Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Édes István Kardiológiai Intézet, Debreceni Egyetem
Kardiomiociták Ca2+ anyagcseréje és új terápiás receptorok
2. 1.
3.
6. 6.
7.
4.
5.
8.
9.
Ca2+ tranziens befolyásolása – új receptorok 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9)
béta-adrenerg receptor (béta blokkolók, katekolaminok) Adenil cikláz (forskolin - experimentális) L-típusú Ca2+ csatorna (Ca2+-antagonisták, Ca2+-agonisták) Foszfolamban (nincs vegyület) SERCA2a (nincs vegyület) Na+/Ca2+ Na+/K+ és Na+/H+ ioncserélők (fejlesztés alatt) Foszfatáz inhibitorok (nincs vegyület) Ryanidone receptor stabilizálás (fejlesztés alatt) Ca2+ érzékenyítők (levosimendan, pimobendan)
Ca2+ tranziens befolyásolása – új receptorok (végső konklúziók) SERCA2a aktivitás növelése (expresszió fokozása, farmakológiai stimuláció) PLN gátlásának csökkentése (expresszió csökkentése, foszforiláció fokozása, funkcionális mutáció, farmakológiai gátlás)
Egyéb lehetőségek (ioncserélők, foszfatázok)
Béta-adrenerg receptor agonisták (farmakológiai stimuláció)
SR Ca2+-felvétel növelése
Ryanodine receptor befolyásolása (Calcistatin stabilizálása, diasztolés csorgás megakadályozása)
SR funkció javítása Miofibrillumok érzékenyítése
Positív inotropia és luzitropia Remodelláció gátlás
Miofibrillumok Ca2+ érzékenység befolyásolása
A Ca2+ és levosimendan kötődése a troponin-C N-terminálisához Ca2+ (II)
Levosimendan
Calcium érzékenyítés levosimendannal - human kardiomiociták
Co ntr o
0.5
l
nd an Le vo sim e
Relative force
1.0
0.0 6.5
6.0
5.5
5.0
pCa Edes et al., unpublished observation
Béta blokkolók hatása a levosimendan hatékonyságára ∆ CO (l/perc)
1.5
p=0.01 Levosimendan ß-blokkoló nélkül
1.0
Levosimendan + ß-blokkoló Dobutamine ß-blokkoló nélkül
0.5 β− β+
0 0
Levosimendan β− β+
β− β+ Dobutamine β− β+
-2 -4 p=0.03
∆ PCWP (Hgmm)
-6 -8
Dobutamine + ß-blokkoló
Miofilamentumok Ca2+ érzékenyítésének lehetséges előnyei/problémái •
•
A Ca2+ érzékenyítés nem növeli az intracelluláris Ca2+ koncentrációt (Ca2+ overload) – nem aritmogén Valószínűleg a béta-blokkolók fokozzák a Ca2+ érzékenyítők hatékonyságát
•
Általában hosszú távon hatékonyak (órák, napok)
•
A relaxáció sebességét (luzitropia) előnytelenül befolyásolhatják
•
Szelektivitás (az eddig kifejlesztett Ca2+ érzékenyítők többsége PDE gátló hatással is rendelkezett)
Egyéb gyógyszeres receptor pontok - Direct renin inhibitorok (DRI) - Zsírsav oxidációt gátló, metabolikus szerek (3-KAT inhibitorok) - Vazopresszin antagonisták
RAS gátlás mechanizmusai
PRA=plasma renin activitás; PRC=plasma renin koncentráció; AcSDKP=N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline
DRI konklúziók - ACE-gátlók és az ARB-k kifejezetten hasznosak HFben és egyéb CV kórképekben - Ugyanakkor még a jelenleg/jövőben folyó klinikai vizsgálatok fogják eldönteni: az optimális RAS gátlás módszerét a DRI-ok (aliskiren) helyét/szerepét HF-ben
Metabolikus gátlás (3-KAT) - A részleges FFA oxidáció gátlás (oxigénigény csökkentése) fontos elem lehet a HF kezelési stratégiájában (trimetazidine, ranolazine) - Klinikai tanulmányok szükségesek a túléléssel kapcsolatban - 3-KAT inhibitorok javítják a glucose anyagcserét diabeteszes betegeken
Vasopresszin inhibitorok -A vasopressin (VP) kritikus szerepet játszik HF-ben a hiponatraemia és a folyadékvisszatartás kialakulásában - Az VP gátlók (tolvaptan, conivaptan stb.) klinikailag hatékonynak bizonyultak a végstádiumú HF betegeken -Valamennyi szer aquaresis-t okoz (alacsony elektrolit tartalmú vízkiválasztás), normalizálja a hyponatraemiát - HF-ben hosszútávú egyéb klinikai hatásai (túlélés) még nem ismertek, további adatok szükségesek
Őssejt kezelés
Elméleti háttér – myocardium regeneráció • HF egy malignus betegség (éves mortalitás: 20-50%) • Cardiomyocyták erősen differenciálódott sejtek, csekély regenerációs képességgel • Viszonylag csekély (de szignifikáns) a myocardiális [szöveti] őssejt sejtek jelenléte a felnőtt humán myocardiumban • A leggyakoribb használt sejttípusok a következőek: embrionális őssejt (ESC), csontvelői őssejt (BMC) és myocardiális őssejt (CSC)
Jövőbeni lehetőségek Lényeges kérdések: - az életkor, nem, a beavatkozás ideje- sejtdózisa - sejtkombinációk: CSC-k + részlegesendifferenciálódott endothelialis őssejtek? - szöveti struktúra kiakítása: váz (scaffold) alkalmazása, CSC-k és növekedési faktorok - az őssejt kutatás anyagi forrásainak biztosítása - kettős vak klinikai vizsgálatok
Köszönöm a figyelmet!
