ESETISMERTETÉS DYT1-POZITÍV GENERALIZÁLT DYSTONIA: EGY TESTVÉRPÁR ESETTANULMÁNYA Bereznai Benjámin, Baraczka Krisztina, Nagy Zoltán, Molnár Mária Judit Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet, Budapest
DYT1 POSITIVE GENERALISED DYSTONIA: A CASE STUDY OF TWO SIBLINGS Bereznai B, MD; Baraczka K, MD, PhD; Nagy Z, MD, PhD, DSci; Molnár MJ, MD, PhD Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):342–347. A korai kezdetû generalizált dystoniákra jellemzô a széles klinikai fenotípusspektrum és a szûk terápiás lehetôségek. A mozgászavarok ilyen formáinak több mint 50%-ában a DYT1 gén mutációja felelôs a kórkép kialakulásáért. Közleményünkben egy testvérpár esetét ismertetjük, akik esetében 12 éves korban jelentkeztek az elsô fokális tünetek jobb alsó végtagi dystoniával, illetve írásgörccsel. Dystoniájuk hat, illetve tíz év kórlefolyás után generalizálódott. A negatív koponya-MR, elektrofiziológiai és izombiopsziás eredmények alátámasztották a generalizált dystonia diagnózist, amit a DYT1 gén 5. exonjában található GAG-deletio igazolt. Az esetleírás kapcsán rövid áttekintést nyújtunk a dystoniák rutindiagnosztikájában javasolt molekuláris genetikai vizsgálatok indikációiról és a kórkép terápiás lehetôségeirôl.
The early-onset generalised dystonia is a dyskinetic movement disorder with a wide variety in phenotype and poor response to pharmacological treatment. A mutation on the DYT1 gene is responsible for the disease in more than 50% of cases with typical early-onset dystonia beginning in a limb. We describe the medical history of two brothers with first signs of focal dystonia at age 12 starting with right side lower limb dystonia of the older brother and writers cramp of the younger one. In both over a period of 6 and 10 years dystonia generalised. The negativ results of MRI, electrophisiological testing and muscle biopsy corroborate the diagnosis of primary dystonia. The DNA from the older patient was tested for the 3 bp deletion in exon 5 of the DYT1 gene by restriction enzyme. The positive result confirmed the diagnosis of early-onset primary dystonia. A short synopsis of routine molecular genetic tests indications and treatment options is outlined.
Kulcsszavak: generalizált dystonia, DYT1 gén, GAG-deletio
Keywords: generalised dystonia, DYT1 gene, GAG delecion
Levelezô szerzô (correspondent): Dr. Bereznai Benjamin, Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet, 1021 Budapest, Hûvösvölgyi u. 116. Telefon: (1) 391-5300, fax: (1) 391-5305. E-mail:
[email protected] Érkezett: 2006. október 26.
Elfogadva: 2007. február 7.
www.lam.hu
342 Bereznai: DYT1-pozitív generalizált dystonia
A
z öröklôdô dystoniák leggyakoribb formája a éves korában tûnt fel elôször, hogy jobb lábával korai kezdetû primer dystonia [dystonia mus- lábujjhegyen jár, sarkát nehezen tudja letenni. culorum deformans, Oppenheim-dystonia, OMIM Ugyancsak ebben a korban jelentkezett elôször a (Online Mendelian Inheritance in Man): #128100], jobb kéz írásgörcse. Izmainak fokozott tónusa proamely a primer dystoniák legalább 50%-át te- grediált, 18 éves korára kiterjedt a nyaki és a vállszi ki. Ennek a dystoniaformának a prevalenciája övi izmokra is, ami a finomabb koordinációt igény3,4/100 000. A pontos diagnózis molekuláris gene- lô mozdulatokban zavarta. A leírt tüneteken túl az tikai vizsgálattal támasztható alá, mivel az esetek utóbbi években gyors fáradékonyságról, intenzív többségében a 9q34 locuson lévô DYT1 gén 5. verejtékezésrôl számolt be. A dystoniateszteken a exonjában található GAG-deletio felelôs a kórkép Burke–Fahn–Marsden-féle dystoniabecslô skála3 kialakulásáért1. A DYT1 gén a torsin A nevû, ATP-t (BFM-teszt) I. részében (disability scale) 7/30 ponkötô fehérjét kódolja, amelynek mûködése csak tot, a II. részében (movement scale) 17/120 pontot részben ismert. A torsin A-val együttmûködô fehér- ért el. Öccse (B beteg) 1981-ben született, születése jék között két transzportproteint találtak, amelyek feladata a vesiculumok és organellumok intracellu- normálisan zajlott. Tizenkét éves kora elôtt súlyos láris transzportja2. További, torsin A-hoz kapcsolt allergiás tünetei voltak, gyakori tüdôgyulladás mifehérje a TIP2, amely valószínûleg a ventralis me- att kezelték. Elsô dystoniás tünete 12 éves korában sencephalon dopaminerg sejtjei embrionális diffe- írás közben jelentkezett, 15 éves korától romlott a renciálódásának egyik szereplôje2. Ezek a sejtbioló- járása. Panaszai testvéréhez hasonlóan ugyancsak giai megfigyelések képezik az alapját annak a felté- jobb alsó végtagi dystoniával kezdôdtek. Crohntelezésnek, hogy a dystonia az említett proteinek in- betegség miatt 20 évesen teljes colonectomiát és terakciójának függvényeként alakul ki, bizonyos parciális ileumreszekciót végeztek nála. Bal lábán neuronalis populációkat és azok fejlôdését érintve2. és a hátizmaiban 22. életévében jelentkeztek elôAz autoszomális domináns öröklôdésû DYT1-dystonia penetranciája 30-40%. Az elsô fokális DYT1 exon 5: vad típusú szekvencia tünetek általában gyermekkorban, a 10. életév körül jelentkeznek, majd gyakran a következô években generalizálódnak. Elôfordulhat, hogy a dystonia nem fejlôdik ki teljesen, csupán enyhe, illetve csak fokális tüneteket mutat, így akár egy családon belül is változatos a klinikai fenotípus elõfordulása. A Segawa-szindrómán kívül a dystoniák csoportjában jelenleg nem létezik oki terápia, a tüneti gyógyszeres (per os, subcutan, intrathecalis) vagy sebészeDYT1 exon 5: 3 bp (GAG) deletio ti [denerváció, stereotaxia, mély agyi stimuláció (deep brain stimulation, DBS)] kezelés gyakran csak részleges javulást eredményez.
Esetismertetés Az idôsebbik fiútestvér (A beteg) 1977-ben született normális terhességbôl per vias naturales. Perinatalis komplikációk nem ismertek. Korai fejlôdése és gyermek- 1. ábra. DYT1 gén 5. exonjának vad típusú és 3 bp nagyságú heterozigóta GAG-delekora tünetmentes volt. Tizenkét tio mutáns szekvenciája
Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):342–347.
343
hasítatlan fragmens: 205 bp vad típus: 120/70 bp 3 bp heterozigóta deletio: 130/120/70 bp
2. ábra. Restrikciós enzimatikus hasítás utáni analízis
ször dystoniás tünetek. Jelenleg egyoldali támasztékkal önállóan jár. A dystoniateszt eredménye: BFM I.: 7/30, BFM II.: 23/120. DIAGNOSZTIKAI VIZSGÁLATOK
Az A beteg elektrofiziológiai vizsgálatai [szomatoszenzoros kiváltott válasz (somatosensory evoked potencial, SSEP), motoros kiváltott válasz (motor evoked potencial, MEP), elektroneurográfia (ENG), elektromiográfia (EMG)] eltérést nem detektáltak. A koponya és ágyéki gerinc MR-vizsgálata normális képet mutatott. A jobb oldali m. tibialis anterior izombiopsziájának szövettani vizsgálata során a rostok a szokottnál nagyobb átmérôvariabilitását és diffúzan több, parciálisan atrophiás, döntôen angulárisan konfigurált rostot lehetett látni, ami neurogen károsodásra utalt. A B beteg ENG/EMG vizsgálata nem mutatott szignifikáns neurogen, illetve myogen károsodást. A koponya és a nyaki gerinc MR-vizsgálata szintén normális eredményt hozott. GENETIKAI VIZSGÁLATOK
Az A beteg molekuláris genetikai vizsgálata során a DYT1 gén 5. exonjának PCR-amplifikációt követô szekvencia- (1. ábra) és restrikciós enzimatikus hasítás utáni analízise (2. ábra) 3 bp nagyságú heterozigóta GAG-deletiót igazolt (a vizsgálatot végezte: Children’s Cancer Research Institute Kinderspitalgasse 6, A-1090 Bécs). Ez a deletio a korai kezdetû primer dystoniákra jellegzetes.
Megbeszélés Az elmúlt évek genetikai kutatásai lehetôvé tették, hogy a dystoniákat a mindmáig használatos topológiai és a dystonia megjelenésének idôpontjához kötött klasszifikációk mellett etiológiai szempontból is osztályozhassuk (1., 2. táblázat). Ez nemcsak tu-
344 Bereznai: DYT1-pozitív generalizált dystonia
dományos jelentôségû, hanem a beteg számára gyakorlati szempontból is fontos. A továbböröklés kérdésén túl a modern terápiás lehetôségek kiválasztásához is ismernünk kell a dystonia okát, hiszen például a DBS az egyes dystoniákban változó eredményességgel alkalmazható5. A korai kezdetû generalizált dystoniák hátterében körülbelül 90%-ban találhatunk genetikai okokat. Mivel a penetrancia csupán 30-40% és akár egyes családokon belül is nagyon különböznek a fenotípusok, ez sokszor megnehezíti a klinikai diagnózist6. Az ismertetett testvérpár családi anamnézisében nem szerepelt dystoniára utaló adat, bár egyik nagyapjukról ismert, hogy idôskorában reszketett. Mindkettôjüknél megegyezett az elsô tünet fellépésének idôpontja, de az idôsebb fiúnál alsó végtagi dystonia és járászavar, míg öccsénél írásgörcs formájában manifesztálódott a dystonia. A kezdetben fokális dystonia az elsô fiú esetében hat év alatt, a második fiú esetében tíz év alatt generalizálódott. A mindkét fiú esetében elvégzett és szignifikáns eltérést nem mutató elektrofiziológiai kivizsgálás nagymértékben elôsegítette más szekunder dystoniák kizárását (toxikus, metabolikus és heredodegeneratív kórképek). Ezt a célt szolgálta az elvégzett fénymikroszkópos hisztokémiai és elektronmikroszkópos szövettani vizsgálat is. Nagyobb dystoniás betegcsoportok genetikai vizsgálata során igazolták, hogy a korai kezdetû generalizált primer dystoniában szenvedô betegek körülbelül 72,2%-ában a DYT1 gén GAG-deletiója okozza a betegséget. A nem klasszifikálható dystoniás betegek 12,8%-a volt pozitív erre a deletióra, míg a kései kezdetû fokális, illetve szegmentális dystoniában szenvedôk csoportjában csupán 1%ban találták meg ezt a deletiót7. Ezek az eredmények nemcsak a fenotípus-genotípus korrelációt erôsítették meg, hanem arra is rámutattak, hogy a klinikai kritériumok helyes és szigorú betartása az esetek kétharmadában lehetségessé teszi a genetikai entitás felismerését. Ezen alapszik az a nemzetközileg elfogadott javaslat, hogy minden 30 évesnél fiatalabb, dystoniás és/vagy korai generalizált dystoniára pozitív családi anamnézisû beteg esetében el kell végezni a DYT1-tesztet. A szekunder dystoniák csoportjából differenciáldiagnosztikai szempontból a dopa-responsive dystonia (DRD, Segawa-szindróma, DYT5b) emelendô ki. Ez a típus ugyancsak részben korai kezdetû generalizált dystonia, gyakran súlyos manifesztációval, ami kiválóan reagál akár már kis dózisban adott levodopára is anélkül, hogy hosszú távon fellépnének a Parkinson-kór kezelésébôl ismert motoros szövôdmények. A kezelés egyszerûsége és az adott esetben látható drámai javulás minden tisztá-
1. táblázat. A dystoniák klasszifikációi4 Definíció Életkor szerinti osztályozás Korai kezdetû dystonia
Késôi kezdetû dystonia
Kórkép
Rendszerint alsó vagy felsô végtagban kezdôdô és a többi végtagra, illetve a törzsre kiterjedô dystonia. Rendszeresen cervicalis (beleértve a larynxot), cranialis vagy egyoldali felsô végtagi manifesztáció. A dystonia fokális marad, esetleg a szomszédos izmokra is kiterjed.
Lokalizáció szerinti osztályozás Fokális
Egy körülírt területet érintô dystonia (például írásgörcs, blepharospasmus).
Szegmentális
Szomszédos testrészek dystoniája (például cranialis és cervicalis vagy cervicalis és felsô végtagi dystonia).
Multifokális
Távoli testrészek dystoniája (például felsô és alsó végtagi vagy cranialis és felsô végtagi dystonia).
Generalizált
Kétoldali alsó végtagi és legalább még egy régió dystoniája (általában egy, illetve mindkettô felsô végtag).
Hemidystonia
Teljes féloldalt érintô dystonia (legtöbbször a contralateralis törzsdúcok strukturális laesiójának következménye).
Etiológiai osztályozás Primer (idiopathiás) dystonia
Kizárólag dystoniás tünetek, egyéb öröklôdô vagy degeneratív kórképre, illetve exogén okra utaló jel nélkül.
DYT1-dystonia
Dystonia plusz szindróma
Dystonia a vezetô tünet, de más mozgászavar is jelen van, neurodegenerációra utaló jel nélkül.
Myoclonus-dystonia (DYT-11).
Heredodegeneratív etiológia
Dystonia a vezetô tünet, több más neurológiai, heredodegeneratív kórképre utaló tünettel.
Wilson-kór.
Szekunder etiológia
Egy diagnosztizált neurológiai betegség okozta dystonia, például fokális agysérülés, gyógyszer, illetve kémiai expozíció.
Például tumorasszociált dystonia, Parkinson-kór kezelésével járó off-dystonia.
Paroxysmalis dystonia
A dystoniás tünetek rövid epizódokban jelentkeznek, az epizódok között tünetmentesség jellemzô. Ezek a kórképek idiopathiás (gyakran öröklôdô, de részben sporadikus szindrómák), illetve szekunder csoportokra oszthatók.
Fô kórképcsoportok: 1. Paroxysmalis kinesigenicus dyskinesia (PKD; DYT-9), amely hirtelen mozdulatok által triggerelhetô. 2. Paroxysmalis exercise induced dystonia (PED), amelyet bizonyos gyakorlatokkal (gyaloglás, úszás) lehet kiváltani. 3. Nem kinesigenicus dystonia (PNKD; DYT-8), amely alkohol, kávé és tea fogyasztásával provokálható. Leírtak egy öröklôdô paroxysmalis nonkinesigenicus dyskinesiát (PNKD), amelyre spasticitás is jellemzô (DYT-10).
Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):342–347.
345
2. táblázat. A dystoniák genetikai klasszifikációja Gén
Öröklôdés
Kromoszóma
Protein
Klinikai jellemzôk
DYT1
AD
9q34
torsin A
Oppenheim-dystonia
DYT2
AR
?
?
generalizált dystonia
DYT3
XR
Xq13.1
DSC3 többes transzkripciós rendszer
dystonia-Parkinson-kór
DYT4
AD
?
?
generalizált dystonia
DYT5
AD
14q22.1-q22.2
GTP-ciklohidroláz I
Segawa-szindróma, DRD
DYT6
AD
8p21-p22
?
kevert dystonia-fenotípus
DYT7
AD
18p
?
fokális dystonia
DYT8
AD
2q35
MR-1
PNKD
DYT9
AD
1p31
?
paroxysmalis dystonia
DYT10
AD
16p11.2-q12.1
?
paroxysmalis kinesigenicus choreoathetosis
DYT11
AD
7q21-q22
epsilon-sarcoglycan
myoclonus dystonia
DYT12
AD
19q13.31
ATP1A3
gyors lefolyású dystonia, Parkinson-kór
DYT13
AD
1p36
?
juvenilis vagy korai felnôttkori kezdetû generalizált dystonia
DYT14
AD
14q13
?
DRD
DYT15
AD
18p11
?
myoclonus dystonia
AD: autoszomális domináns, AR: autoszomális recesszív, XR: X-kromoszomális recesszív, DRD: dopareszponzív dystonia, DSC: disease-specific single-nucleotide changes, MR: myofibrillogenesis-regulátor, GTP: guanozin-trifoszfát, ATP: adenozin-trifoszfát, PNKD: paroxysmalis nonkinesigenicus dystonia
zatlan dystoniás esetben indokolja a rövid, ex juvantibus levodopakezelést8. Betegeink nem szorultak gyógyszeres, illetve sebészeti kezelésre, rendszeres fizikoterápia alkalmazása mellett állapotuk stagnált, szekunder szövôdmények nem jelentkeztek. A dystonia kezelésének elsô lépése gyermekkorban, illetve fiatalkorban kezdôdött kórképekben mindig a levodopa, dózisa lassú lépésekben 3×200 mg-ig emelhetô. Ezt a dózist nyolc hétig adjuk8. Fokális dystoniák kezelésében a perifériás dener-
346 Bereznai: DYT1-pozitív generalizált dystonia
vációt okozó botulinustoxin áll elsô helyen9. A generalizált, multifokális és szegmentális dystoniák gyógyszeres kezelésében az antikolinerg hatású trihexyphenidylrôl áll rendelkezésünkre a legtöbb adat10. Szükség esetén baclofen11, benzodiazepin, tetrabenazin12 vagy clozapin önmagában, vagy kombinációban hozhat némi enyhülést10. Ultima ratióként idegsebészeti beavatkozásra is szükség lehet, intrathecalis baclofenpumpa13, perifériás denerváció14 és mély agyi stimuláció5 formájában.
IRODALOM 1. Ozelius LJ, Hewett JW, Page CE, Bressman SB, Kramer PL, Shalish C, et al. The early-onset torsion dystonia gene (DYT1) encodes an ATP-binding protein. Nat Genet 1997; 17(1):40-8. 2. Kamm C, Boston H, Hewett J, Wilbur J, Corey DP, Hanson PI, et al. The early onset dystonia protein torsin A interacts with kinesin light chain 1. J Biol Chem 2004;279(19):19882-92. 3. Burke RE, Fahn S, Marsden CD, Bressman SB, Moskowitz C, Friedman J. Validity and reliability of a rating scale for the primary torsion dystonias. Neurology 1985;35(1):73-7. 4. Albanese A, Barnes MP, Bhatia KP, Fernandez-Alvarez E, Filippini G, Gasser T, et al. A systematic review on the diagnosis and treatment of primary (idiopathic) dystonia and dystonia plus syndromes: report of an EFNS/MDS-ES Task Force. Eur J Neurol 2006;13:433-44. 5. Bereznai B, Steude U, Seelos K, Botzel K. Chronic highfrequency globus pallidus internus stimulation in different types of dystonia: a clinical, video, and MRI report of six patients presenting with segmental, cervical, and generalized dystonia. Mov Disord 2002;17(1):138-44. 6. Fletcher NA, Harding AE, Marsden CD. A genetic study of idiopathic torsion dystonia in the United Kingdom. Brain 1990;113(Pt2):379-95. 7. Klein C, Friedman J, Bressman S, Vieregge P, Brin MF,
Pramstaller PP, et al. Genetic testing for early-onset torsion dystonia (DYT1): introduction of a simple screening method, experiences from testing of a large patient cohort, and ethical aspects. Genet Test 1999;3(4):323-8. 8. Nutt JG, Nygaard TG. Response to levodopa treatment in dopa-responsive dystonia. Arch Neurol 2001;58(6):905-10. 9. Ceballos-Baumann AO. Evidence-based medicine in botulinum toxin therapy for cervical dystonia. J Neurol 2001; 248(Suppl1):14-20. Review. 10. Bressman SB, Greene PE. Dystonia. Curr Treat Options Neurol 2000;2(3):275-85. 11. Greene P. Baclofen in the treatment of dystonia. Clin Neuropharmacol 1992;15(4):276-88. Review. 12. Jankovic J. Treatment of hyperkinetic movement disorders with tetrabenazine: a double-blind crossover study. Ann Neurol 1982;11(1):41-7. 13. Walker RH, Danisi FO, Swope DM, Goodman RR, Germano IM, Brin MF. Intrathecal baclofen for dystonia: benefits and complications during six years of experience. Mov Disord 2000;15(6):1242-7. 14. Munchau A, Palmer JD, Dressler D, O’Sullivan JD, Tsang KL, Jahanshahi M, et al. Prospective study of selective peripheral denervation for botulinum-toxin resistant patients with cervical dystonia. Brain 2001;124(Pt4):76983.
Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):342–347.
347
