Natív antigének felismerése B sejt receptorok, immunglobulinok
B és T sejt receptorok • •
A B és T sejt receptorok is az immunglobulin fehérje család tagjai A TCR nem ismeri fel az antigéneket, kizárólag az antigének MHC komplexeit, az MHC által bemutatott epitópokat A TCR a sejten belüli kórokozók és a belső ellenségek ellen véd A sejt felszínén a TCR két láncból áll, ezek 1-2 konstans és változó domént tartalmaznak
•
A B sejtek receptorai felismerik az antigéneket természetes állapotukban, az extracelluláris kórokozók és toxinok ellen védenek A B sejt receptorok két láncból állnak, ezek 1 változó és 1-4 konstans domént tartalmaznak Oldott formában is megjelennek: ezeket immunglobulinoknak (ellenanyagoknak) hívjuk. Az immunglobulinok 2-10 láncból állnak
• •
B sejt receptorok (BCR), immunglobulinok (Ig) A molekulák egyedi, nagyon különböző antigén-kötő része (Fab = antibody binding fragment) a könnyű és a nehéz lánc kombinációjából alakul ki, a másik vége – amely az egyes típusú molekulákban azonos – csak a nehéz láncokból áll. A láncok antigén kötő doménjét variábilis doménnek nevezzük. Az Fc részen szénhidrát oldalláncok találhatók. A könnyű láncok másik darabját és az Fc-t alkotó doméneket konstans doméneknek nevezzük. A B sejt receptorok (BCR) egy transzmembrán doménnel hosszabbak az immunglobulinoknál, ez horgonyozza a molekulát a sejthártyába.
Immunglobulinok (Ig), B sejt receptorok (BCR) Az Ig-okat jellegzetes, béta redőkből álló immunglobulin domének építik fel, amelyeket diszulfid hidak stabilizálnak A hinge régió nagy mozgékonyságot biztosít a molekula Fab karjainak
Immunglobulinok (Ig), B sejt receptorok (BCR) Az immunglobulin domén szerkezetében fontos szerepe van a béta redők közötti hurkoknak (loop) A hurkok aminosav oldalláncai képesek más molekulákkal kölcsönhatni. Ezért nagyon sok olyan fehérje tartalmaz immunglobulin doméneket, amelyek feladata egyes molekulák felismerése, specifikus kölcsönhatások kialakítása. Az ellenanyagok specificitását a két lánc változó doménjeinek hurkai határozzák meg.
Az antigén felismerése Az antigént a változó domének felismerést meghatározó régiói (complementarity determining region, CDR), a béta redő hurkai képesek azonosítani Az antigén felszínét a két változó domén 6 „ujja” fogja közre Ezek azok a szekvenciák, amelyek a gén-átrendeződés során alakulnak ki
Az antigén felismerése A változó domén hurkait CDReknek (complementarity determining region) nevezzük Mind a könnyű, mind a nehéz láncon 3-3 CDR található A nagy változatosságot a változó domének kombinálódásával lehet fokozni Az antigén felszínét a két változó domén 6 ujja fogja közre
A változó domén kialakulása A TCR-hez hasonlóan, a B sejt receptor változó doménje is génátrendeződéssel alakul ki A nehéz lánc három, a könnyű lánc két szakasz kombinációjából alakítja ki a változó domént kódoló DNS-t
Az immunglobulin gének A BCR nehéz lánc 5 féle konstans régióját 9 féle gén határozhatja meg, a könnyű lánc 2 féle konstans régióját 5 féle gén határozhatja meg,
A A
A génátrendeződés A könnyű és a nehéz lánc génjeinek átrendeződése
Alternatív mRNS hasítás (splicing) A
A BCR két változatát (M és D), a BCR-t, ill. az Ig-t azonos hnRNS eltérően érő mRNS-ei kódolják
Osztályok, allo- és idiotípusok Ötféle Ig osztály (izotípus) van, eltérő feladatokkal és szerkezettel
Immunglobulinok (Ig), B sejt receptorok (BCR) Emberi B sejtek ötféle Ig típust termelnek, ezek közül kettő (IgM és IgD) fordul elő a sejt felszínén is, receptorként Az egyes típusokra jellemző a konstans domének és a diszulfidhidak száma, a glikoziláció mértéke és minősége Az IgM és az IgE nem tartalmaz hinge régiót, ezek "kartávolsága" nem változik
IgM és IgG hatásos az extracelluláris mikróbák ellen, aktiválja a falósejteket és a komplement rendszert. IgA védi a nyálkahártyát fertőzés ellen, az eukarióta kórokozókat megjelöli az IgE
A B sejtek érési folyamata A B sejtek érése végig a csontvelőben folyik
A B sejtek érése Az autoreaktív B sejtek elpusztulnak, vagy a periférián anerg-gé válnak
T sejt független és T sejt függő ellenanyag termelés Ha egyszerre nagyon sok BCR találkozik antigénnel, a B sejt aktiválódik és IgM típusú ellenanyagokat kezd termelni Egy-egy receptor-antigén kölcsönhatás csak akkor képes aktiválni a B sejtet, ha egy T sejttől segítséget („help”) kap: a T helper sejt tudja, saját vagy idegen az antigén
T sejt függő ellenanyag termelés
Nagy affinitású Ig termelés és osztály váltás A B sejtek a nyirokcsomók másodlagos csíraközpontjaiban (germinális centrumaiban) fejlődnek tovább A csíraközpontban a B sejtek gyorsan osztódnak (centroblaszt) és közben szomatikus hipermutáción esnek át A follikuláris dendritikus sejtek bemutatják a NATÍV ANTIGÉNt – kiválasztják a legnagyobb affinitással felismerő receptorokat A kiválasztott B sejtek izotípust váltanak (a helper T sejtek citokinjeinek hatására) és Ig termelő plazmasejtekké alakulnak vagy memória sejt lesz belőlük
Fc receptorok az immunsejtek felszínén
Az Fc receptorok szerepe a fagocitózisban Az antigének „megjelölését” opszonizációnak nevezzük: elősegíti a kórokozók fagocitózisát, pusztítását
Az a mechanizmus, ami véd a férgek ellen allergiás és asztmás reakciót is okozhat
Az IgM és az IgA Ez a két Ig típus oligomer formában is előfordul, amikor a korábbi láncok mellett egy J (joining) lánc tartja össze az alegységeket.
Az IgM törzsfejlődésileg a legősibb Ig, az immunizálás során is először jelenik meg. A dimer és trimer IgA a nyálkahártyák felszínén található (a monomer a vérben), a J lánc mellett része egy S (secretion) lánc is.
Az IgA és IgG receptor-mediálta transzportja Az IgG egyik doménjét az a transzporter ismeri fel, amely az anyai IgG molekulákat a placentán keresztül eljuttatja a magzatba Az IgA transzcitózisát egy poli-Ig-receptor segíti elő, ez köti meg a bazolaterális oldalon a molekulát és viszi ki a nyálkahártya felszínére Hasonló fehérjék szabályozzák a vér ellenanyag szintjét
A magzat és az újszülött védelme A magzat vérében általában csak anyai IgG kering Az IgM termelésére képes, de az IgM megjelenése intrauterin fertőződést jelent Az újszülött védelmét az anyatej IgA-ja és a maradék keringő IgG látja el Eleinte csak IgM termelésre képes, majd fokozatosan megjelenik az IgG és az IgA is.
Az Ig-ok tulajdonságai, effektor funkciói Az egyes immunglobulin típusok, altípusok eltérő biológiai feladatokkal rendelkeznek
IgM IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 szérumkoncentráció (g/l)
1,5
9
3
1
klasszikus komplement
+++
++
+
+++
0,5
alternatív komplement
0,5 0,00005
+
transzfer a placentán át
+
+
opszonizáció
+
+
ADCC
+
+
kötődés hízósejtekhez
3
IgE
+
A A
Az Ig szekréciója
Ez a receptor szabályozza az Ig szintjét is a vérben
