Farmakodinámia A gyógyszer hatása a szervezetre - Szerkezetfüggő és szerkezettől független gyógyszerhatás - Receptorok és felosztásuk - A gyógyszer-receptor kölcsönhatás összefüggései
Szerkezetfüggő és szerkezettől független gyógyszerhatás A gyógyszer hatása négy alapvető mechanizmus révén alakul ki és változtatja meg a szervezet szöveteinek, sejtjeinek élettani funkcióját: (A) Interakcióba lép receptorokkal (B) Enzimek aktivitását változtatja meg (C) Antimetabolit hatású (D) Nem specifikus kémiai és fizikai interakciót fejt ki
(A) Interakciók a receptorral (gyógyszer-receptor interakciók) A/1 - Ligand-aktivált ioncsatornák A/2 - G-protein–kapcsolt receptorok A/3 - Receptor-aktivált tirozinkinázok A/4 - Intaracelluláris sejtmag receptorok
A/1 Ligand-aktivált ioncsatornák Az acetilkolin (Ach) kapcsolódása a nikotinos receptorral.
Neuromuscularis junctio - ACh kapcsolódás (nikotinos receptor) - Na+ beáramlás - membrán depolarizáció - akciós potenciál - sarcoplasmaticus reticulum (Ca2+ kiáramlás) - izom (összehúzódás) - ACh hidrolízise (AChE=acetilkolinészteráz) - izomsejt repolarizáció
Az inhalációs és intravénásan alkalmazható narkotikumok hatása: - GABAA-receptor kloridion csatorna, az anaestheticumok elősegítik a GABA(γaminobutyric acid)-közvetített klorid ion (Cl-) bejutást és ezáltal hiperpolarizációt okoznak, ami gátolja az idegsejt membránjának további aktiválódását. - Ligand szabályzott kálium (K+) csatornák, az anesztetikumok fokozzák a kálium bejutását ezáltal hiperpolarizációt okoznak és gátolják az idegsejt membránjának további aktiválódását.
A/2 G-protein–kapcsolt receptorok
Gαs (Gαstimulatory)-kapcsolt receptorok (A/2/1) Gαi (Ginhibitory)- kapcsolt receptorok (A/2/2) Gq (és G11)- kapcsolt receptorok (A/2/3)
A/2/1 - Gαs-kapcsolt receptorok β-adrenoceptor Ligand: epinephrine=adrenalin Gαs (Gαstimulatory) (AC) adenilátcikláz (PKA) proteinkináz A
Hisztamin (H2)-receptorok: agy, szív, a vascularis simaizom, leukociták, parietális sejtek H2-receptor aktiválódás (Gαs) - ciklikusAMP (cAMP) koncentráció nő - növeli a gyomor sósav termelődését - vasodilatio - simaizom sejtek relaxációja
β-Adrenoceptorok (postjunctionalis) Gαs β1-receptor (főleg excitátoros) - fokozza a contractilitást és az ingerületvezetés sebességét (szív), a zsírsejtek lipolízisét, és a vese renin szekrécióját - isoproterenol > epinephrine (adrenalin)= norepinephrine (noradrenalin) és a szelektív antagonista: atenolol β2-receptor (elsődlegesen inhibitoros) - vasodilatio, a bél, a bronchusok, az uterus simaizom elemeinek relaxatiója - isoproterenol = epinephrine (adrenalin) >> norepinephrine (noradrenalin)
A/2/2 - Gαi (Ginhibitory)-kapcsolt receptorok Ligand (szomatosztatin) Gαi (Gαinhibitory) (AC) adenilátcikláz
Szomatosztatin receptor (SSTR1—SSTR5) - különbség a szöveti megoszlásban - gátolja a növekedési hormon és a TSH agylapi mirigyből történő felszabadulását - gátolja a glukagon, inzulin felszabadulást a pancreas sejtjeiből - gátolja számos bélpeptid szekrécióját (VIP) - gátolja számos sejt növekedését, proliferációját. - gátolja - különösen a bélben - a vasodilatator hatású hormonok szekrécióját
Hisztamin (H3)-receptor:
központi idegrendszer (CNS), perifériás idegrendszer (PNS), preszinaptikus idegvégződések Gi/o- (emelkedik az intracellularis Ca2+, csökken a cAMP koncentráció) -idegsejtek, H3-receptor stimulálás, hisztamin felszabadulás csökken - CNS, H3 stimulálás megváltoztatja a dopamin, acetilkolin, szerotonin, és norepinephrine (noradrenalin) felszabadulást - n. vagus, H3-receptor aktiváció csökkenti az acetilkolin (ACh) felszabadulást
Hisztamin (H4)-receptor:
hematopoieticus sejtek, lép, thymus, colonban Gi/o- (emelkedik az intracellularis Ca2+, csökken a cAMP koncentráció) - H4 receptorok stimulálás, a leukociták kemotaktikus aktivitása nő
A/2/3 Gq (és G11)-kapcsolt receptorok ligand (pl. szerotonin) (PLC) foszfolipáz C (PIP2) foszfatidilinozit 4,5-bifoszfát (DAG) diacilglicerol (IP3) inozit 1,4,5-trifoszfátra (PKC) protein kináz C
α-Adrenoceptorok - α1-receptorok posztszinaptikus (postjunctionalis) effector sejteken (vascularis simaizom) - excitátoros hatású - α2-receptorok preszinaptikus (prejunctionalis) adrenerg idegvégződéseken, vérlemezkéken, pancreas béta sejtjeiben gátlás - stimulálás: vasoconstrictiót (α1), gastrointestinalis relaxáció (α2), mydriasis (α1), a norepinephrin (noradrenalin) és más neurotranszmitter prejunctionalis felszabadulásának gátlását (α2), inzulin szekréció gátlását (α2), vérlemezkék aggregációja (α2) - epinephrine(adrenalin) = norepinephrine(noradrenalin >> isoproterenol, antagonista a phentolamin - α1-receptor aktiválja a Gq-t, intracellularis Ca2+ nő, protein kináz C aktiválódik - α2-receptor aktiválja a Gi-t, csökkenti a cAMP szintjét és a cAMP-dependens protein kináz aktivitást
A/3 Receptor-aktivált tirozin kinázok (IRS) inzulin receptor szubsztrát
A/4 Intracelluláris magreceptorok (NR) ligand (pl. kortizol) (HSP90) hősokk fehérje (CoA) koaktivátor
Gyógyszerhatás… (B) Enzimek aktivitását változtatja meg Számos gyógyszer közvetlenül enzimekre hat, mint szubsztrát analóg, vagy kompetitív inhibitor. Revezibilis kompetitív inhibitor a neosztigmin – acetilkolin észtáráz inhibitor, irreverzibilisen hat az aszpirin (ciklooxigenáz inhibitor). Enzymes
Inhibitors
Acetylcholin-esterase
Neostigmine
Cyclooxygenase
Aspirin
Xanthine oxidase
Allopurinol
Dihydrofolate reductase
Trimethoprim Methotrexate
Methotrexate
DNA polymerase
Cytarabine
Cytarabine
Choline acetyltransferase
False substrate
Hemicholinium
Gyógyszerhatás… (C) Antimetabolit hatást fejt ki Daganatellenes szerek : S-fázis specifikusak – melyek a DNS szintézisben szerepet játszó molekulák szerkezeti analógjai. Methotrexate Cytarabine Fluorouracil Mercaptopurine Thioguanine
Gyógyszerhatás… (D) Nemspecifikus kémiai és fizikai interakciót fejt ki Antacidok: nátrium bikarbonát, kálcium karbonát, magnézium hidroxid… Ozmózist fokozó szerek: magnézium szulfát (p.o.), lactulose, mannit… Kelátorok: EDTA (Ca2+), Deferoxamine (vaskötő, vas túladagolás esetén adható)…
Gyógyszerhatás… Ioncsatornák gátlása…
Dózis-válasz görbe
Dózis-válasz görbe
válasz nagysága (magnitude of response) ED50 belső aktivitás (intrinsic activity) hatékonyság (potency) meredekség (slope)
Agonisták - Teljes agonisták - Részleges agonisták
Antagonisták - Kompetitív antagonisták
Antagonisták - Nem kompetitív antagonisták
Specificitás és szelektivitás Specifikus: egy receptor Szelektív: több receptor (affinitás és belső aktivitás) Példa: A gyógyszer két különböző receptorhoz kötődik eltérő aktivitással és azokon eltérő hatást is fejt ki. Receptor # 1: KD = 0,4 pl. nM; belső aktivitás 1,0; hatás - az artériás vérnyomás csökkentése. Receptor # 2: KD = 40,0 pl. nM; belső aktivitás 1.0; hatás – halálos ventrikuláris aritmia.
Terápiás index TI =
ED 50 (toxikus) ED 50 (terápiás)
=
40.0 nM 0.4 nM
= 100
Terápiás szélesség: LD50-ED50
Kvantális dózis-válasz görbe
kvantális dózis–válasz görbe (kumulatív frekvencia eloszlás)
frekvencia eloszlás
