méně toxické thiokyanáty (exkretovány ledvinami) za katalýzy enzymem rhodanázou. Na rozdíl od dusitanů je thiosíran v podstatě netoxický a může být podán empiricky, pokud předpokládáme otravu kyanidy.
Obr.20.
Reakce thiosíranu s kyanidy za vzniku netoxického thiokyanátu.65)
113
II. Indikace A. U akutní intoxikace kyanidy může být podán samostatně nebo v kombinaci s dusitany. B. Empirická léčba předpokládané intoxikace kyanidy inhalační cestou. C. Terapie či profylaxe intoxikace kyanidovými ionty vzniklými v důsledku aplikace infuze nitropussidu. D. Jako antidotum v onkologii. Po podání mechlorethaminu dochází k extravazaci (únik cytostatické látky ze žíly do okolní tkáně). Thiosíran poskytuje substrát pro alkylaci mechlorethaminu, čímž zabraňuje alkylaci a následné destrukci podkožní tkáně. E. Akutní intoxikace solemi thalia. F. Požití solí bromu (neprokázáno).
III. Kontraindikace Opatrnosti je třeba u přecitlivělosti na thiosíran sodný, těžkého bronchiálního astmatu, hypertenze nebo hypernátrémie.
IV. Nežádoucí účinky A. Intravenózní infuze může vyvolat pocity pálení, svalové napětí a záškuby, nauzeu a zvracení. B. Po aplikaci vyšší dávek nebo rychlé nitrožilní aplikace se zvyšuje riziko hypotenze. C. Užití v těhotenství. FDA kategorie C. Použijeme pouze krátkodobě u vážně symptomatických pacientek.
V. Lékové nebo laboratorní interakce Thiosulfát falešně snižuje naměřené hodnoty koncentrace kyanidů u několika metod.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Otrava kyanidy. U dospělých a dětí nad 25 kg podáváme i.v. 12,5 g (50 ml 25% roztoku) rychlostí 2,5-5 ml/min. Pediatrická dávka je 400 mg/kg (1,6 ml/kg 25% roztoku) až do 114
50 ml. Polovina iniciální dávky může být aplikována po 30-60 minutách, pokud je potřeba. B. Profylaktické podávání během infuse s nitroprussidem. Jako účinný postup se uvádí podání 10 mg thiosulfátu na každý 1 mg nitroprussidu v intravenózním roztoku, ačkoli nejsou dostupná data o fyzikální kompatibilitě. C. Intoxikace kyanidovými ionty vzniklá v důsledku aplikace nitroprussidu sodného. Nitrožilní injekcí aplikujeme 50-100 mg/kg po předchozí aplikaci 4-DMAP (3-4 mg/kg). D. Intoxikace solemi thalia. Nitrožilní injekcí nebo infuzí aplikujeme 50-100 ml/kg, v případě potřeby i opakovaně (u dětí maximálně 400 mg/kg/den).
VII. Formulace A. Parenterální. V České republice je v rámci specifického léčebného programu dostupný přípravek NATRIUMTHIOSULFAT 10%, který obsahuje 100 mg (10%) thiosíranu sodného v 1 ml injekčního roztoku. Dostupná balení jsou 5 a 25 ampulí po 10 ml/1 g, určen pro použití při otravách kyanidy a kyanovodíkem, vyhrazeno zdravotnickým zařízením, pro VFN Praha. V zahraničí je součástí kombinovaných přípravků pro otravu kyanidy a také samostatně v ampulích obsahujících 2,5 g/10 ml nebo 1 g/10 ml.
VIII. Literatura 7, 9, 15, 65, 66, 67, 68
115
3.24 Vitamin K1 (phytonadion, phytomenadionum)
I. Farmakologie Vitamin K1 je esenciální kofaktor jaterní syntézy koagulačních faktorů II, VI, IX a X. V dostatečných dávkách ruší inhibiční efekt kumarinů a derivátů indanedionu na syntézu těchto faktorů. Poznámka. Syntetický vitamin K3 (menadion) není účinný v reverzi excesivní antikoagulace způsobené těmito látkami. Po parenterálním podání vitaminu K1 trvá 6-8 hodin, než začnou K-dependentní koagulační faktory dosahovat významných hladin a maximální účinek se dostaví až za 1-2 dny po zahájení terapie. Trvání účinku je 5-10 dní. Odpověď na podání vitaminu K1 je variabilní, je ovlivněna silou antikoagulancia a odlišnostmi v jaterní biosyntéze u jednotlivých pacientů. Pro okamžitou kontrolu závažné hemorrhagie je indikováno podání čerstvé zmražené plazmy nebo samotné krve.
II. Indikace A. Masivní antikoagulační efekt způsobený kumarinovými a indanedionovými deriváty prokázaný zvýšeným protrombinovým časem. Vitamin K1 není indikován pro empirickou léčbu intoxikace antikoagulacii, poněvadž většina případů na léčbu neodpovídá. B. Deficit vitaminu K (malnutrice, malabsorpce nebo při léčbě novorozeneckých krvácení) s koagulopatií. C. Hypoprotrombinémie vyvolaná intoxikací salicyláty nebo po antibakteriální medikaci.
III. Kontraindikace Nepoužívat u pacientů se známou přecitlivělostí.
116
IV. Nežádoucí účinky A. Byla zaznamenána anafylaktická reakce projevující se návaly horka, generalizovanou kožní vyrážkou, pocením, bolestí v hrudníku, dušností, cyanózou, bronchokonstrikcí, hypotenzí a kardiovaskulárním kolapsem. Tyto reakce jsou pravděpodobně vyvolané uvolněním histaminu pomocnými látkami a nikoliv účinnou látkou po intravenózním podání. Intravenózní podání by mělo být omezeno na opravdu naléhavé stavy, pacient musí být pozorně monitorován na jednotce intenzivní péče. B. Intramuskulární podání u antikoagulovaných pacientů může způsobit větší bolestivé hematomy. Tomu se můžeme vyvarovat podáním perorální nebo subkutánní cestou. C. U pacientů, kteří užívají antikoagulacia z lékařských důvodů (hluboká žilní trombóza, náhrady srdečních chlopní) může vitamin K1 způsobit nežádoucí účinky vyplývající z celkového zrušení účinku antikoagulačních léčiv. Takoví pacienti by měli přednostně dostávat malá množství čerstvé zmražené plazmy nebo mimořádně malé titrované dávky (0,5-1 mg) dokud jejich protrombinový čas nedosáhne požadovaného terapeutického rozsahu. Antikoagulacia s heparinem mohou být indikována až když je dosaženo požadovaného protrombinového času. D. Užití v těhotenství. FDA kategorie C. Vitamin K1 přechází velmi rychle přes placentární bariéru a v malém množství také do mateřského mléka. Použijeme pouze akutně a krátkodobě u vážně symptomatických pacientek. U nedonošených dětí a novorozenců je nedostatečně vyvinutý jaterní enzymatický systém a proto může u nich vzniknout jádrový ikterus, žloutenka a hemolytická anémie pro pomalou biotransformaci fytomenadionu v játrech.
V. Lékové nebo laboratorní interakce Empirické použití po akutním předávkování antikoagulancii zpomalí nástup zvýšených hodnot protrombinového času (až o několik dní), což může dát falešný pocit nezávažné otravy v případech vážného „superwarfarinového“ předávkování.
VI. Dávkování a způsob podávání A. Po iniciální parenterální léčbě symtomatického „superwarfarinového“ předávkování může být jako udržovací léčba zváženo perorální podávání. Obvyklá perorální dávka vitaminu K1 (ne vitaminu K3) je 10-25 mg/den u dospělých a 5-10 mg/den u dětí. Protrombinový 117
čas kontrolujeme po 48 hodinách a zvyšujeme dávky, je-li to potřeba. U závažných otrav můžeme aplikovat až 100-200 mg/den, dávky mohou být podávány každých 6-8 hodin. Terapie může trvat několik týdnů až dokonce měsíců. B. Subkutánní podání je upřednostňováno. Dávka pro dospělé je 5-10 mg a u dětí 1-5 mg. Dávkování můžeme zopakovat po 6-8 hodinách. Přejdeme na perorální terapii jakmile to bude možné. C. Intravenózní podání je používáno vzácně, jen pokud jsou přítomny nebo bezprostředně hrozí hemorrhagie (v takových případech zvažujeme možnost podání čerstvé zmražené plazmy pro rychlé znovudodání chybějících koagulačních faktorů). Obvyklá dávka je 10-50 mg (0,6 mg/kg u dětí pod 12 let), závisí na závažnosti antikoagulace. Ředíme dextrózou či glukózou bez konzervačních látek nebo roztokem chloridu sodného na 9 g/l (0,9%). Podáváme pomalu, aby rychlost nepřekročila 1 mg/min nebo 5% celkové dávky za minutu.
VII. Formulace A. Parenterální. V České republice je dostupný samotný phytomenadion pro parenterální podání v přípravku KANAVIT inj. sol. 5x1 ml/10 mg. B. Perorální. V České republice není registrován žádný takový přípravek, v zahraničí jsou dostupné např. 5 mg tablety.
VIII. Literatura 7, 8, 9, 13, 15
118
4. Závěr Antidota představují v současné době problém a vzhledem k jejich nízké spotřebě u nás není většina zahraničních antidot pro akutní otravy ani registrována. Obsahem této práce není vyčerpávající výčet všech existujících antidot, jsou zde zpracována pouze některá specifická antidota. Léčba otrav nespočívá pouze v podání antidot, proto jsem se v úvodu této práce pokusila shrnout základní zásady pro léčbu intoxikací spočívající jak v eliminaci toxické látky, tak v udržení vitálních funkcí.
119
5. Literatura 1. Ševela K., Ševčík P., Kraus R. et al.: Akutní intoxikace v intenzivní medicíně, Grada Publishing, Praha 2002, 1. vydání, 248 stran 2. Zazula Roman, Rakovcová Hana: Současné trendy v léčbě intoxikací, Interní medicína pro praxi 9/2004, strana 454-458 3. Klener Pavel et al.: Vnitřní lékařství, Galén a Karolinum, Praha 2006, třetí vydání, 1158 stran 4. Pelclová Daniela: Aktuální zásady pro léčení otrav, Klinika nemocí z povolání UK 1.LF a VFN;
České
pracovní
lékařství
Ročník
3,
2002,
číslo
http://old.mendelu.cz/%7Echemskol/zdrav_data/zdrav_0/kp_pelcova.htm,
1,
staženo
březen 2007 5. Schweizerische
Antidotliste
2007,
Indikationen
der
Antidota,
(http://www.pharmavista.net/content/default.aspx?http://www.pharmavista.net/content/pa ge_3.aspx?Nid=14&Aid=111&ID=55), staženo březen 2007 6. Doležal Tomáš: Léky v těhotenství, http://www.lf3.cuni.cz/farmakologie/pregnancy/sld005.htm, staženo březen 2007 7. Olson Kent R. et al.: Poisoning & Drug Overdose, Appleton & Lange, 3. vydání, 612 stran 8. Český lékopis 2002, Grada Publishing, Praha 2002, 5756 stran 9. Automatizovaný informační systém léčivých přípravků, aktuální verze 2007.1 platná k 01.01.2007 10. http://www.ch.ic.ac.uk/rzepa/mim/drugs/html/paracet_text.htm, staženo březen 2007 11. Anzenbacher Pavel, Doležal Tomáš: Lékové interakce paracetamolu, Remedia 9, č.2, 1999,
http://nova.medicina.cz/odborne/clanek.dss?s_id=4120&s_ts=39191,4774768519,
staženo březen 2007 12. Sixtus Hynie: Speciální farmakologie Díl 5, Univerzita Karlova v Praze – Nakladatelství Karolinum, Praha 2002, 2. vydání, 298 stran 13. Henry J. A. et al.: Management of poisoning : A handbook for health care workers, Geneva: WHO, 1997, 315 stran 14. http://www.farmakologie.net/lecbaotrav.php, staženo březen 2007 120
15. Micromedex, POISINDEX® Managements, staženo březen 2007 16. Lüllmann Heinz, Mohr Klaus, Zigler Albrecht, Bieger Detlef: Barevný atlas farmakologie, Grada Publishing, Praha 2001, 2. vydání, 382 stran 17. Lincová Dagmar, Hassan Farghali: Základní a aplikovaná farmakologie, Galén a Karolinum, Praha 2002, 1. vydání, 601 stran 18. Dítě Petr a kol.: Vnitřní lékařství III, Masarykova Univerzita v Brně, Brno 2005, 1. vydání, 689 stran 19. Prokeš Jaroslav et al.: Základy toxikologie, Galén, Univerzita Karlova v Praze, Karolinum, Praha 2005, 1. vydání, 248 stran 20. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2005, Section 7. Cardiac arrest in special circumstances, 7b Poisoning, www.erc.edu 21. Bajgar Jiří: Nervově paralytické látky (NPL), Katedra toxikologie, Vojenská lékařská akademie J. E. Purkyně, Hradec Králové, Causa subita, únor 2004, str. 70-72 22. Pelclová Daniela: Antidota při otravách, příloha č. 7/1997 k Acta hygienica, epidemiologice, SZÚ, Praha, 13 stran 23. Lüllmann Heinz, Klaus Mohr, Martin Wehling: Farmakologie a toxikologie, Grada Publishing, Praha 2004, 725 stran 24. Suchopár, J. et al.: Remedia compendium, Panax, Praha, 2. vydání, 663 stran 25. http://www.drugs.com/MMX/Dimercaprol.html, staženo březen 2007 26. http://www.zdravcentra.cz/cps/rde/xchg/zc/xsl/3639_711.html, staženo březen 2007 27. Abrutyn Elias: Botulism, http://www.szu.cz/cem/aktu/archaktu/harbot.htm, staženo březen 2007 28. Study
of
Human
Botulism
Immunoglobulin
in
Infants
With
Botulism,
http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00004401?order=1, staženo březen 2007 29. Arnon Stephen S. et al.: Human Botulism Immune Globulin for the Treatment of Infant Botulism, The New England Journal of Medicine,
February 2, 2006
Number 5,
strana 462-471 30. SNARE hypotéza – exocytosa na nervovém zakončení, učební text Přírodovědecké fakulty, Univerzita Karlova v Praze, www.natur.cuni.cz/fyziolv7/odd_neuro/exocytosa_2006.pdf, staženo březen 2007 121
31. Stephen Arnont S. et al.: Botulinum Toxin as a biological weapon : Medical and Public Healt Management, The Jounal of the Amerian Medical Association (JAMA), 28 February, 2001, strana 1059-1070. 32. Baymiller Shirley: Critical care infectous desease – Botulism in Critical Care: A case study in wound botulism, American Journal of Critical Care, May 2001 – Volume 10, strana 172-180 33. http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f4/Dimercaptosuccinic-acid-2Dskeletal.png/220px-Dimercaptosuccinic-acid-2D-skeletal.png, staženo březen 2007 34. http://www.biosite.dk/leksikon/amylnitrit.htm, staženo březen 2007 35. Cheryl Barbanel: CYANIDE and Cyanide Antidote Package, 10/20/03, Occupational & Environmental
Medicine,
Boston
Medical
Center,
Boston
University
-
http://www.bu.edu/buohc/aesp/CYANIDE_11-3-03_Final.pdf, staženo březen 2007 36. https://online.epocrates.com/u/10a4352?src=PK, staženo březen 2007 37. http://www.naika.or.jp/im2/43/08/figs/23/fig4.jpg, staženo březen 2007 38. http://www.utdallas.edu/~tres/pharm/alcohol/anesth.html, staženo březen 2007 39. http://www.webwombat.com.au/motoring/news_reports/ethanol.htm, staženo březen 2007 40. http://www.pharmazeutische-zeitung.de/uploads/RTEmagicC_fomepizol.gif.gif,
staženo
březen 2007 41. http://content.nejm.org/content/vol344/issue6/images/large/05f1.jpeg,
staženo
březen
2007 42. http://aoporphan.vyvoj.beneta.cz:81/cz/informace_pro_odborniky/onemocneni/intenzivni_ medicina/intoxikace_toxickymi_alkoholy/intoxikace_tox._alkoholy/r109, staženo březen 2007 43. Fomepizol v léčbě otravy etylénglykolem, Klinika dětské anesteziologie a resuscitace FN Brno, http://www.sdaim.cz/Cz/News.aspx?Id=11, staženo březen 2007 44. Prokeš Michal: Interakce léků s alkoholem, Infopharm, Praha, Florence, číslo 9, září 2006, http://www.florence.cz/cislo.php?stat=277, staženo březen 2007 45. Pachl Jan:
Základy anesteziologie a resuscitační péče, Klinika anesteziologie a
resuscitace, Univerzita Karlova, 3.lékařská fakulta, Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Karolinum, 2003, 380 stran 122
46. http://www.healthdigest.org/drug-prescribing-database/physostigmine-salicylate2027.htm, staženo březen 2007 47. http://www.serva.de/products/formulas/38310.gif, staženo březen 2007 48. Sechser T., Horká R., Filip K.: Racionální farmakoterapie, Remedia, 2006, 1. vydání, 94 stran 49. http://www.drugs.com/MMX/Hydroxocobalamin.html, staženo březen 2007 50. http://cpharm.vetmed.vt.edu/vm8784/CARDIOVASCULAR/inotropes.htm, staženo březen 2007 51. http://www.100md.com/Images/2003/3/30/b3/50/24/86_1.gif, staženo březen 2007 52. http://www.drugs.com/pdr/edetate-calcium-disodium.html, staženo březen 2007 53. http://www.drugs.com/folic_acid.html, staženo březen 2007 54. http://intmedweb.wfubmc.edu/blurbs/ho/image86.gif, staženo březen 2007 55. http://www.thebestlinks.com/images/thumb/1/1c/300px-Folinic_acid.png, staženo březen 2007 56. http://web.lemoyne.edu/~giunta/dyes.gif, staženo březen 2007 57. http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Methylene_blue.svg, staženo březen 2007 58. Roueché Berton: Poisonings, anotace Roger Smith, kapitola Oxygen transport, http://www.dartmouth.edu/~rpsmith/Oxygen_Transport.html, staženo březen 2007 59. Bradberry Sally M., Tar-Ching Aw, Williams Nerys R., Vale J. Allister: OCCUPATIONAL METHAEMOGLOBINAEMIA; Occupational and Environmental Medicine
2001,
Volume 58,
číslo
9
(September),
strana
611,
http://oem.bmj.com/content/vol58/issue9/images/large/20262.f4.jpeg,
staženo
březen
2007 60. http://www.behavenet.com/capsules/images/nalmefene.gif, staženo březen 2007 61. Gasteiger J. et al.: Metallkomplexe, http://www.chemie.uni-erlangen.de/mediziner/vorlesung/Folien/komplexe.pdf, staženo březen 2007 62. http://www.sitemaker.umich.edu/medchemlibrary/files/2-PAM.jpg, staženo březen 2007 63. NATO Handbook on the medical ascpects of NBC defensive operations, 1996, http://www.fas.org/nuke/guide/usa/doctrine/dod/fm8-9/3appb.htm, staženo březen 2007 123
64. http://work.nipax.cz/zuk/imunologie/?action=prehled, staženo březen 2007 65. http://www.genome.ad.jp/dbget-bin/www_bget?rn+R01931+-s, staženo březen 2007 66. http://www.mou.cz/mou/section_show_print.jsp?s=903|916|989|1029&selIdDoc=255, staženo březen 2007 67. Bressler L.: Extravasation Injuries, Pharmacy Practice 652, Pharmacotherapeutics II, November, 1997, http://www.uic.edu/classes/pmpr/pmpr652/Final/bressler/extrainj.html, staženo březen 2007 68. http://www.ppoa.org/images/illustration_soduim.gif, staženo březen 2007
124
