Farmacodynamie: het concept

Farmacodynamie: het concept effect

• Wat is farmacodynamie • dosis-respons modellen – het "alles-of-niets" model – het lineair model – het sigmoidaal model concentratie

Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

• de invloed van de tijd

2-1

Wat is farmacodynamie ? Wat het geneesmiddel met het lichaam doet ...

farmacodynamie Effect

conc. vs effect

Conc. (log)


24-01-07

10 -3

2-2

farmacokinetiek

Farmacodynamie

Concentratie bij de infectiehaard

Dosering

Serumconcentraties variabel in de tijd Concentratie in andere weefsels


Therapeutische effecten

24-01-07

Toxische effecten

2-3

Farmacokinetiek

Farmacodynamie

Concentratie bij de infectiehaard

Dosering

Serumconcentraties variabel in de tijd Concentratie in andere weefsels



24-01-07

Toxische effecten

2-4

Farmacodynamie : het sigmoidaal dosis-respons-model • minimale concentratie drempel • respons op de dosis in een welbepaalde zone • het maximum is bereikt Dit is het klassiek farmacologisch model en benadert het meest de realiteit Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-5

Farmacodynamie : het sigmoidaal dosis-respons-model

Laagste limiet voor actie


24-01-07

2-6

Farmacodynamie : het sigmoidaal dosis-respons-model

Vanaf hier wordt een dosisverhoging ook nuttig Laagste limiet voor actie


24-01-07

2-7

Farmacodynamie : het sigmoidaal dosis-respons-model Hier verkrijgt u het maximaal effect Vanaf hier wordt een dosisverhoging ook nuttig laagste limiet voor actie


24-01-07

2-8

Sigmoidale respons: het belang van de vorm van de curve

Uit de vorm van de curve kan u de snelheid van toename van de respons afleiden ...


24-01-07

2-9

Sommige curves zijn scherper dan anderen...

steep

pseudolinear


24-01-07

β-lactams, vancomycine, … • beperkte dosis-responszone • neigt naar een alles-ofniets situatie aminoglycosiden, fluoroquinolonen • brede dosis-responszone • de concentratie verhogen doet het effect toenemen 2-10

Farmacodynamie : de invloed van tijd ... Alle antibiotica zijn gevoelig voor tijd ...


24-01-07

2-11

Farmacodynamie : het belang van de tijd ... Maar sommigen doden zo snel dat tijd onbelangrijk wordt! Met een aminoglycoside (tobramycin), of een fluorochinolone (ciprofloxacin) kan een 4 log reductie worden bereikt in minder dan 4-6 u bij 4 X MIC


24-01-07

2-12

Farmacodynamie : het belang van tijd ... Maar sommigen doden zo snel dat tijd onbelangrijk wordt!

Maar met een β-lactam, bekomt men enkel een 2 log reductie in 6 u, … en het zal niet veel sneller gaan met een dosisverhoging boven 4 X de MIC


24-01-07

2-13

Farmacodynamie : concentratie x tijd antibiotica

• • • •

dosis respons

β-lactams (allen) glycopeptiden * macroliden tetracyclinen

• aminoglycosiden • fluorochinolonen Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

invloed van tijd

klinische consequenties • Blootstelling aan geneesmiddel moet hoger

gering

kritiek

• Zeer hoge concentraties zijn onbelangrijk • Concentraties zijn wel belangrijk

breed

beperkt • Tijdsduur niet bepalend 2-14

absoluut antibacterrieel effect (killing in arbitrary units)

Sommige antibiotica zijn krachtiger dan anderen : kijk naar Emax


Laag Emax

gering bactericide effect • vancomycine • macroliden • tetracyclinen

24-01-07

2-15

Absoluut antibacterieel effect (killing in arbitrary units)

Sommige antibiotica zijn krachtiger dan anderen: kijk naar Emax


Hoog Emax

24-01-07

Hoog bactericide effect • fluorochinolonen • aminoglycosiden

2-16

De E max geeft het activiteitsniveau weer absoluut antibactrerieel effect (killing in arbitrary units)

Hoog bactericide effect • fluorochinolonen • aminoglycosiden


Emax Laag bactericide effect • vancomycine • macroliden • tetracyclinen

24-01-07

2-17

Hier zijn we nu ...

PK

Dosering

• Cmax • AUC • halfwaardetijd

PD


• dosis-respons • Emax • tijd Toxische effecten


24-01-07

2-18

Hier zijn we nu ...

PK

Dosering

• Cmax • AUC • halfwaardetijd

PD



We gaan nu de verschillende methodes overlopen … Sectie 3 B Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-19

Farmacodynamie: methoden

• In vitro modellen • Dierenmodellen • Klinische studies • Populatiestudies


24-01-07

2-20

In vitro dynamische modellen

• • • •

Verdunningsmodellen Diffusiemodellen Hybride modellen Fysiologische modellen

Adapted from J. Mouton, 4th ISAP Educational Workshop, 2001


24-01-07

2-21

Verdunningsmodellen: een eenvoudig, nuttig systeem ... Pomp Nieuw medium

Afval toevloed = klaring

Conc. geneesmiddel

T1/2 = 0.693 * Vd/Cl AUC:MIC Ratio

Piek:MIC

MIC

Tijd boven MIC

V

Staaltje van h. geneesmiddel, bacterie

Time

Adapted from M.N. Dudley, ISAP / FDA Workshop, March 1st, 1999 Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-22

Diffusiemodellen

• Membranen (holle vezels)

• dialyseapparaten (kunstnieren) Adapted from M.N. Dudley, ISAP / FDA Workshop, 1999 Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-23

Potentieel bruikbare en uitvoerbare variaties in serumconcentraties nabootsen

Ceftazidime (mg/L)

120

90

intermittente doserin

60

30 continu infuus

0 0

6

12

18

Tijd (u) Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

24

30

36

Adapted from J. Mouton, 4th ISAP Educational Workshop, 2001 2-24

Waarom in vitro dynamische modellen gebruiken ... • Elementaire verbanden bepalen tussen de blootstelling aan (PK) en het effect (PD) van geneesmiddelen – PK:PD parameters ontwikkelen voor doeltreffendheid om toe te passen bij alle diersoorten, modellen, voor combinaties, enz. ... – Basis voor dosering in fase II trials

• Beperkingen: – Experimentele omstandigheden (arbeidsintensief; besmetting ; …) – Meestal slechts 1 à 2 dagen ( het effect begint al te vervagen na 12-24 u) – Factoren eigen aan de gastheer ontbreken (incl. Proteïnebinding en metabolisme) – ... Adapted from J. Mouton, 4th ISAP Educational Workshop, 2001 Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-25

Dierenmodellen • Neutropene muis • konijn (endocarditis) • rat, cavia, ... Het grootste voordeel bij dierenmodellen is de mogelijkheid om een ZEER grote reeks doseringsschema’s te bestuderen zoals • PK-covariabelen dissociëren (Cmax vs AUC …) • PK “faalomstandigheden” Adapted from W.A. Craig, 2d ISAP Educational Workshop, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-26

PK-covariabelen dissociëren: kijk naar Cmax, tijd boven MIC en AUC once-a-day (qd) schema …

Concentratie, ng/mL

800

1x/dag dosering

700 600

Cmax / MIC

Piek/MIC T > MIC AUC / MIC

500 400

Ï Ð =

300

MIC 90

200

T > MIC

100 0 0

4

8

12

16

20

24

Tijd, uren Naar F. O. Ajayi, ISAP-FDA Workshop, 1999 Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-27

En kijk nu naar Cmax, tijd boven MIC en AUC als dezelfde dagelijkse dosis over 3 toedieningen is verspreid …

Concentratie, ng/mL

800

3x/dag dosering

700

Piek/MIC Ð T > MIC Ï AUC / MIC =

600 500 400

Cmax / MIC

300 200

MIC 90

100

T > MIC

0 0

4

8

12

16

20

24

Tijd, uren Naar F. O. Ajayi, ISAP-FDA Workshop, 1999 Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-28

Een typisch dierenmodel om te bepalen welke PKparameter met doeltreffendheid kan geassocieerd worden • Gebruik modellen met neutropene muizen met een dij-en longontsteking • Evalueer 20 à 30 verschillende doseringsschema’s (5 verschillende totale dosissen gegeven aan 4 à 6 verschillende toedieningsintervallen) • Meet de doeltreffendheid door de verandering in Log10 CFU per dij of long te meten aan het einde van een 24 uur durende therapie • Correleer de doeltreffendheid met verschillende farmacodynamische parameters (Tijd boven MIC, piek/MIC, 24-uur AUC/MIC) Naar W.A. Craig, 2d ISAP Educational Workshop, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-29

Bactericidie

Log10 CFU per Lung at 24 Hours

Bacteriegroei

Verband tussen de verhouding piek/MIC en de doeltreffendheid voor Cefotaxime bij Klebsiella pneumoniae in een Muizen Pneumonia Model (after W.A. Craig * ) 10 9

Geen correlatie piek / MIC verhouding !!

8 7 6 5 0.1

1

10

100

Peak/MIC Ratio Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

1000

10000

* 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 2-30

Bactericidie


Bacteriegroei

Verband tussen 24-uur AUC/MIC en doeltreffendheid van Cefotaxime bij Klebsiella pneumoniae in een Muizen Pneumonia Model (after W.A. Craig * ) 10 9

Geen correlatie met AUC / MIC verhouding !!

8 7 6 5 3

10

30

100

300 1000 3000

24-Hour AUC/MIC Ratio * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-31

Bactericidie


Bacteriegroei

Relatie tussen Tijd boven MIC en doeltreffendheid voor Cefotaxime tegen Klebsiella pneumoniae in a Muizen Pneumonia Model (after W.A. Craig * ) 10

R2 = 94%

9

Zeer goede correlatie tijd boven MIC !!

8 7 6 5 0

20

40

60

80

100

Time Above MIC (Percent) * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-32

• Aantal bacteriën – statische dosis – 50 % effect – Emax

• Mortaliteit

Log10 CFU per Thigh at 24 Hrs

Eindpunten van dierenmodellen 9 Static Dose

8

7

6

5 10

Emax P50 1 Log Kill 30

100

300

Dose (mg/kg/6 hrs)

• Herstel van resistente bacteriën * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-33

Bewezen voordelen van dierenmodellen • Is de grootte van de parameter die nodig is voor de doeltreffendheid dezelfde in verschillende diersoorten?

JA • Varieert de grootte van de parameter naargelang : 1. Het doseringsschema? NEEN 2. Verschillende antibiotica binnen dezelfde klasse ? NEEN 3. Verschillende micro - organismen ? Miniem 4. Verschillende infectiehaarden (bvb. bloed, longen, buikvlies, weefsels)? NEE maar ... Naar W.A. Craig, 2d ISAP Educational Workshop, 2000 Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-34

PK/PD van fluorochinolonen in het ziekenhuis Demonstratie van de rol die de verhouding AUC / MIC speelt bij nosocomiale pneumonie Veroorzaakt door • P.aeruginosa (n=25; 6+azlocilline), • andere gram (–)-aëroben (n=36), • S. aureus (n=11)

Forrest et al., AAC, 1993 Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-35

24 h AUC / MIC =125 : het tovernummer ??

125 was de limiet. “Faalwaarden” die hieronder lagen werden verworpen op basis van: – een hoge MIC-waarde – of een lage dosering (AUC is proportioneel met de dosis)


24-01-07

2-36

Kan men 125 voor alles gebruiken ??

100

100

80

80

60

Emax bij 30 ...

40

20

Mortaliteit (%)

Mortaliteit (%)

Voor S. pneumoniae hangt het af van uw immuniteitsstatus…

60

Emax bij 125 ...

40 20 0

0 1

2.5

5

10

25

50

100

24 Hr AUC/MIC

Niet-neutropene muis Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

3

10

30

100 300 1000

24 hr AUC/MIC

Neutropene muis 2-37

“Monte Carlo”-simulatie


24-01-07

2-38

“Monte Carlo”-simulatie voor pneumococcen (gebaseerd op AUC/MIC)

f

f AUC

1. PK-verdeling bij de patiënten


24-01-07

MIC

2. MIC-verdeling van de bacteriën

2-39


f

patiënten

f AUC

MIC

kweek

f

AUC / MIC

3. Simulatie van AUC/ MIC-verdeling


24-01-07

2-40


f

f AUC

1. patiënten

MIC

2. kweek

4. Los de vergelijkingen op voor de AUC-waarden voor 3 chinolonen …

f

3. Simulatie … AUC / MIC

f

0

50 Cipro


100 Levo

24-01-07

200 AUC / MIC

300 Moxi 2-41


Het resultaat is duidelijk …

f

0

50 Cipro


100 Levo

24-01-07

200 AUC / MIC

300 Moxi 2-42

Een andere kijk op de Monte-Carlo-simulatie : Levofloxacine Vs S. pneumoniae waarschijnlijkheid 0.05 Levofloxacine

0.045 0.04 0.035 0.03

Men heeft maar 80% zekerheid om AUC/MICwaarden hoger dan 30 te verkrijgen

0.025 0.02 0.015 0.01 0.005 0 0

50

100

150

200

250

300

350

400

AUC/MIC-verhouding Preston SL, Drusano GL et at. AAC 1998;42:1098-1104; Ambrose PG, Grasela D. ICAAC 1999 Ambrose PG et al Chapter 17 in Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Prectice, eds Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG. 2002. Marcel Decker, NY Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-43

Met deze methoden kan men dit voor alle antibiotica kennen

PK

Dosering

• Cmax • AUC •half-waardetijd

PD




24-01-07

2-44

Met deze methoden kan men dit voor alle antibiotica kennen

PK

Dosering

• Cmax • AUC •half-waardetijd

PD



In volgend hoofdstuk leest u wat deze methoden ons leren …. Sectie 3 C Antibioticabeleidsgroepen

24-01-07

2-45

Farmacodynamie: het concept

Recommend Documents