2. Základy farmakologie (1) Základní pojmy a definice: Farmakologie vědní obor studující interakce léčiv s organismy. Tyto interakce jsou vzájemné - léčivo působí na o k organismus a současně je vystaveno účinkům organismu. ja é a r V širším pojetí je farmakologie definována jako věda zabývající se interakcemi o xenobiotik, tj.ck i g cizorodých látek (z řeckého xenos = cizí a bios = živý), s organismem. Protoujet někdy za o součást a l o farmakologie považována i toxikologie. m n
e iál ch n s a e r te l Obecná farmakologie í h at o n u e studuje obecné principy interakcí mezi léčivy a organismem. Dělí na: k o se m ř c í s i š e j ní m í farmakodynamiku s š i he l o í na organismus) a d ž zabývající mechanismy účinku léčiv (tj. působením léčiva d án u stu y c o a farmakokinetiku sl ý kol e. m káz t zabývající se osudem léčiv v organismu, tj. působením a léčiva, n kovorganismu š rna az léčivo lů (absorpce e z é e jeho distribuce v organismu, metabolismus ameliminace). ň ok v P úč je l u a k op ys r m o o d V ý ut Klinická farmakologie d n ji u a na léčené organismy. rů to léčiv přiokonkrétním se zabývá studiem účinku konkrétních dávkování n k í las t ob Te i ž uh Farmakogenetika (farmakogenomika) iu u dlidského genomu o vsoněkolika posledních letech. Znalost Její rozvoj byl podmíněn dekódováním u p t z s geneticky o podmíněných lidského genomu nabízí možnosteléčení nemocí korigováním abnormalit e h b e k J DNA (tzv. genová terapie).
2. Základy farmakologie (2) Osud léčiva v organismu: Farmakokinetická fáze
Disperze Rozpouštění
Dávka
Farmakodynamická fáze
Farmaceutická fáze
Absorpce
o k ja Interakce é a Distribuce k r c s receptoremto i g u a lo o m l n e h á s c a eri te l í h at o n Biotransformace u o m ick Stimul šíře Aktivace s Metabolismus e j ní m í s š i e l í a no ž ud ch d u a ázá lo ý st oly . s t ov šk ze ům ak n a el e z Inaktivace r é k Vylučování Účinek e č P k m ň j l Degradace ú o u v a p s k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
2. Základy farmakologie (3) Transport léčiv : a) na větší vzdálenosti - krevní oběh. o Nutná podmínka: transportované látky musí být buď rozpustné ve vodě nebo musí býtkschopné ja vázat se na bílkoviny krevní plasmy. é a k r c i b) k cílovým strukturám uvnitř buněk nebo jejich organel - difúze. to g u a Látka přitom musí překonat řadu bariér - biologických membrán. lo
o m n e iál ch s a l ter -te í Biologické membrány: h n o a u e o m ick ř zajišťují integritu buňky i jejich součástí v prostoru a předí s š e j ní m í stavují bariéru schopnou udržet v oddělených prostorechí s š i he l o a d ž rozdílné chemické potenciály iontů a molekul, které jsou d án u stu y c o a hnací silou všech životně důležitých procesů. Membrány sl ý kol e. m káz t jsou agregáty (dvojvrstvy) složené z molekul fosfolipidů. en kov é š Praz čelů e za Do nich jsou zakotveny proteiny s různými funkcemi m lň ok v j ú u a p s k o fosfor (iontové kanály, enzymy). Laterální pohyblivost y m o o d t ý V d lipidů => tzv. tekutá mozaika. ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
2. Základy farmakologie (4) Příklady membránotvorných fosfolipidů Jedná se de facto o amfoterní (zwitterionické) tenzidy (fosfatidylcholin, fosfatidylserin) nebo o tenzidy, jejichž hydrofilní „hlava“ obsahuje jak neionickou, tak anionickou část (fosfatidylinositol).
O O P O O-
+
Me3N
fosfatidylcholin
OH OH OH
OH OH O O P O -O
fosfatidylinositol
o k ja é a k r c i to g O u o a l o -OOC O P O m l n e h OCOR O OCOR á s c + a eri te NH3 l í OCOR OCOR h at o n u e k fosfatidylserin o ř m c í s i š e j ní m í s š l o í di h e a ž d án u stu y c o a z l e. sl hydrofilní hlava á o ý t m k k en kov é š Praz čelů e za k v část molekuly mR-CO-lň hydrofobní j fosfolipidu ú o u a p s k o r linoleoyl apod.) oleoyl, y (palmitoyl, stearoyl, m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o TOCOR it hla ž u u ou OCOR di o p zs tu s o e h b e ke J
2. Základy farmakologie (5) Transport látek přes biologické membrány: a) pasivní Difuze probíhající z oblasti o vyšší koncentraci do oblasti o nižší koncentraci; nevyžaduje o k dodávání energie . ja
é a k r c i b) aktivní to g u lo Zprostředkován specializovanými strukturami zabudovanými v membráně: a o n - iontové kanály (jak název napovídá, transportují ionty: Na+, K+, Cl-) sem ál h c i (aminokyseliny, amolekuly r l - různé speciální nosiče (většinou glykpoproteiny) transportující větší te e í h t n o a u e peptidy, sacharidy). o m ick ř í s š iontů Uvedené transporty mohou probíhat proti koncentračnímu sspádu. transportu e jnKí uskutečnění í m š e l o í di (ATP). je obvykle nezbytná energie získávaná štěpením adenosintrifosfátu a h ž d án u stu y c o a c) exocytóza a endocytóza sl ý kol e. m káz t v š az lů za Uplatňuje se např. při transportu makromolekulárních en kolátek é Pr če j e k nebo při uvolňování neurotransmitérů z neuronů. Při exocytóze m ň l so v ú ra p kuvesiklech se uvolňují látky obsažené uvnitř buňkyove (sférické o Vy m to d ý d útvary ohraničené lipidovou dvojvrstvou); dvojvrstva ů vesiklu sejin au o r t po exocytóze stává součástí buněčné o Endocytóza n membrány. k su e b í o buněčnéžmemT vchlípení části je pochod opačný, založený na it hla u u ou brány dovnitř buňky a vzniku vesiklu. di o p zs tu s o e h b e ke J
2. Základy farmakologie (6) Absorpce léčiv Absorpce Procesy zajišťující v organismu transport látky z místa jejího podání do krevního oběhu (systémové cirkulace). Její průběh se sleduje pomocí závislosti koncentrace látky v systémové cirkulaci na čase.
o k ja é a k r c i to g u a lo o m l n Rychlost absorpce závisí na e h á s c a eri te l í a) způsobu podání - prakticky okamžitě dosahuje h at o n u e o m ick koncentrace v plasmě svého maxima při intravenózř í s š e j ní m í ním podání látky; po podání již koncentrace látky s š l o í di h e a v systému pouze klesá v důsledku biotransformace už d án u yc t o a s a vylučování (křivka a). sl ý kol e. m káz t b) fyzikálně-chemických vlastnostech podávanénlátky ov š raz elů za e é k (lipofilita, možnost acidobázických reakcí apod.). m lň ok v P úč je u a k op ys r m o o Biologická dostupnost léčiva (bioavailibility) d V ý ut d n i a k celkovému množství jcirkulaci Je definovaná jako poměr množství rvů systémové toúčinné látky o n u k s účinné látky přítomnému v organismu. Určuje koncentrace léčiva v tí lazávislosti obz hodnot žintegrálů Te i h léčiva se považuje poměr systémové cirkulaci na čase (viz obr.). Za iubiologickououdostupnost u d o hodnoty integrálu (AUC) pro studovanou lékovou formu kshodnotě integrálu získaného pro u p t z s o (AUC stejnou dávku téhož léčiva podaného intravenózně e i.v.) h e b e k J AUC = area under the curve.
2. Základy farmakologie (7) Biotransformace (metabolismus) léčiv a jejich vylučování Biotransformace
o přeměn Přeměna xenobiotik účinkem specifických i nespecifických enzymových systémů. Cílem k ja je vznik látek lépe rozpustných ve vodě, a tím i schopných vyloučení (exkrece) z organismu. é a r ck o i t V porovnání s původní látkou může být biologická aktivita metabolitů: g u o a l a) stejná o m n b) nižší nebo žádná (inaktivace, detoxikace) e iál ch s a l ter -te c) vyšší (aktivace) í h n o a u e o m ick ř Biotransformace je většinou dvoustupňový proces: í s š e j ní m í s š l o í di h e první fáze: a ž d án u stu y c Uplatňují se tyto typy reakcí: o a z l e. sl v ýjátrech) á o - oxidace (cytochrom P450-monooxygenasový systém t m v šk az lů zak n o e - redukce (nitro- a azoreduktasy v cytoplasmatickémkretikulu) é Pr če j e k m ň ú ra - hydrolýzy (esterasy či amidasy). u pl so v k o nadometabolity, Uvedené reakce transformují xenobiotikum to lépe rozpustné ým obvykle Vy kterénjsou d u v tělních tekutinách než původní látka. ji u a rů to o n k í las t ob Te druhá fáze: i ž uh uxenobiotik suendogenními i konjugační (syntetické) reakce metabolitů produkty normálního d o o p z sa vylučuje se močí, stolicí či potem. metabolismu; vzniklý konjugát již bývá tu ve vodě rozpustný s o e h b e ke J
2. Základy farmakologie (8) Vylučování (exkrece) léčiv Clearance Vyjadřuje rychlost eliminace látky z organismu. Tato veličina má význam objemu (obvykle o krevní k plasmy) „očištěného“ od sledované látky za jednotku času. ja
é a k r c i CL = ke . Vd to g u a lo o m l n CL clearance (l s-1) e h á s c i prvního akonstanta ke konstanta eliminace (s-1); je to vlastně rychlostní řádu í r l te e h t n Vd distribuční objem (l) (zde objem krevní plasmy) u a ko e o ř í s í m ic š e í s ijn em š l Poločas eliminace (biologický poločas) í a no h d nacpolovinu žcirkulaci d u u Doba, za kterou klesne koncentrace léčiva v systémové své hodnoty. a ázá lo ý st oly . s t ov šk ze ům ak n a el e k z r é e č P k m ň j l so v ú u a p k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
2. Základy farmakologie (9) Klinická farmakokinetika Koncentrace léčiva v systémové cirkulaci musí být během léčby: a) ustálená, b) vyšší než minimální efektivní koncentrace (MEK), c) nižší než tzv. toxická koncentrace (TK).
o k ja é a k r c i to g u a lo o m l n (Interval mezi minimální MEK a TK se nazývá terapeutická e h á s c a eri te šíře léčiva.) l í h at o n u e o m ick Z obrázku je patrné, že splnění požadavků a) – c) nelze ř í s š e jnívětšinou í dosáhnout jednorázovým podáním léčiva. Proto se léčiva podávají v opakovaných m s š l o í di h e a ž dávkách. d án u stu y c o a sl ý kol e. m káz t Úkolem klinické farmakokinetiky je optimalizovat v š az lů za n o e dávkovací režim léčiva (velikost dávek, způsob jejichk é Pr če j e k m ň ú ra u pl so v podání a intervaly mezi nimi). k m to o do Vy ý d Obrázek znázorňuje závislost koncentrace léčivaů in au o j r t v systémové cirkulaci na čase při opodání, í k su nopakovaném e b o T biologickému it hla kdy interval mezi dávkami se rovná ž u i zhruba ou ou poločasu. Po pěti poločasech lze dosáhnout d p zs tu . 97 % maximální dosažitelné koncentrace s o e h b e ke J
2. Základy farmakologie (10) Farmakodynamika Mechanismy účinků léčiv:
a) receptorové (specifické) b) nereceptorové (nespecifické)
o k ja é a k r a) Receptorové mechanismy účinků léčiv c i to g u a Receptor lo o m l signální n specializovaná buněčná struktura (většinou protein), která po navázáníepříslušné h á s c a eri odezvu. molekuly (ligandu) – neurotransmiteru, hormonu, autakoidu spustí odpovídající l te í h t n o Struktury receptoru a léčiva jsou komplementární. a u e o m ick ř í s š e j ní m í Způsob vazby ligandů na receptory s š l o í di h e a ž Různé typy slabých interakcí: ion-ion, d án u stu y c a ion-dipól slo z l e. á o ý t m v šk az lů zak vodíkové n můstky o e k ké Pr če je CT-interakce m ň ú ra o v u pl interakce s hydrofobní k o Vy m to o van dder Waalsovy síly ný d u ů i o a j r t n (léčiva)bo k su Podmínka biologické aktivity elátky í o strukturní T => je nezbytná itpodobnost la s přirozeným ligandem Schopnost vázat se k receptoru ž h u i u ou d receptoru o p zs tu s o e Receptor-efektorové systémy e h b e k J receptoru) a její transformaci na účinek zprostředkovávají přenos informace (obsazení
2. Základy farmakologie (11) Léčiva podle typu vyvolané odezvy: agonisté (mimetika) vyvolávají stejné podobné účinky jako přirozené ligandy
o k ja antagonisté é a k r c látky bránící účinku endogenních působků a blokující tak patologicky aktivované to funkce gi u organismu; jejich vazba na receptor nevyvolává žádnou odezvu a lo o m l n e h á s c a eri te l í t on b) Nereceptorové (nespecifické) mechanismy účinků léčiv uh a e o m ick ř í s š e jní Jakompříklad nespecificky Účinky vyplývají pouze z obecných fyzikálně-chemických vlastností. í s š e l o í di šťav) působících látek lze uvést antacida (látky upravující pH žžaludečních a h d án u stu y c o a sl ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
