FARMAKOLOGIE ANTIARYTMIK
Zásady léčby arytmií • nejsložitější oblast farmakoterapie KV chorob (riziko proarytmického účinku) • léčíme pouze arytmie významně zhoršující kvalitu života či zhoršující prognózu • léčba bradyarytmií převážně elektroimpulzoterapií (kardiostimulace) • léčba tachyarytmií farmakologicky či elektroimpulzoterapií (defibrilace, kardioverze, ablace), event. chirurgicky
Rozdělení antiarytmik podle mechanizmu účinku (dle Vaughan-Williamse) • I. třída (inhibice rychlého natriového kanálu) • - IA: prodloužení akč. potenc., zpomalení vedení • (chinidin, prokainamid, disopyramid, ajmalin) • - IB: zkrácení akč. p. (mesocain, mexiletin, phenytoin) • - IA: neovlivňující akč. p.(propafenon, flecainid) • II. třída (snížení sympat. aktivity) beta-blokátory • III. třída (blokáda kaliových kanálů, inhibice repol.) • (amiodaron,) • IV. třída BKK (verapamil, diltiazem)
NIHIL NOCERE! • klinické studie s chinidinem, • prokainamidem, lidokainem, • disopyramidem,flecainidem, • bretyliem a s D-sotalolem u • nemocných s ICHS a s méně • závažnými tachyarytmiemi
• prokázaly významné zvýšení • rizika úmrtí o 30 až 400% !!!nutno léčit jen přísně indikované nemocné!!!
Propafenon • • • • • •
zpomaluje vedení v myokardu síní i komor negativně inotropní efekt (neužívat u srd. insuf.) velká interindivid. rozdíly metabolizmu CYP 2D6, (pozor na toxický a proarytmický efekt) léčba fibrilace síní a prevence recidivy dávkování: 150-300 mg 2-3x denně, 1-2 mg/kg iv.
Amiodaron - výjimečné antiarytmikum • • • • • •
• • •
prim. blokáda kaliových kanálů IKr (prodl. repolar.) komplexní efekt všech tříd (zejm. též betablok.) zpomaluje vedení, prodlužuje refrakt. periodu výrazně lipofilní, akumulace v tkáních, dlouhý poločas kolem 50 dnů, nutnost saturace indikace: SV tachyarytmie (léčba a profylaxe f. síní) komor. tachyarytmie (profylaxe i léčba arytmií u CHSS či po IM - pokles úmrtí na arytmie o třetinu, nicméně horší než ICD) jediné antiarytmikum s prokázaným příznivým efektem na prognózu nemocných
FARMAKOLOGIE ß-BLOKÁTORŮ
Efekt α a β-adrenergní stimulace • α1 hladká svalovina (vask., GU) • játra glykogenolýza • srdce • α2 pankres (β-bb.) • hladká svalovina (vask.)
kontrakce ↑ kontraktility ↓ sekr. insulinu kontrakce
• β1 •
myokard juxtaglom. aparát
↑ TF a vedení, ↑ kontraktility ↑ reninu
• β2 •
hladká svalovina (vask., bronch., GU) relaxace játra glukoneogeneze, glykogenolýza
• β3
tuková tkáň
lipolýza
Mechanizmus účinku β-blokátorů v léčbě KV onemocnění ¾snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje ¾snížení výdeje reninu ¾stabilizace myokardu (snížení fibril. prahu) ¾útlum apoptózy (remodelace) ¾snížení odpovědi na stres ¾protidestičkový efekt
KARDIOSELEKTIVITA - vliv na blokádu receptorů β1 a β2 • a) kardioselektivní • - účinek omezen převážně na myokardiální
receptory β
• - atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol... • b) neselektivní • - blokáda též extrakardiálních receptorů β2 (ev.též β3) • (broncho- a vazokonstrikce, snížení lipolýzy a sekrece inzulinu) • - metipranol, pindolol, bopindolol...
DÉLKA ÚČINKU β-BLOKÁTORŮ ¾ nutno zajistit dostatečnou hladinu β-blokátoru ¾ v době maxim. sympatikotonie, tj. v ranních hod., ¾ tj. v době max. výskytu akutních koronárních ¾ příhod ¾ zcela nevhodný je krátkodobě působící ¾ metoprolol
Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních β-blokátorů 25 %
14-20
20 15
12-17 7-13 6-9
10
5 5
3-4
0 acebutolol
atenolol
betaxolol
bisoprolol
celiprolol metoprolol
KARDIOVASKULÁRNÍ INDIKACE β -BLOKÁTORŮ ¾Hypertenze ¾Ischemická choroba srdeční: ¾AIM ¾stp IM – sekundární prevence ¾AP, němá ischémie
¾Srdeční selhání ¾Arytmie ¾Hypertrofická obstrukční kardiomyopatie
MECHANIZMUS ÚČINKU ß-BLOKÁTORŮ • 1) antiischemický efekt: zlepšení myokardiální perfuze a snížení metabolických nároků • 2) antiarytmický efekt: zvýšení fibrilačního prahu • a potlačení zejm. komorových arytmií • 3) inhibice nežádoucích regulačních mechanizmů: • - nadměrné stimulace katecholaminy • - osy renin-angiotenzin-aldosteron • - programované buněčné smrti – apoptózy • Výsledkem je zlepšení kontraktility LK, • Zabránění remodelace LK,
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY β-BLOK. - bronchiální obstrukce - převodní poruchy, bradykardie - vazokonstrikce - snížení kontraktility - dyslipidémie - nespavost, deprese, halucinace - obstipace, průjmy, plynatost
Léčba hypertenze
HYPERTENZE Kritéria TK > 140 a / nebo > 90 mmHg 2 – 3 měření minimálně při dvou návštěvách
Klasifikace TK (WHO/ISH, JNC VII)
syst. TK
diast. TK
NORMOTENZE optimální TK normální TK vyšší normální TK
<120 a <80 mm Hg <130 a <85 mm Hg 130-139 nebo 85-89 mm Hg
HYPERTENZE st. 1 (mírná) 140-159 nebo 90-99 mm Hg st. 2 (středně závažná) 160-179 nebo 100-109 mm Hg st. 3 (těžká)
≥180
nebo
≥110 mm Hg
HYPERTENZE Nefarmakologická léčba - všechna stadia • • • • • •
hypertenze Redukce tělesné hmotnosti Redukce přívodu soli na 5 – 6 g denně Snížení přívodu alkoholu Zvýšení aerobní zátěže při nízké fyzické aktivitě Ovlivnění dalších rizikových faktorů (lipidy, kouření) Omezení léků podporujících retenci solí a vody – (nesteroidní antiflogistika, sympatomimetika, kortikoidy, steroidní anitkoncepce)
ANTIHYPERTENZIVA • Diuretika • Thiazidová diuretika (malé dávky)
• Beta-blokátory • Inhibitory ACE • Blokátory kalciového kanálu (dlouhodobé) • AT1 blokátory
Diuretika • Thiazidová – Hydrochlorothiazid 1 x denně 6,25 – 25 mg – Chlortalidon 1 x denně 6,25 – 25 mg nebo ob den 12,5 – 25 mg
• Další diuretika – Indapamid – Metipamid
• Kličková diuretika – Furosemid
1 x denně 1,25 – 2,5 mg 1 x denně 2,5 – 5 mg (při srdečním nebo renálním selhání)
40 – 1000 mg
• Kalium šetřící – Amilorid v kombinaci 1 x denně 5 – 10 mg – Spironolakton v kombinaci 25 – 100 mg
Diuretika • Možno kombinovat se všemi antihypertenzivy – Thiazidová - u starších osob - u chronického srdečního selhání - retence sodíku a vody - součást každé dvoj- troj- kombinace - kontraindikace dna – Indapamid a Metipamid - diabetici a hyperlipoproteinemie – Furosemid - ledvinné selhání
BETA-BLOKÁTORY
PŘÍZNIVÉ ÚČINKY BETA-BLOKÁTORŮ • negativně chronotropní efekt: – prodloužení plnícího času levé komory – zlepšení perfuze koronárního řečiště • negativně inotropní efekt • snížení metabolických nároků srdce • snížení krevního tlaku • • antiarytmické vlastnosti (zvýšení fibrilačního prahu)
PŘÍZNIVÉ ÚČINKY BETA-BLOKÁTORŮ • blokáda β1 juxtaglomerulárních receptorů → snížení produkce reninu • snížení vyplavování katecholaminů v CNS • antioxidační vlastnosti • cytoprotektivní efekt při vysoké hladině katecholaminů • inhibice nadměrné apoptózy
Beta – blokátory nejčastěji užívané • Neselektivní bez IS – Metipranolol
2 x denně 10 – 40 mg
• Neselektivní s ISA – Pindolol – Bopindolol
2 x denně 5 – 10 mg 1 x denně 1 – 2 mg
• Selektivní (beta 1) – – – – –
Atenolol Metoprolol Metoprolol retardovaný Bisoprolol Betaxolol
1 x denně 50 – 100 mg 2 x denně 100 – 200 mg 1 x denně 400 – 800 mg 1 x denně 5 – 10 mg 1 x denně 10 – 20 mg
Beta – blokátory nejčastěji užívané
• Selektivní s mírnou ISA – Acebutolol mg – Celiprolol mg
1 x denně 400 – 800 1 x denně 200 – 400
Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních β-blokátorů 25 hod
14-20
20 15
12-17 7-13 6-9
10
5 5
3-4
0 acebutolol
atenolol
betaxolol
bisoprolol
celiprolol metoprolol
HYDROFILITA X LIPOFILITA • a) lipofilní molekuly • - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese) • - metabolizovány v játrech (↓ biol. dosažitelnost) • - variabilní hladina (polymorfizmus CYP) • - metoprolol,... • b) hydrofilní molekuly • - nižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných) • - vylučovány ledvinami (delší účinek, ↑ dosažitelnost) • - atenolol, bisoprolol... • NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI
Beta – blokátory • Vhodné pro monoterapii i kombinační terapii • Významný kardioprotektivní vliv – Snižují náhlou smrt a recidivy infarktu
• Antiischemické a antiarytmické působení • Účinné u chronického srdečního selhání – – – –
Negativně inotropní účinek jenom na začátku Základní léky Začínat velmi malou dávkou Zatím karvedilol, bisoporolol, metoprolol
INDIKACE β-BLOKÁTORŮ V LÉČBĚ HYPERTENZE ¾ současná ICHS ¾ mladší nemocní s hyperkinetickou cirkulací ¾ v těhotenství (kardioselektivní BB) ¾ u starších osob, včetně izolované systolické ¾ hypertenze ¾ při současném srdečním selhání (carvedilol, ¾
metoprolol, bisoprolol)
¾ lékem volby v monoterapii i do kombinací
Blokátory kalciového kanálu (BKK) Blokátory vápníkového kanálu Antagonisté kalcia Blokátory vstupu kalcia Stejný mechanismus účinku
Blokátory kalciového kanálu Mechanismus účinku Průnik kalcia přes buněčnou membránu je řízen kalciovými kanály (napěťově řízené kanály) • L typ (long term aktivation) – BKK
• • •
– stěna cévní – myokard
T typ (temporary opening) –
– sinusový uzel •
mibefradil
P typ (Purkyňova vlákna) - převodní systém N typ (nervová tkáň) - CNS
Kalciový kanál
Blokátory kalciového kanálu Mechanismus účinku Vaskulární selektivita je určena lipofilitou
(polaritou) lipofilní BKK (dihydropyridiny) lépe pronikají membránami a váží se na kalciový kanál nezávisle na délce otevření (vaskulární selektivita) hydrofilní BKK (diltiazem, verapamil) lépe pronikají v době otevření kanálu, tj. váží se snadněji na kalciové kanály v tkáních opakovaně depolarizovaných (myokard, SA a AV uzly)
Indexy vaskulární selektivity BKK Skupina
Látka
Index
phenylalkylaminy
verapamil galopamil
3
benzothiepiny
diltiazem
3
dihydropiridiny
nifedipin
10
nitrendipin, isradipin felodipin, nicardipin, amlodipin
100
nisoldipin
1000
Rozdělení BKK: • I. generace: nifedipin, verapamil, diltiazem – nižší vaskulární selektivita – krátká doba účinku,
• II. generace: felo, isra, niso, nilva, nimodipin – vysoká vaskulární selektivita (hydrofilní) – delší doba účinku
• III. generace: amlo, barni, laci, larcainidipin – – – –
afinita k buněčným membránám (lipofilní) pomalý nástup účinku dlouhý efekt antiaterogenní působení
VÝHODY POMALÉHO NÁSTUPU ÚČINKU BKK III. generace - velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje regulační mechanizmy • PŘEDNOSTI MINIMÁLNÍ STIMULACE SYSTÉMŮ • 1) není omezena antihypertenzní odpověď (vazokonstrikcí a retencí tekutin) • 2) neuplatní se proarytmický a tachykardický efekt • 3) neobjevuje se metabolický efekt (vzestup intracel. kalcia s aktivací apoptózy, hyperlipidemický a hyperglykemizující efekt)
Amlodipin - optimální BKK • • • •
pomalý nástup účinku (neaktivuje regul. mechanizmy) dlouhá doba působení (efekt i při vynechání léku) vysoká biol. dostupnost (spolehlivý efekt) efekt na pokles morbidity u ICHS i hypertenze ověřen v klin. studiích • možno kombinovat s beta-blokátory • možno užít u srd. selhání • možno podat v graviditě
Blokátory kalciových kanálů • • • • • • • • • •
Nifedipin XL Amlodipin Felodipin Isradipin SRO Lacidipin Nitrendipin Barnidipin Nivaldipin Diltiazem SR Verapamil SR
1x denně 40 - 80 mg 1x denně 5 - 10 mg 1x denně 5 - 10 mg 1x denně 5 - 10 mg 1x denně 2 - 6 mg 1x denně 10 - 20 mg 1x denně 10 - 20 mg 1x denně 8 - 16 mg 2x denně 90 - 180 mg 1x denně 120 - 240 mg
Blokátory kalciových kanálů Monoterapie vhodná • Izolovaná hypertenze starších pacientů • Hypertenze provázená – Diabetem – Bronchiálním astmatem – Ischemickou chorobou DK
• Přednostně dlouhodobě působící – Nepoužíva neretardovaný verapamil, diltiazem a nifedipin
Blokátory kalciových kanálů Nežádoucí účinky – Bolesti hlavy – Otoky kolem kotníků – Návaly krve – Zarudnutí
INHIBITORY ANGIOTENSINKONVERTUJÍCÍHO ENZYMU (ACEI)
Systém RAA a možnosti jeho ovlivnění vazokonstrikce
angiotenzinogen
vazodilatace
kininogeny
renin β-blok. angiotenzin I bradykinin ANP, BNP, CNP, ADM NEP ACE NEP inhib. NEP inhib. ACE inhib. NEP inhib. VAP inhib. VAP inhib. VAP angiotenzin II AT1 blokátory
inaktivní štěpy bradykininu
inaktivní štěpy natriuret.peptidů
Inhibitory ACE Účinky – Snížení TK • Snížení periferního odporu
– – – –
Renoprotektivní účinek Zpomalení progrese diabetické nefropatie Kardioprotektivní účinek Vazoprotektivní účinky
Inhibitory ACE • • • • • • • • • •
Kaptopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Moexipril Perindopril Quinapril Ramipril Spirapril Trandolapril
3x denně 2x denně 1x denně 1x denně 1x denně 1x denně 1x denně 1x denně 1x denně 1x denně
12,5 - 50 mg 5 - 20 mg 10 - 20 mg 20 - 80 mg 7,5 - 15 mg 4 - 8 mg 5 - 20 mg 2,5 - 10 mg 6 mg 2 - 4 mg
Indikace inhibitorů ACE • - arteriální hypertenze • - chronické srdeční selhání • - profylaxe progrese nefropatie, zejm. diabetické • nefropatie • - zlepšení prognózy a snížení morbidity u nemocných • s ICHS a u nemocných po iktu
Inhibitory ACE Kontraindikace – Těhotenství (účinná kontracepce) – Oboustranná stenóza ledvinné tepny
Nežádoucí účinky – – – –
Suchý kašel (6-10% nemocných) Angioneurotický edém (vzácný) Hypotenze po první dávce (kombinace s diuretiky) Zhoršení renálních funkcí (začátek léčby)
Inhibitory receptorů pro angiotenzin II
AT1 blokátory
Inhibitory receptorů pro angiotenzin II AT1 blokátory Stejné indikace jako ACE inhibitory • Renoprotektivní účinek – snížení proteinurie – zastavení progrese při diabetu a hypertenzi
• Snížení cévních mozkových příhod (hypertrofie LK)
Inhibitory receptorů pro angiotenzin II
AT1 blokátory - SARTANY • • • • • •
Losartan Valsarten Kandesartan Irbesartan Eprosaratn Telmisartan
1x denně 1x denně 1x denně 1x denně 1x denně 1x denně
25 - 50 mg 80 - 160 mg 4 - 16 mg 150 - 300 mg 200 - 400 mg 40 - 80 mg
Výhody a nevýhody sartanů
• výhody •
lepší tolerance (menší
•
výskyt kašle a angioedému)
•
pravděpod. větší efekt v
•
profylaxi progrese diabet.
•
nefropatie
• nevýhody • menší efekt vazodilatační a • antihypertenzní (chybí • efekt na BK) • menší efekt na úpravu • endoteliální dysfunkce (opět • nižším efektem na BK) • menší efekt u CHSS
Látky interferující s alfaadrenergními receptory • Centrálně působící – Methyldopa, jen hypertenze v těhotenství – Klonidin, guanfacin
• Kombinovaný centrální a periferní účinek – Urapidil
• Agonisté imidazolinových receptorů – Rilmenidin, moxonidin (ne u srdečního selhání)
• Periferní blokáda alfa-receptorů – Doxazosin, metazosin, terazoxin
Úspěšnost terapie • Pouze 4 – 27 % hypertoniků je dostatečně léčeno – – – –
Špatná taktika léčby zejména u starších osob Špatná compliance nemocných Špatná motivace Nedostatečné využití kombinační léčby
• Monoterapii lze kompenzovat pouze 30 – 40 % hypertoniků
• U 2/3 pacientů je nutná kombinační léčba
Výskyt a kontrola hypertenze v ČR - 2000/01 vyšetřeno 3325
normotenze 2084
hypertenze 1241 (37.3 %)
nediagnostikovaná diagnostikovaná 414 827 (66.6 %) neléčená 202 špatně kontrolovaná 385
léčená 625 (50.4 %)
dobře kontrolovaná 240 (19.3 %)
Význam polymorfizmů regulačních systémů při léčbě EH * U rozhodující většiny nemocných s hypertenzí je v etiopatogenezi zapojeno více drobných abnormit regulačních systémů, které teprve ve své souhře vedou k výslednému zvýšení TK • (multifaktoriální etiologie esenc. hypertenze) * V klinické praxi nejsme zatím schopni tyto abnormity odhalit a vést léčbu přímo • „etiopatogeneticky“ * Logickým důsledkem je zaměřit se na více • etiopatogenetických momentů - kombinace antihypertenziv
Nejpoužívanější dvojkombinace • • • •
Diuretikum + betablokátor (kombinace volby) Diuretikum + inhibitor ACE (ACEI) Diuretikum + AT1 blokátoři ACEI + dlouho působící blokátor kalciového kanálu • Beta-blokátor + blokátor kalciového kanálu • ACEI + beta-blokátor • Diuretikum + centrálně působící látky
Nejpoužívanější trojkombinace • Diuretikum + beta-blokátor (BB) + ACEI • Diuretikum + BB + blokátor kalciového kanálu (BKK) • Diuretikum + ACEI + BKK • Diuretikum + ACEI + AT1 blokátor • Diuretikum + BB + alfa-blokátor • Diuretikum+ ACEI + centrálně působící látky
NITRÁTY A LÉČBA ISCHÉMIE MYOKARDU
ZLEPŠENÍ PRŮTOKU ISCHEMICKÝM MYOKARDEM: maximální relaxací tepny v místě org. stenózy (nitráty, BKK) zamezením spazmu navozenému zátěží (nitráty, BKK) zpomalením srdeční frekvence (β-blokátory, BKK verapamil.typu, SNI) obnovou průtoku stenozovanou tepnou (PTCA, revaskularizační operace) stimulace novotvorby kolaterál (biorevaskul.) • (nitráty, VGF, fyzická zátěž)
Princip „ steal “ (zlodějského) fenomenu autoregulace průtoku za stenózou
arteriolokonstrikce
zrušení autoregulace vazodilatanciem
arteriolodilatace za stenózou
odklon perfuze od ischemických oblastí k dobře perfundov
II. a III. generace BKK - INDIKACE chronické formy ICHS - AP, VAP, stp. IM (jen amlodipin, event. felodipin) akutní formy ICHS - nest. AP (jen amlodipin) hypertenze (též v graviditě) hypertrofické KMP vazospastické fenomeny (Raymaudův sy, …)
II. a III. generace BKK - KONTRAINDIKACE
hypotenze, šok jaterní selhání -NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
palpitace, zrudnutí, závratě, hypotenze perimaleolární otoky
NITRÁTY alternativa BKK
NITRÁTY • mechanizmus účinku • - metabolizovány v cévní stěně (enzymaticky či přes nitrosothiol) na NO (totožný s EDRF), stimulace cGMP • - dilatace bb. hladké svaloviny (arterie, žíly, méně arterioly) • - stabilizace trombocytů • klinický efekt • - dilatace excentrických stenóz v obl. epikardiálních art. • - profylaxe a léčba koronárních spazmů • (zlepšení tolerance zátěže, snížení výskytu AP, efekt na prognózu neprokázán) • - venodilatace (význam v krátkodobém efektu) • - ve vyšších dávkách arteriolodilatace (řízená hypotenze)
Nitráty - navození tolerance • tolerance - snížení léčebné odpovědi (vazodilatace) po • delším působení (dny) • zkřížená tolerance NTG s ISDN či ISMN • mechanizmus: vyčerpání -SH skupin • snížení odpovědi cGMP (tachyfilaxe) • prevence: asymetrické podávání • užití molsidominu, ev. ISMN či ISDN
Nitroglycerin (trinitroglycerol) • dobře resorbován sliznicemi (spray, náplasti) • krátká doba účinku (minuty) • zvyšuje oxid. stress v cévní stěně • indikace v léčbě stenokardie, ústup od profylaxe
Isosorbit dinitrát - ISDN a isosorbit-5-mononitrát (ISMN) • • • • • • • • •
ISDN: je aktivně metabolizován na ISM (first pass efekt) krátkodobý (desítky min), rychlý (desítky sek) dobře resorbován sliznicemi indikován k léčbě stenokardie i k profylaxi AP a VAP častější bolesti hlavy (díky inic. špičce koncentrace) ISMN: dlouhodobý efekt (6-12 hod), pomalý nástup indikován k profylaxi AP a VAP
MOLSIDOMIN • • • • • • •
patří do nové třídy syndoniminů – donorů NO efekt stejný jako nitráty - uvolnění NO prodrug nepotřebuje SH-skupiny, nevzniká na něj tolerance nástup účinku 20 – 40 min trvání účinku 4 – 6 hod 8 – 12 hod u retardovaných přípravků • dilatace hl. svaloviny v místě stenózy • aktivuje fibrinolýzu (nejasný klin. význam) • Indikace: profylaxe AP • kombinace s nitráty k překrytí beznitrátového intervalu
NITRÁTY v léčbě myokardiální ischémie rovnocenné BKK otázka dopadu na prognózu při chron. podání, obavy ze zvýšení oxid. stresu v cévní stěně v praxi poddávkovávány, nejsou dostatečně využívány vysokodávkované formy ISDN a ISMN jednoznačný trend k používání molsidominu, ISMN, ev. ISDN s odklonem od nitroglycerinu
Děkuji za pozornost
