BERPENGARUH TERHADAP PROSES PELEPASAN, PELARUTAN, DAN ABSOPRSI 1
Dhadhang Wahyu Kurniawan Laboratorium Farmasetika Unsoed @Dhadhang WK @Dhadhang_WK
10/3/2012
FAKTOR-FAKTOR YANG
10/3/20 012
Faktor sifat fisiko-kimia zat aktif. | Faktor formulasi dan teknologi. | Faktor fisiopatologi. |
2
PERTIMBANGAN FISIKOKIMIA 10/3/20 012
Suatu obat y yang g mempunyai p y kelarutan dalam air sangat kecil akan sulit sekali untuk diformulasi sebagai suatu bentuk sediaan intravena, akan menjadi lebih mudah jika diformulasi dalam suatu bentuk sediaan intramuskular. | Beberapa faktor fisikokimia yang penting untuk dipertimbangkan dalam formulasi dapat dilihat pada Tabel berikut. |
3
10/3/20 012
4
SIFAT FISIKA KIMIA BAHAN OBAT | Ukuran
partikel | Kristalin atau amorf | Bentuk garam | Hidrasi, misal: ampisilin anhidrat lebih larut dari pada trihidrat | Kelarutan dalam air/lipid | pH dan pKa | Luas permukaan
PKA BEBERAPA BAHAN OBAT |
•
Bahan obat y yang g bersifat asam - asetosal - benzil penisilin - dikumarol
3,5 2,8 5,7
Bahan obat yang bersifat basa - atropin - codein d i - quinine
9,7 79 7,9 8,4
EFEK PH PADA IONISASI ELEKTROLIT LEMAH pH mediu um sem makin a asam
PKa-pH
% tdk terionisasi Asam lemah
Basa lemah
-3,0
0,10
99,9
-2,0
0,99
99,0
-1,0 10
9 09 9,09
90 9 90,9
-0,5
24,0
76,0
-0,2
38,7
61,3
0
50,0
50,0
+0,2
61,3
38,7
+0 5 +0,5
76 0 76,0
24 0 24,0
+1,0
90,9
9,09
+2,0
99,0
0,99
+3,0
99,9
0,10
STRUKTUR KRISTAL: KRISTALIN/AMORF | Kristalin:
mempunyai bentuk bangun
tertentu | Amorf: tidak teratur
Contoh kasus: - Novobiocin dan kloramfenikol palmitat tidak aktif jika diberikan dalam bentuk kristalin - Penisilin G lebih stabil dalam bentuk amorf - Sediaan insulin injeksi berbentuk kristalin Zink-insulin yang durasi efeknya lebih lama
KELARUTAN, PH, H DAN ABSORBSI OBAT 10/3/20 012
Profil pH-kelarutan merupakan suatu gambaran dari kelarutan obat pada berbagai pH fisiologis. fisiologis | Informasi ini digunakan dalam rancangan formulasi karena sifat p pH lingkungan g g dari saluran cerna berbeda, dari bersifat asam (di dalam lambung) sampai sedikit bersifat basa (dalam usus halus). halus) | Suatu obat yang bersifat basa akan larut dalam media asam karena pembentukan garam yang larut. | Suatu obat yang bersifat asam akan menjadi larut dalam usus dengan membentuk suatu garam yang larut pada pH yang lebih basa. |
9
KELARUTAN, PH, DAN ABSORBSI OBAT 10/3/20 012
Kelarutan dapat p diperbaiki p dengan g p penambahan suatu bahan tambahan yang bersifat asam atau basa. | Contoh: C t h k kelarutan l t aspirin i i dapat d t dinaikkan di ikk dengan penambahan dapar alkali. | Dalam formulasi obat pelepasan terkendali, bahan pendapar dapat ditambahkan untuk memperlambat atau memodifikasi laju pelepasan dari suatu pelarutan obat yang cepat. cepat | Bahan pendapar dapat dilepaskan secara lambat gg obat tidak melarut dengan g segera g sehingga dalam cairan pencernaan yang mengelilinginya. |
10
STABILITAS, PH, DAN ABSORPSI OBAT 10/3/20 012
Profil pH-stabilitas obat merupakan suatu gambaran b d darii tetapan laju l j reaksi k i terhadap h d pH. H | Jika peruraian obat terjadi baik melalui katalisis asam atau basa, maka dapat dibuat beberapa prakiraan untuk kerusakan obat dalam saluran cerna. | Contoh: C eritromisin mempunyai suatu profil f stabilitas yang bergantung pH. Dalam suatu media y yang g bersifat asam ((lambung), g), p peruraian terjadi secara cepat, sedangkan pada pH netral atau alkali obat relatif stabil Æ untuk melindungi kerusakan terhadap asam lambung, lambung tablet eritromisin disalut enterik. |
11
UKURAN PARTIKEL DAN ABSORPSI OBAT 10/3/20 012
Studi ukuran p partikel dan distribusi ukuran partikel penting untuk obat-obat yang mempunyai kelarutan rendah di dalam air. | Beberapa B b obat b t hidrofobik hid f bik sangatt aktif ktif secara intravena tetapi sangat tidak efektif jika diberikan secara oral, disebabkan oleh absorpsi yang sangat kecil. | Griseofulvin, nitrofurantoin, dan beberapa steroida merupakan obat-obat obat obat yang memiliki kelarutan rendah Æ pengecilan ukuran partikel dapat menaikkan jumlah obat terabsorpsi. |
12
WAKTU TRANSIT OBAT DALAM SALURAN CERNA 10/3/20 012
Usus halus, terutama mukosa duodenum, mempunyaii lluas permukaan k yang besar b untuk k absorpsi obat. | Untuk memastikan absorpsi cepat suatu obat setelah pemberian oral, maka obat tersebut harus mencapai duodenum secara cepat. | Secara S anatomik, obat yang ditelan pertama kali akan mencapai lambung. | Selanjutnya lambung mengosongkan isinya ke dalam usus halus, yang mempunyai kapasitas terbaik untuk absorpsi obat Æ berbagai faktor yang mempengaruhi hi motilitas tilit pencernaan dapat d t mempengaruhi laju absorpsi obat. |
13
ALIRAN (PERFUSI) DARAH DARI SALURAN CERNA 10/3/20 012
Aliran darah ke saluran cerna merupakan p hal yang penting untuk membawa obat ke sirkulasi sistemik dan kemudian ke tempat kerja. | Daerah D h usus diperfusi di f i oleh l h pembuluh-pembuluh b l h b l h darah mesentrika. | Obat dilepaskan ke dalam hati melalui vena porta hepatik dan kemudian ke sirkulasi umum atau sirkulasi sistemik. | Berbagai B b i penurunan aliran li darah d h mesentrika, ik seperti pada kegagalan jantung kongestif, akan j pemindahan p obat dari saluran menurunkan laju usus Æ menurunkan laju bioavailabilitas obat. |
14
10/3/20 012
15
10/3/20 012
16
10/3/20 012
17
10/3/20 012
18
10/3/20 012
19
FAKTOR | Waktu
FISIOLOGIS
pengosongan lambung | Waktu transit pada usus | Abnormalitas saluran cerna | Isi lambung: obat lain, makanan, cairan | pH saluran cerna | Metabolisme pada hepar (first pass)
SALURAN PENCERNAAN | Pengosongan
pada kondisi normal: lambung 2-4 jam, usus 4-10 jam | Obat y yang g mempercepat p p p pengosongan g g lambung: laksansia, | Obat y yang g memperlama p p pengosongan g g lambung: amitriptilin-HCl | Contoh obat yang berkurang dengan percepatan pengosongan lambung: digoxin
METABOLISME HEPAR
LOW O First-Pass: i | Analgesik | Antiangina | Calcium chanel bloker
aspirin nitrogliserin verapamil
PADA LANSIA | Keasaman
lambung meningkat | Aliran darah pada saluran cerna berkurang | Jumlah sel untuk absorpsi berkurang | Peristalitik usus dan lambung berkurang
FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP ABSORPSI
FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP ABSORPSI
LANJUTAN
(2)
ABSORPSI OBAT PADA EPITELIAL USUS
UJI PERMEASI IN VITRO • • •
Uji permeasi dengan usus terisolasi Metode usus terbalik (Everted gut sac) Studi permeasi melalui Caco Caco-2 2 monolayer
STUDI PERMEASI OBAT MELALUI CACO-2 MONOLAYER | Caco Caco-2 2
monolayer Æ selapis sel yang diperoleh dari kultur sel “human colon carcinoma” | Mempunyai karakteristik yang menyerupai sel absorptif pada epitel usus | Dewasa ini menjadi bagian penting proses skrining terhadap potensi obat untuk penghantaran h secara orall
STUDI PERMEASI OBAT MELALUI CACO-2 MONOLAYER | Proses
transpor/difusi melalui Caco Caco-2 2 sel dianggap lebih relevan dengan transport/difusi in vivo | Parameter permeabilitas dapat ditentukan berdasarkan persamaan Hukum Fick I
Q = Papp .CD0 .t A
Q : Kumulatif transport A : Luas membran difusi Papp: Permeabilitas apparent CD0: Konsentrasi obat pada donor Phase t : waktu
STUDI PERMEASI OBAT MELALUI CACO-2 2 MONOLAYER
PERBANDINGAN KORELASI PERMEABILITAS IN VITRO – IN VIVO
